CN101270037A - Reimer-Tiemann反应制备对羟基苯甲醛的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种以Reimer－Tiemann反应制备对羟基苯甲醛的方法，所述方法是：苯酚、三氯甲烷、碱和相转移催化剂在反应介质中进行反应，得到对羟基苯甲醛，所述反应介质为下列之一：水、甲醇水溶液、乙醇水溶液、甘油水溶液、苯的水溶液、甲苯水溶液；所述相转移催化剂为下列之一：201×4树脂、201×7树脂、D301树脂、D201树脂。本发明的有益效果主要体现在：1)以便宜易得的甲醇、乙醇、甘油水溶液等为反应溶剂，利于多相反应的发生，易于工业化生产；2)以D301树脂、D201树脂等为催化剂，反应易于控制，反应收率高，可以回收重复使用，成本低，利于工业化生产。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种对羟基苯甲醛的制备方法，尤其是一种Reimer-Tiemann反应制备对羟基苯甲醛的方法。
(二)背景技术
对羟基苯甲醛是一种十分重要的有机合成中间体，因其分子中含有十分活泼的羟基和醛基，而被广泛用于医药、香料、农药、石油化工、电镀、液晶等领域。随着国内外市场对抗菌增效剂甲氧基苄胺嘧啶(TMP)、心脏病新药对羟基苯乙酰胺、羟基苯甘氨酸等多种医药产品和香料需求量的不断增加，对羟基苯甲醛的合成再次受到了人们的高度重视。
工业上对羟基苯甲醛的制备方法很多，有Reimer-Tiemann法、对硝基甲苯法、对氯苯酚法、对甲酚催化氧化法等。
Reimer-Tiemann法：苯酚和三氯甲烷在碱水溶液中反应得到邻羟基苯甲醛和对羟基苯甲醛，此方法主要用来合成邻羟基苯甲醛(俗称水杨醛)，对羟基苯甲醛是副产物。该工艺有大量焦油产生，原料转化率和产品收率都很低，还有氯仿必需过量，未反应的苯酚不易回收，产品的分离和提纯困难等缺点，但该方法合成路线短，原料易得，操作简单，是现有的主要生产方法之一。因此，必须大力开发新的高效催化剂，提高反应的选择性，开发简单高效的产品分离和提纯方法，降低成本，提高产品收率。
对硝基甲苯法：对硝基甲苯先用多硫化钠同步氧化还原，得到对氨基苯甲醛，对氨基苯甲醛再经重氮化和水解反应，产物经提取、纯化、干燥得对羟基苯甲醛。此工艺的优点是原料价格便宜，缺点是工艺路线长，设备庞大，且中间产物对氨基苯甲醛有毒，重氮化反应温度低，冷冻条件高。
对氯苯酚法：对氯苯酚在复合催化剂作用下，与一氧化碳和氢气反应制备对羟基苯甲醛。该方法的缺点是副产物多，设备腐蚀严重，含氯废水污染环境。
对甲酚催化氧化法：该工艺是在催化剂作用下，用空气或氧直接氧化对甲酚制备对羟基苯甲醛。
现在工业上普遍采用对甲酚的催化氧化法，该法有原料易得，反应条件缓和，产物易于分离，三废少的优点，但是该方法采用价格昂贵的金属化合物催化剂和载体，且使用前需要经过制备和处理，故该方法的生产成本较高，操作复杂，污染严重。
Reimer-Tiemann法有原料便宜易得、操作简单的显著优点，人们对该反应的反应介质、催化剂、反应条件等方面进行了不断地改进，取得了一些可喜的成果。
当选用选用胺或β-环糊精作相转移催化剂时，Reimer-Tiemann主要产物为对羟基苯甲醛，有人称之为反常Reimer-Tiemann反应。丁新藤、邬国英等对多种叔胺在不同溶剂、不同碱量及浓度下对反应进行了探讨，表明叔胺的催化效果明显优于季胺盐类，且三正丁胺对Reimer-Tiemann反应的催化效果最好。但是这些催化剂都很昂贵，且不可重复使用，难以工业化应用。
(三)发明内容
本发明目的是提供一种以Reimer-Tiemann反应制备对羟基苯甲醛的工业化生产方法。
本发明采用的技术方案是：
一种以Reimer-Tiemann反应制备对羟基苯甲醛的方法，所述方法是：苯酚、三氯甲烷、碱和相转移催化剂在反应介质中进行反应，得到对羟基苯甲醛，所述反应介质为下列之一：水、甲醇水溶液、乙醇水溶液、甘油水溶液、苯的水溶液、甲苯水溶液；所述相转移催化剂为下列之一：201×4树脂、201×7树脂、D301树脂、D201树脂。所述甲醇水溶液、乙醇水溶液、甘油水溶液、苯的水溶液、甲苯水溶液浓度为任意浓度，优选浓度为10～90％(v/v)，更优选为30～80％(v/v)。
Reimer-Tiemann反应为本领域常规反应，可按本领域常规反应条件进行，其中碱可选择碱金属氢氧化物，通常为氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠。本发明关键在于反应介质和相转移催化剂的选择，所用反应介质具有性质稳定、溶解度好、利于多相反应的特点，所用相转移催化剂具有强度高、耐磨损、活性高、结构稳定、选择性好、可以重复使用的特点。201×4树脂、201×7树脂、D201树脂是强碱性季铵树脂，D301树脂是功能基为N，N-二甲基胺基的苯乙烯系大孔型弱碱性阴离子交换树脂。
所述反应介质优选为10～90％(v/v)甘油水溶液，更优选为30～80％(v/v)甘油水溶液。
所述相转移催化剂优选为D301树脂，它含有叔铵基团，利于二氯卡宾平缓产生，使反应易于控制，无焦油产生，可大大提高反应收率；另外，D301树脂上叔胺基的位阻很大，利于反常Reimer-Tiemann反应的发生，提高了对羟基苯甲醛的选择性，且D301树脂使用前不需要经过处理，不易碎，可以重复使用，大大降低了生产成本。
苯酚、碱、反应介质、氯仿、催化剂质量用量之比为4.7∶10～50∶20～80∶10～50∶0.1～5。
优选的，本发明所述的碱为氢氧化钠，苯酚、氢氧化钠、反应介质、氯仿、催化剂质量用量之比为4.7∶10～40∶20～60∶10～40∶0.5～3。
具体的，所述反应在30～80℃下进行，反应时间3～10小时。
优选的，所述反应在40～70℃下进行，反应时间3～8小时。
具体的，所述方法如下：于容器中加入苯酚、氢氧化钠、反应介质、催化剂，加热至30～80℃，向容器中滴加氯仿，保温反应3～10小时，反应结束后，反应液经分离纯化得到所述的对羟基苯甲醛；所述苯酚、碱、反应介质、氯仿、催化剂质量用量之比为4.7∶10～40∶30～60∶20～50∶0.1～5。
所述分离纯化方法可按本领域常规方法进行，本发明中所述分离纯化方法如下：反应结束后反应液抽滤回收催化剂，调滤液pH为6，水蒸气蒸馏将邻羟基苯甲醛和氯仿蒸出，蒸馏后余液冷冻、抽滤，重结晶，得到所述对羟基苯甲醛。
优选的，所述方法如下：于容器中加入苯酚、氢氧化钠、水、甘油、D301树脂，加热至40～70℃，向容器中滴加氯仿，保温反应3～8小时，所述苯酚、氢氧化钠、水、甘油、氯仿、D301树脂质量用量之比为4.7∶10～40∶20～40∶20～40∶20～40∶0.5～3；反应结束后反应液抽滤回收催化剂，调滤液pH为6，水蒸气蒸馏将邻羟基苯甲醛和氯仿蒸出，蒸馏后余液经冷冻、抽滤得对羟基苯甲醛粗品，对羟基苯甲醛粗品再用50％(v/v)乙醇水溶液重结晶，得到所述对羟基苯甲醛。
本发明的有益效果主要体现在：1)以便宜易得的甲醇、乙醇、甘油水溶液等为反应溶剂，利于多相反应的发生，易于工业化生产；2)以D301树脂、D201树脂等为催化剂，反应易于控制，反应收率高，可以回收重复使用，成本低，利于工业化生产。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：
在三颈瓶中加入苯酚4.7g，氢氧化钠10g，水20g，甲醇10g，201×4树脂(上海华羚树脂有限公司)0.5g，剧烈搅拌，油浴加热至40℃，向反应液中滴加氯仿20g，保持温度反应3小时。反应结束后，抽滤回收催化剂，稀盐酸(18％，w/w)调节滤液的pH值至6，水蒸气蒸馏直至没有油滴蒸出为止，少量的邻羟基苯甲醛和氯仿被蒸出，向蒸出液中加入10mL二氯甲烷，萃取，分层，旋转蒸发得到邻羟基苯甲醛0.18g，收率3％，气相色谱法测得纯度为99.5％。将水蒸气蒸馏后得到的余液冷冻，抽滤，得到对羟基苯甲醛粗品，用50％(v/v)乙醇水液重结晶后得到针状白色固体3.1 g，产率51％，熔点116～117℃(文献值117℃)，气相色谱法测得纯度为98.9％。
实施例2：
在三颈瓶中加入苯酚4.7g，氢氧化钠25g，水20g，乙醇10g，D201树脂(安徽皖东化工有限公司)0.5g，剧烈搅拌，油浴加热至40℃，向反应液中滴加氯仿20g，保持反应温度3小时。反应结束后，抽滤回收催化剂，稀盐酸(18％，w/w)调节滤液的pH值至6，水蒸气蒸馏直至没有油滴蒸出为止，少量的邻羟基苯甲醛和氯仿被蒸出，向蒸出液中加入10mL二氯甲烷，萃取，分层，旋转蒸发得到邻羟基苯甲醛0.21g，收率3.4％，气相色谱法测得纯度为99.5％。将水蒸气蒸馏得到的产物液冷冻，抽滤，得到对羟基苯甲醛粗品，用50％(v/v)乙醇水液重结晶后得到针状白色固体4.1g，产率67.1％，熔点116～117℃(文献值117℃)，气相色谱法测得纯度为98.9％。
实施例3：
在三颈瓶中加入苯酚4.7g，氢氧化钠40g，水40g，苯20g， 201×7树脂(蚌埠市辽源新材料有限公司)0.5g，剧烈搅拌，油浴加热至40℃，向反应液中滴加氯仿20g，保持反应温度3小时。反应结束后，抽滤回收催化剂，稀盐酸(18％，w/w)调节滤液的pH值至6，水蒸气蒸馏直至没有油滴蒸出为止，少量的邻羟基苯甲醛和氯仿被蒸出，向蒸出液中加入10mL二氯甲烷，萃取，分层，旋转蒸发得到邻羟基苯甲醛0.20g，收率3.4％，气相色谱法测得纯度为99.5％。将水蒸气蒸馏得到的产物液冷冻，抽滤，得到对羟基苯甲醛粗品，用50％乙醇(v/v)水液重结晶后得到针状白色固体3.8 g，产率62.3％，熔点116～117℃(文献值117℃)，气相色谱法测得纯度为98.9％。
实施例4：
在三颈瓶中加入苯酚4.7g，氢氧化钠25g，水25g，甲苯35g，D201树脂0.5g，剧烈搅拌，油浴加热至40℃，向反应液中滴加氯仿20g，保持反应温度3小时。反应结束后，抽滤回收催化剂，稀盐酸(18％，w/w)调节滤液的pH值至6，水蒸气蒸馏直至没有油滴蒸出为止，少量的邻羟基苯甲醛和氯仿被蒸出，向蒸出液中加入10mL二氯甲烷，萃取，分层，旋转蒸发得到邻羟基苯甲醛0.18g，收率3％，气相色谱法测得纯度为99.5％。将水蒸气蒸馏得到的产物液冷冻，抽滤，得到对羟基苯甲醛粗品，用50％乙醇(v/v)水液重结晶后得到针状白色固体4.6g，产率75.4％，熔点116～117℃(文献值117℃)，气相色谱法测得纯度为98.9％。
实施例5：
在三颈瓶中加入苯酚4.7g，氢氧化钠25g，水40g，D301树脂(蚌埠天星树脂有限公司)0.5g，剧烈搅拌，油浴加热至40℃，向反应液中滴加氯仿20g，保持反应温度3小时。反应结束后，抽滤回收催化剂，稀盐酸(18％，w/w)调节滤液的pH值至6，水蒸气蒸馏直至没有油滴蒸出为止，少量的邻羟基苯甲醛和氯仿被蒸出，向蒸出液中加入10mL二氯甲烷，萃取，分层，旋转蒸发得到邻羟基苯甲醛0.18g，收率3％，气相色谱法测得纯度为99.5％。将水蒸气蒸馏得到的产物液冷冻，抽滤，得到对羟基苯甲醛粗品，用50％乙醇(v/v)水液重结晶后得到针状白色固体2.7g，产率46.2％，熔点116～117℃(文献值117℃)，气相色谱法测得纯度为98.9％。
实施例6：
在三颈瓶中加入苯酚4.7g，氢氧化钠25g，水20g，甘油25g，D301树脂(蚌埠天星树脂有限公司)0.5g，剧烈搅拌，油浴加热至55℃，向反应液中滴加氯仿20g，保持反应温度3小时。反应结束后，抽滤回收催化剂，稀盐酸(18％，w/w)调节滤液的pH值至6，水蒸气蒸馏直至没有油滴蒸出为止，少量的邻羟基苯甲醛和氯仿被蒸出，向蒸出液中加入10mL二氯甲烷，萃取，分层，旋转蒸发得到邻羟基苯甲醛0.31g，收率5.1％，气相色谱法测得纯度为99.5％。将水蒸气蒸馏得到的产物液冷冻，抽滤，得到对羟基苯甲醛粗品，用50％乙醇(v/v)水液重结晶后得到针状白色固体4.9g，产率80.1％，熔点116～117℃(文献值117℃)，气相色谱法测得纯度为98.9％。
实施例7：
在三颈瓶中加入苯酚4.7g，氢氧化钠25g，水20g，甘油25g，D301树脂0.5g，剧烈搅拌，油浴加热至70℃，向反应液中滴加氯仿20g，保持反应温度3小时。反应结束后，抽滤回收催化剂，稀盐酸(18％，w/w)调节滤液的pH值至6，水蒸气蒸馏直至没有油滴蒸出为止，少量的邻羟基苯甲醛和氯仿被蒸出，向蒸出液中加入10mL二氯甲烷，萃取，分层，旋转蒸发得到邻羟基苯甲醛0.2g，收率3.3％，气相色谱法测得纯度为99.5％。将水蒸气蒸馏得到的产物液冷冻，抽滤，得到对羟基苯甲醛粗品，用50％乙醇(v/v)水液重结晶后得到针状白色固体4.2g，产率68.9％，熔点116～117℃(文献值117℃)，气相色谱法测得纯度为98.9％。
实施例8：
在三颈瓶中加入苯酚4.7g，氢氧化钠25g，水20g，甘油25g，D301树脂1g，剧烈搅拌，油浴加热至55℃，向反应液中滴加氯仿20g，保持反应温度3小时。反应结束后，抽滤回收催化剂，稀盐酸(18％，w/w)调节滤液的pH值至6，水蒸气蒸馏直至没有油滴蒸出为止，少量的邻羟基苯甲醛和氯仿被蒸出，向蒸出液中加入10mL二氯甲烷，萃取，分层，旋转蒸发得到邻羟基苯甲醛0.18g，收率3％，气相色谱法测得纯度为99.5％。将水蒸气蒸馏得到的产物液冷冻，抽滤，得到对羟基苯甲醛粗品，用50％乙醇(v/v)水液重结晶后得到针状白色固体5.2g，产率85.1％，熔点116～117℃(文献值117℃)，气相色谱法测得纯度为98.9％。
实施例9：
在三颈瓶中加入苯酚4.7g，氢氧化钠25g，水20g，甘油25g，D301树脂3g，剧烈搅拌，油浴加热至55℃，向反应液中滴加氯仿20g，保持反应温度3小时。反应结束后，抽滤回收催化剂，稀盐酸(18％，w/w)调节滤液的pH值至6，水蒸气蒸馏直至没有油滴蒸出为止，少量的邻羟基苯甲醛和氯仿被蒸出，向蒸出液中加入10mL二氯甲烷，萃取，分层，旋转蒸发得到邻羟基苯甲醛0.18g，收率3％，气相色谱法测得纯度为99.5％。将水蒸气蒸馏得到的产物液冷冻，抽滤，得到对羟基苯甲醛粗品，用50％乙醇(v/v)水液重结晶后得到针状白色固体5.3g，产率86.8％，熔点116～117℃(文献值117℃)，气相色谱法测得纯度为98.9％。
实施例10：
在三颈瓶中加入苯酚4.7g，氢氧化钠25g，水20g，甘油25g，D301树脂3g，剧烈搅拌，油浴加热至55℃，向反应液中滴加氯仿20g，保持反应温度6小时。反应结束后，抽滤回收催化剂，稀盐酸(18％，w/w)调节滤液的pH值至6，水蒸气蒸馏直至没有油滴蒸出为止，少量的邻羟基苯甲醛和氯仿被蒸出，向蒸出液中加入10mL二氯甲烷，萃取，分层，旋转蒸发得到邻羟基苯甲醛0.2g，收率3.3％，气相色谱法测得纯度为99.5％。将水蒸气蒸馏得到的产物液冷冻，抽滤，得到对羟基苯甲醛粗品，用50％乙醇(v/v)水液重结晶后得到针状白色固体5.4g，产率88.5％，熔点116～117℃(文献值117℃)，气相色谱法测得纯度为98.9％。
实施例11：
在三颈瓶中加入苯酚4.7g，氢氧化钠25g，水20g，甘油25g，D301树脂3g，剧烈搅拌，油浴加热至55℃，向反应液中滴加氯仿20g，保持反应温度8小时。反应结束后，抽滤回收催化剂，稀盐酸(18％，w/w)调节滤液的pH值至6，水蒸气蒸馏直至没有油滴蒸出为止，少量的邻羟基苯甲醛和氯仿被蒸出，向蒸出液中加入10mL二氯甲烷，萃取，分层，旋转蒸发得到邻羟基苯甲醛0.3g，收率4.9％，气相色谱法测得纯度为99.5％。将水蒸气蒸馏得到的产物液冷冻，抽滤，得到对羟基苯甲醛粗品，用50％乙醇(v/v)水液重结晶后得到针状白色固体5.1g，产率83.6％，熔点116～117℃(文献值117℃)，气相色谱法测得纯度为98.9％。
实施例12：
在三颈瓶中加入苯酚4.7g，氢氧化钠25g，水20g，甘油25g，D301树脂1g，剧烈搅拌，油浴加热至55℃，向反应液中滴加氯仿30g，保持反应温度8小时。反应结束后，抽滤回收催化剂，稀盐酸(18％，w/w)调节滤液的pH值至6，水蒸气蒸馏直至没有油滴蒸出为止，少量的邻羟基苯甲醛和氯仿被蒸出，向蒸出液中加入10mL二氯甲烷，萃取，分层，旋转蒸发得到邻羟基苯甲醛0.3g，收率4.9％，气相色谱法测得纯度为99.5％。将水蒸气蒸馏得到的产物液冷冻，抽滤，得到对羟基苯甲醛粗品，用50％乙醇(v/v)水液重结晶后得到针状白色固体5.4g，产率88.5％，熔点116～117℃(文献值117℃)，气相色谱法测得纯度为98.9％。
实施例13：
在三颈瓶中加入苯酚4.7g，氢氧化钠25g，水20g，甘油25g，D301树脂1g，剧烈搅拌，油浴加热至55℃，向反应液中滴加氯仿40g，保持反应温度8小时。反应结束后，抽滤回收催化剂，稀盐酸(18％，w/w)调节滤液的pH值至6，水蒸气蒸馏直至没有油滴蒸出为止，少量的邻羟基苯甲醛和氯仿被蒸出，向蒸出液中加入10mL二氯甲烷，萃取，分层，旋转蒸发得到邻羟基苯甲醛0.3g，收率4.9％，气相色谱法测得纯度为99.5％。将水蒸气蒸馏得到的产物液冷冻，抽滤，得到对羟基苯甲醛粗品，用50％乙醇(v/v)水液重结晶后得到针状白色固体5.3g，产率86.8％，熔点116～117℃(文献值117℃)，气相色谱法测得纯度为98.9％。
Claims (10)
1.Reimer-Tiemann反应制备对羟基苯甲醛的方法，所述方法是：苯酚、三氯甲烷、碱和相转移催化剂在反应介质中进行反应，得到对羟基苯甲醛，其特征在于：所述反应介质为下列之一：水、甲醇水溶液、乙醇水溶液、甘油水溶液、苯的水溶液、甲苯水溶液；所述相转移催化剂为下列之一：201×4树脂、201×7树脂、D301树脂、D201树脂。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应介质为10～90％甘油水溶液。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述相转移催化剂为D301树脂。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的碱为氢氧化钠。
5.如权利要求1～4之一所述的方法，其特征在于：苯酚、碱、反应介质、氯仿、催化剂质量用量之比为4.7∶10～50∶20～80∶10～50∶0.1～5。
6.如权利要求1～4之一所述的方法，其特征在于所述反应在30～80℃下进行，反应时间3～10小时。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述反应在40～70℃下进行，反应时间3～8小时。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法如下：于容器中加入苯酚、氢氧化钠、反应介质、催化剂，加热至30～80℃，向容器中滴加氯仿，保温反应3～10小时，反应结束后，反应液经分离纯化得到所述的对羟基苯甲醛；所述苯酚、氢氧化钠、反应介质、氯仿、催化剂质量用量之比为4.7∶10～40∶30～60∶20～50∶0.1～5。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于所述分离纯化方法如下：反应结束后反应液抽滤回收催化剂，调滤液pH为6，水蒸气蒸馏将邻羟基苯甲醛和氯仿蒸出，蒸馏后余液冷冻、抽滤，重结晶，得到所述对羟基苯甲醛。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法如下：于容器中加入苯酚、氢氧化钠、水、甘油、D301树脂，加热至40～70℃，向容器中滴加氯仿，保温反应3～8小时，苯酚、氢氧化钠、水、甘油、氯仿、D301树脂质量用量之比为4.7∶10～40∶20～40∶20～40∶20～40∶0.5～3；反应结束后反应液抽滤回收催化剂，调滤液pH为6，水蒸气蒸馏将邻羟基苯甲醛和氯仿蒸出，蒸馏后余液经冷冻、抽滤得对羟基苯甲醛粗品，对羟基苯甲醛粗品再用50％乙醇水溶液重结晶，得到所述对羟基苯甲醛。
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