CN101264077A - 一种木脂素及其在制备抗炎、抗内毒素药物方面的用途 - Google Patents
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Abstract
一种(8R，8′R)－4－乙酰氧基－3，3′， 4′－三甲氧基－9－氧代－8－8′，9－O－9′－木脂素化合物，及其在制备抗炎及抗内毒素药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一个新化合物(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素及其在制备抗炎、抗内毒素药物方面的用途。
背景技术
牛蒡子为菊科植物牛蒡(Arctium lappa L.)的果实，首载于《本草图经》。牛蒡子性凉、味辛苦，具有疏散风热，宣肺透疹，消肿解毒等功效，用治风热咳嗽，咽喉肿痛，斑疹不透，风疹作痒，痈肿疮毒等症。牛蒡子中含量最大的化学成分为木脂素类化合物，包括拉帕酚A、B、C、D、E、F、H(Lappaol A、B、C、D、E、F、H)、牛蒡苷(arctiin)、牛蒡苷元(arctigenin)、罗汉松酯素(matairesinol)以及数十种2，3-二苄基丁内酯木脂素等。在此类组分中，以牛蒡子苷的含量远较其它组分为高。牛蒡苷元为牛蒡苷降解掉一分子葡萄糖后所得的产物。关于牛蒡子的活性报道主要有以下几方面：1)抗肿瘤作用；2)免疫调节作用；3)降血糖作用；4)抗病毒。但值得注意的是牛蒡子在各药理研究中起作用的主要成分是牛蒡子苷元。牛蒡子苷在进行动物体内试验(尤其是口服时)表现出活性，主要是由于牛蒡子苷在消化道中，在肠菌的作用下转变为苷元的脱甲基化物，此脱甲基化物在肝脏中的儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的作用下恢复为苷元，苷元被血液输送到各个器官而发挥作用。所以，可以认为牛蒡子苷元是牛蒡子中的直接有效成分，而牛蒡子苷是前体物质[龚又明等.牛蒡子的研究进展.海峡药学，2005，17(4)：1-3]。因此发明人对牛蒡子苷元进行结构修饰和药理活性的筛选，得到了(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素，对于(8R，8′R)4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素的抗炎、抗内毒素作用并未见报道。
(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素的结构式如下：
内毒素血症(ETM)自Richrdpfeiffe首次报道至今已近一个世纪，其高发病率及死亡率是长期以来一直困扰医学界的一大难题。多种原因会引起的内毒素血症，例如在治疗严重创伤、烧烫伤、失血或严重感染疾病时，杀菌性抗生素能有效抑制和杀灭细菌，但杀灭细菌的同时使大量内毒素(LPS)释放，从而引发机体发生炎症反应和组织损伤，从而发生内毒素血症。故ETM是现代临床医学面临的十分普遍而又复杂的问题，也是直接影响患者预后及救治效果的难点所在，但目前医学领域尚无理想的治疗药物，故该类药物的开发具有重要意义。
发明内容
本发明提供了以(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素为活性成分的药物。
本发明提供了(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素的制备工艺。
本发明提供了(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素在制备抗炎、抗内毒素药物中的应用，具体地在制备治疗或预防各种原因导致的感染性和非感染性炎症药物和制备抑制内毒素与内毒素引起内毒素血症药物中的应用。
本发明提供的(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素制备方法为：500g牛蒡子粉碎后4升70％乙醇水回流提取2次，每次2小时，提取液回收乙醇后上大孔吸附树脂，以30％乙醇洗脱，收集洗脱溶剂，回收溶剂，得组合物43g，经硅胶柱层析30∶1以乙酸乙酯∶无水乙醇(8∶1)为洗脱剂洗脱得牛蒡子苷20g，牛蒡子苷溶于50％乙醇，经4％盐酸水解，回收乙醇，溶液呈白色浑浊，用等体积氯仿萃取三次，合并氯仿层，回收溶剂，即可得到牛蒡苷元14.4g，以甲醇重结晶，HPLC归一化测得含量为98.2％。一定量的牛蒡苷元于5倍摩尔牛蒡苷元的乙酸酐，回流条件下反应2小时，停止反应，加入适量的水溶液，乙酸乙酯萃取，合并萃取液，依次用少量的水和饱和食盐水洗，乙酸乙酯层于无水硫酸钠中干燥2小时，减压浓缩得浸膏，硅胶柱层析，石油醚～乙酸乙酯体系[2∶1]为洗脱剂，浓缩干燥即得(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素，为白色或类白色固体。
本发明通过下列实施方式证明了(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素在抗炎抗内毒素方面的用途，并且药理活性至少为牛蒡苷元活性4倍，说明牛蒡苷元通过结构改造后的(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素，产生了意想不到的效果。
(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素抗炎抗内毒素剂量范围为125-500mg/人/日，用法可以静脉注射，也可口服，给药次数为1-3次/日。因为该给药剂量是根据动物药理试验推算而得，鉴于动物与人体的差异性，故实际临床用量可以允许有所调整。
(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素可以与药学上可接受的药用辅料组合制成临床适用的片剂、胶囊剂、颗粒剂等口服制剂，注射剂，喷雾剂、滴鼻剂、凝胶剂、霜剂等外用制剂等任何一种药剂。
下面用具体实施例来对上述发明内容做以详细说明，但不限于此。
附图说明：
图1为(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素核磁共振氢谱。
图2为(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素核磁共振碳谱。
具体实施方式：
制备例1：制备牛蒡苷元
500g牛蒡子粉碎后4升70％乙醇水回流提取2次，每次2小时，提取液回收乙醇后上大孔吸附树脂，以30％乙醇洗脱，收集洗脱溶剂，回收溶剂，得组合物43g，经硅胶柱层析30∶1以乙酸乙酯∶无水乙醇(8∶1)为洗脱剂洗脱得牛蒡子苷20g，牛蒡子苷溶于50％乙醇，经4％盐酸水解，回收乙醇，溶液呈白色浑浊，用等体积氯仿萃取三次，合并氯仿层，回收溶剂，即可得到牛蒡苷元14.4g，以甲醇重结晶，HPLC归一化测得含量为98.2％。
制备例2：制备(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素
一定量的牛蒡苷元于5倍摩尔牛蒡苷元的乙酸酐，回流条件下反应2小时，停止反应，加入适量的水溶液，乙酸乙酯萃取，合并萃取液，依次用少量的水和饱和食盐水洗，乙酸乙酯层于无水硫酸钠中干燥2小时，减压浓缩得浸膏，硅胶柱层析，石油醚～乙酸乙酯体系[2∶1]为洗脱剂，浓缩干燥即得，为白色或类白色固体，HPLC测得含量为98.8％。结构式如下：
化合物确认数据如下(详见附图)：
UV lmax MeOH(nm)：274(logε3.80)，279(logε3.81)
IR vmax(CH2Cl2)cm-1：2940，1770，1520，1470
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ
6.93(d，J＝8.00Hz，1H)，6.76(d，J＝8.08Hz，1H)，6.75(d，J＝1.80Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.00，1.80Hz，1H)，6.54(dd，J＝8.10，1.86Hz，1H)，6.50(d，J＝1.84Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.06，7.30Hz，1H)，3.90(dd，J＝9.00，7.72Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.82(s，3H)，3.77(s，3H)，2.97(d，J＝5.92Hz，2H)，2.47～2.69(m，4H)，2.30(s，3H)
13C-NMR(400MHz，CDCl3)δ
178.5，168.9，151.2，149.1，147.9，138.6，136.6，130.2，122.6，121.4，120.5，113.3，111.9，111.4，71.2，55.9，55.8，55.8，46.4，40.9，38.1，34.6，20.6
MS(ESI)m/z(％)：437([M+Na]+，100％)，432([M+NH4]+，39％)，415([M+H]+，13％)，373(5)，136(18)
制备例3：(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素片剂的制备
称取按制备例2制备的(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素100g，混匀，过80目筛，加入淀粉100g作为稀释剂组成制剂配方，混匀，喷入75％乙醇为粘合剂制软材，用24目筛制粒，干燥后整粒，加入硬脂酸镁5g为润滑剂，混匀，压片，制成1000粒，包衣，即得，每片含(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素100mg。
制备例4：(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素注射液的制备
称取按制备例2制备的(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素10g，将注射用水900ml分次加入，搅拌使溶解，滤过，取滤液，加入聚山梨酯80(每1000ml成品中加1～3g)，调pH值至6～7，加注射用水至1000ml，经含量测定符合要求后，初滤，精滤至澄明度检查合格，灌封，灭菌，即得，10mg/ml。
制备例5：牛蒡苷元注射液的制备
称取按制备例1制备的牛蒡苷元10g，将注射用水900ml分次加入，搅拌使溶解，滤过，取滤液，加入聚山梨酯80(每1000ml成品中加1～3g)，调pH值至6～7，加注射用水至1000ml，经含量测定符合要求后，初滤，精滤至澄明度检查合格，灌封，灭菌，即得，10mg/ml。
以下试验例中所用(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素按制备例2制备，牛蒡苷元按制备1制备。
试验例1：(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
1.分组及方法
取昆明种小白鼠80只，随机分为8组。正常对照组(等容量的生理盐水)、牛蒡苷元(100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg，ip)、(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素高剂量组(ip，100mg/kg)、中剂量组(ip，50mg/kg)、低剂量组(ip，25mg/kg)、地塞米松阳性对照组(iv，0.25mg/kg)。给药1h后，于右耳廓两侧均匀涂布二甲苯20μl；阳性药组3天涂二甲苯前4h静脉注射给药，左耳对照；致炎30min后处死，剪下两耳廓，用8mm打孔器取耳片称量，以两耳片质量差为肿胀度。
2.结果
表1(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响(x±s，n＝10)
注：与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，与牛蒡苷元100mg/kg组比较#P＜0.05。
由表1可见(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素(25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg)、地塞米松均可显著抑制二甲苯引起的耳廓肿胀，而牛蒡苷元100mg/kg对二甲苯引起的耳廓肿胀抑制作用远远低于(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素25mg/kg的抑制作用，两者比较有显著性差异，可见(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素活性至少4倍于牛蒡苷元。
试验例2：(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素对醋酸诱发小鼠毛细血管通透性的影响
1.分组与方法
分组同上。受试药物：给药方式采取灌胃，连续给药3天，地塞米松与正常对照组同前。末次给药1h后，尾静脉注入0.5％依文蓝5ml/kg，5min后腹腔注射(ip)0.7％醋酸10ml/kg，30min后脱颈椎处死，剖腹用蒸馏水多次冲洗腹腔，冲洗液稀释至10.0ml离心，取上清液于721分光光度计610nm处测光密度(D)，以D值计通透性。
2结果
结果显示：(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素中、高剂量组及吲哚美辛能显著抑制醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性的增加，而牛蒡苷元3个剂量组皆未表现出明显的抑制作用。
表2(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素对醋酸致小鼠毛细血管通透性的影响(x±s，n＝10)
注：与对照组比较*P＜0.05。
试验例3：(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀反应的影响
1.分组与方法
取健康雄性SD大鼠80只，体重220-250g，随机分为8组，一组为模型组，一组为阳性组(ip地塞米松5mg/kg)，另六组为(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素高、中、低剂量组；牛蒡苷元高、中、低剂量组(100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg)；各组受试药物皆灌胃给药，连续给药3天，模型组给予等容量溶剂，实验前在各鼠右后足踝关节处做标记，用足容积测定装置测定足容积两次，取平均值作为正常足容积。末次给药后30min，每只大鼠右后足跖皮下注射0.1％角叉菜胶生理盐水溶液0.1ml致炎。分别在致炎后0.5、1、2、3、4测定大鼠右后足容积，计算各大鼠致炎前后右后足容积的变化值，以足肿胀度和足肿胀抑制百分率表示药物的抗炎效应。
2结果表明
(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素中、高剂量组对对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀具有显著的抑制作用，而牛蒡苷元各剂量组未表现出明显抑制作用(见表3)。
注：与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
以下试验例中所用(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素按制备例4制备，牛蒡苷元按制备5制备。
试验例4、(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素对内毒素所致小鼠死亡的保护作用
1试验材料
1.1动物：
昆明种小鼠，体重(20±1.5)g，雌雄各半。购自中国科学院遗传与发育生物学研究所试验动物中心，自由饮水进食，实验前在实验环境中适应2-3d，实验室温度控制在(24±1)℃，相对湿度为40％-80％。
1.2药品与试剂
阳性对照药：地塞米松磷酸钠注射液，规格，1ml：5mg，批号，05010301-1，天津药业焦作有限公司。
其它受试药物与试剂同上。
2分组与给药
动物称重后随机分为空白对照组、模型对照组(iv LPS 40mg/kg)，(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素低剂量组(iv LPS 40mg/kg+(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素25mg/kg)，(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素中剂量组(iv LPS 40mg/kg+(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素50mg/kg)，(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素大剂量组(iv LPS 40mg/kg+(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素100mg/kg)，地塞米松对照组(iv LPS 40mg/kg+地塞米松5mg/kg)，牛蒡苷元低、中、高剂量组：给药剂量与方法同(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素。每组20只。
3试验方法
各组小鼠均尾静脉注射相等剂量的内毒素(空白对照组iv等体积生理盐水)，并在10min后iv不同药物(空白对照组给予空白)进行治疗给药。给LPS后连续72小时观察不同时间点小鼠死亡情况，以iv LPS后至小鼠死亡的时间为小鼠的生存时间，在72小时内未死亡者，按72h计算，计算各不同给药组小鼠生存率。
4数据处理应用SPSS统计软件进行检验。
实验结果表明，(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素中、高剂量组对内毒素致小鼠休克性死亡有明显的保护作用，能提高内毒素性小鼠的生存率，延长平均生存时间并呈剂量依赖性，而牛蒡苷元仅高剂量组表现出保护作用(表4)。
表4(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素对内毒素所致小鼠死亡的保护作用
注：与LPS组比，*P＜0.05，**P＜0.01。
综上可见，(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素较牛蒡苷元在抗炎、抗内毒素方面具有明显优势，活性至少4倍于牛蒡苷元。
Claims (6)
1. 一种以(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素为活性成分的药物。
2. (8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素在制备抗炎药物中的用途。
3. 根据权利要求2所述的用途，其特征在于：(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素在制备治疗炎症相关性疾病药物方面的用途。
4. 根据权利要求3所述的用途，其特征在于：(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素在制备预防或治疗内毒素血症方面的用途。
5. 根据权利要求3所述的用途，其特征在于：(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素在制备预防或治疗各种感染性炎症及非感染性炎症方面的用途。
6. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物可以与药学上可接受的药用辅料组合制成临床适用的片剂、胶囊剂、颗粒剂等口服制剂，注射剂，喷雾剂、滴鼻剂、凝胶剂、霜剂等外用制剂等任何一种药剂。
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2007
- 2007-03-12 CN CN2007101356780A patent/CN101264077B/zh active Active
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104220041A (zh) * | 2012-03-30 | 2014-12-17 | 乐敦制药株式会社 | 含有牛蒡子苷元衍生物的抗老化剂 |
| US9675538B2 (en) | 2012-03-30 | 2017-06-13 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | Anti-aging agent containing arctigenin derivative |
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