CN101253183A - 制备旋光二氧膦基链烷的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种从相应取代的外消旋1，2－二醇制备旋光二氧膦基链烷的方法。以此方式获得的旋光二氧膦基链烷适合作为用于制备手性过渡金属催化剂的配体。
Description
发明领域
本发明涉及一种从相应取代的外消旋1，2-二醇制备旋光二氧膦基链烷的方法。以此方式获得的旋光二氧膦基链烷适合作为用于制备手性过渡金属催化剂的配体。
手性二氧膦基链烷用于制备手性过渡金属催化剂的用途是公知的。关于特别高性能的催化剂的许多应用，已经发现Rh配合物与手性二膦(例如(R，R)-2，3-双二苯基膦基丁烷(“(R，R)-手性膦”))的组合是有用的。这种配体及其制备方法早在1977年就有描述(Bosnich et al.J.Am.Chem.Soc.1977，99，6262-6267)。许多年来，已经描述了其它制备此配体的方法(Jansen等，Tetrahedron：Asymmetry 1990，1，719-720；Matteoli等，Tetrahedron：Asymmetry 1997，8，1403-1410)。也相似地描述了制备相似配体的方法(Chem.Ber.1986，119，3326；Tetrahedron：Asymmetry 1990，1，895-912；Chem.Pharm.Bull.1990，38，818；Synthesis 1992，951；J.Organomet.Chem.1998，560，257；EP1182205)。
迄今为止的制备(R，R)-手性膦及其类似物的方法/工艺不适合于在工业规模上经济地实施。
现有技术
DE-A 100 33 956描述了一种通过使硫酸环状亚烷基酯与磷(III)-碱金属化合物反应制备对称和不对成二膦基化合物的方法。
在J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1983，805-805，R.L.Wife等中，描述了通过二芳基氧化膦阴离子与合适的环氧乙烷反应合成1，2-亚乙基(二芳基氧化膦)的方法。其中，发生顺序的开环和取代。
EP-A 0 111 950描述了在极性非质子溶剂中和在能形成氧膦基阴离子的碱性化合物的存在下进行相应的工艺。
EP-A 0 807 636公开了特定的二膦，它们是铵的羧酸盐、磺酸盐或膦酸盐形式，具有带单个或多个电荷的二膦阴离子和相应数目的作为抗衡离子的铵阳离子。另外，公开了一种制备这些化合物的方法，其中二苯基氧化膦与合适的二卤化物在碱的存在下反应。
DE 196 09 336涉及特定的二(二芳基膦)，其带有胺取代的芳基并可以以具有抗衡离子的阳离子形式存在，以及涉及它们的制备方法，其中各个膦配体通过被合适的二卤化物取代而接连连接在一起。
本发明的目的
本发明的目的是提供一种制备旋光连位二氧膦基链烷的方法，该方法可以以高产率从便宜且易得的原料通过总数少的步骤进行，并且适用于在工业规模上的反应。
本发明和优选实施方案的描述
根据本发明，此目的通过提供一种制备式(I)的旋光二氧膦基链烷的方法实现：
其中，
R1和R2可以是相同或不同的，各自是具有1-12个碳原子的直链、支化或环状烷基，所述烷基可以带有选自卤素、C6-C12-芳基、NR5R6、NHR7和OR8中的一个或多个相同或不同的取代基；或具有6-12个碳原子的芳基，可以带有选自卤素、C6-C12-芳基、NR5’R6’、NHR7’和OR8’的一个或多个相同或不同的取代基；或一起形成具有4-12个环原子的脂族单环或双环，并可以带有选自卤素、氧代、C6-C12-芳基、C1-C10-酰基和C1-C10-磺酰基的一个或多个相同或不同的取代基，并可以含有一个或多个杂原子O或NR9，和
R3和R4可以是相同或不同的，各自是具有1-12个碳原子的直链、支化或环状烷基，或具有6-12个碳原子的芳基，它们各自可以带有选自以下的一个或多个相同或不同的取代基：C1-C12-烷基，卤素，NR5”R6”，NHR7”，OR8”，磺酰基，NR10R11R12R13，C(O)OR14，C(O)NR14’R14”，以及
R5、R6至R5”、R6”各自独立地是C1-C12-烷基或C6-C12-芳基，
R7至R7”各自是C1-C10-酰基或C1-C10-磺酰基，
R8至R8”各自是C1-C12-烷基或C6-C12-芳基，
R9是C1-C12-烷基、C6-C12-芳基、C1-C10-酰基或C1-C10-磺酰基，
R10至R13各自独立地是C1-C12-烷基、C6-C12-芳基或C7-C17-芳烷基，
R14、R14’各自是氢、C1-C12-烷基、C6-C12-芳基或C7-C17-芳烷基，
R14”是C1-C12-烷基、C6-C12-芳基或C7-C17-芳烷基，和
*表示不对称取代的碳原子，
该方法包括步骤a)至d)：
a)式(II)的二醇反应形成式(III)的化合物，
其中基团R1和R2具有上式(I)中的定义，
其中基团R1和R2具有上式(I)中的定义，
基团Z各自是离去基团，或一起形成选自以下的结构部分：-O-S(O)2-O-，-O-P(O)(OR15)2-O-，-O-C(O)-O-和-O-C(O)-C(O)-O-，其中R15可以是C1-C12-烷基、C7-C17-芳烷基或C6-C12-芳基，
b)使在步骤a)中获得的式(III)化合物与式(IV)的亚磷酸酯在能将所用式(IV)亚磷酸酯脱质子化的碱存在下反应，
其中基团R3和R4具有上式(I)中的定义，
形成式(V)的外消旋1，2-反式二亚磷酸酯：
c)拆分在步骤b)中获得的式(V)外消旋二亚磷酸酯，得到式(V*)的旋光二亚磷酸酯，
其中基团R1至R4具有上式(I)中的定义，和
*表示不对称取代的碳原子，和
d)还原在步骤c)中获得的式(V*)化合物，得到式(I)的化合物。
本发明方法适用于制备式(I)的旋光二氧膦基链烷，其中基团R1至R4和取代基R5至R15具有上述含义。对于每个基团R1至R4所提到的碳原子数目在每种情况下不包括与这些基团连接的取代基。取代基例如是：
C1-C6-烷基是例如：甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基。
C1-C12-烷基是例如：上述C1-C6-烷基以及庚基，2-甲基己基，3-甲基己基，3-乙基己基，2，2-二甲基戊基，3，3-二甲基戊基，2，3-二甲基戊基，2，4-二甲基戊基，2，2，3-三甲基丁基，辛基，2-甲基庚基，3-甲基庚基，4-甲基庚基，3-乙基己基，4-乙基己基，2，2-二甲基己基，3，3-二甲基己基，2，3-二甲基己基，2，4-二甲基己基，2，5-二甲基己基，3，4-二甲基己基，3，5-二甲基己基，2，3，4-三甲基戊基，2，2，3-三甲基戊基，2，2，4-三甲基戊基，2，3，3-三甲基戊基，3-乙基-2-甲基戊基，3-乙基-3-甲基戊基，2，2，3，3-四甲基丁基，壬基，2-甲基辛基，3-甲基辛基，4-甲基辛基，3-乙基庚基，4-乙基庚基，2，2-二甲基庚基，3，3-二甲基庚基，4，4-二甲基庚基，2，3-二甲基庚基，2，4-二甲基庚基，2，5-二甲基庚基，2，6-二甲基庚基，3，4-二甲基庚基，3，5-二甲基庚基，3，6-二甲基庚基，2，3，4-三甲基己基，2，2，3-三甲基己基，2，2，4-三甲基己基，2，2，5-三甲基己基，2，3，3-三甲基己基，3，3，4-三甲基己基，3，3，5-三甲基己基，3-乙基-2-甲基己基，3-乙基-3-甲基己基，3-乙基-4-甲基己基，3-乙基-5-甲基己基，2，2，3，3-四甲基戊基，2，2，4，4-四甲基戊基，2，2，3，4-四甲基戊基，2，3，3，4-四甲基戊基，3，3-四乙基戊基，癸基，2-甲基壬基，3-甲基壬基，4-甲基壬基，5-甲基壬基，3-乙基辛基，4-乙基辛基，5-乙基辛基，2，2-二甲基辛基，3，3-二甲基辛基，4，4-二甲基辛基，5，5-二甲基辛基，2，3-二甲基辛基，2，4-二甲基辛基，2，5-二甲基辛基，2，6-二甲基辛基，2，7-二甲基辛基，3，4-二甲基辛基，3，5-二甲基辛基，3，6-二甲基辛基，4，5-二甲基辛基，2，3，4-三甲基庚基，2，2，3-三甲基庚基，2，2，4-三甲基庚基，2，2，5-三甲基庚基，2，3，3-三甲基庚基，3，3，4-三甲基庚基，3，3，5-三甲基庚基，3-乙基-2-甲基庚基，3-乙基-3-甲基庚基，3-乙基-4-甲基庚基，3-乙基-5-甲基庚基，2，2，3，3-四甲基己基，2，2，4，4-四甲基己基，2，2，3，4-四甲基己基，2，3，3，4-四甲基己基，3，3-四乙基己基，十一烷基，2-甲基癸基，3-甲基癸基，4-甲基癸基，5-甲基癸基，3-乙基壬基，4-乙基壬基，5-乙基壬基，2，2-二甲基壬基，3，3-二甲基壬基，4，4-二甲基壬基，5，5-二甲基壬基，2，3-二甲基壬基，2，4-二甲基壬基，2，5-二甲基壬基，2，6-二甲基壬基，2，7-二甲基壬基，3，4-二甲基壬基，3，5-二甲基壬基，3，6-二甲基壬基，4，5-二甲基壬基，2，3，4-三甲基辛基，2，2，3-三甲基辛基，2，2，4-三甲基辛基，2，2，5-三甲基辛基，2，3，3-三甲基辛基，3，3，4-三甲基辛基，3，3，5-三甲基辛基，3-乙基-2-甲基辛基，3-乙基-3-甲基辛基，3-乙基-4-甲基辛基，3-乙基-5-甲基辛基，2，2，3，3-四甲基庚基，2，2，4，4-四甲基庚基，2，2，3，4-四甲基庚基，2，3，3，4-四甲基庚基，3，3-四乙基庚基，十二烷基，2-甲基十一烷基，3-甲基十一烷基，4-甲基十一烷基，5-甲基十一烷基，3-乙基癸基，4-乙基癸基，5-乙基癸基，2，2-二甲基癸基，3，3-二甲基癸基，4，4-二甲基癸基，5，5-二甲基癸基，2，3-二甲基癸基，2，4-二甲基癸基，2，5-二甲基癸基，2，6-二甲基癸基，2，7-二甲基癸基，3，4-二甲基癸基，3，5-二甲基癸基，3，6-二甲基癸基，4，5-二甲基癸基，2，3，4-三甲基壬基，2，2，3-三甲基壬基，2，2，4-三甲基壬基，2，2，5-三甲基壬基，2，3，3-三甲基壬基，3，3，4-三甲基壬基，3，3，5-三甲基壬基，3-乙基-2-甲基壬基，3-乙基-3-甲基壬基，3-乙基-4-甲基壬基，3-乙基-5-甲基壬基，2，2，3，3-四甲基辛基，2，2，4，4-四甲基辛基，2，2，3，4-四甲基辛基，2，3，3，4-四甲基辛基，3，3-四乙基辛基。
另外，为了本发明的目的，卤素是氟、氯、溴或碘，优选氯、溴或碘。
C6-C12-芳基是例如：苯基，1-甲基苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，1-乙基苯基，2-乙基苯基，3-乙基苯基，1-丙基苯基，2-丙基苯基，3-丙基苯基，1-异丙基苯基，2-异丙基苯基，3-异丙基苯基，1-丁基苯基，2-丁基苯基，3-丁基苯基，1-异丁基苯基，2-异丁基苯基，3-异丁基苯基，1-仲丁基苯基，2-仲丁基苯基，3-仲丁基苯基，1-叔丁基苯基，2-叔丁基苯基，3-叔丁基苯基，1-(1-戊烯基)苯基，2-(1-戊烯基)苯基，3-(1-戊烯基)苯基，1-(2-戊烯基)苯基，2-(2-戊烯基)苯基，3-(2-戊烯基)苯基，1-(3-戊烯基)苯基，2-(3-戊烯基)苯基，3-(3-戊烯基)苯基，1-(1-(2-甲基丁基))苯基，2-(1-(2-甲基丁基))苯基，3-(1-(2-甲基丁基))苯基，1-(2-(2-甲基丁基))苯基，2-(2-(2-甲基丁基))苯基，3-(2-(2-甲基丁基))苯基，1-(3-(2-甲基丁基))苯基，2-(3-(2-甲基丁基))苯基，3-(3-(2-甲基丁基))苯基，1-(4-(2-甲基丁基))苯基，2-(4-(2-甲基丁基))苯基，3-(4-(2-甲基丁基))苯基，1-(1-(2，2-二甲基丙基))苯基，2-(1-(2，2-二甲基丙基))苯基，3-(1-(2，2-二甲基丙基))苯基，1-(1-己烯基)苯基，2-(1-己烯基)苯基，3-(1-己烯基)苯基，1-(2-己烯基)苯基，2-(2-己烯基)苯基，3-(2-己烯基)苯基，1-(3-己烯基)苯基，2-(3-己烯基)苯基，3-(3-己烯基)苯基，1-(1-(2-甲基戊烯基))苯基，2-(1-(2-甲基戊烯基))苯基，3-(1-(2-甲基戊烯基))苯基，1-(2-(2-甲基戊烯基))苯基，2-(2-(2-甲基戊烯基))苯基，3-(2-(2-甲基戊烯基))苯基，1-(3-(2-甲基戊烯基))苯基，2-(3-(2-甲基戊烯基))苯基，3-(3-(2-甲基戊烯基))苯基，1-(4-(2-甲基戊烯基))苯基，2-(4-(2-甲基戊烯基))苯基，3-(4-(2-甲基戊烯基))苯基，1-(5-(2-甲基戊烯基))苯基，2-(5-(2-甲基戊烯基))苯基，3-(5-(2-甲基戊烯基))苯基，1-(1-(2，2-二甲基丁烯基))苯基，2-(1-(2，2-二甲基丁烯基))苯基，3-(1-(2，2-二甲基丁烯基))苯基，1-(3-(2，2-二甲基丁烯基))苯基，2-(3-(2，2-二甲基丁烯基))苯基，3-(3-(2，2-二甲基丁烯基))苯基，1-(4-(2，2-二甲基丁烯基))苯基，2-(4-(2，2-二甲基丁烯基))苯基，3-(4-(2，2-二甲基丁烯基))苯基或萘基。
C1-C10-酰基是具有1-10个碳原子的直链、支化或环状酰基，例如：甲酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，己酰基，庚酰基，辛酰基，壬酰基，癸酰基，新戊酰基，1-环己基甲酰基，邻苯二甲酰基；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，戊氧基羰基，己氧基羰基，庚氧基羰基，辛氧基羰基，壬氧基羰基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基；或烷基酰氨基羰基，例如N，N-二甲基酰氨基羰基。
为了本发明的目的，C1-C10-磺酰基是具有1-10个碳原子的磺酰基，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基、庚基磺酰基、辛基磺酰基、壬基磺酰基、癸基磺酰基、苯基磺酰基、(3-溴)苯基磺酰基，(3-甲基)苯基磺酰基或三氟甲基磺酰基。
为了本发明的目的，C7-C17-芳烷基是例如：苯基甲基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，1-苯基丙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基，1-苯基丁基，2-苯基丁基，3-苯基丁基，4-苯基丁基，1-苯基戊基，2-苯基戊基，3-苯基戊基，4-苯基戊基，5-苯基戊基，6-苯基己基，7-苯基庚基，8-苯基辛基，9-苯基壬基，10-苯基癸基，11-苯基十一烷基，甲基(1-萘基)，甲基(2-萘基)，2-乙基(1-萘基)，2-乙基(2-萘基)，3-丙基(1-萘基)，3-丙基(2-萘基)，4-丁基(1-萘基)，4-丁基(2-萘基)，5-戊基(1-萘基)，5-戊基(2-萘基)，6-己基(1-萘基)，6-己基(2-萘基)，7-庚基(1-萘基)，7-庚基(2-萘基)，甲基(1-联苯基)，甲基(2-联苯基)，甲基(3-联苯基)，2-乙基(1-联苯基)，2-乙基(2-联苯基)，2-乙基(3-联苯基)，3-丙基(1-联苯基)，3-丙基(2-联苯基)，3-丙基(3-联苯基)，4-丁基(1-联苯基)，4-丁基(2-联苯基)，4-丁基(3-联苯基)，5-戊基(1-联苯基)，5-戊基(2-联苯基)，5-戊基(3-联苯基)，6-己基(1-联苯基)，6-己基(2-联苯基)，6-己基(3-联苯基)，7-庚基(1-联苯基)，7-庚基(2-联苯基)，7-庚基(3-联苯基)或甲基蒽基。
以下作为例子给出所提到的取代基的优选含义：
NR5R6是例如二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二丁基氨基，二苯基氨基，二(3-甲氧基苯基)氨基，二(3-溴苯基)氨基，二苄基氨基，二(3-甲氧基苯基)氨基，二(3’-溴苯基甲基)氨基或萘酰基氨基，
NHR7是例如乙酰基氨基，丙酰基氨基，丁酰基氨基，新戊酰基氨基，甲苯磺酰基或甲烷磺酰基氨基，
OR8是例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或苄氧基，
NR9是例如苯基氨基，乙酰基氨基，甲基磺酰基氨基和甲苯磺酰基氨基，和
NR10R11R12R13是例如四甲基铵、四乙基铵、苄基三甲基铵或苄基三乙基铵。
符号(*)表示不对称取代的碳原子，即，具有四个不同基团的四面体碳原子，该碳原子主要以其可能的两种镜像形式之一存在。
本发明方法优选适用于制备式(I)的旋光二氧膦基链烷，其中R1和R2是相同或不同的，优选是相同的，并且各自是具有1-12个、优选1-6个碳原子的直链、支化或环状烷基，可以一起形成具有4-12个环原子的脂族单环或双环，并可以带有一个或多个、通常1至约3个选自卤素、C6-C10-芳基、C1-C10-酰基和C1-C10-磺酰基的取代基，并可以含有一个或多个杂原子O或NR9。基团R3和R4优选是相同或不同的，并且各自是具有6-10个碳原子的芳基，在每种情况下可以带有一个或多个、通常1至约3个选自以下的相同或不同的取代基：C1-C6-烷基、卤素、NR5”R6”、NHR7”、OR8”、磺酰基、NR10R11R12R13、C(O)OR14、C(O)NR14’R14”。
根据本发明特别优选的通式(I)的产物是这样的，其中基团R1和R2一起形成环己基环，并且R3和R4各自是未取代的苯基或被上述取代基取代的苯基。优选在本发明的式(I)产物中，基团R1和R2各自是甲基，基团R3和R4各自是未取代的苯基或被上述取代基取代的苯基。
以下式(1)至(7)的化合物是本发明优选的工艺产物的例子：
通式(I)的上述工艺产物可以在需要时，根据本发明方法的步骤c)的形式，按照本发明以它们的两种对映体形式制备。
本发明方法包括反应步骤a)至d)，下面详细解释：
在本发明的步骤a)中，作为原料化合物的通式(II)的二醇反应形成式(III)的化合物，
其中基团R1和R2具有在通式(I)的所需工艺产物中的定义，
其中式(III)中的基团R1和R2具有上式(II)中的定义，并且基团Z各自是离去基团，或一起形成选自以下的结构部分：-O-S(O)2-O-，-O-P(O)(OR15)2-O-，-O-C(O)-O-和-O-C(O)-C(O)-O-，其中R15是C1-C12-烷基、C7-C17-芳烷基或C6-C12-芳基。
为了本发明的目的，离去基团是能够被亲核物质攻击或与亲核物质反应而被替代的结构元素。
适用于制备式(III)化合物的原料化合物是式(II)的1，2-二醇，其可以作为可能的非对映体的混合物使用，但如果需要的话，也可以以立体化学均匀的化合物形式使用。优选的式(II)原料化合物是例如：2，3-丁二醇，1，2-环己二醇，2，3-二羟基十氢化萘，3，4-二羟基吡喃，3，4-二羟基四氢呋喃，N-甲基-3，4-二羟基吡咯烷，N-苄基-3，4-二羟基吡咯烷，N-乙酰基-3，4-二羟基吡咯烷，N-新戊酰基-3，4-二羟基吡咯烷或3，4-二羟基噻吩。
在本发明的步骤a)中，所选择的式(II)原料化合物的两个羟基被转化成合适的离去基团。合适的离去基团是例如：卤素，优选氯、溴或碘，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、全氟丁基磺酸酯、乙酸酯、三氟乙酸酯和苯甲酸酯。在步骤a)中特别优选的离去基团是氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和三氟乙酸酯。将所选择的式(II)原料化合物转化成式(III)化合物的方法是本领域技术人员公知的，例如描述在J.Am.Chem.Soc.1977，99，6262-6267或Synthesis 1992，951。另外，为了现场取代，羟基的活化也可以例如通过用路易斯酸配合或使用Mitsunobu，O.在Synthesis 1981，1中所述的条件进行。
在另一个实施方案中，在式(III)中的两个结构元素Z可以一起形成选自以下的结构部分：-O-S(O)2-O-、-O-P(O)(OR15)2-O-、-O-C(O)-O-和-O-C(O)-C(O)-O-，其中R15是C1-C12-烷基、C7-C17-芳烷基或C6-C12-芳基。式(III)化合物则是环状硫酸酯、磷酸酯、碳酸酯或草酸酯，其中所提到的磷酸酯被上述合适的基团酯化，优选被甲基、苯基或苄基酯化。在本发明方法的一个优选实施方案中，式(II)的二醇被转化成式(VII)的环状硫酸酯：
这受到式(II)二醇的磺化的有利影响，例如通过亚硫酰氯的作用形成式(VI)的环状亚硫酸酯，并随后用合适的氧化剂例如KMnO4或TPAP(过钌酸四丙基铵)氧化。
按照步骤a)获得的通式(III)的中间体可以按照常规方式分离，并在必要时进一步提纯。它们用作本发明方法的步骤b)的起始化合物。
在本发明方法的步骤b)中，在步骤a)中获得的式(III)化合物与式(IV)的亚磷酸酯反应，
其中基团R3和R4具有上述通式(I)产物所需的定义。该反应在能将所用式(IV)亚磷酸酯脱质子化的碱存在下进行。以此方式，工艺步骤b)获得了式(V)的外消旋1，2-反式构型的二亚磷酸酯：
其中基团R1至R4具有上述通式(I)产物所需的定义，并且对应于已经进行步骤a)的式(II)和(III)化合物。
在步骤b)中，离去基团或环状离去基团Z被由所用式(IV)亚磷酸酯形成的亲核物质以及脱质子化所用的碱代替。该反应优选在偶极非质子溶剂中进行，例如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜或其它本领域技术人员认为在水存在下合适的溶剂。合适的碱特别是至少部分水溶性的碱，例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钙或氢氧化镁)、碱金属醇盐(例如钠或钾的甲醇盐或乙醇盐)以及碱土金属醇盐(例如钙的乙醇盐或镁的乙醇盐)。这些碱通常以约1-10的当量摩尔量使用，基于要脱质子化的式(IV)的亚磷酸酯计，优选以水溶液的形式使用。该反应有利地在高于约0℃的温度进行。其它关于基质或试剂的具体反应条件可以通过常规实验确定。
以此方式，以高产率和选择性获得所需的式(V)的1，2-反式构型的二亚磷酸酯，并可以通过本领域技术人员公知的方式分离，进一步例如通过结晶提纯。已经发现，根据本发明步骤b)制备的式(V)二亚磷酸酯通常比所用的相应式(III)或(II)前体化合物具有更高的非对映纯度，这表明在双重取代反应之后是异构化，可能通过所用的碱的作用进行。根据本发明步骤b)制备的式(V)二亚磷酸酯因此以高的非对映纯度以外消旋混合物的形式获得，并根据本发明在步骤c)中进一步处理。
在本发明的步骤c)中，在步骤b)中获得的式(V)二亚磷酸酯进行拆分，得到式(V*)的旋光二亚磷酸酯，
其中基团R1至R4具有上述通式(I)产物所需的定义，并且对应于已经进行步骤a)和b)的式(II)、(III)、(IV)和(V)化合物，符号*表示不对称取代的碳原子。
手性二亚磷酸酯的外消旋体拆分是公知的，例如描述在J.Org.Chem.1986，51，629-635中。在步骤b)中获得的式(V)的外消旋二亚磷酸酯的拆分优选通过用合适的手性辅助试剂形成加合物进行，手性辅助试剂是例如手性酸，例如手性羧酸或磺酸，以旋光形式使用。适用于此目的的手性酸是例如(+)-或(-)-酒石酸二苯甲酰酯或(+)-或(-)-樟脑磺酸。在本发明方法的步骤c)中，优选在上述非对映纯的辅助试剂存在下将步骤b)中获得的式(V)外消旋体结晶，如果合适的话在降低的温度下进行。以此方式获得的非对映加合物可以然后按照本领域技术人员公知的方法分离。以此方式分离的非对映加合物的离解得到自由的式(V*)旋光二亚磷酸酯和所用的手性辅助试剂，后者可以再用于进一步的反应。
以此方式按照本发明步骤c)获得的式(V*)旋光二亚磷酸酯最后在步骤d)中还原，得到所需的式(I)旋光二氧膦基链烷化合物。任何不需要的旋光异构体可以例如在碱的存在下外消旋化，并再次用于本发明方法的步骤c)。将二亚磷酸酯还原成二氧膦基链烷的方法是公知的，例如描述在Matteoli等人，Tetrahedron：Asymmetry 1997，8，1403-1409中，其中使用在沸腾的二甲苯中的三氯硅烷。合适的还原方法可以参见其中在每种情况下所用的式(V*)手性二亚磷酸酯和所形成的式(I)旋光二氧膦基链烷的外消旋化不出现或仅仅少量出现的那些方法。可以有利地在本发明步骤d)中使用的其它合适的还原剂是例如氢化铝锂、铝烷、三乙氧基硅烷和苯基硅烷。
本发明方法开发了制备式(I)的旋光手性二氧膦基链烷的经济路线，其中该反应可以在总共四个步骤中简单地进行，并且使用便宜的原料(可以以外消旋非对映体混合物的形式使用)和试剂。因为避免了在工艺工程中存在问题的反应条件，例如数目多的步骤、低温或攻击性试剂，所以本发明方法特别适合以工业规模使用。
可以通过本发明方法获得的式(I)的旋光手性二氧膦基链烷适合用作用于不对称合成的有机金属催化剂的配体，特别是有机过渡金属催化剂的配体。它们特别适合用于制备用于不对称氢化、加氢甲酰化、加氢硼化和烯丙基烷基化的手性过渡金属催化剂，如例如Catalytic AsymmetricSynthesis，Wiley-VCH 2000，I.Ojima(编辑)所述。
因此，本发明还提供一种制备旋光过渡金属催化剂的方法，其中通过上述方法制备式(I)的旋光手性二氧膦基链烷，并随后使以此方式制备的式(I)二氧膦基链烷与合适的过渡金属化合物接触。为此，合适的过渡金属例如是Fe，Ru，Os，Co，Rh，Ir，Ni，Pd，Pt，Cu，Ag或Au，有利地是可溶于所用反应介质中的化合物的形式，例如是盐或与合适配体形成的配合物，配体例如是羰基、乙酰丙酮酸盐、羟基、环辛二烯、降冰片二烯、环辛烯、甲氧基、苯、百里酚、卤化物(例如氯化物、溴化物或碘化物)、乙酰基或其它脂族或芳族羧酸盐，使所述过渡金属与按照本发明方法制备的式(I)的手性二氧膦基链烷接触。优选用于本发明方法的过渡金属化合物是例如Rh(I)、Rh(II)、Rh(III)和Rh(0)化合物，Ir(I)、Ir(II)、Ir(III)、Ir(IV)和Ir(0)化合物，Ru(II)、Ru(III)、Ru(IV)和Ru(0)化合物，Pd(II)、Pd(IV)和Pd(0)化合物，以及Pt(II)、Pt(IV)和Pt(0)化合物，Cu(I)、Cu(II)、Cu(III)化合物，Ag(I)或Ag(III)化合物，Au(I)或Au(III)化合物，例如是以下形式：Ru(cod)甲代烯丙基2，Ru(cod)烯丙基2，[Ru(苯)Cl]2，[Ru(百里酚)Cl]2，[Ru(百里酚)I]2，RhCl3，Rh(OAc)3，[Rh(cod)Cl]2，Rh(CO)2acac，[Rh(cod)OH]2，[Rh(cod)OMe]2，[Rh(cod)2]BF4，[Rh(cod)2]PF6，[Rh(cod)2]OTf，[Rh(cod)2]SbF6，[Rh(nbd)Cl]2，[Rh(nbd)OH]2，[Rh(nbd)OMe]2，[Rh(nbd)2]BF4，[Rh(nbd)2]PF6，[Rh(nbd)2]OTf，[Rh(nbd)2]SbF6，Rh4(CO)12，Rh6(CO)16或Ir4(CO)12，[Ir(cod)Cl]2，[Ir(cod)2]BF4，[Ir(nbd)Cl]2，[Ir(nbd)2]BF4，Pd(OAc)2，Pd(OC(O)CF)3，[Pd(烯丙基)Cl]2，Pd(dba)2，Pd2(dba)3CHCl3，PdCl2，PtCl2，[Pt(cod)2]OTf2，[Pt(cod)2](BF4)2，[Pt(nbd)2]OTf2，[Pt(nbd)2](BF4)2，CuOTf，AgOTf，AuCl3，其中″acac″是乙酰丙酮酸盐配体，″dba″是二亚苄基丙酮，″cod″是1，5-环辛二烯配体，″nbd″是降冰片烯配体，″Tf″是三氟甲磺酸盐。
所提到的过渡金属化合物和根据本发明制备的式(I)旋光手性二氧膦基链烷可以彼此按照本领域技术人员公知的方式接触，例如描述在Transition Metals for Organic Synthesis，Wiley-VCH 1998，M.Beller，C.Bolm(编辑)中。以此方式获得的手性过渡金属催化剂可以分离并进一步使用，或可以在要催化的反应中在现场形成。
上述和其它合适的过渡金属化合物和配合物是公知的，广泛描述于文献中，或可以由本领域技术人员使用对于已知化合物相似的方法制备。
在特别优选的实施方案中，本发明方法适合于制备旋光过渡金属催化剂，该催化剂用于将柠檬醛(即，香叶醛和橙花醛的混合物)不对称氢化成旋光香茅醛。本发明因此还提供一种制备旋光香茅醛、优选D-香茅醛的方法，其中在如上所述制备的旋光过渡金属催化剂的存在下将柠檬醛或香叶醛和/或橙花醛进行不对称氢化。在这方面，优选的手性过渡金属催化剂是通过使按照本发明方法制备的式(1)-(7)之一的旋光手性二氧膦基链烷与上述优选的过渡金属化合物之一接触，特别是Rh(CO)2acac、[Rh(cod)OH]2、[Rh(cod)OMe]2、Rh4(CO)12、Rh6(CO)16或Ir4(CO)12。在本发明的这一方面，特别优选的手性过渡金属催化剂是式(1)的(R，R)-手性膦。
可以以此方式获得的旋光香茅醛是有价值的香料和用于生产更高附加价值产物的重要中间体。特别是，旋光香茅醛用于通过分子间环化制备旋光异胡薄荷醇。可以通过旋光异胡薄荷醇的氢化反应制备旋光薄荷醇。
实施例：
以下实施例用于说明书本发明，但不起限制作用：
所述反应产物的非对映纯度通过气相色谱分析在以下条件下测定：分析方法：气相色谱；柱：OV-1 Macherey & Nagel，25m(实施例1和2)或10m；温度程序：50℃，5分钟(实施例)或2分钟；20℃/分钟，300℃)。
实施例1：制备4，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硫杂环戊烷2，2-二氧化物
在3小时内将0.88mol(105g)亚硫酰氯在室温滴加到0.44mol(40g)的2，3-二羟基丁烷(顺/反式混合物)在200ml CH2Cl2中的溶液中，同时冷却和激烈搅拌。所形成的HCl气体通过装有NaOH溶液的洗涤瓶以中和该气体。在添加完成后，反应混合物在回流下搅拌1小时。减压除去溶剂，残余物立即用于进一步的反应。
将1300ml的硫酸(10％)在0℃加入到0.37mol(50.7g)4，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硫杂环戊烷2-氧化物在400ml CH2Cl2中的溶液中。在激烈搅拌的同时，按小份加入0.42mol(66g)的KMnO4，使得内部温度保持低于10℃。当紫色保持至少5分钟时，添加完成。在回流下加热1小时后，将混合物冷却到室温，并通过添加亚硫酸氢钠终止反应。分离出有机相，用CH2Cl2萃取水相5次，洗涤合并的有机相直到呈中性，用MgSO4干燥并在减压下蒸发。得到褐色液体形式的4，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硫杂环戊烷2，2-二氧化物(193mmol，33g，44％)，是顺/反式混合物(约2∶1)，在一段时间后由此沉淀出白色固体。
实施例2：制备六氢苯并[1，3，2]二氧杂硫醇2，2-二氧化物
在3小时内将0.32mol(38g)亚硫酰氯在室温滴加到0.16mol(19g)的1，2-二羟基环己烷(顺/反式混合物)在150ml CH2Cl2中的溶液中，同时冷却和激烈搅拌。所形成的HCl气体通过装有NaOH溶液的洗涤瓶以中和该气体。在添加完成后，反应混合物在回流下搅拌1小时。减压除去溶剂，残余物(0.15mol，24.4g，92％)立即用于进一步的反应。
将400ml的硫酸(10％)在0℃加入到以此方式获得的0.12mol(19.6g)亚硫酸盐在100ml CH2Cl2中的溶液中。在激烈搅拌的同时，按小份加入0.25mol(40g)的KMnO4，使得内部温度保持低于10℃。当紫色保持至少5分钟时，添加完成。在回流下加热1小时后，将混合物冷却到室温，并通过添加亚硫酸氢钠终止反应。分离出有机相，用CH2Cl2萃取水相5次，洗涤合并的有机相直到呈中性，用MgSO4干燥并在减压下蒸发。得到无色液体形式的六氢苯并[1，3，2]二氧杂硫醇2，2-二氧化物(39mmol，6.9g，32％)，是约2∶1的顺/反式混合物。
实施例3：制备化合物(8)
将30ml的50％浓度氢氧化钾水溶液和41mmol(6.25g)的来自实施例1的反应产物(顺/反＝约2∶1)接连加入121mmol(24.4g)的二苯基氧化膦在125ml DMSO中的溶液中，同时搅拌并在冰中冷却，将该混合物在室温搅拌72小时。所形成的顺式-和反式手性膦二氧化物混合物先在反应时间内被基本完全地异构化成所需的反式化合物。在反应完成后，通过添加1000ml的饱和KHSO4溶液中和混合物，用300ml的CH2Cl2稀释，并过滤出所得的不溶性固体。分离出有机相，用总共1000ml的CH2Cl2萃取水相5次。合并的有机相在50℃在减压下完全蒸发，残余物用少量戊烷洗涤3次，并在减压下干燥。得到40.6mmol(18.6g)的略微黄色的粗产物(顺/反＞95∶5)。从Et2O结晶，得到28.1mmol(12.9g，68％)的化合物(8)，是结晶白色固体的形式，具有＞98％的反式含量。
实施例4：制备化合物(9)
于0℃将5ml的50％浓度KOH水溶液加入19.5mmol(4.5g)的二-对-甲苯基氧化膦(J.Gen.Chem.USSR 1992，62，1833-1839)在25mlDMSO中的溶液中。向现在的橙色溶液中加入7.2mmol(1.1g)的来自实施例1的反应产物(顺/反＝约2∶1)。将该反应混合物加热到室温，并再搅拌72小时。通过添加1000ml的饱和KHSO4溶液和400ml的CH2Cl2终止反应，并过滤出不溶性物质。分离出有机相，用CH2Cl2萃取水相5次。洗涤合并的有机相直至中性，用MgSO4干燥并蒸发至干。得到黄色泡沫形式的化合物(9)(5.9mmol，3.0g，82％，反式含量＞98％)。
实施例5：制备化合物(10)
于0℃将10ml的50％浓度KOH水溶液加入38.7mmol(10.0g)的二(3，5-二甲基苯基)氧化膦(org.Lett.2001，3，243-246)在75ml DMSO中的溶液中。向现在的橙色溶液中加入14.5mmol(2.2g)的来自实施例1的反应产物(顺/反＝约2∶1)。将该反应混合物加热到室温，并再搅拌18小时。然后在60℃搅拌14小时。通过添加1000ml的饱和KHSO4溶液和300ml的CH2Cl2终止反应，并过滤出不溶性物质。分离出有机相，用CH2Cl2萃取水相5次。洗涤合并的有机相直至中性，用MgSO4干燥并蒸发至干。得到黄色固体形式的化合物(10)(14.4mmol，8.2g，99％，反式含量＞98％)。
实施例5：制备化合物(11)
于40℃将5ml的50％浓度KOH水溶液加入18.5mmol(9.0g)的二(2，3-二叔丁基-4-甲氧基苯基)氧化膦(Synth.Catal.2003，345，180-4)在450mlDMSO中的热溶液中。向现在的橙色溶液中加入7.2mmol(1.1g)的来自实施例1的反应产物(顺/反＝约2∶1)。将该反应混合物冷却到室温，并再搅拌24小时。然后在60℃搅拌14小时，随后在室温搅拌72小时。通过添加400ml的饱和KHSO4溶液和400ml的CH2Cl2终止反应，并过滤出不溶性物质。分离出有机相，用CH2Cl2萃取水相5次。洗涤合并的有机相直至中性，用MgSO4干燥并蒸发至干。将残余物吸收在80ml甲醇中，过滤并蒸发至干。在硅胶上通过柱色谱法提纯(MeOH/EtOAc＝1∶5)并用戊烷洗涤后得到白色固体形式的化合物(11)(7.30mmol，0.75g，11％，反式含量＞98％)。
实施例7：制备化合物(12)
将22ml的50％浓度KOH水溶液加入84.2mmol(17.0g)的二苯基氧化膦在125ml DMSO中的溶液中。向现在为橙色的溶液中加入28.1mmol(5.0g)的来自实施例2的反应产物(顺/反＝约2∶1)。将该反应混合物再搅拌96小时。通过添加500ml的饱和KHSO4溶液和300ml的CH2Cl2终止反应，并过滤出不溶性物质。分离出有机相，用CH2Cl2萃取水相5次。洗涤合并的有机相直至中性，用MgSO4干燥并蒸发至干。得到白色固体形式的化合物(12)(20.2mmol，9.81g，72％，反式含量＞98％)。
实施例8：外消旋物的拆分
将35mmol(16.1g)的化合物8在回流下溶解在100ml的CH2Cl2中。从第二个烧瓶经由空心针向该溶液中加入35mmol(12.54g)的(+)-酒石酸二苯甲酰基酯((+)-DBT)在100ml EtOAc中的沸腾溶液。在回流2-3分钟后，将反应混合物冷却到室温，减压除去溶剂，将残余物3次吸收在戊烷中，每次蒸馏出戊烷。将残余物吸收在450ml的EtOAc中并加热到回流。过滤出化合物8和(+)-DBT的难溶性加合物。将透明溶液蒸发到约200ml，并过滤出化合物8和(+)-DBT的其它加合物。得到总共7.6mmol(6.23g)的加合物。固体溶解在100ml的CH2Cl2中，用0.1N NaOH洗涤10次。分离出有机相，用MgSO4干燥并蒸发至干。得到白色固体形式的化合物(8*)(9.2mmol，4.2g，52％)。
实施例9：外消旋物的拆分
重复进行实施例8，其中使用10.3mmol(5.0g)的化合物12、10.6mmol(3.8g)的(+)-DBT、20ml CH2Cl2和20ml EtOAc，得到1.03mmol(0.5g，20％)的化合物(12*)。
实施例10：外消旋物的拆分
重复进行实施例8，其中使用56mmol(28.8g)的化合物(9)、56mmol(20.1g)的(+)-DBT、160ml CH2Cl2和160ml EtOAc，在三次重结晶后得到23.9mmol(12.3g，43％)的化合物(9*)。
实施例11：还原
使用22.5mmol(11.6g)的化合物(9*)进行Matteoli等人(Tetrahedron：Asymmetry 1997，8，1403-1410)所述的工艺，产物从100ml甲醇重结晶，随后从200ml乙醇重结晶，得到17.5mmol(9.0g，79％)的化合物(13)。
Claims (15)
1.一种制备式(I)的旋光二氧膦基链烷的方法：
其中，
R1和R2可以是相同或不同的，各自是具有1-12个碳原子的直链、支化或环状烷基，其可以带有选自卤素、C6-C12-芳基、NR5R6、NHR7和OR8的一个或多个相同或不同的取代基；或具有6-12个碳原子的芳基，其可以带有选自C1-C6-烷基、卤素、C6-C12-芳基、NR5’R6’、NHR7’和OR8’的一个或多个相同或不同的取代基；或一起形成具有4-12个环原子的脂族单环或双环，其可以带有选自卤素、氧代、C6-C12-芳基、C1-C10-酰基和C1-C10-磺酰基的一个或多个取代基，并可以含有一个或多个杂原子O或NR9，和
R3和R4可以是相同或不同的，各自是具有1-12个碳原子的直链、支化或环状烷基，或具有6-12个碳原子的芳基，它们各自可以带有选自以下的一个或多个相同或不同的取代基：C1-C12-烷基，卤素，NR5”R6”，NHR7”，OR8”，磺酰基，NR10R11R12R13，C(O)OR14，C(O)NR14’R14”，以及
R5、R6至R5”、R6”各自独立地是C1-C12-烷基或C6-C12-芳基，
R7至R7”各自是C1-C10-酰基或C1-C10-磺酰基，
R8至R8”各自是C1-C12-烷基或C6-C12-芳基，
R9是C1-C12-烷基、C6-C12-芳基、C1-C10-酰基或C1-C10-磺酰基，
R10至R13各自独立地是C1-C12-烷基、C6-C12-芳基或C7-C17-芳烷基，
R14、R14’各自是氢、C1-C12-烷基、C6-C12-芳基或C7-C17-芳烷基，
R14”是C1-C12-烷基、C6-C12-芳基或C7-C17-芳烷基，
和
*表示不对称取代的碳原子，
该方法包括步骤a)至d)：
a)式(II)的二醇反应形成式(III)的化合物，
其中基团R1和R2具有上式(I)中的定义，
其中基团R1和R2具有上式(I)中的定义，
基团Z各自是离去基团，或一起形成选自以下的结构部分：-O-S(O)2-O-，-O-P(O)(OR15)2-O-，-O-C(O)-O-和-O-C(O)-C(O)-O-，其中R15可以是C1-C12-烷基、C7-C17-芳烷基或C6-C12-芳基，
b)使在步骤a)中获得的式(III)化合物与式(IV)的亚磷酸酯在能将所用式(IV)亚磷酸酯脱质子化的碱存在下反应，
其中基团R3和R4具有上式(I)中的定义，
形成式(V)的外消旋1，2-反式构型的二亚磷酸酯：
c)拆分在步骤b)中获得的式(V)外消旋二亚磷酸酯，得到式(V*)的旋光二亚磷酸酯，
其中基团R1至R4具有上式(I)中的定义，和
*表示不对称取代的碳原子，和
d)还原在步骤c)中获得的式(V*)化合物，得到式(I)的化合物。
2.权利要求1的方法，其中基团R1和R2是相同或不同的，并且各自是具有1-12个碳原子的直链、支化或环状烷基，或一起形成具有4-12个环原子的脂族单环或双环，并可以带有一个或多个选自卤素、氧代、C6-C12-芳基、C1-C10-酰基和C1-C10-磺酰基的取代基，并可以含有一个或多个杂原子O或NR9，和
基团R3和R4是相同或不同的，并且各自是具有6-12个碳原子的芳基，在每种情况下可以带有一个或多个选自以下的相同或不同的取代基：C1-C6-烷基、卤素、NR5”R6”、NHR7’、OR8”、羧基、磺酰基和NR10R11R12R13。
3.权利要求1的方法，其中基团R1和R2是相同或不同的，并且各自是具有1-6个碳原子的直链、支化或环状烷基，或一起形成具有4-12个环原子的脂族单环或双环，并可以带有一个或多个选自卤素、氧代、C6-C12-芳基、C1-C10-酰基和C1-C10-磺酰基的取代基，并可以含有一个或多个杂原子O或NR9，和
基团R3和R4是相同或不同的，并且各自是具有6-12个碳原子的芳基，在每种情况下可以带有一个或多个选自以下的相同或不同的取代基：C1-C12-烷基、卤素、NR5”R6”、NHR7’、OR8”、羧基、磺酰基和NR10R11R12R13。
4.权利要求1的方法，其中基团R1和R2一起形成环己基环，并且R3和R4各自是取代或未取代的苯基。
5.权利要求1的方法，其中基团R1和R2各自是甲基，基团R3和R4各自是取代或未取代的苯基。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中在式(III)中的离去基团Z选自卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、全氟丁基磺酸酯、乙酸酯、三氟乙酸酯和苯甲酸酯。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中在式(III)中的离去基团Z一起形成选自以下的结构部分：-O-S(O)2-O-，-O-P(O)(OR15)2-O-，-O-C(O)-O-和-O-C(O)-C(O)-O-，其中R15是C1-C12-烷基、C7-C17-芳烷基或C6-C12-芳基。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中步骤b)在极性非质子溶剂的存在下进行。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中步骤b)中所用的碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属醇盐和碱土金属醇盐。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中在步骤c)中外消旋体的拆分是通过在手性辅助试剂的存在下结晶实现的。
11.权利要求10的方法，其中旋光形式的手性羧酸或磺酸用作手性辅助试剂。
12.一种制备旋光过渡金属催化剂的方法，其中按照权利要求1-11中任一项的方法制备式(I)的旋光手性二氧膦基链烷，并使其与合适的过渡金属化合物接触。
13.权利要求12的方法，其中选自Fe、Ru、Co、Rh、Ir、Ni、Pd、Pt、Cu、Ag和Au的金属的化合物用作过渡金属化合物。
14.权利要求12或13的方法，其中(R，R)-手性膦用作手性二氧膦基链烷。
15.一种制备旋光香茅醛的方法，其中在按照权利要求12-14中任一项的方法制备的过渡金属催化剂存在下使柠檬醛进行不对称氢化。
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