CN101250099B - 4'-羟基-2,4-二甲氧基二氢查耳酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种龙血素A即4’-羟基-2，4-二甲氧基二氢查耳酮的制备方法，属有机化学合成工艺技术领域。本发明以4-苄氧基苯乙酮为原料，碱和醇溶液作溶剂，与2，4-二甲氧基苯甲醛进行羟醛缩合反应，得到的中间体4’-苄氧基-2，4-二甲氧基查耳酮，然后用Pd/C做催化剂，加氢还原，同时脱保护基团，分离出粗产物，然后进行纯化，即得到目标产物龙血素A。纯度达到98％(HPLC)以上。本发明提供了一种化学合成龙血素A的方法，该方法操作安全简便，操作过程可控，所得产品纯度高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种龙血素A即4’-羟基-2，4-二甲氧基二氢查耳酮的制备方法。属二氢查耳酮有机化学合成工艺技术领域。
背景技术
周志洪等(周志洪，王锦亮，杨崇仁.剑叶龙血素-国产血竭中一个新的二聚查耳酮[J].药学学报，2001，36(3)：200-204.)从云南血竭中分离得到了龙血素A(4’-羟基-2，4-二甲氧基二氢查耳酮)。除了龙血素B外，龙血素A现也被用于中药龙血竭的质量控制中的标准物质之一。龙血素A具有良好的活血化淤作用。该产品的用途广阔，有很好的市场前景。因此仅从中药中提取龙血素A，远远满足不了需求。龙血素A的结构式如下：
目前具有龙血素A类似母体结构的化合物的制备方法有过报道，请参见HansAchenbach et al.Flavonoid and other constituents of Bauhinia Manca[J].Phytochemistry，1988，27(6)，1835-1841.该方法通过羟醛缩合反应，再用Zn作为还原的催化剂生成二氢查耳酮。该方法反应时间长、操作繁琐。而且采用Zn作为还原的催化剂，后处理麻烦。
发明内容
本发明的目的在于提供一种龙血素A即4’-羟基-2，4-二甲氧基二氢查耳酮的制备方法。
为达到上述目的，本发明采用如下反应机理：以4-苄氧基苯乙酮为原料，然后用碱的醇溶液为溶剂，与2，4-二甲氧基苯甲醛进行羟醛缩合，得到的中间体催化还原并脱保护基团，纯化后得到本发明的目标产物龙血素A。其反应如下：
本发明所使用的原料4-苄氧基苯乙酮的制备方法请参照文献Synthesisand anticancer activity of benzyloxybenzaldehyde derivatives againstHL-60 cells.Lin Chin-Fen；Yang Jai-Sing；et al.，Bioorganic&MedicinalChemistry(2005)，13(5)，1537-1544.。
根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案：
一种4’-羟基-2，4-二甲氧基二氢查耳酮的制备方法，其特征在于该方法的具体步骤为：
a.在惰性气氛下，将原料4-苄氧基苯乙酮与2，4-二甲氧基苯甲醛按1∶0.9～1.3摩尔比溶于碱的醇水溶液中，在70～90℃下缩合反应至原料完全反应完毕，反应结束后过滤，并用乙酸乙酯重结晶得到中间体4’-苄氧基-2，4-二甲氧基查耳酮；
b.将上述所得的中间体4’-苄氧基-2，4-二甲氧基查耳酮溶于碱的醇水溶液中，并加入催化剂用量的2％～10％的Pd/C为催化剂，通入氢气进行加氢反应，氢气的压力为5～20mmHg，在25～50℃下，反应至体系压力不再变化为止；过滤得粗产物，该粗产物用乙醇重结晶后得4’-羟基-2，4-二甲氧基二氢查耳酮。
上述缩合反应中碱的醇水溶液由质量百分比浓度为10％～50％碱溶液与醇按1∶1～5的体积比混合而成，其中所述的碱为：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
上述的加氢反应中碱的醇水溶液由质量百分比浓度为1％～10％的碱溶液与醇按1∶4～15的体积比混合而成，其中所述的碱为：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
上述的原料4’-苄氧基-2，4-二甲氧基查耳酮与Pd/C催化剂的质量比为1∶0.5～2.5。
与现有技术相比，本发明具有如下显而易见的突出特点和显著优点：本发明提供了一种化学合成龙血素A的方法，该方法操作安全简便，操作过程可控，所得产品纯度高达98％(HPLC)以上，适合工业化生产。
具体实施方式：
实施例一：在N2流保护的三口瓶中，加入4.52g(0.02mol)4-苄氧基苯乙酮，3.32g(0.02mol)2，4-二甲氧基苯甲醛，加入160mL乙醇和40ml 30％KOH水溶液的混合溶液。85℃加热回流，TLC检测反应终点，3.5小时原料点消失。反应结束后滤出该黄色固体，即4’-苄氧基-2，4-二甲氧基查耳酮，烘干得6.4g，用70mL乙醇重结晶得到黄色针状晶体6.0g。用高效液相色谱法检测纯度为99％；收率：80％。
在三口瓶(带汞封)中加入2.2g(5.88mmol)4’-苄氧基-2，4-二甲氧基查耳酮，275mL乙醇溶解，加入20mL 3％KOH溶液，1.5g 10％Pd/C催化剂。室温下磁力搅拌，用氢气袋通入氢气。密封体系，控制进气阀，使汞柱保持10mmHg。当汞封中的汞柱保持30min不再变时，停止反应，除催化剂和溶剂，得粗品1.56g，用20mL乙醇重结晶。得到浅黄色晶体1.5g。熔点：124.2-125℃。熔点和结构解析UV-VIS、IR、NMR、MS的各项参数皆与从龙血竭中提取的龙血素A的文献值一致。用高效液相色谱法检测纯度为99.2％，收率：89％。
实施例二：在N2流保护的三口瓶中，加入2.26g(0.01mol)4-苄氧基苯乙酮，1.83g(0.011mol)2，4-二甲氧基苯甲醛，加入50mL丙醇和10ml 40％KOH水溶液的混合溶液。80℃加热回流，TLC检测反应终点，6小时原料点消失。反应结束后滤出该黄色固体，即4’-苄氧基-2，4-二甲氧基查耳酮，烘干得3.2g，用50mL乙醇重结晶得到黄色针状晶体3.0g。用高效液相色谱法检测纯度为98.7％；收率：80％。
在三口瓶(带汞封)中加入1.1g(2.94mmol)4’-苄氧基-2，4-二甲氧基查耳酮，100mL乙醇溶解，加入10mL 10％NaOH溶液，2g 5％Pd/C催化剂。室温下磁力搅拌，用氢气袋通入氢气。密封体系，控制进气阀，使汞柱保持15mmHg。当汞封中的汞柱保持30min不再变时，停止反应，除催化剂和溶剂，得粗品0.76g，用15mL乙醇重结晶。得到浅黄色晶体0.73g。熔点：124.1-124.8℃。熔点和结构解析UV-VIS、IR、NMR、MS的各项参数皆与从龙血竭中提取的龙血素A的文献值一致。用高效液相色谱法检测纯度为99.2％，收率：87％。
实施例三：在N2流保护的三口瓶中，加入6.78g(0.03mol)4-苄氧基苯乙酮，5.97g(0.036mol)2，4-二甲氧基苯甲醛，加入300mL乙醇和200ml 20％KOH的水溶液混合溶液。70℃加热回流，TLC检测反应终点，15小时原料点消失。反应结束后滤出该黄色固体，即4’-苄氧基-2，4-二甲氧基查耳酮，烘干得9.5g，用150mL乙醇重结晶得到黄色针状晶体9.2g。用高效液相色谱法检测纯度为98.6％；收率：82％。
在三口瓶(带汞封)中加入3.3g(8.82mmol)4’-苄氧基-2，4-二甲氧基查耳酮，300mL乙醇溶解，加入60mL 1％NaOH溶液，2.4g 5％Pd/C催化剂。室温下磁力搅拌，用氢气袋通入氢气。密封体系，控制进气阀，使汞柱保持15mmHg。当汞封中的汞柱保持30min不再变时，停止反应，除催化剂和溶剂，得粗品2.43g，用30mL乙醇重结晶。得到浅黄色晶体2.1g。熔点：124.6-124.3℃。熔点和结构解析UV-VIS、IR、NMR、MS的各项参数皆与从龙血竭中提取的龙血素A的文献值一致。用高效液相色谱法检测纯度为98.8％，收率：83％。
Claims (4)
1.一种4’-羟基-2，4-二甲氧基二氢查耳酮的制备方法，其特征在于该方法的具体步骤为：
a.在惰性气氛下，将原料4-苄氧基苯乙酮与2，4-二甲氧基苯甲醛按1∶0.9～1.3摩尔比溶于碱的醇水溶液中，在70～90℃下缩合反应至原料完全反应完毕，反应结束后过滤，并用乙酸乙酯重结晶得到中间体4’-苄氧基-2，4-二甲氧基查耳酮；
b.将上述所得的中间体4’-苄氧基-2，4-二甲氧基查耳酮溶于碱的醇水溶液中，并加入催化剂用量的2％～10％的Pd/C为催化剂，通入氢气进行加氢反应，氢气的压力为5～20mmHg，在25～50℃下，反应至体系压力不再变化为止；过滤得粗产物，该粗产物用乙醇重结晶后得4’-羟基-2，4-二甲氧基二氢查耳酮。
2.根据权利要求1所述的4’-羟基-2，4-二甲氧基二氢查耳酮的制备方法，其特征在于所述缩合反应中碱的醇水溶液由质量百分比浓度为10％～50％碱溶液与醇按1∶1～5的体积比混合而成，其中所述的碱为：氢氧化钠或氢氧化钾；所述的醇为甲醇、乙醇或丙醇。
3.根据权利要求1所述的4’-羟基-2，4-二甲氧基二氢查耳酮的制备方法，其特征在于所述的加氢反应中碱的醇水溶液由质量百分比浓度为1％～10％的碱溶液与醇按1∶4～15的体积比混合而成，其中所述的碱为：氢氧化钠或氢氧化钾；所述的醇为甲醇、乙醇或丙醇。
4.根据权利要求1所述的4’-羟基-2，4-二甲氧基二氢查耳酮的制备方法，其特征在于原料4’-苄氧基-2，4-二甲氧基查耳酮与Pd/C催化剂的质量比为1∶0.5～2.5。
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