CN101200420A - 4’－羟基－2,4,6－三甲氧基二氢查耳酮的制备方法 - Google Patents

4’－羟基－2,4,6－三甲氧基二氢查耳酮的制备方法 Download PDF

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吕敬慈
顾慧娟
陈旭
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Abstract

本发明涉及一种龙血素B即4’－羟基－2，4，6－三甲氧基二氢查耳酮的制备方法，属二氢查耳酮的有机化学合成工艺技术领域。本发明以4－苄氧基苯乙酮为原料，在碱的醇溶液中与2，4，6－三甲氧基苯甲醛进行羟醛缩合反应，得到的中间体4’－苄氧基－2，4，6－三甲氧基查耳酮，然后将上述中间体在催化剂Pd/C的存在下，加氢还原，并脱保护基团，最终得到目标产物龙血素B。本发明提供了一种化学合成龙血素B的方法，该方法操作安全简便，所得产品纯度高，具有从中药龙血竭提取的龙血素B相同的活性。

Description

4’-羟基-2，4，6-三甲氧基二氢查耳酮的制备方法
技术领域
本发明涉及一种龙血素B即4’-羟基-2，4，6-三甲氧基二氢查耳酮的制备方法。属二氢查耳酮有机化学合成工艺技术领域。
背景技术
龙血素B(4’-羟基-2，4，6-三甲氧基二氢查耳酮)是从中药龙血竭中分离提取得到的一种二氢查耳酮。二氢查耳酮是一类非常重要的活性成分，具有抗氧化、抗肿瘤、抗糖尿病、抗菌以及雌激素样作用。龙血素B现已经被用于中药龙血竭的质量控制中的标准物质之一。现通过体外活性实验，证明它具有良好的活血化淤作用。该产品的用途广阔，有很好的市场前景。
其结构式如下：
Figure S2007100479124D00011
经检索相关文献：目前只发现国外曾经合成过类似母体结构(Phytochemistry，27(6)，1835-1841，1988)。
在上述文献中，曾报道在室温进行羟醛缩合反应24小时，反应后，用色谱柱分离进行纯化。用Zn作为还原的催化剂生成二氢查耳酮。在上述的方法中，反应时间长，得到的产物需用柱分离，耗时，操作繁琐。用Zn作为还原的催化剂，后处理麻烦。
国内外尚未见合成龙血素B的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种龙血素B即4’-羟基-2，4，6-三甲氧基二氢查耳酮的合成方法，以克服从中药龙血竭中分离提取时得率少、耗时、耗力、耗天然资源的缺点。
本发明的技术构思是这样的：以4-苄氧基苯乙酮为原料，然后在氢氧化钾醇溶液的作用下与2，4，6-三甲氧基苯甲醛进行羟醛缩合，得到的中间体在催化剂的存在下还原并脱保护基团，得到本发明的目标产物龙血素B。其反应如下：
Figure S2007100479124D00021
本发明所使用的原料4-苄氧基苯乙酮是参照文献Synthesis and anticanceractivity of benzyloxybenzaldehyde derivatives against HL-60 cells.LinChin-Fen；Yang Jai-Sing；et al.，Bioorganic & Medicinal Chemistry(2005)，13(5)，1537-1544.中报道的方法合成的。
本发明一种4’-羟基-2，4，6-三甲氧基二氢查耳酮的制备方法，其特征在于具有以下的过程和步骤：
a.以4-苄氧基苯乙酮为原料，在氮气保护下在碱的醇溶液中与2，4，6-三甲氧基苯甲醛进行羟醛缩合反应，反应温度为60~100℃，时间为3~16小时，反应结束，经过滤得到的4’-苄氧基-2，4，6-三甲氧基查耳酮中间体，原料4-苄氧基苯乙酮与2，4，6-三甲氧基苯甲醛的用量，即两者的质量摩尔比为1∶1~1∶1.2；
b.将上述所得的中间体4’-苄氧基-2，4，6-三甲氧基查耳酮放于碱的醇溶液中，在Pd/C催化剂存在下及加氢条件下还原并脱保护基团。还原反应的温度为25~40℃，时间为2~8小时，反应结束，经过滤，得粗产物，再经乙醇重结晶，最终得目标产物龙血素B即4’-羟基-2，4，6-三甲氧基二氢查耳酮。
上述的碱的醇溶液为有氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的任一种与甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的任一种配制而成的碱的醇溶液，碱与醇的重量体积比为1∶5~1∶10，即按每1克碱用5~10毫升的醇的比例配制碱的醇溶液。
上述的原料4-苄氧基苯乙酮与溶剂醇的质量体积比为1∶20~1∶50，即按每1克原料用20~50毫升醇的比例来配制溶液。
在上述的加氢还原反应中，所述的Pd/C催化剂其组成配比为2％、5％和10％，使用其中的任一种，催化剂的用量根据中间体4’-苄氧基-2，4，6-三甲氧基查耳酮的用量而定，4’-苄氧基-2，4，6-三甲氧基查耳酮与Pd/C催化剂用量的质量比为1∶0.5~1∶2，所述的加氢条件为通入氢气的压力保持为5~15mmHg。
具体实时方式
现将本发明的具体实施例叙述于后。
实施例1
在N2保护的三口瓶中，加入2.26g(0.01mol)4-苄氧基苯乙酮，1.96g(0.01mol)2，4，6-三甲氧基苯甲醛，在搅拌下加入由83mL丙醇和9.3g(0.16mol)KOH配成的溶液。完成后加热回流，用TLC跟踪反应，3小时原料点消失。反应过程中逐渐析出大量黄色固体物质，反应结束后滤出该黄色固体，即4’-苄氧基-2，4，6-三甲氧基查耳酮，烘干得3.5g，用50mL乙醇重结晶得到黄色针状晶体3.2g。用高效液相色谱法检测纯度为99％；收率：80％。
在三口瓶(带汞封)中加入1.2g(2.97mmol)4’-苄氧基-2，4，6-三甲氧基查耳酮，150mL乙醇溶解，加入11.88mL 1mol/L KOH溶液，0.8g 10％Pd/C催化剂。室温下磁力搅拌，用氢气袋通入氢气。密封体系，控制进气阀，使汞柱保持10mmHg。当汞封中的汞柱保持30min不再变时，停止反应，过滤去除催化剂。旋转蒸发溶剂，得粗品0.83g，用10mL乙醇重结晶。得到浅黄色晶体0.8g。熔点：132.2-133℃。熔点和结构解析UV-VIS、IR、NMR、MS的各项参数皆与从龙血竭中提取的龙血素B的文献值一致。用高效液相色谱法检测纯度为99.2％，收率：85％。
实施例2
在N2保护的三口瓶中，加入2.26g(0.01mol)4-苄氧基苯乙酮，2.15g(0.011mol)2，4，6-三甲氧基苯甲醛，在搅拌下加入由50mL乙醇和5.6g(0.1mol)KOH配成的溶液。完成后加热回流，用TLC跟踪反应，6小时原料点消失。反应过程中逐渐析出大量黄色固体物质，反应结束后滤出该黄色固体，即为4’-苄氧基-2，4，6-三甲氧基查耳酮，烘干得3.4g，用50mL乙醇重结晶得到黄色针状晶体3.1g。HPLC：用高效液相色谱法检测纯度为99.3％，收率：76.7％。
在三口瓶(带汞封)中加入1.2g(2.97mmol)4’-苄氧基-2，4，6-三甲氧基查耳酮，100mL乙醇溶解，加入11.8mL lmol/L NaOH溶液，2g 5％Pd/C催化剂。室温下磁力搅拌，用氢气袋通入氢气。密封体系，控制进气阀，使汞柱保持15mmHg。当汞封中的汞柱保持30min不再变时，停止反应，过滤去除催化剂。旋转蒸发溶剂，得粗品0.8g，用10mL乙醇重结晶。得到浅黄色晶体0.75g。熔点：132.1-132.8℃。熔点和结构解析UV-VIS、IR、NMR、MS的各项参数皆与从龙血竭中提取的龙血素B的文献值一致。用高效液相色谱法检测纯度为99％，收率：80％。
实施例3
在N2保护的三口瓶中，加入2.26g(0.01mol)4-苄氧基苯乙酮，2.35g(0.012mol)2，4，6-三甲氧基苯甲醛，在搅拌下加入由100mL乙醇和16.8g(0.3mol)KOH配成的溶液。完成后加热至60℃，用TLC跟踪反应，15小时原料点消失。反应过程中逐渐析出大量黄色固体物质，反应结束后滤出该黄色固体，即4’-苄氧基-2，4，6-三甲氧基查耳酮，烘干得3.3g，用50mL乙醇重结晶得到黄色针状晶体3.15g。用高效液相色谱法检测纯度为99％，收率：78％。
在三口瓶(带汞封)中加入1.2g(2.97mmol)  4’-苄氧基-2，4，6-三甲氧基查耳酮，100mL乙醇溶解，加入18.88mL 1mol/L NaOH溶液，0.8g 10％Pd/C催化剂。室温下磁力搅拌，用氢气袋通入氢气。密封体系，控制进气阀，使汞柱保持5mmHg。当汞封中的汞柱保持30min不再变时，停止反应，过滤去除催化剂。旋转蒸发溶剂，得粗品0.81g，用10mL乙醇重结晶。得到浅黄色晶体0.73g。熔点：132.6-133.4℃熔点和结构解析UV-VIS、IR、NMR、MS的各项参数皆与从龙血竭中提取的龙血素B的文献值一致。用高效液相色谱法检测纯度为98.8％，收率：78％。

Claims (4)

1.一种4’-羟基-2，4，6-三甲氧基二氢查耳酮的制备方法，其特征在于具有以下的过程和步骤：
a.以4-苄氧基苯乙酮为原料，在氮气保护下在碱的醇溶液中与2，4，6-三甲氧基苯甲醛进行羟醛缩合反应，反应温度为60~100℃，时间为3~16小时，反应结束，经过滤得到4’-苄氧基-2，4，6-三甲氧基查耳酮中间体，原料4-苄氧基苯乙酮与2，4，6-三甲氧基苯甲醛的用量，即两者的质量摩尔比为1∶1~1∶1.2；
b.将上述所得的中间体4’-苄氧基-2，4，6-三甲氧基查耳酮放于碱的醇溶液中，在Pd/C催化剂存在下加氢条件下还原并脱保护基团，还原反应的温度为25~40℃，时间为2~8小时，反应结束，经过滤，得粗产物，再经乙醇重结晶，最终得目标产物龙血素B即4’-羟基-2，4，6-三甲氧基二氢查耳酮。
2.如权利要求1所述的一种4’-羟基-2，4，6-三甲氧基二氢查耳酮的制备方法，其特征在于：所述的碱的醇溶液为由氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的任一种与甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的任一种配制而成的碱的醇溶液，碱与醇的重量体积比为1∶5~1∶10，即按每1克碱用5~10毫升的醇的比例来配制碱的醇溶液。
3.如权利要求1所述的一种4’-羟基-2，4，6-三甲氧基二氢查耳酮的制备方法，其特征在于：所述的原料4-苄氧基苯乙酮与溶剂醇的质量体积比为1∶20~1∶50，即按每1克原料用30~100毫升醇的比例来配制溶液。
4.如权利要求1所述的一种4’-羟基-2，4，6-三甲氧基二氢查耳酮的制备方法，其特征在于：在所述的加氢还原反应中，所述的Pd/C催化剂其组成配比为2％、5％和10％，使用其中的任一种，催化剂的用量根据中间体4’-苄氧基-2，4，6-三甲氧基查耳酮的用量而定，4’-苄氧基-2，4，6-三甲氧基查耳酮与Pd/C催化剂用量的质量比为1∶0.5~1∶2，所用的加氢条件为通入氢气的压力保持为5~15mmHg。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107382730A (zh) * 2017-06-30 2017-11-24 博润成（武汉）医药有限责任公司 一种龙血素b的衍生物及其制备和应用

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