CN101247805B - 含有难溶性有效成分的片剂 - Google Patents

Abstract

片剂，其不同批次中的溶出变化被抑制，所述片剂含有基于整个片剂约3～约50重量％(w/w)的(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺、硬脂酸镁和粘度为约1～约4mPa·s的羟丙基纤维素。

Description

含有难溶性有效成分的片剂

技术领域

本发明涉及一种片剂，尤其涉及含有难溶性有效成分的片剂。 

背景技术

在含有难溶的有效成分的片剂中，在一些情况中有效成分的溶出行为发生变化。由于这些变化关系到有效成分吸收的变化，所以达到一定水平或更多的变化范围可能也导致药物疗效的变化。而且，即使当没有这些实质问题时，如果可能的话，更希望产品质量没有变化。这不仅限于对药物，对所有产品都这样。 

发明内容

本发明解决的问题 

本发明人深入的研究并且作为结论发现一般在片剂所用的粘合剂的粘度与有效成分的溶出行为有关，且进一步研究完成本发明。 

解决问题的方法 

本发明提供： 

片剂，其含有基于整个片剂约3～约50重量％(w/w)的难溶性有效成分、硬脂酸镁和粘度为约1～约4mPa·s的羟丙基纤维素， 

根据[1]的片剂，其中难溶性有效成分在水中的溶解度为约0.005～约1g/L， 

根据[1]的片剂，其中难溶性有效成分为下式表示的难溶性化合物或其盐： 

[其中R¹表示任选含有取代基的羟基、任选含有取代基的氨基或任选含有取代基的杂环基团，R²表示氢原子或任选含有取代基的烃基，R³表示氢原子、任选含有取代基的烃基或任选含有取代基的杂环基团，X表示CHR⁴、NR⁴、O或S(R⁴表示氢原子或任选含有取代基的烃基)，Y表示C、CH或N(条件是当X表示CH₂时，Y为C或CH)， 

表示单键或双键，A环表示任选含取代基的含有氧原子的5至7元杂环，B环为任选含有取代基的苯环，且m表示1～4的整数] 

根据[1]的片剂，其中难溶性有效成分为(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺， 

抑制片剂中难溶性有效成分的溶出变化的方法，包括将粘度为1～4mPa·s的羟丙基纤维素配制到片剂中， 

根据[5]的方法，其中任意选择的不同两批的相同配方制剂间的相似因子为50-100，所述相似因子以下式表示： 

$f2=50\log \{{[1+(1/n)\underset{t=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{(\mathrm{At}-\mathrm{Bt})}^2]}^{-0.5}\×100\}$

其中At和Bt分别为在每个溶出比较时间点，试验制剂A和试验制剂B的平均溶出度，n为时间点的个数，且其不少于6个，在每个时间点比较平均溶出度， 

所述试验制剂A和试验制剂B为任意选择的不同2批的相同配方制剂。 

溶出比较时间点如下设置： 

(1)当试验制剂A中的难溶性有效成分在15-30分钟内溶出平均85％或更多，则设置时间点为：15、30、45分钟， 

(2)当试验制剂A中难溶性有效成分在30分钟或更长后但在规定试验 时间内溶出平均85％或更多，则设置时间点为： 

Ta/4、2Ta/4、3Ta/4、Ta，其中Ta表示适合的时间点，在该时间点所述试验制剂A的平均溶出度达到约85％， 

(3)当试验制剂A中的难溶性有效成分没有在规定试验时间内溶出平均85％或更多，则设置时间点为： 

Ta/4、2Ta/4、3Ta/4、Ta，其中Ta表示适合的时间点，在该时间点，所述溶出度达到在规定检测时间内试验制剂A的平均溶出度的约85％， 

一种片剂，其含有难溶性有效成分、硬脂酸镁、和粘度为约1～约4mPa·s的羟丙基纤维素，且其中难溶性有效成分的溶出变化被抑制， 

根据[1]的片剂，其中以下式表示的相似因子为50-100： 

$f2=50\log \left\{\right[1+(1/n)\underset{t=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{(\mathrm{At}-\mathrm{Bt})}^2{]}^{-0.5}\×100\}$

其中At和Bt分别为在每个溶出比较时间点，试验制剂A和试验制剂B的平均溶出度，n为时间点的个数，且其不少于6个，在每个时间点比较平均溶出度， 

所述试验制剂A和试验制剂B任意选择的不同两批的相同配方制剂。 

溶出比较时间点如下设置： 

(1)当试验制剂A中的难溶性有效成分在15-30分钟内溶出平均85％或更多时，则设置时间点为：15、30、45分钟， 

(2)当试验制剂A中的难溶性有效成分在30分钟或更长后但在规定试验时间内溶出平均85％或更多时，则设置时间点为： 

Ta/4、2Ta/4、3Ta/4、Ta，其中Ta表示适合的时间点，在该时间点所述试验制剂A的平均溶出度达到约85％， 

(3)当试验制剂A中难溶性有效成分在规定试验时间内不能溶出平均85％或更多时，则设置时间点为： 

Ta/4、2Ta/4、3Ta/4、Ta，其中Ta表示适合的时间点，在该时间点所述溶出度达到在规定检测时间内试验制剂A的平均溶出度的约85％。 

本发明的效果 

根据本发明，提供了难溶性有效成分的溶出变化被抑制的片剂。 

附图的简要说明 

图1为表示比较例制剂溶出行为的图谱。 

图2为表示实施例制剂溶出行为的图谱。 

本发明的实施方式 

在本发明中，术语“难溶性”表示有效成分在水性溶剂，如体液等中是难溶的。当所述有效成分不是难溶性的时，所述有效成分的溶出行为的变化是极小的。因此，本发明优选应用于难溶性有效成分。在本发明的说明书中，“难溶性”具体指在20℃水中的溶解度为约1g/L或更小。本发明更优选应用于在水中(20℃)中溶解度为约0.7g/L或更小的有效成分，且更优选溶解度为0.5g/L或更小。对难溶性程度的上限(即溶解度的下限)没有特别的限制，但是本发明通常应用于在水中(20℃)溶解度为约0.005g/L或更大的有效成分。 

本发明所述难溶性有效成分为下式(I)表示的难溶性化合物或其盐(下文中，有时称为式(I)化合物)： 

[其中R¹表示任选含有取代基的羟基、任选含有取代基的氨基或任选含有取代基的杂环基团，R²表示氢原子或任选含有取代基的烃基，R³表示氢原子、任选含有取代基的烃基或任选含有取代基的杂环基团，X表示CHR⁴、NR⁴、O或S(R⁴表示氢原子或任选含有取代基的烃基)，Y表示C、CH或N， 

表示单键或双键，A环表示5至7元含有氧原子任选含取代基的杂环，B环为任选含有取代基的苯环，且m表示1～4的整数]。 

当X表示CH₂时，Y优选为C或CH。 

本文所用的术语“任选含有取代基的烃基”中的“烃基”的实例包括脂肪族烃基、单环饱和烃基和芳香族烃基等，优选为含有1～16个碳原子。特别是，例如，使用烷基、烯基、炔基、环烷基和芳基。例如对于“烷基”，优选低级烷基，且一般使用例如C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基和己基。例如，对于“烯基”，优选为低级烯基，且一般使用例如C_2-6烯基，如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基和异丁烯基。例如，对于“炔基”优选为低级炔基，且例如一般使用C_2-6炔基，如乙炔基、炔丙基和1-丙炔基。例如对于“环烷基”，优选为低级环烷基，且一般使用例如C_3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。例如对于“芳基”优选例如C_6-14芳基，如苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基和2-蒽基，一般使用例如苯基。 

使用的“任选含有取代基的烃基”的“烃基”中任选含有的取代基，例如卤原子（如氟、氯、溴和碘)、硝基、氰基、羟基、任选卤化的低级烷基(如任选卤化的C_1-6烷基，如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、4，4，4-三氟丁基、戊基、异戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、己基和6，6，6-三氟己基)、低级烷氧基(如C_1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基和己氧基)、氨基、单-低级烷基氨基(如，单-C_1-6烷基氨基，如甲基氨基和乙基氨基)、二-低级烷基氨基(如，二-C_1-6烷基氨基，如二甲基氨基和二乙基氨基)、羧基、低级烷基羰基(如，C_1-6烷基-羰基，如乙酰基和丙酰基)、低级烷氧基羰基(如，C_1-6烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和丁氧基羰基)、氨基甲酰基、单-低级烷基氨基甲酰基(如，单-C_1-6烷基-氨基甲酰基，如甲基氨基甲酰基和乙基氨基甲酰基)、二-低级烷基氨基甲酰基(如，二-C_1-6烷基-氨基甲酰基，如二甲基氨基甲酰基和二乙基氨基甲酰基)、芳基氨基甲酰基(如，C_6-10芳基-氨基甲酰基，如苯基氨基甲酰基和萘基氨基甲酰基)、芳基(如C_6-10芳基，如苯基和萘基)、芳氧基(如C_6-10芳氧基，如苯氧基和萘氧基)、任选卤代的低级烷基羰基氨基(如，任选卤代的C_1-6烷基-羰基氨基，如乙酰基氨基和三氟乙酰基氨基)和氧代基团。所述“任选含有取代基的烃基”的“烃基”在烃基的可取代位点上可含有1～5个，优选1～3个上述取代基，当取代基的数量为2或更多时，各个取代基可以相同或不同。 

本文所用的术语“任选含有取代基的杂环基”的“杂环基”的实例包括5-至14-元(优选5-至10-元)(单环至三环，优选单环或二环)的杂环基团，所述杂环基团含有1～4个(优选1～3个)除碳原子外的选自氮原子、氧原子和硫原子的一种或两种不同杂原子。例如，使用含1～4个除碳原子外选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5-元环基团，如2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-，2-或3-吡咯基、1-，2-或3-吡咯烷基、2-，4-或5-

唑基、3-，4-或5-异

唑基、 2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-异噻唑基、3-，4-或5-吡唑基、2-，3-或4-吡唑烷基、 2-，4-或5-咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1H-或2H-四唑基等，含1～4个除碳原子外选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的6-元环基团，如2-，3-或4-吡啶基、N-氧化物(oxide)-2-，3-或4-吡啶基、2-，4-或5-嘧啶基、N-氧化物(oxide)-2-，4-或5-嘧啶基、硫吗啉基、吗啉基、哌啶子基、2-，3-或4-哌啶基、噻喃基、1，4-

嗪(オキサジニル，oxadinyl)、1，4-噻嗪(チアジニル，thiadinyl)、1，3-噻嗪、哌嗪基、三嗪基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、N-氧化-3-或4-哒嗪基等，含1～4个除碳原子外选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的二环或三环稠合环基团，如吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并

唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲嗪基、喹嗪基、1，8-萘啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、色满基、吩噻嗪基、吩嗪基等(优选为由上述5-至6-元环与1或2个任选含有1～4个选自除碳原子外氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5-至6-元环基团稠合而成的基团)等。其中，优选为5-至7-元(优选为5-或6-元)含有1～3个选自除碳原子外氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的杂环基团。 

对于“任选含有取代基的杂环基团”的“杂环基团”任选含有的取代基，例如使用卤原子（如氟、氯、溴和碘)、低级烷基(如C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基)、环烷基(如C_3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基)、低级炔基(如C_2-6炔基，如乙炔基、1-丙炔基和炔丙基)、低级烯基(如C_2-6烯基，如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基和异丁烯基)、芳烷基(如C_7-11芳烷基，如苄基、α-甲基苄基和苯乙基)、芳基(如C_6-10芳基，如苯基和萘基，优选为苯基)、低级烷氧基(如C_1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基)、芳氧基(如C_6-10芳氧基，如苯氧基)、低级烷酰基(如甲酰基；C_1-6烷基羰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基和异丁酰基)、芳基羰基 (如C_1-6芳基-羰基，如苯甲酰基和萘甲酰基)、低级烷酰氧基(如甲酰氧基；C_1-6烷基-羰氧基，如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基和异丁酰氧基)、芳基羰氧基(如C_6-10芳基-羰氧基，如苯甲酰氧基和萘甲酰氧基)、羧基、低级烷氧羰基(如C_1-6烷氧-羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基和叔丁氧基羰基)、芳烷氧基羰基(如C_7-11 芳烷氧基羰基，苄氧基羰基等)、氨基甲酰基、单-，二-或三-卤代-低级烷基（如单-，二-或三-卤代-C_1-4烷基，如氯甲基、二氯甲基、三氟甲基和2，2，2-三氟乙基)、氧代基团、脒基、亚氨基、氨基、单-低级烷基氨基(如单-C_1-4烷基氨基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基和丁基氨基)、二-低级烷基氨基(如二-C_1-4烷基氨基，如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基和甲基乙基氨基)、任选除碳原子和一个氮原子外含有1～3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的3-至6-元环氨基（如3-至6-元环氨基，如氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、二氢吡啶基、吡啶基、N-甲基哌嗪基和N-乙基哌嗪基)、亚烷基二氧基(如C_1-3亚烷基二氧基，如亚甲基二氧基和亚乙基二氧基)、羟基、硝基、氰基、巯基、磺基、亚磺基、膦酰基、氨磺酰基、单烷基氨磺酰基(如单-C_1-6烷基氨磺酰基，如N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N-丙基氨磺酰基、N-异丙基氨磺酰基和N-丁基氨磺酰基)、二烷基氨磺酰基(如二-C_1-6烷基氨磺酰基，如N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N，N-二丙基氨磺酰基和N，N-二丁基氨磺酰基)、烷基硫基(如C_1-6烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫基)、芳基硫基(如C_6-10芳硫基，如苯硫基和萘硫基)、低级烷基亚磺酰基(如C_1-6烷基亚磺酰基，如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基和丁基亚磺酰基)、芳基亚磺酰基(如C_6-10芳基亚磺酰基，如苯基亚磺酰基和萘基亚磺酰基)、低级烷基磺酰基(如C_1-6烷基磺酰基，如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基和丁基磺酰基)、芳基磺酰基(如C_6-10芳基磺酰基，如苯基磺酰基和萘基磺酰基)。“任选含有取代基的杂环基团”的“杂环基团”在杂环基的可取代位点可以含有1～5个，优选1～3个上述取代基，且当取代基的数量为2或更多时，各个取代基可以相同或不同。 

本文所用的“任选含有取代基的氨基”的实例包括任选含有例如1～2个上述“任选含有取代基的烃基”作为取代基的氨基。所述“氨基”可以含 有的优选取代基为，例如任选含有取代基的C_1-6烷基和任选含有取代基的C_6-10芳基。对于所述“C_1-6烷基”或“C_6-10芳基”任选含有的取代基，使用与上述“烃基”任选含有的相同的取代基。本文所用的术语“任选含有取代基的低级烷基”的“低级烷基”是指，例如，C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，且可以含有例如1～3个上述“烃基”任选含有的取代基。本文所用的“任选含有取代基的低级烷氧基”的“低级烷氧基”是指，例如，C_1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，且可以含有例如1～3个上述“烃基”含有的取代基。 

本文所用的术语“任选含有取代基的苯环”是指，例如任选在可取代的位点上含有1～2个下述取代基的苯环，所述取代基选自卤原子(如氟、氯、溴和碘)、任选含有取代基的烃基、任选含有取代基的氨基、酰胺基(如C_1-3 酰氨基，如甲酰胺基和乙酰胺基)、任选含有取代基的低级烷氧基和低级亚烷基二氧基(例如C_1-3亚烷基二氧基，如亚甲基二氧基和亚乙基二氧基)。对于“任选含有取代基的烃基”、“任选含有取代基的氨基”和“任选含有取代基的低级烷氧基”，使用例如与上面具体描述的相同基团。当所述“烃基”、“氨基”和“低级烷氧基”的取代基的个数为2或更多时，各个取代基可以相同或不同。对于“任选含有取代基的苯环”，例如优选任选含有1～2个下述取代基的苯环，所述取代基选自卤原子(如氟、氯)、C_1-6烷基(如甲基、乙基)和单-C_1-6烷基氨基。 

上式中，R¹表示任选含有取代基的烃基、任选含有取代基的氨基或任选含有取代基的杂环基团。对于R¹表示的“任选含有取代基的烃基”的优选“烃基”，一般使用例如烷基(如C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基和异丙基)、烯基(如C_2-6烯基，如乙烯基)、炔基(如C_2-6炔基，如乙炔基)、环烷基(如C_3-6 环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基)和芳基(如C_6-14芳基，如苯基)，尤其是烷基(如C_1-6烷基，如甲基)和环烷基(如C_3-6环丙基，如环丙基)。所述“烷基”、“烯基”、“炔基”、“环烷基”和“芳基”可以含有，例如1～5个，优选1～3个上述“烃基”含有的取代基(优选，卤原子，如氟)。 

对于R¹表示的“任选含有取代基的氨基”的优选取代基，一般使用例如1或2个任选含有取代基的低级烷基和任选含有取代基的芳基，尤其使用一个任选含有取代基的低级烷基。对于“低级烷基”，使用例如C_1-6烷基， 如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。所述“低级烷基”可以含有，例如1～3个上述“烃基”含有的取代基。对于“芳基”，使用例如C_6-10芳基，如苯基。所述“芳基”可以含有，例如1～5个，优选1～3个上述“烃基”含有的取代基(优选为卤原子，如氟和氯，和C_1-6烷氧基，如甲氧基和乙氧基)。对于所述“任选含有取代基的氨基”，一般使用例如被1～3个低级烷氧基(如C_1-4烷氧基，如甲氧基)取代的苯基氨基，或被低级烷基(如C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基和叔丁基)取代的单烷基氨基。 

对于R¹表示的“任选含有取代基的杂环基团”的“杂环基团”，优选使用例如除碳原子外还含有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至6-元杂环。具体实例包括1，2或3-吡咯烷基、2-或4-咪唑啉基、2-，3-或4-吡唑烷基、哌啶子基、2-，3-或4-哌啶基、1-或2-哌嗪基、吗啉基、2-或3-噻吩基、2-，3-或4-吡啶基、2-呋喃基或3-呋喃基、吡嗪基、2-嘧啶基、3-吡咯基、3-哒嗪基、3-异噻唑基和3-异

唑基。特别优选使用6-元含氮杂环基团（如吡啶基)。对于R¹表示的“任选含有取代基的杂环基团”的优选取代基，使用例如卤原子(如氯和氟)、C_1-6烷基(如甲基和乙基)、C_1-6烷氧(如甲氧基和乙氧基)、芳烷氧基羰基(如C_7-12芳烷氧基羰基，如苄氧基羰基)等。 

对于R¹，优选例如(i)任选含有取代基的低级烷基，(ii)任选含有取代基的低级环烷基，(iii)任选含有取代基的低级烯基，(iv)任选含有取代基的芳基，(v)任选含有取代基的单或二-低级烷基氨基，(vi)任选含有取代基的芳基氨基，或(vii)任选含有取代基的5-或6-元含氮杂环。对于“低级烷基”，优选例如C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基和己基。对于“低级环烷基”，优选例如C_3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。对于“低级烯基”，优选例如C_2-6烯基，如乙烯基、1-丙烯基和丁烯基。对于“芳基”，优选例如C_6-10芳基，例如苯基、1-萘基和2-萘基。对于“低级烷基氨基”，优选例如单或二-C_1-6烷基氨基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基和甲基乙基氨基。对于“芳基氨基”，优选例如C_6-10芳基氨基，如苯基氨基。对于“5-或6-元含氮杂环基团”，优选例如5-或6-元含氮杂环，如2-，3-或4-吡啶基。对于这些基团含有的取代基，使用例如1～5个上述“烃基”任选含有的取代基。 

R¹进一步优选的实例包括i)任选被1～4个卤素或C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基，ii)C_3-6环烷基，iii)C_2-6烯基，iv)任选被1～4个C_1-6烷氧基、硝基、卤代C_1-6烷基-羰基氨基或卤原子取代的C_6-10芳基，v)单-或二-C_1-6烷基氨基，vi)任选被1～3个C_1-6烷氧基取代的C_6-10芳基氨基，或vii)任选被1～2个C_7-11芳烷氧基羰基取代的6-元含氮杂环。优选地，一般使用任选卤代的C_1-6烷基(如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、4，4，4-三氟丁基、戊基、异戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、己基和6，6，6-三氟己基)、C_3-6环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基和环己基)或单-C_1-6烷基氨基(如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基和叔丁基氨基)，其中优选为任选卤代的C_1-6烷基或单-C_1-6 烷基氨基，此外尤其是任选卤代的C_1-6烷基，优选C_1-3烷基(如甲基、乙基和丙基)。 

上式中，R²表示氢原子或任选含有取代基的烃基。对于R²，优选使用氢原子或任选含有取代基的低级(C_1-6)烷基，更优选为氢原子或低级(C_1-6)烷基，尤其是通常使用氢原子。上式中，R³表示氢原子、任选含有取代基的烃基或任选含有取代基的杂环基。对于R³表示的“任选含有取代基的烃基”的优选的“烃基”，通常使用例如烷基(如C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基和异丙基)、烯基(如C_2-6烯基，如乙烯基)、炔基(如C_2-6炔基，如乙炔基)和环烷基(如C_3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基)和芳基(如C_6-14 芳基，如苯基)，尤其是烷基(如C_1-6烷基，如甲基)和芳基(如C_6-14芳基，如苯基)。所述“烷基”、“烯基”、“炔基”、“环烷基”和“芳基”可以含有例如1～5个，优选1～3个上述“烃基”任选含有的取代基(优选为卤原子，如氟)。 

对于R³表示的“任选含有取代基的杂环基团”的优选“杂环基团”，使用例如含有1～3个除碳原子外选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元杂环。具体地，其实例包括1-，2-或3-吡咯烷基、2-或4-咪唑啉基、2-，3-或4-吡唑烷基、哌啶子基、2-，3-或4-哌啶基、1-或2-哌嗪基、吗啉基、2-或3-噻吩基、2-，3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、吡嗪基、2-嘧啶基、3-吡咯基、3-哒嗪基、3-异噻唑基和3-异

唑基。尤其优选使用6-元含氮杂环基(如吡啶基)。对于R³表示的“任选含有取代基的杂环基团”的优选取代基，使用例 如卤原子(如氯和氟)、C_1-6烷基(如甲基和乙基)、C_1-6烷氧基(如甲氧基和乙氧基)、芳烷氧基羰基(如C_7-12芳烷氧基-羰基，如苄氧基羰基)、氨基、单-C_1-6 烷基氨基(如甲基氨基和乙基氨基)、二-C_1-6烷基氨基(如二甲基氨基和二乙基氨基)。R³优选例如(i)氢原子，(ii)任选含有取代基的低级烷基，(iii)任选含有取代基的芳基，和(iv)任选含有取代基的5-或6-元杂环基团，且更优选例如(i)氢原子，(ii)低级烷基，(iii)任选含有取代基的C_6-10芳基，和(iv)任选含有取代基的6-元含氮杂环基。所述取代基的实例包括卤原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氨基、单-C_1-6烷基氨基和二-C_1-6烷基氨基。更优选地，R³为氢原子、苯基或2-，3-或4-吡啶基。尤其优选其为氢原子。 

上式中，X表示CHR⁴、NR⁴、O或S(其中R⁴表示氢原子或任选含有取代基的烃基)。X^a表示CHR^4a、NR^4a、O或S(其中R^4a表示氢原子或任选含有取代基的烃基)。对于R⁴或R^4a，优选氢原子或任选含有取代基的低级(C_1-6)烷基，且一般使用氢原子。X优选为CHR⁴(其中R⁴与上述定义相同)、O或S。或者，X优选为CHR⁴或NR⁴(其中R⁴与上述定义相同)。X^a优选为CHR^4a 或NR^4a(其中R^4a与上述定义相同)。上式中，Y表示C、CH或N。优选其为C或CH。Y^a表示C、CH或N。优选其为C或CH。 

上式中，A环或A′环表示任选含有取代基的5-至7-元含氧原子的杂环。“5-至7-元含氧原子的杂环”的实例包括除碳原子和氧原子外任选还含有1～3个(优选1或2个)一种或两种杂原子的5-至7-元(优选5-或6-元)杂环，所述一种或两种杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子。所述环优选为下式表示的环： 

其中E表示(i)CH₂CH₂，(ii)CH＝CH，(iii)CH₂O，(iv)OCH₂，(v)CH₂S(O)q’(其中q’为0～2的整数)，(vi)S(O)q’CH₂(其中q’与上述定义相同)，(vii)CH₂NH，(viii)NHCH₂，(ix)N＝N，(x)CH＝N，(xi)N＝CH或(xii)CONH，且n’表示0～2的整数。E优选(i)CH₂CH₂，(ii)CH＝CH，(iii)CH₂O，(iv)OCH₂，(v)CH₂NH，(vi)NHCH₂，(vii)N＝N，(viii)CH＝N或(ix)N＝CH，且尤其是(i)CH₂CH₂或(ii)CH＝CH。特别优选含氧原子的5-元杂环，如2，3-二氢呋喃、呋喃、1，3-二氧 杂环戊烯、

唑啉、异

唑、1，2，3-

二唑和

唑，和含氧原子的6-元杂环，如2H-3，4-二氢吡喃、2H-吡喃、2，3-脱氢-1，4-二

烷和2，3-脱氢吗啉。更优选所述环为下式表示的环： 

其中n与上述定义相同。具体地，一般使用例如2，3-二氢呋喃、呋喃，2H-3，4-二氢吡喃和2H-吡喃。 

对于A环和A′环的取代基，使用例如卤原子(如氟、氯、溴碘碘)、任选含有取代基的低级烷基、任选含有取代基的环烷基、任选含有取代基的低级炔基、任选含有取代基的低级烯基、任选含有取代基的芳基、低级烷氧基(如C_1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基)、芳氧基(如C_6-10芳氧基，如苯氧基)、低级烷酰基(如甲酰基；C_1-6烷基-羰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基和异丁酰基)、芳基羰基（如C_6-10芳基-羰基，如苯甲酰基和萘甲酰基)、低级烷酰基氧基(如甲酰基氧基；C_1-6烷基-羰基氧基，如乙酰基氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基和异丁酰基氧基)、芳基羰基氧基(如C_6-10芳基-羰基氧基，如苯甲酰基氧基和萘甲酰基氧基)、羧基、低级烷氧羰基(如C_1-6烷氧-羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基和叔丁氧基羰基)、芳烷氧基羰基(如C_7-11芳烷氧基-羰基，如苄氧基羰基)、氨基甲酰基、单-，二-或三-卤代-低级烷基(如单-，二-或三-卤代-C_1-4烷基，如氯甲基、二氯甲基、三氟甲基和2，2，2-三氟乙基)、氧代基团、脒基、亚氨基、氨基、单-低级烷基氨基(如单-C_1-4烷基氨基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基和丁基氨基)、二-低级烷基氨基(如二-C_1-4烷基氨基，如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基和甲基乙基氨基)、任选除碳原子和一个氮原子外还含有1～3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的3-至6-元环氨基(如3-至6-元环氨基，如氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、二氢吡啶基、吡啶基、N-甲基哌嗪基和N-乙基哌嗪基)、亚烷基二氧基(如C_1-3亚烷基二氧基，如亚甲基二氧基和亚乙基二氧基)、羟基、硝基、氰基、 巯基、磺基、亚磺基、膦酰基、氨磺酰基、单烷基氨磺酰基(如单-C_1-6烷基氨磺酰基，如N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N-丙基氨磺酰基、N-异丙基氨磺酰基和N-丁基氨磺酰基)、二烷基氨磺酰基(如二-C_1-6烷基氨磺酰基，如N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N，N-二丙基氨磺酰基和N，N-二丁基氨磺酰基)、烷基硫基(如C1-6烷基硫基，如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、仲丁基硫基和叔丁基硫基)、芳基硫基(如C_6-10芳基硫基，如苯基硫基和萘基硫基)、低级烷基亚磺酰基(如C_1-6 烷基亚磺酰基，如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基和丁基亚磺酰基)、芳基亚磺酰基(如C_6-10芳基亚磺酰基，如苯基亚磺酰基和萘基亚磺酰基)、低级烷基磺酰基（如C_1-6烷基磺酰基，如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基和丁基磺酰基)和芳基磺酰基(如C_6-10芳基磺酰基，如苯基磺酰基和萘基磺酰基)。所述“低级烷基”、“低级烯基”、“低级炔基”、“低级环烷基”和“芳基”可以含有1～5个，优选为1～3个上述“烃基”任选含有的取代基。 

A环和A′环的优选取代基包括卤原子、任选含有取代基的C_1-6烷基、任选含有取代基的C_1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基、任选含有取代基的氨基和氧代基团。所述“任选含有取代基的C_1-6烷基”、“任选含有取代基的C_1-6烷氧基”和“任选含有取代基的氨基”的“取代基”表示，例如上述“烃基”任选含有的取代基。根据环的大小，所述A环和A′环在可取代的位点上可以含有1～4个，优选为1或2个上述基团，当取代基的数量为2或更多时，各个取代基可以相同或不同。A环和A′环的实例包括，例如 

其中n与上述定义相同，且R⁵表示氢原子或者1或2个在“A环和A′环的优选取代基”中描述的取代基。其中，一般使用其中R⁵为氢原子或任选含有取代基的C_1-6烷基，优选R⁵为氢原子的环(未取代的A环和未取代的A′环)。 

上式中，B环表示任选含有取代基的苯环。所述B环的取代基包括，例如上述“任选含有取代基的苯环”的“取代基”。其中，优选卤原子或任选 含有取代基的低级(C_1-6)烷基，且优选一般使用卤原子或低级(C_1-6)烷基(优选甲基)。所述“任选含有取代基的低级(C_1-6)烷基”的“取代基”表示，例如上述“烃基”任选含有的取代基。所述B环在可取代的位点上可以含有1或2个，优选1个取代基，且当取代基的数量为2个时，各个取代基可以相同或不同。优选B环为，例如 

其中R⁶表示氢原子、卤原子、任选含有取代基的低级(C_1-6)烷基或任选含有取代基的低级(C_1-6)烷氧基。R⁶优选为，例如，氢原子、卤原子或低级(C_1-6)烷基(优选为甲基)。更优选其为氢原子。 

上式中，m表示1～4的整数。优选为，m为1～3的整数。更优选地，m为2或3，尤其是m优选为2。在上式中，n表示0～2的整数。优选地，n为0或1的整数。尤其是，n优选为0。 

的实例包括： 

其中R⁴′表示任选含有取代基的烃基，且其它各个符号与上述定义相同。优选地，R⁴′为任选含有取代基的低级(C_1-3)烷基。 

的优选实例为 

其中各个符号与上述定义相同。其中优选 

其中各个符号与上述定义相同。 

此外，优选使用 

或 

其中各个符号与上述定义相同。其中优选 

其中各个符号与上述定义相同。尤其优选 

其中各个符号与上述定义相同。 

的实例包括 

其中各个符号与上述定义相同。 

的实例为 

其中各个符号与上述定义相同。其中优选 

其中各个符号与上述定义相同。 

此外，优选使用 

或 

其中各个符号与上述定义相同。其中优选为 

其中各个符号与上述定义相同。此外，还优选 

其中各个符号与上述定义相同。尤其优选 

5其中各个符号与上述定义相同。 

对于本发明的化合物(I)，一般尤其使用含有下述结构式的化合物： 

其中各个符号与上述定义相同。 

化合物(I)的优选实例包括下式表示的化合物： 

其中各个符号与上述定义相同。 

此外，化合物(I)的优选实例包括这样的化合物，其中R¹表示(i)任选含有取代基的低级烷基，(ii)任选含有取代基的低级环烷基，(iii)任选含有取代基的低级烯基，(iv)任选含有取代基的芳基，(v)任选含有取代基的单-或二-低级烷基氨基，(vi)任选含有取代基的芳基氨基，或(vii)任选含有取代基的5-或6-元含氮杂环，R²表示氢原子或任选含有取代基的低级(C_1-6)烷基，R³表示(i)氢原子，(ii)任选含有取代基的低级烷基，或(iii)任选含有取代基的芳基，X表示CHR⁴或NR⁴(R⁴表示氢原子或任选被氧代基团取代的低级(C_1-6)烷基)，Y表示C、CH或N(条件是，当X表示CH₂时，Y为C或CH)， 

表示单键或双键，A环表示任选含有取代基的5-至7-元含氧原子的杂环，B环 表示任选含有取代基的苯环，且m为1或2。 

更优选地，所述化合物为这样的化合物，其中R¹表示i)任选被1～4个卤素或C_1-6烷氧基团取代的C_1-6烷基，ii)C_3-6环烷基，iii)C_2-6烯基，iv)任选被1～4个C_1-6烷氧基、硝基、卤代C_1-6烷基-羰基氨基或卤原子取代的C_6-10芳基，v)单-或二-C_1-6烷基氨基，vi)任选被1～3个C_1-6烷氧基团取代的C_6-10芳基氨基，vii)任选被1～2个C_7-11芳烷氧基-羰基取代的6-元含氮杂环基，R²表示氢原子或低级(C_1-6)烷基，R³表示(i)氢原子，(ii)低级(C_1-6)烷基，或(iii)C_6-14芳基，X表示CHR⁴或NR⁴(其中R⁴表示氢原子或任选被氧代基团取代的低级(C_1-6)烷基)，Y表示C、CH或N(条件是，当X表示CH₂时，Y为C或CH)， 

表示单键或双键， 

A环表示： 

其中各个符号与上述定义相同， 

B环表示： 

R^6a表示氢原子、卤原子或低级(C_1-6)烷基，且 

m为1或2。 

其中，优选下式表示的化合物或其盐： 

其中R^1b表示C_1-6烷基，R^6b表示氢原子或卤原子，n为0或1， 

表示单键或双键， 

当X^b为CH₂时， 

表示单键或双键， 

当X^b为NH时， 

表示单键。 

此外，还优选下式表示的化合物或其盐： 

其中R^1b表示C_1-6烷基， 

X′表示CH₂、NH或NCHO， 

R^3a表示氢原子或苯基， 

表示单键或双键， 

Ea表示CH₂CH₂、CH＝CH、CH₂O、CH＝N、CONH或CH₂NH， 

n^a表示0或1， 

A″环表示任选含有1或2个任选被羟基取代的C_1-6烷基的含氧原子的5-或6-元杂环，且 

B′环表示任选被卤原子取代的苯环。其中，还优选这样的化合物或其盐，其中当X’为CH₂或NCHO时， 

为单键或双键，且当X’为NHO时， 

为单键。 

所述化合物(I)尤其优选为(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺(通用名：雷美尔通(Ramelteon))(下文中，有时称为化合物A)。 

所述化合物(I)已知为用于作为睡眠障碍预防或治疗剂的化合物，如JP-A-10-287665中所述，且可以根据已知方法，如在该出版物等中所述的方法制备该化合物。 

本发明的片剂含有基于整个片剂约3重量％(w/w)或更多的所述难溶性 有效成分。当难溶性有效成分的含量少于该量时，片剂中有效成分的溶出行为的变化本来就是极小的。本发明的片剂含有所述难溶性有效成分的含量优选为约5重量％(w/w)或更多，更优选为约7重量％(w/w)或更多，尤其优选为约10重量％(w/w)或更多。而且，本发明片剂中难溶性有效成分的含量通常不超过50重量％(w/w)。 

本发明的片剂含有硬脂酸镁。硬脂酸镁为常用的润滑剂，且是市售产品。这样硬脂酸镁的市售产品通常含有除硬脂酸镁外的其它成分。在本发明中，从控制有效成分溶出的变化和提高溶出度的观点出发，适合使用这样的硬脂酸镁，其中脂肪酸部分中硬脂酸的比例(硬脂酸含量比例)为约90％或更多。根据日本药典，第14版中所述的方法计算硬脂酸含量比例。本发明的片剂优选含有硬脂酸镁的量为基于整个片剂约0.7重量％或更多。对硬脂酸镁含量的上限没有特别的限制，但是通常基于整个片剂其不多于2重量％(w/w)。 

本发明的片剂含有粘度为约1至约4mPa·s(优选粘度为约2至约3.4mPa·s)的羟丙基纤维素。羟丙基纤维素为常用的粘合剂，且通常，当其用作片剂的粘合剂时，使用较高粘度的羟丙基纤维素。本发明的特征为，使用相对较低粘度的羟丙基纤维素。 

可以使用这样的羟丙基纤维素，例如，市售产品（如SSL型、SL型，日本曹达(Nippon Soda Co.，Ltd.))。 

其中，优选含有通过反复纯化获得的低灰分的羟丙基纤维素，且优选在600±50℃灼热后，检测到含有不超过0.2％的烧余残渣的羟丙基纤维素。而且，优选在常温下在水中和极性有机溶剂如醇中可溶，且在水中的溶解度较大的羟丙基纤维素。 

在本说明书中，粘度的数值是在20℃下使用2％的水溶液B型粘度计测量到的数值。 

本发明的片剂优选含有基于整个片剂约3重量％(w/w)的所述羟丙基纤维素。 

本发明的片剂可任选含有其它有效成分，和其它成分，如其它添加剂。 

本发明的片剂可以根据用于制剂的常用方法，通过将难溶性有效成分、硬脂酸镁和粘度为约1～约4mPa·s的羟丙基纤维素，以及根据希望掺入的其他成分，以预设的比例混合，并将混合物压成片剂而制成。 

更具体地，所述片剂可以通过例如下述方法制备。 

将难溶性有效成分和根据需要掺入的成分(赋形剂等)均匀混合到流化床制粒干燥机中后，在干燥机中用其中溶解有粘度为约1～约4mPa·s的羟丙基纤维素的水溶液喷雾该混合物而制粒，然后在该干燥机中干燥。 

研磨所得颗粒以得到调整粒径的粉末。 

将硬脂酸镁和根据需要掺入的成分(崩解剂等)加入到调整粒径后的粉末，并混合以得到用于压片的颗粒。 

将该颗粒在压片机上压成片剂以得到未包衣的片剂。 

在膜包衣设备中用膜包衣溶液喷雾所得未包衣的片剂以得到膜包衣的片剂。 

根据本发明，由于提高了难溶性有效成分的溶出速度，且溶出速度可以为约规定的值，因此本发明的片剂可以抑制难溶性有效成分的溶出变化。在本说明书中，所述抑制溶出变化是指相似因子(f2函数)为50～100，所述相似因子是用于评价任意选自不同2批相同配方的制剂间溶出行为同等性的指标。所述相似因子(f2函数)优选为70～100。 

所述相同配方是指掺入的成分的名称和数量实质上是相同的，且掺入的成分的批号可以相同或不同。 

相似因子可以用下述式子表示： 

$f2=50\log \left\{\right[1+(1/n)\underset{t=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{(\mathrm{At}-\mathrm{Bt})}^2{]}^{-0.5}\×100\}$

其中At和Bt分别为在每个溶出比较时间点的试验制剂A和试验制剂B的平均溶出度，n为时间点数，且其不少于6个，在这些时间点比较平均溶出度。 

所述试验制剂A和试验制剂B为任意不同2批相同配方的制剂。 

溶出比较时间点如下设置： 

(1)当试验制剂A中难溶性有效成分在15-30分钟内溶出平均85％或更多，则设置时间点为：15、30、45分钟， 

(2)当试验制剂A中难溶性有效成分在30分钟或更长后但在规定试验时间内溶出平均85％或更多，则设置时间点为： 

Ta/4、2Ta/4、3Ta/4、Ta，其中Ta表示适合的时间点，在该时间点所述试验制剂A的平均溶出度达到约85％， 

(3)当试验制剂A中难溶性有效成分的在规定试验时间内不能溶出平均85％或更多，则设置时间点为： 

Ta/4、2Ta/4、3Ta/4、Ta，其中Ta表示适合的时间点，在该时间点所述溶出度达到在规定试验时间内试验制剂A的平均溶出度的约85％。 

本发明的片剂可以根据通常片剂给药方法口服给药。 

特别是，例如，睡觉前口服给予4～16mg的难溶性有效成分，每天一次。 

实施例 

本发明将在下面的参考实施例和实施例中更详细的描述，但是本发明不限于此。 

在下述实施例中，对于羟丙基纤维素(粘度为2～3.4mPa·s)，使用精密称取的1～2g羟丙基纤维素，并且在600±50℃灼热后检测到有不超过0.2％的烧余残渣。 

在下面的实施例和比较例中，对于制剂添加剂，使用符合日本药典第14版或药学辅料标准2003的产品，条件是在这些制剂添加剂中，对于硬脂酸镁，与其它制剂添加剂相同，使用符合日本药典第14版的产品，且尤其是使用含有硬脂酸含量比例为约90％或更多的硬脂酸镁(太平化学产业)。 

参考实施例1 

根据表1中的配方，将化合物A、乳糖和玉米淀粉于流化床制粒干燥机中均匀混合后，用已经溶解羟丙基纤维素的水溶液喷雾该混合物以在干燥机中制粒，然后在该相同的干燥机中干燥。使用电磨(power mill)用1.5mmφ冲筛整粒所得颗粒以得到调整粒径的粉末。将玉米淀粉和硬脂酸镁加到该调整粒径的粉末中，且在转鼓混合机中混合以得到用于压片的颗粒。在压片机上使用7.0mmφ的冲将该颗粒压成重量为130mg的片剂以得到未包衣的片剂。用氧化钛、分散有氧化铁黄的羟丙甲纤维素2910、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(copolyvidone)溶液在薄膜包衣设备中喷雾所得未包衣的片剂以得到每片含有4mg或8mg化合物A的约270000片膜包衣片剂。 

表1 

	4mg	8mg
			未包衣片剂    化合物A    乳糖    玉米淀粉    羟丙基纤维素(粘度6～10mPa·s)    硬脂酸镁	4.0  101.6  19.4  4.0  1.0	8.0    97.6    19.4    4.0    1.0
膜包衣    羟丙甲纤维素2910    乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物    氧化钛    氧化铁黄	3.75  0.75  0.5  -	3.74    0.75    0.5    0.01
			总计	135.0	135.0

实施例1 

根据表2中的配方，将化合物A、乳糖和玉米淀粉于流化床制粒干燥机中均匀混合后，用已经溶解羟丙基纤维素的水溶液喷雾该混合物以在干燥机中制粒，然后在该相同的干燥机中干燥。使用电磨用1.5mmφ冲筛整粒所得颗粒以得到调整粒径的粉末。将玉米淀粉和硬脂酸镁加到该调整粒径的粉末中，且在转鼓混合机中混合以得到用于压片的颗粒。在压片机上使用7.0mmφ的冲将该颗粒压成重量为130mg的片剂以得到未包衣的片剂。用氧化钛、分散有氧化铁黄或三氧化二铁的羟丙甲纤维素2910、和乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物溶液在薄膜包衣设备中喷雾所得未包衣的片剂以得到每片含有16mg化合物A的制剂A(比较例)和制剂B(实施例)的膜包衣片剂。将该方法重复3次以各得到3批制剂(制剂A：批号Z515A01、批号Z515A02、批号Z515A03)(制剂B：批号Z515G01、批号Z515G02、批号Z515G03)。 

表2 

	制剂A(比较例)	制剂B(实施例)
			未包衣的片剂    化合物A    乳糖    玉米淀粉    羟丙基纤维素    (粘度6～10mPa·s)    羟丙基纤维素    (粘度2～3.4mPa·s)    硬脂酸镁	16.0    89.6    19.4    4.0       1.0	16.0    89.6    19.4       4.0    1.0
膜包衣    羟丙甲纤维素2910    乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯    酯共聚物    氧化钛    氧化铁黄    三氧化二铁	3.74    0.75    -    0.5    0.01    -	3.74    0.75    -    0.5    -    0.01
			总计	135.0	135.0

检测实施例1 

根据日本药典中桨法(50rpm，37℃，900mL的水，n＝6)，检测在3批制剂A(比较例)和制剂B(实施例)中化合物的溶出行为。结果见于图1和图2。而且，表3和表4表明各个相似因子的计算结果。 

表3 

制剂A的相似因子
		比较Z515A01和Z515A02    比较Z515A01和Z515A03    比较Z515A02和Z515A03	43    29    45

表4 

制剂B的相似因子
		比较Z515G01和Z515G02    比较Z515G01和Z515G03    比较Z515G02和Z515G03	81    98    85

工业应用 

根据本发明，获得了抑制难溶性有效成分溶出变化的片剂。 

Claims (1)

1.片剂，其含有基于整个片剂3～50重量％(w/w)的(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺、硬脂酸镁和粘度为1～4mPa·s的羟丙基纤维素。