MX2007015783A - Tableta que contiene un ingrediente dificilmente soluble. - Google Patents
Tableta que contiene un ingrediente dificilmente soluble.Info
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Abstract
Una tableta que muestra una variacion regulada en la elusion de lote a lote que contiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 50% en peso (p/p), con base en la tableta completa de (S)-N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]prop ionamida, estearato de magnesio e hidroxipropilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 mPas.
Description
TABLETA QUE CONTIENE UN INGREDIENTE DIFÍCILMENTE SOLUBLE CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una tableta, particularmente una tableta que contiene un ingrediente activo difícilmente soluble. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En una tableta que contiene un ingrediente activo difícilmente soluble, surge una variación en el comportamiento de la disolución de un ingrediente activo en algunos casos. Ya que esta variación está asociada con una variación en la absorción del ingrediente activo, el rango de la variación que alcaza un cierto nivel o más puede dar como resultado una variación en la eficiencia de un medicamento también. Además, aún cuando no existe un problema sustancial, es más deseable que no exista ninguna variación en la calidad de los productos, si esto es posible. Esto no está limitado a un medicamento, sino también es cierto en todos los productos . BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN Problemas a ser resueltos por la invención Los presentes inventores intensivamente estudiaron y, como resultado, encontraron que una viscosidad de un aglutinante generalmente utilizado en una tableta está asociado con una variación en el comportamiento de disolución de un ingrediente activo, que además estudiaron, que da como
Ref. 188334
resultado la finalización de la presente invención. Medios para resolver los problemas La presente invención proporciona: [1] una tableta que contiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 50% en peso (p/p) de un ingrediente activo difícilmente soluble con base en una tableta completa, estearato de magnesio, e hidroxipropilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 mPaos, [2] la tableta de acuerdo con [1], en donde la solubilidad del ingrediente activo difícilmente soluble en agua es de aproximadamente 0.005 a aproximadamente 1 g/1, [3] la tableta de acuerdo con [1] en donde el ingrediente activo difícilmente soluble es un compuesto difícilmente soluble representado por la fórmula:
[en donde R1 representa un grupo hidrocarbono opcionalmente que tiene un sustituyente, un grupo amino opcionalmente que tiene un sustituyente, o un grupo heterocíclico opcionalmente que tiene un sustituyente, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo opcionalmente que tiene un sustituyente, R3 representa un
átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente que tiene un sustituyente o un grupo heterocíclico opcionalmente que tiene un sustituyente, X representa CHR4, NR4, 0 o S (R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo opcionalmente que tiene un sustituyente) , Y representa C, CH o N (siempre que cuando X represente CH2, Y sea C o CH) , ooo representa un enlace individual o un enlace doble, el anillo A representa un átomo de oxigeno de 5 a 7 miembros que contiene un heterociclo opcionalmente que tiene un sustituyente, el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente que tiene un sustituyente, y m representa un número entero de 1 a 4 ] o una sal del mismo, [4] la tableta de acuerdo con [1], en donde el ingrediente activo difícilmente soluble es (S) -N- [2- (1, 6, 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [5, 4-b] furan-8-il) etil] propionamida, [5] un método para regular la variación en la disolución de un ingrediente activo difícilmente soluble en una tableta que comprende la formulación de hidroxipropilcelulosa que tiene una viscosidad de 1 a 4 mPaos en la tableta, [6] el método de acuerdo con [5], en donde un factor de similitud entre las preparaciones con la misma formulación en dos lotes diferentes arbitrariamente seleccionados representados por la siguiente ecuación es de
50 a 100 : n f2=50 log{[l+(l/n) S (At-Bt)2]-0- 5 X lOO} t = ?
en donde At y Bt son los grados de disolución promedio de una preparación de prueba A y una preparación de prueba B, respectivamente, en cada punto en el tiempo de comparación de disolución, n es el número de puntos en el tiempo en los cuales se compara el grado de disolución promedio y no es menor de 6, la preparación de prueba A y la preparación de prueba B son preparaciones con la misma formulación en dos lotes diferentes arbitrariamente seleccionados, los puntos en el tiempo de comparación de disolución se establecen como sigue: (1) cuando el promedio de 85% o más de un ingrediente activo difícilmente soluble en la preparación de prueba A se eluye en 15 a 30 minutos: 15, 30, 45 minutos, (2) cuando el promedio de 85% o más de un ingrediente activo dócilmente soluble en la preparación de prueba A se eluye después de 30 minutos o más, pero en un tiempo de prueba definido: Ta/4, 2Ta/4, 3Ta/4, Ta, en donde Ta representa un punto en el tiempo adecuado en el cual el grado de disolución promedio de la preparación de prueba A logra aproximadamente 8 D -5 ,
(3) cuando el promedio de 85% o más de un ingrediente activo difícilmente soluble en la preparación de prueba A no se eluye en un tiempo de prueba definido: Ta/4, 2Ta/4, 3Ta/4, Ta, en donde Ta representa un punto en el tiempo adecuado en el cual el grado de disolución se logra en aproximadamente 85% de un grado de disolución promedio de la preparación de prueba A en un tiempo de prueba definido, [7] una tableta que comprende un ingrediente activo difícilmente soluble, estearato de magnesio, e hidroxipropilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 mPaos, y en donde la variación en la disolución del ingrediente activo difícilmente soluble se regula, [8] la tableta de acuerdo con [1] en donde un factor de similitud representado por la siguiente ecuación es de 50 a 100: n f2=5 log{ [l+ (l/n) S (At-Bt)2]-0- 5 X 10Q} t=l en donde At y Bt son grados de disolución promedio de una preparación de prueba A y una preparación de prueba B, respectivamente, en cada punto en el tiempo de comparación de disolución, m es el número de puntos en el tiempo en donde el grado de disolución promedio se compara, y no es menor de 6, la preparación de prueba A y la preparación de
prueba B son preparaciones con la misma formulación en dos lotes diferentes arbitrariamente seleccionados, el punto en el tiempo de comparación de disolución se establece como sigue: (1) cuando el promedio de 85% o más de un ingrediente activo es difícilmente soluble en la preparación de prueba A se eluye en 15 a 30 minutos: 15, 30, 45 minutos,
(2) cuando el promedio de 85% o más de un ingrediente activo difícilmente soluble en la preparación de prueba A se eluye después de 30 minutos o más pero en un tiempo de prueba definido: Ta/4, 2Ta/4, 3Ta/4, Ta, en donde Ta representa un punto en el tiempo adecuado en el cual el grado de disolución promedio de la preparación de prueba A logra aproximadamente el 85%, (3) cuando el promedio de 85% o más de un ingrediente activo difícilmente soluble en la preparación de prueba A no se eluye en un tiempo de prueba definido: Ta/4, 2Ta/4, 3Ta/4, Ta en donde Ta representa un punto en el tiempo adecuado en el cual el grado de disolución se logra en aproximadamente 85% de un grado de disolución promedio de la preparación de prueba A en un tiempo de prueba definido. Efecto de la Invención De acuerdo con la presente invención, se
proporciona una tableta que muestra una variación regulada en la disolución de un ingrediente activo difícilmente soluble. BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una gráfica que muestra el comportamiento de la disolución de una preparación del Ejemplo Comparativo. La Figura 2 es una gráfica que muestra el comportamiento de la disolución de una preparación del Ejemplo. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la presente invención, el término "difícilmente soluble" significa que un ingrediente activo es difícilmente soluble en un solvente acuoso tal como un fluido corporal y similar. Cuando el ingrediente activo no es difícilmente soluble, originalmente, una variación en el comportamiento de la disolución del ingrediente activo es extremadamente pequeña. Por consiguiente, la presente invención preferiblemente se aplica a un ingrediente activo difícilmente soluble. En la presente descripción, "difícilmente soluble" específicamente significa que la solubilidad en agua a 20°C es de aproximadamente 1 g/1 o menor. La presente invención se aplica más preferente al ingrediente activo que tiene una solubilidad en agua (20°C) de aproximadamente 0.7 g/1 o menos, y aún más preferiblemente 0.5 g/1 o menos. Un límite superior de un grado de
solubilidad difícil (es decir, límite inferior de la solubilidad) no está particularmente limitado, pero la presente invención usualmente se aplica al ingrediente activo que tiene una solubilidad en agua (20°C) de aproximadamente 0.005 g/1 o más. El ingrediente activo difícilmente soluble de la presente es un compuesto difícilmente soluble representado por la fórmula
[en donde R1 representa un grupo hidrocarbono opcionalmente que tiene un sustituyente, un grupo amino opcionalmente que tiene un sustituyente, o un grupo heterocíclico opcionalmente que tiene un sustituyente, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo opcionalmente que tiene un sustituyente, R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente que tiene un sustituyente o un grupo heterocíclico opcionalmente que tiene un sustituyente, X representa CHR4, NR4, O o S (R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo opcionalmente que tiene un sustituyente) , Y representa C, CH
o N, £*£ representa un enlace individual o un enlace doble, un anillo A representa un átomo de oxígeno de 5 a 7 miembros que contiene un heterociclo opcionalmente que tiene un sustituyente, un anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente que tiene un sustituyente, y m representa un número entero de 1 a 4] o una sal del mismo (a continuación, simplemente referido como un compuesto de la fórmula (I) en algunos casos). Cuando X representa CH2, Y es preferiblemente C o CH . Los ejemplos del "grupo hidrocarburo" de un término
"grupo hidrocarburo opcionalmente que tiene un sustituyente" como se utiliza en la presente incluye un grupo hidrocarburo alifático, un grupo hidrocarburo saturado monocíclico y un grupo hidrocarburo aromático, que preferiblemente tienen de 1 a 16 átomos de carbono. Específicamente, por ejemplo, se utiliza un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo y un grupo arilo. Como "grupo alquilo", se utiliza generalmente, por ejemplo, un grupo alquilo inferior es preferible, y por ejemplo un grupo alquilo de C?-6 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo, pentilo y hexilo. Como el "grupo alquenilo", es preferible, por ejemplo, un grupo alquenilo inferior, y, generalmente se utiliza, por ejemplo, un grupo alquenilo de C2-6 tal como vinil, 1-propenil, alilo, isopropenilo, butenilo e isobutenilo. Como
el "grupo alquinilo", es preferible, por ejemplo, un grupo alquinilo inferior, y, generalmente se utiliza, por ejemplo, un grupo alquinilo de C2_6 tal como etinilo, propargilo y 1-propinilo. Como el "grupo cicloalquilo", es preferible por ejemplo, un grupo cicloalquilo inferior, y, generalmente se utiliza por ejemplo, un grupo cicloalquilo de C3_6 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciciohexilo. Como el "grupo arilo", es preferible por ejemplo grupo arilo de C6-?4 tal como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo y 2-antrilo, por ejemplo, generalmente se utiliza un grupo fenilo. Como un sustituyente que puede ser poseído por el "grupo hidrocarburo" del "grupo hidrocarburo opcionalmente que tiene un sustituyente", se utiliza por ejemplo, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo) , un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alquilo inferior opcionalmente halogenado (por ejemplo, un grupo alquilo de C?-6 opcionalmente halogenado tal como metilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2-bromoetilo, 2 , 2, 2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 3, 3, 3-trifluoropropilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, 4,4,4-trifluorobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5,5,5-trifluoropentilo, hexilo y 6, 6, 6-trifluorohexilo) , un grupo alcoxi inferior (por ejemplo, un grupo alcoxi de C?-6 tal como
metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentiloxi y hexiloxi) , un grupo amino, un grupo monoalquilamino inferior (por ejemplo, grupo monoalquilamino de C?-6 tal como metilamino y etilamina) , un grupo di-alquilamino inferior (por ejemplo, un grupo dialquilamino de C?-6 tal como dimetilamino y dietilamino) , un grupo caboxilo, un grupo alquilcarbonilo inferior (por ejemplo, un grupo alquil de C?-6-cabonilo tal como acetilo y propionilo) , un grupo alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, grupo alcoxi de C?-6-carbonilo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y butoxicarbonilo) , un grupo carbamoilo, un grupo monoalquilcarbamoilo inferior (por ejemplo, un grupo mono-alquil de C?_6-carbamoilo tal como metilcarbamoilo y etilcarbamonilo) , un grupo di-alquilcarbamoilo inferior (por ejemplo, un grupo di-alquil de C?_6-carbamoilo tal como dimetilcarbamoilo y dietilcarbamoilo) , un grupo arilcarbamoilo (por ejemplo, un grupo aril de C6-?o~carbamoilo tal como fenilcarbamoilo y naftilcarbamoilo) , un grupo arilo (por ejemplo, grupo arilo de C6-?o tal como fenilo y naftilo) , un grupo ariloxi (por ejemplo, un grupo ariloxi de C6-?o tal como feniloxi y naftiloxi) , un grupo alquilcarbonilamino inferior opcionalmente halogenado (por ejemplo, un grupo alquil de C?-6-carbonilamino opcionalmente halogenado tal como acetilamino y trifluoroacetilamino) , y un grupo oxo. El "grupo hidrocarburo" del "grupo hidrocarburo opcionalmente
que tiene un sustituyente" puede tener de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3 de los sustituyentes antes descritos como posiciones reemplazables del grupo hidrocarburo y, cuando el número de sustituyentes es de 2 o más, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de "grupo heterocíclico" del término "grupo heterocíclico opcionalmente que tiene un sustituyente" como se utiliza aquí incluye un grupo heterocíclico (de monocíclico a tricíclico, preferiblemente monocíclico y dicíclico) de 5 a 14 miembros (preferiblemente de 5 a 10 miembros) que contiene de 1 a 4 (preferiblemente de 1 a 3) de uno dos diferentes heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, y un átomo de azufre además de los átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo cíclico de 5 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, y un átomo de nitrógeno además de los átomos de carbono tales como -2 ó 3-tienilo, 2- ó 3-furilo, 1-, 2-, ó 3-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 2-, 3- ó 4-pirazolidinilo, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, lH-o 2H-tetrazolilo y similares, un grupo cíclico de 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno además de
los átomos de carbono tal como 2-, 3- ó 4-piridilo, N-óxido-2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo, N-óxido-2-, 4-ó 5-pirimidinilo, tiomorfolinilo, morfolinilo, piperidino, 2-, 3- ó 4-piperidilo, tiopiranilo, 1 , 4-oxadinilo, 1,4-tiadinilo, 1, 3-tiadinilo, piperazinilo, triazinilo, 3- ó 4-piridazinilo, pirazinilo, N-óxido-3- ó 4-piridazinilo y similares, un grupo cíclico fusionado dicíclico o tricíclico que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno además de los átomos de carbono tales como indolilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, indolizinilo, quinolizinilo, 1, 8-naftiridinilo, benzofuranilo, carbazolilo, acridinilo, fenantridinilo, cromanilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y similares (preferiblemente un grupo formado por la fusión del anillo de
5 a 6 miembros anterior con uno o dos grupos cíclicos de 5 a
6 miembros opcionalmente que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de azufre, y átomo de nitrógeno además de los átomos de carbono) y similares se utilizan. Entre éstos, un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros (preferiblemente de 5 ó 6 miembros) que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno además de los átomos de carbono son preferibles.
Como un sustituyente que puede ser poseído por el "grupo heterocíclico" del "grupo heterocíclico opcionalmente que tiene sustituyente", por ejemplo, un átomo de halógeno "por ejemplo flúor, cloro, bromo y yodo) , un grupo alquilo inferior (por ejemplo, grupo alquilo de C?-6 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, y hexilo) , un grupo cicloalquilo (por ejemplo, grupo cicloalquilo de C3_6 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclo hexilo) , un grupo alquinilo inferior (por ejemplo, alquinilo de C2-6 tal como etinilo, 1-propinilo y propargilo) , un grupo alquinilo inferior (por ejemplo, grupo alquinilo de C2_6 tal como vinilo, alilo, isopropenilo, butenilo e isobutenilo) , un grupo aralquilo (por ejemplo grupo aralquilo de C7_n tal como bencilo, a-metilbencilo y fenetilo) , un grupo arilo (por ejemplo un grupo arilo de C6-?o tal como fenilo y naftilo, preferiblemente un grupo fenilo) , un alcoxi inferior (por ejemplo, un grupo alcoxi de C?-6 tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ter-butoxi) , un grupo ariloxi (por ejemplo, grupo ariloxi de Cd-io tal como fenoxi), un grupo alcanoilo inferior (por ejemplo, formilo; un grupo alquilcarbonilo de C?-6 tal como acetilo, propionilo, butirilo e isobutirilo) , un grupo arilcarbonilo
(por ejemplo, grupo aril de C?-6-carbonilo tal como un grupo benzoilo y grupo naftoilo) , un grupo alcanoiloxi inferior
(por ejemplo, formiloxi; un grupo alquil de C?-6-carboniloxi tal como acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi e isobutiriloxi) , un grupo arilcarboniloxi (por ejemplo un grupo aril de C6-?o-carboniloxi tal como benzoiloxi y naftoiloxi) , un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, un grupo alcoxi de C?_6-carbonilo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo y ter-butoxicarbonilo) , un grupo aralquiloxicarbonilo (por ejemplo, un grupo aralquiloxi carbonilo de C7-n tal como benciloxicarbonilo, etc.), un grupo carbamoilo, un grupo mono-, di-, o tri-halógeno alquilo inferior (por ejemplo, mono-, di-, o tri-halógeno de alquil de C?- tal como clorometilo, diclorometilo, triclorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo) , un grupo oxo, un grupo amidino, un grupo imino, un grupo amino, un grupo monoalquilamino inferior (por ejemplo, grupo monoalquilamino de C?_4 tal como metilamino, etilamina, propilamino, isopropilamino y butilamino) , un grupo di-alquilamino inferior (por ejemplo, grupo dialquilamino de C?_ tal como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino y metietilamino) , un grupo amino cíclico de 3 a 6 miembros opcionalmente que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno además de los átomos de carbono y un átomo
de nitrógeno (por ejemplo, grupos amino cíclicos de 3 a 6 miembros tales como aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, imidazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, dihidropiridilo, piridilo, N-metilpiperazinilo y N-etilpiperazinilo) , un grupo alquilenodioxi (por ejemplo, grupo alquilenodioxi de C?-3 tal como metilenodioxi y etilenodioxi), un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo mercapto, un grupo sulfa, un grupo sulfino, un grupo fosfono, un grupo sulfamoilo, un grupo monoaqluilsulfamoilo (por ejemplo, grupo mono-alquilsulfamoilo de C?_6 tal como un grupo N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N-propilsulfamoilo, N-isopropilsulfamoilo y N-butilsulfamoilo) , un grupo dialquilsulfamoilo (por ejemplo, un grupo di-alquilsulfamoilo de C?-6 tal como N, N-dimetilsulfamoilo, N, N-dietilsulfamoilo, N, N-dipropilsulfamoilo y N, N-dibutilsulfamoilo) , un grupo alquiltio (por ejemplo, un grupo alquiltio de C?_6 tal como metilito, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio y ter-butiltio) , un grupo ariltio (por ejemplo, un grupo ariltio de C6_?0 tal como feniltio y naftiltio) , un grupo alquilsulfinilo inferior (por ejemplo, grupo alquilsulfinilo de C?-6 tal como metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo y butilsulfinilo) , un grupo alquilsulfinilo (por ejemplo, grupo arilsulfinilo de Cß-io tal como fenilsulfinilo y naftilsulfinilo) , un grupo
alquilsulfonilo inferior (por ejemplo, un grupo alquilsulfonilo de C?-6 tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo y butilsulfonilo) , un grupo ariisulfonilo (por ejemplo, un grupo arilsufonilo de Ce-io tal como fenilsulfonilo y naftilsulfonilo) se utilizan. El "grupo heterocíclico" del "grupo heterocíclico opcionalmente que tiene un sustituyente" puede tener de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3 de los sustituyentes antes descritos en posiciones reemplazables del grupo heterocíclico y, cuando el número de sustituyentes es 2 o más, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos del término "grupo amino opcionalmente que tiene un sustituyente" como se utiliza aquí, incluye un grupo amino opcionalmente que tiene, por ejemplo, de 1 a 2 de los "grupos hidrocarburo opcionalmente que tiene un sustituyente descritos anteriormente como un sustituyente. Un sustituyente preferible que puede ser poseído por "grupo amino" es, por ejemplo, un grupo alquilo de C?-6 opcionalmente que tiene un sustituyente, y un grupo arilo de C6_?o opcionalmente que tiene un sustituyente. Como un sustituyente que puede ser poseído por el "grupo alquilo de C?_6" o el "grupo arilo de C6-?o" los mismos sustituyentes como aquellos que pueden ser poseídos por el "grupo hidrocarburo" como se describió anteriormente se utilizan. El "grupo alquilo inferior" de un término "grupo alquilo inferior opcionalmente
que tiene un sustituyente" como se utiliza aquí se refiere a, por ejemplo, un grupo alquilo de C?_6 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, y terbutilo, y puede tener, por ejemplo, de 1 a 3 sustituyentes que pueden ser poseídos por el "grupo hidrocarburo" como se describió anteriormente. El "grupo alcoxi inferior" del término "grupo alcoxi inferior opcionalmente que tiene un sustituyente" como se utiliza aquí se refiere a, por ejemplo, un grupo alcoxi de C?-6 tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ter-butoxi y puede tener, por ejemplo, de 1 a 3 de los sustituyentes que pueden ser poseídos por el "grupo hidrocarburo" como se definió anteriormente. El término "anillo benceno opcionalmente que tiene un sustituyente" como se utiliza aquí se refiere a, por ejemplo, un anillo benceno opcionalmente que tiene de 1 a 2 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo) , un grupo hidrocarburo opcionalmente que tiene un sustituyente, un grupo amino opcionalmente que tiene un sustituyente, un grupo amina (por ejemplo un grupo acilamino de C?_3 tal como formamida y acetamida) , un grupo alcoxi inferior opcionalmente que tiene un sustituyente, y un grupo alquilenodioxi inferior (por ejemplo, un grupo alquilenodioxi de C?_3 tal como metilenodioxi y etilenodioxi) en posesiones reemplazables.
Como el "grupo hidrocarburo opcionalmente que tiene un sustituyente", el "grupo amino opcionalmente que tiene un sustituyente", y el "grupo alcoxi inferior opcionalmente que tiene un sustituyente", por ejemplo, los mismos grupos que aquellos específicamente descritos anteriormente se utilizan. Cuando el número de sustituyentes poseídos por el "grupo hidrocarburo", el "grupo amino" y el "grupo alcoxi inferior" es 2 o más, sustituyentes respectivos que pueden ser iguales o diferentes. Como el "anillo benceno opcionalmente que tiene un sustituyente", por ejemplo, un anillo benceno opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro) , un grupo alquilo de C?_6 (por ejemplo, metilo, etilo) y un grupo mono-alquilamino de C?_6 es preferible. En las fórmulas anteriores, R1 representa un grupo hidrocarburo opcionalmente que tiene un sustituyente, un grupo amino opcionalmente que tiene un sustituyente, o un grupo heterocíclico opcionalmente que tiene un sustituyente. Como un "grupo hidrocarburo" del "grupo hidrocarburo opcionalmente que tiene un sustituyente representado por R1, por ejemplo, un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo de C?_6 tal como metilo, etilo, propilo e isopropilo) , un grupo alquenilo (por ejemplo, grupo alquenilo de C2-6 tal como vinilo), un grupo alquinilo (por ejemplo, un grupo alquinilo de C2_6 tal como etinilo), un grupo cicloalquilo (por ejemplo,
un grupo cicloalquilo de C3_6 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo) , y un grupo arilo (por ejemplo, un grupo arilo de C6_14 tal como fenilo) , particularmente, un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo de C?_6 tal como metilo) y un grupo cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo de C3-5 tal como ciclopropilo) generalmente se utilizan. El "grupo alquilo", el "grupo alquenilo, el "grupo alquinilo", el "grupo cicloalquilo" y el "grupo arilo" pueden tener, por ejemplo, de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes que pueden ser poseídos por el "grupo hidrocarburo" como se describe anteriormente (preferiblemente un átomo de halógeno tal como flúor) . Como un sustituyente preferible del "grupo amino opcionalmente que tiene un sustituyente" representado por R1, por ejemplo, 1 o 2 de un grupo alquilo inferior opcionalmente que tiene un sustituyente y un grupo arilo opcionalmente que tiene un sustituyente se utilizan, particularmente, uno de un grupo alquilo inferior opcionalmente que tiene un sustituyente se utiliza. Como el "grupo alquilo inferior", por ejemplo, un grupo de alquilo C?_6 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terbutilo se utilizan. El "grupo alquilo inferior" puede tener, por ejemplo, de 1 a 3 sustituyentes que pueden ser poseídos por el "grupo hidrocarburo" como se describió anteriormente.
Como el "grupo arilo", por ejemplo un grupo arilo de Ce-io tal como un grupo fenilo se utiliza. El "grupo arilo", puede tener, por ejemplo, de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes que pueden ser poseídos por el "grupo hidrocarburo" como se describe anteriormente (preferiblemente, un átomo de halógeno tal como flúor y cloro, y un grupo alcoxi de C?-6 tal como metoxi y etoxi) . Como el "grupo amino opcionalmente que tiene un sustituyente", por ejemplo, un grupo fenilamino sustituido con de 1 a 3 grupos alcoxi inferior (por ejemplo, un grupo alcoxi de C?- tal como metoxi), o un grupo monoalquilamino sustituido con un grupo alquilo inferior (por ejemplo un grupo alquilo C?_4, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, y ter-butilo) generalmente se utiliza. Como un "grupo heterocíclico preferible" del "grupo heterocíclico opcionalmente que tiene un sustituyente" representado por R1, por ejemplo, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre además de los átomos de carbono se utiliza. Los ejemplos específicos incluyen 1, 2, ó 3-pirrolidinilo, 2- ó 4-imidazolinilo, 2-, 3- ó 4-pirazolidinilo, piperidino, 2-, 3- ó 4-piperidilo, 1- ó 2-piperazinilo, morfolinilo, 2- ó 3-tienilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-furilo ó 3-furilo, pirazinilo, 2-pirimidinilo, 3-pirrolilo, 3-piridazinilo, 3-
isotiazolilo y 3-isoxazolilo. Particularmente preferible, un grupo heterocíclico que contiene un nitrógeno de 6 miembros (por ejemplo, piridilo) se utiliza. Como un sustituyente del grupo heterocíclico opcionalmente que tiene un sustituyente, representado por R1, por ejemplo, un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro y flúor) , un grupo alquilo de C?_s (por ejemplo, metilo y etilo) , un grupo alcoxi de C?-6 (por ejemplo, metoxi y etoxi) , un grupo aralquiloxicarbonilo (por ejemplo, aralquiloxi de C7-?2-carbonilo tal como benciloxicarbonilo) y similar se utilizan. Como R1, por ejemplo, (i) un grupo alquilo inferior opcionalmente que tiene un sustituyente, (ii) un grupo cicloalquilo inferior opcionalmente que tiene un sustituyente, (iii) un grupo alquenilo inferior opcionalmente que tiene un sustituyente, (iv) un grupo arilo opcionalmente que tiene un sustituyente, (v) un grupo mono- o dialquilamino inferior opcionalmente que tiene un sustituyente, (vi) un grupo arilamino opcionalmente que tiene un sustituyente o (vii) un grupo heterocíclico que contiene un nitrógeno de 5 a 6 miembros opcionalmente que tiene un sustituyente es preferible. Como el "grupo alquilo inferior", por ejemplo, un grupo alquilo de C?_6 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo y hexilo es preferible. Como el "grupo cicloalquilo inferior", por ejemplo, un grupo cicloalquilo de C3_6 tal como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciciohexilo, es preferible. Como el "grupo alquenilo inferior", por ejemplo, un grupo alquenilo de C2-6 tal como vinilo, l-propenilo y butenilo es preferible. Como el "grupo arilo", por ejemplo, un grupo arilo de C6-?o tal como fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo es preferible. Como el "grupo alquilamino inferior", por ejemplo un grupo mono- o di-alquilamino de C?-6 tal como metilamino, etilamina, propilamino, isopropilamino, butilamino, ter-butilamino, dimetilamino, dietilamino y metiletilamino es preferible. Como el "grupo arilamino", por ejemplo un grupo arilamino de C?-?o tal como fenilamina es preferible. Como el "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 ó 6 miembros", por ejemplo, un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 ó 6 miembros tal como 2-, 3- ó 4-piridilo, es preferible. Como un sustituyente que puede ser poseído por estos grupos, por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes que pueden ser poseídos por el "grupo hidrocarburo" como se describió anteriormente se utilizan . Los ejemplos preferibles adicionales de R1 incluyen i) un grupo alquilo de C?_6 opcionalmente sustituido con de 1 a 4 de cada uno del grupo de halógeno o un grupo alcoxi de C?_ 6, ii) un grupo cicloalquilo de C3-6, iii) un grupo alquenilo de C2-6, iv) un grupo arilo de C6-?0 opcionalmente sustituido con de 1 a 4 de cada uno de alcoxi de C?_6, nitro, halógeno, alquil-C?-6-carbonilamino o átomo de halógeno, v) un grupo
mono- o di-alquilamino de C?-6, vi) un grupo arilamino de Cß-io opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos alcoxi de C?-6, y vii) un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 6 miembros opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos aralquiloxicarbonilo de C7-n. Particularmente, un grupo alquilo de C?_6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2-bromoetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 3, 3, 3-trifluoropropilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, 4 , 4 , 4-trifluorobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5, 5, 5-trifluoropentilo, hexilo, y 6, 6, 6-trifluorohexilo) , un grupo cicloalquilo de C3_ 6 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclo butilo, ciclopentilo y ciciohexilo) , o grupo mono-alquilamino de C?-6 (por ejemplo, metilamino, etilamina, propilamino, isopropilamino, butilamino y ter-butilamino) generalmente se utiliza, y entre ellos, un grupo alquilo de C?-6 opcionalmente halogenado o un grupo mono-alquilamino de C?-6, particularmente un grupo alquilo de C?-6 opcionalmente halogenado, inter alia , un grupo alquilo de C?_3 (por ejemplo, metilo, etilo y propilo) es preferible. En la fórmula anterior, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo opcionalmente que tiene un sustituyente. Como R2, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de (Ci-X inferior opcionalmente que tiene un
sustituyente preferiblemente se utiliza, más preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (Ci-ß) inferior, particularmente como un átomo de hidrógeno generalmente se utiliza. En la fórmula anterior, R3 representa un átomo de hidrógeno, un hidrocarburo opcionalmente que tiene un sustituyente o un grupo heterocíclico opcionalmente que tiene un sustituyente. Como un "grupo hidrocarburo" preferible del "grupo hidrocarburo opcionalmente que tiene un sustituyente" representado por R3, por ejemplo, un grupo alquilo (por ejemplo, grupo alquilo de C?_6 tal como metilo, etilo, propilo e isopropilo), un grupo alquenilo (por ejemplo, grupo alquenilo de C2-6 tal como vinilo) , un grupo alquinilo (por ejemplo, grupo alquinilo de C2-6 tal como etinilo) , y un grupo cicloalquilo (por ejemplo, grupo cicloalquilo de C3-6 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo) y un grupo arilo (por ejemplo, grupo arilo de Cß-14 tal como fenilo) , particularmente, un grupo alquilo (por ejemplo, grupo alquilo de C?-6 tal como metilo) y un grupo arilo (por ejemplo, grupo arilo de C6-14 tal como fenilo) generalmente se utilizan. El "grupo alquilo", el "grupo alquenilo", el "grupo alquinilo", el "grupo cicloalquilo", y el "grupo arilo", puede tener, por ejemplo, de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes que pueden ser poseídos por el "grupo hidrocarburo" como se describió anteriormente (preferiblemente un átomo de halógeno tal como flúor) .
Como un "grupo heterocíclico" preferible del "grupo heterocíclico opcionalmente que tiene un sustituyente" representado por R3, por ejemplo, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre además de los átomos de carbono se utiliza. Los ejemplos específicos incluyen 1, 2, ó 3-pirrolidinilo, 2- ó 4-imidazolinilo, 2-, 3- ó 4-pirazolidinilo, piperidino, 2-, 3- ó 4-piperidilo, 1- ó 2-piperazinilo, morfolinilo, 2- ó 3-tienilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furilo, pirazinilo, 2-pirimidinilo, 3-pirrolilo, 3-piridazinilo, 3-isotiazolilo y 3-isoxazolilo . Particularmente preferible, un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 6 miembros (por ejemplo, piridilo) se utiliza. Como un sustituyente del "grupo heterocíclico opcionalmente que tiene un sustituyente", representado por R3, por ejemplo, un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro y flúor) , un grupo alquilo de Ci-6 (por ejemplo, metilo y etilo), un grupo alcoxi de C?_6 (por ejemplo, metoxi y etoxi) , un grupo aralquiloxicarbonilo (por ejemplo, aralquiloxi de C7_?2-carbonilo tal como benciloxicarbonilo) , un grupo amino, un grupo monoalquilamino de C?-6 (por ejemplo, metilamino y etilamina) , un grupo di-alquilamino de C?-6 (por ejemplo, dimetilamino y dietilamino) se utilizan. R3 es preferible, por ejemplo, (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo inferior
opcionalmente que tiene un sustituyente, (iii) un grupo arilo opcionalmente que tiene un sustituyente, (iv) un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente que tiene un sustituyente, y, por ejemplo, (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo inferior, (iii) un grupo arilo de Ce-io opcionalmente que tiene un sustituyente, (iv) un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 6 miembros opcionalmente que tiene un sustituyente son más preferibles. Los ejemplos del sustituyente incluyen un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C?_6, un grupo alcoxi C?-6, un grupo amino, un grupo mono-alquilamino de C?-6 y un grupo di-alguilamino de C?_6. Más preferiblemente, R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, o un grupo 2-, 3- ó 4-piridilo. Particularmente preferible, es un átomo de hidrógeno. En la fórmula anterior, X representa CHR4, NR4, O ó
S (en donde R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo opcionalmente que tiene un sustituyente) . Xa representa CHR4a, NRa, O ó S (en donde R4a representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo opcionalmente que tiene un sustituyente) . Como R4 o R4a, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de (C?-6) inferior opcionalmente que tiene un sustituyente es preferible, y un átomo de hidrógeno es generalmente utilizado. X es preferiblemente CHR4 (en donde R4 es igual al definido anteriormente), O ó S. Alternativamente, X es preferiblemente CHR4 o NR4 (en donde R4 es igual al
definido anteriormente) . Xa es preferiblemente CHR4a ó KRa (en donde R4a es igual al definido anteriormente) . En la fórmula anterior, Y representa C, CH o N. Preferiblemente es C o CH. Ya representa C, CH o N. Preferiblemente, es C o CH. En la fórmula anterior, el anillo A o el anillo A' representa un heterociclo que contiene un átomo de oxígeno de 5 a 7 miembros opcionalmente que tiene un sustituyente. Los ejemplos del "heterociclo que contiene un átomo de oxígeno de 5 a 7 miembros" incluye un heterociclo de 5 a 7 miembros (preferiblemente de 5 a 6 miembros) que contiene opcionalmente de 1 a 3 (preferiblemente de 1 ó 2 ) de uno o dos átomos diferentes seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre además de los átomos de hidrocarburo y átomos de oxígeno. El anillo es preferiblemente un anillo representado por la fórmula:
en donde E representa (i) CH2CH2, (ii) CH=CH, (iii)
CH20, (iv) OCH2, (v) CH2S(0)q' (en donde q' es un número entero de 9 a 2), (vi) S(0)q'CH2 (en donde q' es igual como se definió anteriormente), (vii) CH2NH, (viii) NHCH2, (ix) N=N, (x) CH=N, (xi) N=CH o (Xii) CONH, y n' representa un número entero de 0 a 2. E es preferiblemente (i) CH2CH2, (ii)
CH=CH, (iii) CH20, (iv) OCH2, (v) CH2NH, (vi) NHCH2, (Vii)
N=N, (viii) CH=N o (ix) N=CH, y especialmente (i) CH2CH2 o
(ii) CH=CH. Específicamente, un heterociclo de 5 miembros que contiene un átomo de oxígeno tal como 2, 3-dihidrofurano, furano, 1,3-dioxol, oxazolina, isoxazol, 1, 2, 3-oxadiazol y oxazol, y un heterociclo de 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno tal como 2H-3, 4-dihidropirano, 2H-pirano, 2,3-dehidro-1, 4-dioxano y 2, 3-dehidromorfolina son preferibles.
Más preferible el anillo es un anillo representado por la fórmula:
en donde n es igual a la definida anteriormente. Específicamente, por ejemplo, 2, 3-dihidrofurano, furano, 2H-3, 4-dihidropirano, y 2H-pirano se utilizan generalmente. Como un sustituyente del anillo A y del anillo A' por ejemplo, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo) , un grupo alquilo inferior opcionalmente que tiene un sustituyente, un grupo cicloalquilo opcionalmente que tiene un sustituyente, un grupo alquinilo inferior opcionalmente que tiene un sustituyente, un grupo alquenilo inferior opcionalmente que tiene un sustituyente, un grupo arilo opcionalmente que tiene un sustituyente, un grupo alcoxi inferior (por ejemplo, alcoxi de C1-6 tal como metoxi,
etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ter-butoxi) , un grupo ariloxi (por ejemplo, un grupo ariloxi de Cß-io tal como fenoxi) , un grupo alcanoilo inferior (por ejemplo, formilo; un grupo alquil de C?_6-carbonilo tal como acetilo, propionilo, butirilo e isobutirilo) , un grupo arilcarbonilo (por ejemplo, grupo aril de Ce-io-carbonilo tal como grupo benzoilo y grupo naftoilo) , un grupo alcanoiloxi inferior (por ejemplo, formiloxi; un grupo alquil de C?-6- carboniloxi tal como acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi y isobutiriloxi) , un grupo arilcarboniloxi (por ejemplo, grupo aril de C6-?o-carbonilo tal como benzoiloxi y naftiloxi) , un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, grupo alcoxi de C?-6-carbonilo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo y ter-butoxicarbonilo) , un aralquiloxicarbonilo (por ejemplo, grupo aralquiloxi de C7_n-carbonilo tal como benciloxicarbonilo), un grupo carbamoilo, un grupo mono-, di-o tri-halógeno alquilo inferior (por ejemplo, un grupo mono-, di-, o tri-halógeno de alquilo de C?-4 tal como clorometilo, diclorometilo, trifluorometilo, y 2, 2, 2-trifluoroetilo) , un grupo oxo, un grupo amidino, un grupo imino, un grupo amino, un grupo mono-alquilamino inferior (por ejemplo, un grupo mono-alquilamino de C?-4 tal como metilamino, etilamina, propilamino, isopropilamino y butilamino) , un grupo di-
1
alquilamino inferior (por ejemplo, un grupo di-alquilamino de C1-4 tal como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, y metiletilamino) , un grupo amino cíclico de 3 a 6 miembros opcionalmente que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno además de los átomos de carbono y un átomo de nitrógeno (por ejemplo grupo amino cíclico de 3 a 6 miembros tal como aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, imidazolidinilo, piperidilo, morfolinilo, dihidropiridilo, piridilo, N-metilpiperazinilo y N-etilpiperazinilo) , un grupo alquilenodioxi (por ejemplo, un grupo alquilenodioxi de C?_3 tal como metilenodioxi y etilenodioxi), un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo mercapto, un grupo sulfo, un grupo sulfino, un grupo fosfono, un grupo sulfamoilo, un grupo mono-alquilsulfamoilo (por ejemplo, grupo mono-alquilsulfamoilo de C?-6 tal como N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N-propilsulfamoilo, N-isopropilsulfamoilo y N-butilsulfamoilo) , un grupo dialquilsulfamoilo (por ejemplo, un grupo di-alquilsulfamoilo de C?_6 tal como N,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo, N, N-dipropilsulfamoilo y N,N-dibutilsulfamoilo) , un grupo alquiltio (por ejemplo, grupo alquiltio de C?-6 tal como metilito, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio y ter-butiltio) , un
grupo ariltio (por ejemplo, grupo ariltio de C6-?o tal como feniltio y naftiltio) , un grupo alquilsulfinilo inferior (por ejemplo, grupo alquilsulfinilo de C?-6, tal como metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo y butilsulfinilo) , un grupo arilsulfinilo (por ejemplo, grupo arilsulfinilo de C6-10 tal como fenilsulfinilo y naftilsulfinilo) , un grupo alquilsulfonilo inferior (por ejemplo, un grupo alquilsulfonilo de .6 tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo y butilsulfonilo) , y un grupo ariisulfonilo (por ejemplo, un grupo ariisulfonilo de C6-?o tal como fenilsulfonilo y naftilsulfonilo) se utilizan. El "grupo alquilo inferior", el "grupo alquenilo inferior", el "grupo alquinilo inferior", El "grupo cicloalquilo inferior", y el "grupo arilo", pueden tener de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes que pueden ser poseídos por el "grupo hidrocarburo" como se describió anteriormente. Los sustituyentes preferibles del anillo A y el anillo A' incluyen un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C?-6 opcionalmente que tiene un sustituyente, un grupo alcoxi de C?-6 opcionalmente que tiene un sustituyente, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino opcionalmente que tiene un sustituyente, y un grupo oxo. El "sustituyente" del "grupo alquilo de C?-6 opcionalmente que tiene un sustituyente", el "grupo alcoxi de C!-6 opcionalmente
que tiene un sustituyente", y el "grupo amino opcionalmente un sustituyente", representa, por ejemplo, los sustituyente que puede ser poseídos por el "grupo hidrocarburo" como se describió anteriormente. El anillo A y el anillo A' pueden tener de 1 a 4 , preferiblemente 1 ó 2 de los sustituyentes antes descritos en posiciones reemplazables dependiendo del tamaño del anillo y, cuando el número de sustituyentes es 2 o más, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos del anillo A y el anillo A' incluyen, por ejemplo,
en donde n es igual a como se definió anteriormente y R5 representa un átomo de hidrógeno o 1 ó 2 sustituyentes descritos como "sustituyentes preferibles del anillo A y el anillo A'". Entre estos, el anillo en donde R5 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C?-6 opcionalmente que tiene un sustituyente, particularmente R5 es un átomo de hidrógeno (un anillo A sin sustituir y un anillo A' sin sustituir) generalmente se utilizan. En la fórmula anterior, el anillo B representa un anillo benceno opcionalmente que tiene un sustituyente. El sustituyente del anillo B incluye, por ejemplo,
"sustituyente", del "anillo benceno opcionalmente que tiene un sustituyente" como se describió anteriormente. Entre éstos, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de (C?-6) inferior opcionalmente que tiene un sustituyente es preferible y, particularmente, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de (C?-6) inferior (preferiblemente metilo) generalmente se utiliza. El "sustituyente" del "grupo alquilo de (C?-6) inferior opcionalmente que tiene un sustituyente" representa, por ejemplo, los sustituyentes que pueden ser poseídos por el "grupo hidrocarburo" como se describió anteriormente. El anillo B puede tener 1 ó 2, preferiblemente 1 de los sustituyentes en posiciones reemplazables y, cuando el número de sustituyentes es 2, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes. Preferiblemente, el anillo B es, por ejemplo,
en donde R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de (C?-6) inferior opcionalmente que tiene un sustituyente o un grupo alcoxi de (Ci-e) inferior opcionalmente que tiene un sustituyente. R6 es preferiblemente, por ejemplo, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de (C?-6) inferior
(preferiblemente metilo) . Más preferible, es un átomo de hidrógeno. En la fórmula anterior, m representa un número entero de 1 a 4. Preferiblemente, m es un número entero de 1 a 3. Más preferiblemente, m es 2 ó 3, particularmente, m es preferiblemente 2. En la fórmula anterior, n representa un número entero de 0 a 2. Preferiblemente, n es un número entero de 0 a 1. Particularmente, n es preferiblemente 0. Ejemplos de
incluyen
en donde R4' representa un grupo hidrocarburo opcionalmente que tiene un sustituyente, y otros símbolos respectivos son iguales a los definidos anteriormente. Preferiblemente, R4' es alquilo de (C?_3) inferior
opcionalmente que tiene un sustituyente, Como ejemplos preferibles de
en donde los símbolos respectivos son iguales a los definidos anteriormente se e emplifican. Entre éstos,
en donde los símbolos respectivos son iguales a los definidos anteriormente son preferidos. Además,
en donde los símbolos respectivos son iguales a los definidos anteriormente son preferiblemente utilizados. Entre éstos,
en donde los símbolos respectivos son iguales a los definidos anteriormente son preferidos. Particularmente,
en donde los símbolos respectivos son iguales a los definidos anteriormente son preferidos.
Ejemplos de
incluyen
en donde los símbolos respectivos son iguales a los definidos anteriormente. Como ejemplos preferidos de
en donde los símbolos respectivos son iguales a los definidos anteriormente se ejemplifican. Entre éstos,
en donde los símbolos respectivos son iguales a los definidos anteriormente y son preferidos. Además,
en donde los símbolos respectivos son iguales a los definidos anteriormente se utilizan preferiblemente. Entre éstos,
en donde los símbolos respectivos iguales a los definidos anteriormente son preferidos. Además,
en donde los símbolos respectivos son iguales a los definidos anteriormente y también son preferidos. Particularmente,
en donde los símbolos respectivos son iguales a los definidos anteriormente y son preferidos. Como el compuesto (I) de la presente invención, por ejemplo, los compuestos que tienen las siguientes fórmulas estructurales:
en donde los símbolos respectivos son iguales a los definidos anteriormente y son particularmente usados en general . Los ejemplos preferidos del compuesto (I) incluyen los compuestos representados por las fórmulas:
en donde los símbolos respectivos son iguales a los definidos anteriormente. Además, los ejemplos preferidos del compuesto (I) incluye un compuesto en donde R1 representa (i) un grupo alquilo inferior opcionalmente que tiene un sustituyente, (ii) un grupo cicloalquilo inferior opcionalmente que tiene
un sustituyente, (iii) un grupo alquenilo inferior opcionalmente que tiene un sustituyente, (iv) un grupo arilo opcionalmente que tiene un sustituyente, (v) un grupo mono- o di-alquilamino inferior opcionalmente que tiene un sustituyente, (vi) un grupo arilamino opcionalmente que tiene un sustituyente o (vii) un grupo heterocíclico que contiene un nitrógeno de 5 a 6 miembros opcionalmente que tiene un sustituyente, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de (C?-6) inferior opcionalmente que tiene un sustituyente, R3 representa (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo inferior opcionalmente que tiene un sustituyente o (iii) un grupo arilo opcionalmente que tiene un sustituyente, X representa CHR4 o NR4 (R4 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo (Ci-e) inferior opcionalmente sustituido con un grupo oxo) , Y representa C, CH o N (siempre que, cuando X represente CH2, Y es C o CH) , »•• representa un enlace individual o un enlace doble, un anillo A representa un átomo de oxígeno de 5 a 7 miembros que contiene un heterociclo opcionalmente que tiene un sustituyente, un anillo B representa un anillo benceno opcionalmente que tiene un sustituyente, y m es 1 ó 2. Más preferiblemente, el compuesto es un compuesto en donde R1 representa (i) un grupo alquilo de C?_6 opcionalmente sustituido con de 1 a 4 de cada uno de halógeno o un grupo alcoxi de C?_6, (ii) un grupo cicloalquilo de C3_6,
(iii) un grupo alquenilo de C2-6, (iv) un grupo arilo de C6-?o opcionalmente sustituido con de 1 a 4 de cada uno de alcoxi de C?-6, nitro, halógeno alquil de C?-6-carbonilamino o un átomo de halógeno, (v) un grupo mono- o di-alquilamino de C?_ (,, (vi) un grupo arilamino de Ce-io opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos alcoxi de C?_6 o (vii) un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos aralquiloxi de C-12-carbonilo, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (Ci-d) inferior, R3 representa (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo (C?_6) inferior, o (iii) un grupo arilo de C6-?4, X representa CHR4 o NR4 (en donde R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (Ci-ß) inferior opcionalmente sustituido con un grupo oxo) , Y representa C, CH o N (siempre que, cuando X representa CH2, Y es C o CH) , ®ß® representa un enlace individual o un enlace doble, un anillo A representa:
en donde los símbolos respectivos son iguales a los definidos anteriormente, un anillo B representa:
R6a representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de (Ci-X , y m es 1 ó 2. Entre éstos, un compuesto representado por la fórmula :
en donde Rlb representa un grupo alquilo de C?-6, R 6b
representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, n es
0 ó 1. b
representa un enlace individual o un enlace doble, y cuando X es CH2, a
representa un enlace individual o enlace doble, y cuando X es NH, a
representa un enlace individual o una sal del mismo es preferida.
Además, un compuesto representado por la fórmula:
en donde Rlb representa un grupo alquilo de C?-6, X' representa CH2, NH o NCHO, R3a representa un átomo de hidrógeno o un grupo fenilo, «*® representa un enlace individual o un enlace doble, Ea representa CH2CH2, CH=CH, CH20, CH=N, CONH o
CH2NH; na representa 0 ó 1, un anillo A' ' representa un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene de oxígeno opcionalmente que tiene 1 ó 2 grupos alquilo de C?_6 opcionalmente sustituidos con un grupo hidroxilo, y un anillo B' representa un anillo benceno opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o una sal del mismo también es preferida. Entre éstos, un compuesto en donde cuando X' es CH2 o NCHO, ®®® es un enlace individual o un enlace doble, y cuando X' es NHO, ®QQ es un enlace individual, o una sal del mismo también es preferida. El compuesto (I) es particularmente preferible ( S ) -N-[2- (1, 6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5, 4-b] furan-8-
il) etil] propionamida (nombre general: Ramelteon) (a continuación referido como el compuesto A en algunos casos) . El compuesto (I) es el compuesto conocido útil como un agente para la prevención o tratamiento de trastornos del sueño, descrito en JP-A-10-287665, y que puede ser producido de acuerdo con los métodos conocidos tales como el método descrito en la publicación o similar. La tableta de la presente invención contiene de aproximadamente 3% en peso (p/p) o más de dicho ingrediente activo difícilmente soluble basado en la tableta completa. Cuando un contenido del ingrediente activo difícilmente soluble es menor que su cantidad, originalmente, una variación en el comportamiento de la disolución del ingrediente activo es extremadamente pequeña en la tableta. La tableta de la presente invención contiene dicho ingrediente activo difícilmente soluble en una cantidad de preferiblemente alrededor de 5% en peso (p/p) o más, más preferiblemente alrededor de 7% en peso (p/p) o más, particularmente preferible de aproximadamente 10% en peso (p/p) o más. Además, un contenido del ingrediente activo difícilmente soluble en la tableta de la presente invención usualmente no es mayor de aproximadamente 50% en peso (p/p) . La tableta de la presente invención contiene estearato de magnesio. El estearato de magnesio es un lubricante de uso general, y está disponible como un producto
comercial. Dicho producto comercialmente disponible de estearato de magnesio usualmente contiene componentes diferentes del estearato de magnesio. En la presente invención, desde un punto de vista de la variación regulada en la disolución de un ingrediente activo y la mejora en el grado de disolución, el estearato de magnesio en donde la proporción de ácido esteárico en los valores de la fracción del ácido graso (relación de contenido de ácido esteárico) de aproximadamente 90% o más se utilizan adecuadamente. La relación del contenido de ácido esteárico se calcula de acuerdo con el método descrito en la farmacopea Japonesa 14a. edición. La tableta de la presente invención preferiblemente contiene estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0.7% en peso (p/p) o más con base en la tableta completa. El límite superior del contenido de estearato de magnesio no está particularmente limitado, pero usualmente no es más de aproximadamente 2% en peso (p/p) con base en la tableta completa. La tableta de la presente invención contiene hidroxipropilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 mPa®s (la viscosidad preferible es de aproximadamente 2 a aproximadamente 3.4 mPa®s) . La hidroxipropilcelulosa es un aglutinante de uso general, y usualmente, cuando se utiliza como un aglutinante para la tableta, la hidroxipropilcelulosa que tiene una
viscosidad más alta se utiliza. La presente invención está caracterizada porque la hidroxipropilcelulosa que tiene una viscosidad relativamente baja se utiliza. Dicha hidroxipropilcelulosa está disponible, por ejemplo, como un producto comercialmente disponible (por ejemplo, tipo SSL, tipo SL, Nippon Soda Co . , Ltd.). ín ter alia , la hidroxipropilcelulosa que tiene un mineral bajo obtenido a través de la repetición de la purificación es preferida, y la hidroxipropilcelulosa que tiene un residuo en la ignición de no más de aproximadamente
0.2% medido después de la ignición a 600±50°C es preferido.
Además, la hidroxipropilcelulosa que es soluble en agua y un solvente orgánico polar tal como alcohol a temperatura normal y tiene una solubilidad mayor en agua es preferida. En la presente especificación, un valor numérico de una viscosidad es un valor numérico de una viscosidad medido utilizando un viscómetro de tipo B de solución acuosa al 2% a
20°C. La tableta de la presente invención preferiblemente contiene de alrededor de 3% en peso (p/p) de cada uno de una hidroxipropilcelulosa con base en una tableta completa. La tableta de la presente invención puede opcionalmente contener otros ingredientes activos, y otros componentes tales como otros aditivos. La tableta de la presente invención se puede
producir a través del mezclado de un ingrediente activo difícilmente soluble, estearato de magnesio e hidroxipropilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 mPaos así como otros componentes opcionalmente incorporados a una relación predeterminada, y comprimiendo la mezcla en tabletas de acuerdo con un método normal que se utiliza para la preparación . Más específicamente, la tableta se puede producir, por ejemplo, a través del siguiente método. Después de que el ingrediente activo difícilmente soluble y los componentes opcionalmente incorporados (excipiente, etc.) se mezclan homogéneamente en un secador de granulación de cama de fluido, la mezcla se rocía con una solución acuosa en donde la hidroxipropilcelulosa tiene una viscosidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 mPaos se disuelve para granularse en el secador, y después, secarse en el mismo secador. Los granulos resultantes se muelen para obtener un polvo ajustado al tamaño de partícula. El estearato de magnesio y los componentes opcionalmente incorporados (agentes de desintegración, etc.) se agregan al polvo ajustado al tamaño de partícula, y se mezclan para obtener granulos para hacer tabletas. Los granulos se comprimen en una tableta en una
prensa de tabletas para obtener una tableta no cubierta. La tableta no cubierta resultante se rocía con una solución de revestimiento de película en un dispositivo de revestimiento de película para obtener una tableta recubierta con película. De acuerdo con la presente invención, ya que un grado de disolución de un ingrediente activo difícilmente soluble se mejora, y el grado de disolución se converge a un valor definido aproximado, la tableta de la presente invención tiene una variación de disolución regulada de un ingrediente activo difícilmente soluble. En la presente especificación, la variación de disolución regulada significa que un factor de similitud (función f2) que es un índice para evaluar la igualdad del comportamiento de la disolución entre las preparaciones con la misma formulación en dos diferentes lotes arbitrariamente seleccionados es de 50 a 100. El factor de similitud (función f2) es preferiblemente de 70 a 100. La misma formulación significa que los nombres y las cantidad de los componentes que se van a incorporar son sustancialmente iguales, y los lotes de componentes que se van a incorporar pueden ser iguales o diferentes. El factor de similitud se expresa a través de la siguiente ecuación.
Ecuación : n f2=50 log{ [l+(l/n) S (At-Bt)2]"0 5 X lOO} t= ? en donde At y Bt son los grados de disolución
5 promedio de una preparación de prueba A y una preparación de prueba B, respectivamente, en cada punto en el tiempo de comparación de disolución, n es el número de puntos en el tiempo en el cual el grado de disolución promedio se compara, y no es menor de 6, 10 la preparación de prueba A y la preparación de prueba B son preparaciones con la misma formulación en dos lotes diferentes arbitrariamente seleccionados, los puntos en el tiempo de la comparación de la disolución se establecen como sigue: 15 (1) cuando el promedio es de 85% o más de un ingrediente activo difícilmente soluble en la preparación de prueba A se eluye en 15 a 30 minutos: 15, 30, 45 minutos, (2) cuando el promedio es de 85% o más de un ingrediente activo fácilmente soluble en la preparación de
20 prueba A se eluye después de 30 minutos o más, pero en un tiempo de prueba definido: Ta/4, 2Ta/4, 3Ta/4, Ta, en donde Ta representa un punto en el tiempo adecuado en el cual el grado de disolución promedio de la preparación de prueba A logra aproximadamente
Z D 8 "d ,
(3) cuando el promedio es de 85% o más de un ingrediente activo difícilmente soluble en la preparación de prueba A no se eluye en un tiempo de prueba definido: Ta/4, 2Ta/4, 3Ta/4, Ta, en donde Ta representa un punto en el tiempo adecuado en el cual el grado de disolución promedio logra aproximadamente el 85% del grado de disolución promedio de la preparación de prueba A en un tiempo de prueba definido. La tableta de la presente invención se puede administrar oralmente de acuerdo con el régimen de administración de tabletas usuales. Específicamente, por ejemplo, de 4 a 16 mg de un ingrediente activo difícilmente soluble se puede administra oralmente una vez al día después de irse a la cama. Ejemplos La presente invención será descrita con mayor detalle a través de los siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos, pero la presente invención no está limitada a esto. En los siguientes Ejemplos, se utiliza como hidroxipropilcelulosa (viscosidad de 2 a 3.4 mPaos) , de 1 a 2 g de hidroxipropilcelulosa que está precisamente pesada y que tiene un residuo en la ignición de no más de 0.2% como se mide después de la ignición a 600±50°C. En los siguientes Ejemplos y Ejemplos Comparativos, como un aditivo de preparación, los productos que cumplen con
la farmacopea Japonesa, 14a. edición o los Estándares de Excipientes Farmacéuticos de 2003 se utilizan, siempre que entre los aditivos de preparación, como estearato de magnesio, los productos que cumplen con la farmacopea Japonesa, 14a. edición se utilicen en la misma forma que los otros aditivos de preparación, y particularmente, el estearato de magnesio que tiene una relación de contenido de ácido esteárico de aproximadamente 90% o más (TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO . , LTD.) se utilizan. Ejemplo de Referencia 1 Después del Compuesto A, se mezclan homogéneamente lactosa y almidón de maíz en un secador de granulación de cama de fluido de acuerdo con la formulación en la Tabla 1, la mezcla se roció con una solución acuosa en donde la hidroxipropilcelulosa se había disuelto para granularse en el secador, y después, se secó en el mismo secador. Los granulos resultante se molieron con una malla de perforación de 1.5 mmF utilizando un molino de energia para obtener un polvo ajustado al tamaño de partícula. El almidón de maíz y el estearato de magnesio se agregaron al polvo ajustado al tamaño de partícula, y se mezclaron en un mezclador de tambor rotativo para obtener granulos para hacer la tableta. Los granulos se comprimieron en una tableta pesando 130 mg en una prensa de tabletas utilizando un mazo de 7.0 mmF para obtener una tableta no cubierta. La tableta no cubierta resultante se
roció con una solución de óxido de titanio, hidroxipropilmetilcelulosa 2910 en donde se había dispersado el sesquióxido de hierro amarillo, y la copolividona en un dispositivo de revestimiento de película para obtener aproximadamente 270000 tabletas recubiertas con película que contiene de 4 mg u 8 mg del compuesto A por tableta. Tabla 1
4 mg 8 mg Tableta no cubierta Compuesto A 4.0 8.0
Lactosa 101.6 97.6
Almidón de maíz 19.4 19.4
Hidroxipropilcelulosa (viscosidad de 6 a 10 mPa®s) 4.0 4.0 Estearato de magnesio 1.0 1.0 Revestimiento de película Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 3 . 75 3 . 74
Copolividona 0 . 75 0 . 75 Oxido de titanio 0 . 5 0 . 5 Oxido de hierro amarillo _ 0 . 01
Total 135.0 135.0 Ejemplo 1 Después del Compuesto A, se mezclan homogéneamente lactosa y almidón de maíz en un secador de granulación de
cama de fluido de acuerdo con la formulación en la Tabla 2, la mezcla se roció sobre una solución acuosa en donde la hidroxipropilcelulosa se había disuelto para granularse en el secador, y después, se secó en el mismo secador. Los granulos resultante se molieron con una malla de punción de 1.5 mmF utilizando un molino de energía para obtener un polvo ajustado al tamaño de partícula. El almidón de maíz y el estearato de magnesio se agregaron a este polvo ajustado en su tamaño, y se mezclaron en un mezclador de tambor rotativo para obtener granulos para hacer la tableta. Los granulos se comprimieron en una tableta pesando 130 mg en una prensa de tabletas utilizando un mazo de 7.0 mmF para obtener una tableta no cubierta. La tableta simple no cubierta resultante se roció con una solución de óxido de titanio, hidroxipropilmetilcelulosa 2910 en donde el óxido de hierro amarillo o el óxido de hierro rojo habían sido dispersado, y copolividona en un dispositivo de revestimiento de película para obtener tabletas recubiertas con película de la Preparación A (Ejemplo Comparativo) y Preparación B (Ejemplo) que contiene 16 mg del Compuesto A por tableta. El procedimiento se repitió tres veces para obtener cada vez 3 lotes de preparaciones (Prelación A: Lot No. Z515A01, Lot No. Z515A02, Lot No. Z515A03) (Preparación B: Lot No. Z515G01, Lot No. Z515G02, Lot No. Z515G03) .
Tabla 2
Preparación A Preparación B (Ejemplo (Ejemplo Comparativo Tableta no cubierta Compuesto A 16.0 16.0 Lactosa 89.6 89.6 Almidón de maíz 19.4 19.4 Hidroxipropilcelulosa (viscosidad de 6 a 10 mPa®s) 4.0 Hidroxipropilcelulosa (viscosidad de 2 a 3.4 mPa®s) 4.0 Estearato de magnesio 1.0 1.0 Revestimiento de película Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 3.74 3.74 Copolividona 0.75 0.75 Oxido de titanio 0.5 0.5 Sesquióxido de hierro amarillo 0.01 Sesquióxido de hierro - 0.01 Total 135.0 135.0 Ejemplo de Prueba 1 De acuerdo con el método de paleta en la farmacopea Japonesa (50 rpm, 37°C, 900 ml de agua, n=6) , el comportamiento de la disolución del Compuesto A en cada uno
de los tres lotes de la Preparación A (Ejemplo Comparativo) y la Preparación B (Ejemplo) se midió. Los resultados se muestran en la Figura 1 y en la Figura 2. Además, la Tabla 3 y la Tabla 4 muestran los resultados del cálculo de cada factor de similitud. Tabla 3 Factor de similitud de la Preparación A Comparación de Z515A01 y Z515A02 43 Comparación de Z515S01 y Z515A03 29 Comparación de Z515A02 y Z515A03 45
Tabla 4 Factor de similitud de la Preparación B Comparación de Z515G01 y Z515G02 81 Comparación de Z515G01 y Z515G03 98 Comparación de Z515G02 y Z515G03 85
Aplicabilidad Industrial De acuerdo con la presente invención, se obtiene una tableta que muestra la variación regulada en la disolución de un ingrediente activo difícilmente soluble. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (1)
1.- Una tableta caracterizada porque contiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 50% en peso (p/p) de (S)-N-[2-(l, 6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b] furan-8-il) etil] propionamida con base en la tableta completa, estearato de magnesio, e hidroxipropilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 mPaos.
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