KR20020064434A - 지속성을 갖는 항갑상선 기능항진제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 지속성을 갖는 항갑상선 기능항진제인 메티마졸 또는 프로필치오우라실제제에 관한 것이다. 구체적으로는 하이드록시프로필 메칠셀룰로오즈(HPMC), 하이드록시 프로필 셀루로오스(HPC), 폴리에칠렌옥사이드(PEO)와 같은 지속성을 조절하는 폴리머를 메트리스의 성분으로 하여 주성분과 부형제에 대하여 메트리스의 비율을 조절함으로써 지속성을 갖는 서방성 메티마졸 및 프로필치오우라실제제를 제공하는 것이다.

Description

지속성을 갖는 항갑상선 기능항진제{Anthyroid controlled release system for methimazole and propylthiouracil}

본 발명은 지속성을 갖는 항갑상선 기능항진제인 메티마졸 또는 프로필 치오우라실제제에 관한 것이다. 구체적으로는 하이드록시프로필 메칠셀룰로오즈(HPMC), 하이드록시 프로필 셀루로오스(HPC), 폴리에칠렌옥사이드(PEO)와 같은 지속성을 조절하는 폴리머를 메트리스의 성분으로 하여 주성분과 부형제에 대하여 메트리스의 비율을 조절함으로써 지속성을 갖는 서방성 메티마졸 및 프로필치오우라실제제를 제공하는 것이다.

종래의 항갑상선 기능항진제인 메티마졸과 프로필 치오우라실제제는 일반적으로 널리 사용되고 있는 부형제들을 사용하여 빠른 시간내에 붕해되어 속효성을 나타내는 것이 알려져 있으나 지속성이 결여되어 지속적인 혈중농도를 유지시키는데는 그다지 효과가 없었으며, 순간적인 약물방출이 일어나 약물흡수시에 독성치에 쉽게 도달할 수 있는 위험이 있을 뿐만 아니라 환자들이 여러 번 복용해야 하는 불편함이 있었다. 여러가지 약물들에 따라 그 특성에 맞는 서방성제제는 많이 알려져 있지만, 항갑상선 기능항진제인 메티마졸과 프로필 치오우라실에 대하여서는 지속성을 갖는 제제는 아직까지 알려진바 없었다.

본 발명은 상기한 바와같은 문제점을 해결하기 위하여 안출한 것으로 메티마졸 또는 프로필 치오우라실을 부형제와 혼합한 후 지속성을 조절하는 폴리에칠렌옥사이드(PEO), 하이드록시프로필셀루로오스(HPC), 하이드록시프로필메칠셀루로오스 (HPMC)와 같은 지속성을 조절하는 폴리머로 메트리스를 구성하고, 이때 메트리스와 주성분 약물의 배합비율을 조절함으로써 지속성을 나타내는 메티마졸과 프로필 치오우라실을 제제를 완성하였다. 본 발명의 메티마졸 또는 프로필 치오우라실의 지속성 제제는 약물 용출속도를 조절한 서방형 제제로서 투약초기 일정농도에 이르도록 약물방출이 이루어진후 지속적으로 유효 혈중농도를 유지시켜 줌으로써 하루에 한번 또는 두번 복용이 가능하므로 복용이 편리하고 적절한 유효 약물농도를 유지시켜 줌으로써 불필요한 부작용을 줄일 수 있다.

도 1은 본원발명의 지속성 제제의 용출시험결과를 보여주는 것이다.

메티마졸과 프로필치오우라실은 종래에 알려진 통상적인 서방화 방법으로 지속성 제제를 만들 경우 임상적으로 적용하기 곤란하다. 왜냐하면 이들은 항갑상선기능 항진제로서 투약 초기에 일정농도에 이르도록 약물방출을 조절한 후 유효혈중농도를 지속적으로 유지시켜 주어야 하기 때문이다.

메티마졸의 경우에는 물에 대한 용해도가 크므로 점성에 의한 팽창과 용해의 기전을 가진 폴리머 HPMC의 선택이 바람직하며, 프로필치오우라실은 물에 대한 용해도가 낮아 거의 녹지 않으므로 팽창과 부식의 기전을 통해 약물의 용출을 용이하게 하는 폴리머 PEO의 선택이 바람직하다. 이러한 점들에서 단지 약물의 방출만을 지속시키는 종래의 다른 서방성 제제와는 차이가 있다.

본원 발명이 이 약의 약리특성에 맞도록 하기위해서 투여시 초기 혈중농도는 어느정도로 유지시켜주고, 그 이후에 지속성을 나타내도록 하기위해서 정제의 표면에서 일어나는 표출효과(Burst Effect)를 이용하여 처음에는 Therapeutic Window 에 도달하도록 혈중농도를 올려주고 그 이후에는 팽창(Swelling)/ 용해(Dissolution) 또는 부식(Erosion)/용해(Dissolution)를 응용한 서방출 (Controlled Release:CR)을 병용하는 제제학적인 이론을 바탕으로 하여 이에 부합되는 지속성 폴리머로써 Hydroxylpropyl methylcellulose (HPMC) 및 Polyethyleneoxide(PEO)를 선택한다. 본 발명에 적합한 HPMC의 분자량은 100,000 Dalton ~ 200,000 Dalton 이며 점성은 4,000cps ~15,000 cps 이다. 이를 제제화하는 방법으로써는 폴리머를 혼합한 후에 부형제를 적당량 취하고 활택제를 더함으로써 용출 초기에는 Burst Effect로 인하여 속효 방출되고 시간경과에 따라서 폴리머가 팽창되어감으로 약물이 서서히 방출되게 된다. 그 이후에 폴리머의 와해(distanglement)에 의해서 폴리머가 용해됨으로써 정제가 모두 용매에 녹게된다. 이와같이 본원발명에서는 폴리머의 양을 조절함으로써 약물용출시간을 조절할 수 있다.

PEO의 분자량은 60,000 Dalton ~ 2000,000 Dalton 이며 점성은 400cps ~1,500 cps 이다. 이를 제제화하는 방법으로써는 상기의 기술한 HPMC의 방법과 동일하며 제제학적 이론 또한 거의 유사하나 폴리머가 부식됨으로써 정제속의 약물 성분이 모두 용매에 녹게된다.

본원발명의 제제화시 고려해야할 사항은 폴리머의 특성을 잘 이해하고, 총 메트리스에 대한 폴리머의 비율을 조절함으로써 용출시간과 약물의 용출정도를 최적화하는 것이다.

본 발명의 구성은 주성분인 메티마졸은, 총정제의 무게 150 mg에 대하여 10mg 또는 20mg 즉, 7~14%를 함유하도록 구성하면된다. 그리고, 사용되는 결합제로써는 옥수수전분을 총정제당 10~15% 를 포함하도록 조성하면 된다.

메트리스를 구성하는 폴리머의 성분과 그 함량범위는 다음과 같다. 폴리머로써는 HPMC(Hydroxylpropylmethylcellulose), PEO (Polyethylene Oxide), HPC(Hydroxylpropylcellulose)가 지속성을 조절하는데 사용하며, 함량범위는 정제당 15~50mg으로 즉, 10% ~ 35% 가 함유되도록 하여 지속성제제를 만들 수 있으며, 이중에서 가장 최적화된 약물용출그림을 보여주는 정제성분의 함량은 HPMC 10~15%가 가장 적합하다. 15% 이상일때는 약물이 천천히 방출되므로 일정 혈중농도에 빠르게 도달하기 힘들며, 10% 이하일때는 약물이 3시간 이내에 모두 방출되어 버리므로 지속성의 의미가 없다.

프로필치오우라실의 경우에는 주성분약은 총정제의 무게 250 mg에 대하여100mg 또는 150mg 즉, 40-60%를 구성하도록 조성하면된다.

사용되는 결합제로써는 옥수수전분을 총정제당 8-10%를 함유하도록 하면된다.

메트리스를 구성하는 폴리머의 성분과 그 함량범위는 아래와 같다.

HPMC (Hydroxylpropylmethylcellulose), PEO (Polyethylene Oxide), HPC (Hydroxylpropylcellulose)가 지속성을 조절하는데 사용하며 함량범위는 정제당 25~100mg으로 10%~40%가 함유하도록하여 지속성제제를 만들 수 있으며 가장 최적화된 성분의 함량은 PEO 10-15%가 가장 적합하다. 15% 이상일때는 정제의 표면에서 Burst Effect이 일어나기 힘들므로 약물이 서서히 방출되어 일정 혈중농도에 빠르게 도달하기가 힘들며, 10% 이하일때는 약물이 빨리 방출되어 버리므로 서방성을 조절하기가 힘들다.

실시예

먼저 주성분과 폴리머 및 부형제들을 대한약전 Sieve No. 40 으로 쳐서 입자도를 잘 선정하고 V-믹서로 10 분간 혼합하여 분쇄 혼합물을 만든다. 직타를 하기 직전에 활택제를 0.5 ~ 1% 를 가하고 10 분간 혼합한 후 볼록형의 8.0 mm 펀치와 다이를 이용하여 타정한다. 이때 타정압력은 3,000 Ibs 이며 생산된 정제의 경도는 10 kp 이상이며 두께는 3.0 mm 정도이다.

제제예 1. 메티마졸의 지속성 제제

실시예에 의거 아래 처방조성으로 메티마졸의 지속성제제를 제조하였다.

메티마졸 20mg, 유당-200 88.3mg, 전분 20mg, HPMC K4M 20 mg을 혼합하여 분쇄혼합물을 만들고 활택제 마그네슘 스테아레이트 0.5~1%를 더한 후 직타로 타정한다.

제제예 2. 프로필치오우라실의 지속성 제제

실시예에 의거 아래 처방조성으로 프로필치오우라실의 지속성 제제를 제조하였다.

프로필 치오우라실 100mg, 유당-200 97mg, 전분 20mg, PEO 30mg을 혼합하여 분쇄혼합물을 만들고 활택제 마그네슘 스테아레이트 0.5-1%를 더한 후 직타로 타정한다.

제제예 1, 제제예 2를 가지고 용출실험은 미국 약전 제 3법 (Bio-Dis) 항에 준하여 아래의 시험조건에 따라서 행한다.

1) 시험장치 : Hack-Pack dissolution test station

2) 용출시험: USP 24 dissolution test apparatus III

3) 진동속도 및 시험액의 온도: 5 oscillation , 37℃

4) 시험액의 종류와 양 : 물 250 mL 5)

5) 검액의 채취시간: 시험 시작 0.5, 1, 2, 3, 5, 7 시간

6) 검액의 채취방법

일정 검액채취시간에 검액 약 10mL를 취한 후 이를 syringe filter (0.45 μm, RC, sartorius 사)로 여과하여 여액 약 5mL 를 분석에 사용하였다. 검액의 분석은 각 시간대별로 채취된 검액을 미리 준비해둔 10ml 의 탈이온화수로 희석하여 UV-spectrophotometer로 파장 252nm에서 메티마졸과 272nm 에서 프로필치오우라실의 흡광을 읽어 이미 작성된 검량선을 기준하여 시간당 용출되는 약물의 양을 계산하였다. 용출시험결과를 도 1에 나타내었다.

본 발명의 메티마졸 또는 프로필 치오우라실의 지속성 제제는 약물 용출속도를 조절한 서방형 제제로서 투약초기 일정농도에 이르도록 약물방출이 이루어진후 지속적으로 유효 혈중농도를 유지시켜 줌으로써 하루에 한번 또는 두번 복용이 가능하므로 복용이 편리하고 적절한 유효 약물농도를 유지시켜 줌으로써 불필요한 부작용을 줄일 수 있다.

Claims (4)

1. 항갑상선기능항진제인 메티마졸을 총정제 중량에 대하여 7~14중량% 함유하고 하이드록시프로필메칠셀루로오스(HPMC), 폴리에칠렌옥사이드(PEO), 하이드록시프로필셀루로오스(HPC)에서 선택되는 1종의 지속성을 조절하는 폴리머를 총정제 중량에 대하여 10~15중량% 함유하는 것을 특징으로 하는 메티마졸의 지속성 제제.
2. 제 1항에 있어서, 지속성을 조절하는 폴리머가 하이드록시프로필메칠셀루로오스 (HPMC)인 것을 특징으로 하는 메티마졸의 지속성 제제.
3. 항갑상선기능항진제인 프로필치오우라실을 총정제 중량에 대하여 40~60중량% 함유하고 하이드록시프로필메칠셀루로오스(HPMC), 폴리에칠렌옥사이드 (PEO), 하이드록시프로필셀루로오스(HPC)에서 선택되는 1종의 지속성을 조절하는 폴리머를 총정제 중량에 대하여 10~15중량% 함유하는 것을 특징으로 하는 프로필치오우라실의 지속성 제제.
4. 제 3항에 있어서, 지속성을 조절하는 폴리머가 폴리에칠렌옥사이드(PEO)인 것을 특징으로 하는 프로필치오우라실의 지속성 제제.