KR20180106924A - 방출 제어 약학 조성물 - Google Patents

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KR20180106924A
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polyethylene oxide
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mirabegron
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배정우
박서훈
신혜경
신은주
박상근
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주식회사 네비팜
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Abstract

본 발명은 소정의 방출 제어 특성을 나타내어 1일 1회 복용이 가능하면서도, 미라베그론의 분해가 억제되며, 보다 단순한 공정으로 제조될 수 있는 방출 제어 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 방출 제어 약학 조성물은 미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한 활성 성분; 약학적으로 허용 가능한 부형제; 및 25℃ 및 5 중량%의 수용액 상태에서, 30cp 내지 17,600cp의 점도를 나타내고, 100,000 내지 900,000의 점도 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하고, 상기 폴리에틸렌 옥사이드는 전체 약학 조성물의 중량에 대해 60 내지 80 중량%의 함량으로 포함되는 것이다.

Description

방출 제어 약학 조성물{CONTROLLED-RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은 소정의 방출 제어 특성을 나타내어 1일 1회 복용이 가능하면서도, 미라베그론 등의 분해가 억제되어 안정한 용출률이 확보되며, 보다 단순한 공정으로 제조될 수 있는 방출 제어 약학 조성물에 관한 것이다.
미라베그론 (Mirabegron)은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 약학적 활성 성분으로서, 주로 과민성 방광증상치료에 유용한 것으로 알려져 있다.
[화학식 1]
Figure pat00001
보다 구체적으로, 상기 미라베그론은 β3 수용체에 작용하여 방광 이완을 통한 방광 저장 능력을 높임으로써 과활동 방광의 치료제로서 사용할 수 있고, 예를 들면 전립선 비대에 따른 과활동 방광 이외에, 요의절박감, 요실금이나 빈뇨를 수반하는 과활동 방광의 치료제로서 유용한 것이 보고되어 있다.
그런데, 상기 미라베그론은 물에 잘 녹지 않는 난용성 성분으로서, 일반적인 제제에 적용하여 임상 시험을 실시한 결과, 식이 섭취의 유무에 따라, 약물 동태 데이터(Pharmacokinetic data)가 크게 변화하는 문제점이 확인된 바 있다. 예를 들어, 절식 하에 비해 포식 하에서의 Cmax의 감소율이 67％, AUC의 감소율이 47％로 확인된 바 있다. 또, 절식시의 Cmax는 포식시와 비교하여 3배나 높은 것으로 확인된 바 있다.
이와 같이 미라베그론의 약물은 음식물의 섭취 여부에 따라, 약물 동태학적 특성이 크게 달라지므로, 그 영향을 줄이기 위해, 이전부터 방출 제어 약학 조성물로서의 개발이 고려되고 있다. 이러한 미라베그론의 방출 제어 약학 조성물의 대표적인 예는 한국 등록 특허 제 0507400 호와, 제 1524164 호에 대표적으로 기재되어 있다.
이러한 공지된 방출 제어 약학 조성물은, 대표적으로 100만 이상의 높은 분자량과, 이에 상응하는 높은 점도를 갖는 폴리에틸렌 옥사이드의 하이드로겔 형성 고분자와, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 높은 용해도를 나타내는 친수성 첨가제를 포함하였다. 즉, 상기 공지된 약학 조성물은 이러한 고분자와 높은 용해도를 나타내는 첨가제의 상호 작용으로 미라베그론의 방출 제어 특성을 달성하였다.
그러나, 상기 폴리에틸렌 글리콜과 같은 첨가제는 미라베그론과의 반응에 의해 이를 분해시켜 유연 물질을 발생시키는 단점이 있었다. 이로 인해, 공지된 약학 조성물은 시간의 경과에 따라, 약효가 떨어지는 단점이 존재하였다.
또한, 상기 100만 이상의 큰 분자량 및 높은 점도를 갖는 폴리에틸렌 옥사이드의 경우, 높은 온도에서 시간의 경과에 따라 분해되어 초기 점도를 유지할 수 없음이 확인되었다. 이로 인해, 공지된 약학 조성물이 시간의 경과에 따라 제어된 방출 특성을 유지할 수 없게 되는 단점이 있었다. 기존에는 이를 해결하기 위해, 제제 내부에 상기 폴리에틸렌 옥사이드의 분해를 억제하는 별도의 안정화제를 첨가하였으나, 이 경우 전체적인 약학 조성물의 제조 공정이 복잡하게 되는 단점이 있었다.
이에 소정의 방출 제어 특성을 나타내어 1일 1회 복용이 가능하면서도, 미라베그론 또는 폴리에틸렌 옥사이드 등의 서방화 기제의 분해가 억제되며, 보다 단순한 공정으로 제조될 수 있는 방출 제어 약학 조성물이 계속적으로 요구되고 있다.
이에 본 발명은 소정의 방출 제어 특성을 나타내어 1일 1회 복용이 가능하면서도, 미라베그론 등의 분해가 억제되어 안정한 용출률이 확보되며, 보다 단순한 공정으로 제조될 수 있는 방출 제어 약학 조성물을 제공하는 것이다.
이에 본 발명은 미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한 활성 성분;
약학적으로 허용 가능한 부형제; 및
25℃ 및 5 중량%의 수용액 상태에서, 30cp 내지 17,600cp의 점도를 나타내고, 100,000 내지 900,000의 점도 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하고,
상기 폴리에틸렌 옥사이드는 전체 약학 조성물의 중량에 대해 60 내지 80 중량%의 함량으로 포함되는 방출 제어 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 90만 이하의 낮은 점도 평균 분자량 및 이에 상응하는 낮은 점도의 폴리에틸렌 옥사이드만을 서방화 기제로 사용하더라도, 미라베그론 함유 제제의 1일 1회 복용을 가능케 하는 소정의 방출 특성을 나타낼 수 있다. 이와 함께, 낮은 점도의 폴리에틸렌 옥사이드만을 포함하여 그 분해가 억제되며, 별도의 안정화제를 사용하지 않고 낮은 점도의 폴리에틸렌 옥사이드만을 사용하여 제어 방출 특성을 유지할 수 있으므로, 보다 단순화된 공정/성분만을 적용하여 제조될 수 있다.
더 나아가, 상기 본 발명의 약학 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함할 필요가 없어 미라베그론 약물의 분해 및 유연 물질의 발생을 억제할 수 있다.
부가하여, 본 발명의 약학 조성물은 필요에 따라 미라베그론 약물의 함량을 달리하더라도, 실질적으로 동일하게 설계된 조성 하에 균일한 방출 특성을 나타낼 수 있으므로, 미라베그론 함유 방출 제어 약학 조성물의 설계가 용이하게 될 수 있다.
이하, 발명의 구체적인 구현예에 따른 방출 제어 약학 조성물에 대해 보다 구체적으로 설명하기로 한다.
발명의 일 구현예에 따르면, 미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한 활성 성분;
약학적으로 허용 가능한 부형제; 및
25℃ 및 5 중량%의 수용액 상태에서, 30cp 내지 17,600cp의 점도를 나타내고, 100,000 내지 900,000의 점도 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하고,
상기 폴리에틸렌 옥사이드는 전체 약학 조성물의 중량에 대해 60 내지 80 중량%의 함량으로 포함되는 방출 제어 약학 조성물이 제공된다.
본 발명자들의 계속적인 실험 결과, 폴리에틸렌 옥사이드의 최적 조합/조성을 통해, 90만 이하의 낮은 점도 평균 분자량 및 이에 상응하는 낮은 점도의 폴리에틸렌 옥사이드만을 서방화 기제로 사용하더라도, 미라베그론 함유 제제의 1일 1회 복용을 가능케 하는 소정의 방출 특성을 나타낼 수 있음이 확인되었다.
보다 구체적으로, 상기 일 구현예의 약학 조성물에서, 상기 폴리에틸렌 옥사이드는 25℃ 및 5 중량%의 수용액 상태에서, 30cp 내지 1,200cp의 점도를 나타내고, 100,000 내지 300,000의 점도 평균 분자량을 갖는 제 1 폴리에틸렌 옥사이드와, 25℃ 및 5 중량%의 수용액 상태에서, 4,500cp 내지 17,600cp의 점도를 나타내고, 600,000 내지 900,000의 점도 평균 분자량을 갖는 제 2 폴리에틸렌 옥사이드를 포함할 수 있다. 이러한 제 1 및 제 2 폴리에틸렌 옥사이드로는 해당 분자량 및 점도를 갖는 고분자를 당업자에게 직접 알려진 방법으로 제조하여 사용하거나, 이하의 실시예 등에 기재된 바와 같은 상용화된 폴리에틸렌 옥사이드를 입수하여 사용할 수 있다.
이와 같이, 비교적 낮은 점도의 폴리에틸렌 옥사이드 조합을 사용하는 경우, 100만 이상의 고점도의 폴리에틸렌 옥사이드의 사용 없이도, 최적의 미라베그론 약물 방출 특성, 예를 들어, in vitro 방출 시험에서, 4시간 경과 후 상기 약학 조성물로부터 활성 성분의 약물 용출율이 55% 이하이고, 10시간 경과 후 상기 약학 조성물로부터 활성 성분의 약물 용출율이 85% 이상으로 되는 약물 방출 특성을 나타낼 수 있어, 미라베그론 함유 제제의 1일 1회 복용이 가능하게 되고, 식이 섭취 여부에 따른 약물 동태 데이터(Pharmacokinetic data)의 변화가 억제될 수 있음이 확인되었다.
이는 상기 폴리에틸렌 옥사이드의 최적 조합을 사용함에 따라, 미라베그론 또는 폴리에틸렌 옥사이드의 분해가 억제되고, 그 결과 안정적인 방출 제어 특성 및 용출률이 달성될 수 있기 때문으로 보인다.
또한, 위 폴리에틸렌 옥사이드 조합을 사용함에 따라, 일 구현예의 약학 조성물, 예를 들어, 정제 형태의 약학 조성물을 70℃ 오븐에 1일간 보관한 후에 in vitro 방출 시험을 진행하더라도, 상술한 방출 특성, 예를 들어, 4시간 경과 후 상기 약학 조성물로부터 활성 성분의 약물 용출율이 55% 이하이고, 10시간 경과 후 상기 약학 조성물로부터 활성 성분의 약물 용출율이 85% 이상으로 되는 약물 방출 특성을 실질적으로 동일하게 유지할 수 있음이 확인되었다. 이는 서방화 기제 또는 미라베그론 등의 분해 등이 억제됨에 따라 제어 방출 특성의 변화가 억제되기 때문으로 보인다.
이와 같이 고점도의 폴리에틸렌 옥사이드의 사용 없이도, 상대적으로 낮은 점도의 폴리에틸렌 옥사이드만을 사용하여 적절한 제어 방출 특성을 나타냄에 따라, 일 구현예의 약학 조성물은 시간에 따른 고점도 고분자의 분해나 이에 따른 제어 방출 특성의 변화를 줄일 수 있다. 또한, 이러한 결과로, 별도의 안정화제 사용 필요성을 없앨 수 있고, 비교적 낮은 점도 고분자의 사용에 의해 제제 제조 후 세척 등의 공정이 용이하게 되므로, 일 구현예의 약학 조성물은 기존에 비해 매우 단순화된 공정/성분만을 적용하여 제조될 수 있다.
더 나아가, 상기 일 구현예의 약학 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 등의 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 친수성 첨가제를 별도로 사용할 필요가 없으므로, 미라베그론 약물의 분해 및 유연 물질의 발생을 억제할 수 있다.
한편, 상술한 일 구현예의 약학 조성물에서, 상기 제 1 폴리에틸렌 옥사이드는 전체 약학 조성물의 중량에 대해 10 내지 50 중량%의 함량으로 포함될 수 있고, 상기 제 2 폴리에틸렌 옥사이드는 전체 약학 조성물의 중량에 대해 20 내지 70 중량%의 함량으로 포함될 수 있다. 이러한 각 함량 범위에 따라, 1일 1회의 복용을 가능케 하면서 식이 섭취 여부에 따른 약물 특성의 변화를 줄이는 상술한 최적의 약물 방출 특성을 보다 적절히 나타낼 수 있다.
한편, 상술한 일 구현예의 약학 조성물은 미라베그론 또는 이의 염을 포함한 활성 성분과, 상술한 폴리에틸렌 옥사이드 외에, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용 가능한 부형제는 대표적으로 활택제 또는 필름 코팅 기제일 수 있다. 이외에도, 필요에 따라, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 추가적인 서방화 기제 또는 리놀레오일 폴리옥시-6글리세라이드 등의 수불용성 가용화제를 더 포함할 수도 있으며, 위에서 나열된 부형제들 중 1종 이상을 포함할 수 있음은 물론이다.
이러한 활택제 및 필름 코팅 기제의 예는 특히 제한되지 않으나, 상기 활택제는 스테아르산, 칼슘스테아레이트, 마그네슘스테아레이트, 활석, 마그네슘 메타실리코알루미네이트, 인산수소칼슘 및 무수 인산수소칼슘으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으며, 상기 필름 코팅 기제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐알콜 계열의 코팅 기제를 사용할 수 있다.
상술한 일 구현예의 약학 조성물은 별도의 안정화제나, 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 친수성 첨가제 등을 별도로 포함하지 않고, 상술한 각 성분, 즉, 활성 성분, 폴리에틸렌 옥사이드 및 부형제만으로 함량 총합이 100 중량%가 되도록 각 성분의 함량을 조절할 수 있다.
일 구현예의 약학 조성물은 이와 같은 단순화된 성분 및 이를 적용한 제조 방법으로 얻어지더라도, 이미 상술한 바와 같은 최적의 약물 특성, 예를 들어, in vitro 방출 시험에서, 4시간 경과 후 상기 약학 조성물로부터 활성 성분의 약물 용출율이 55% 이하이고, 10시간 경과 후 상기 약학 조성물로부터 활성 성분의 약물 용출율이 85% 이상으로 되는 약물 방출 특성을 나타낼 수 있다.
또, 상기 일 구현예의 약학 조성물은 예를 들어, 정제 형태의 약학 조성물을 70℃ 오븐에 1일간 보관한 후에 in vitro 방출 시험을 진행하더라도, 상술한 방출 특성, 예를 들어, 4시간 경과 후 상기 약학 조성물로부터 활성 성분의 약물 용출율이 55% 이하이고, 10시간 경과 후 상기 약학 조성물로부터 활성 성분의 약물 용출율이 85% 이상으로 되는 약물 방출 특성을 실질적으로 동일하게 유지할 수 있다.
상기 일 구현예의 약학 조성물의 제조 방법은 특히 제한되지 않으며, 상술한 각 성분, 예를 들어, 활성 성분, 폴리에틸렌 옥사이드 및 기타 부형제를 각 혼합하여 제제화하고, 필름 코팅 기제로 코팅하는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 제제화 방법은 직접 타정법, 습식 과립법 또는 건식 과립법에 의할 수 있다. 각 방법에 따른 구체적인 제조 조건 및 방법은 이하의 실시예에도 구체적으로 기재되어 있다.
그리고, 일 구현예의 약학 조성물의 제제 형태는 특히 제한되지 않으나, 1일 1회 경구 복용되는 정제 형태로 될 수 있다.
이러한 정제 형태의 약학 조성물은 그 활성 성분, 예를 들어, 상기 미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 1 정제당 25 내지 50mg의 함량으로 포함할 수 있다.
이러한 약학 조성물은, 후술하는 실험예 3 등에서도 확인되는 바와 같이, 필요에 따라 미라베그론 약물의 함량을 달리하여 포함하더라도, 실질적으로 동일하게 설계된 조성(즉, 활성 성분의 함량에 맞게 각 부형제의 함량을 비례적으로 줄인 조성) 하에 균일한 방출 특성을 나타낼 수 있다. 그 결과, 미라베그론 약물의 투여량을 달리해야 하는 경우가 발생하더라도, 각 부형제의 함량만을 비례적으로 줄여, 미라베그론 함유 방출 제어 약학 조성물의 설계를 용이하게 할 수 있다.
예를 들어, 미라베그론은 일반적 권장 용량으로써 1일 1회 50mg을 투여하지만, 신장 장애 및 간 장애 환자의 경우 1회 투여 용량을 25mg으로 줄여서 투여하도록 권장하고 있다. 이러한 경우, 일 구현예의 약학 조성물을 적용하면, 미라베그론의 1정제당 함량을 25mg으로 줄인 약학 조성물 역시 다른 부형제 함량을 비례적으로 줄이기만 하면, 50mg 약학 조성물과 동등한 용출 특성을 나타낼 수 있다. 그 결과, 미라베그론의 1정제당 함량을 25mg으로 줄인 약학 조성물을 매우 용이하게 설계할 수 있게 된다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예1
미라베그론 50g, 제 1 폴리에틸렌 옥사이드 (Polyox® WSR N-10; 점도 평균 분자량: 100,000; 25℃ 및 5 중량%의 수용액 상태에서 점도: 30 내지 50cP) 52.5g, 제 2 폴리에틸렌 옥사이드(Polyox® WSR-205; 점도 평균 분자량: 600,000; 25℃ 및 5 중량%의 수용액 상태에서 점도: 4500 내지 8800cP) 145.5g을 혼합하고, 추가로 스테아르산 마그네슘 2g을 40mesh 표준체망에 사과하여 투입한 후 혼합하였다. 혼합물을 로터리타정기에서 1정당 250mg이 되도록 압축하여 정제를 제조하였으며, 제조된 정제는 1정당 미라베그론으로써 50mg이 함유된다.
실시예2
미라베그론 50g, 제 1 폴리에틸렌 옥사이드 (Polyox® WSR N-750; 점도 평균 분자량: 300,000; 25℃ 및 5 중량%의 수용액 상태에서 점도: 600 내지 1200 cP) 30g, 제 2 폴리에틸렌 옥사이드(Polyox® WSR-1105; 점도 평균 분자량: 900,000; 25℃ 및 5 중량%의 수용액 상태에서 점도: 8800 내지 17600cP) 168g을 혼합하고, 추가로 스테아르산 마그네슘 2g을 40mesh 표준체망에 사과하여 투입한 후 혼합하였다. 혼합물을 로터리타정기에서 1정당 250mg이 되도록 압축하여 정제를 제조하였으며, 제조된 정제는 1정당 미라베그론으로써 50mg이 함유된다.
실시예3
미라베그론 50g, 제 1 폴리에틸렌 옥사이드 (Polyox® WSR N-750; 점도 평균 분자량: 300,000; 25℃ 및 5 중량%의 수용액 상태에서 점도: 600 내지 1200 cP) 30g, 제 2 폴리에틸렌 옥사이드(Polyox® WSR-1105; 점도 평균 분자량: 900,000; 25℃ 및 5 중량%의 수용액 상태에서 점도: 8800 내지 17600cP) 130g을 혼합하고, 추가로 탈크 10g, 스테아르산 28g 및 스테아르산 마그네슘 2g을 40mesh 표준체망에 사과하여 투입한 후 혼합하였다. 혼합물을 로터리타정기에서 1정당 250mg이 되도록 압축하여 정제를 제조하였으며, 제조된 정제는 1정당 미라베그론으로써 50mg이 함유된다.
실시예4
미라베그론 30g, 제 1 폴리에틸렌 옥사이드 (Polyox® WSR N-750; 점도 평균 분자량: 300,000; 25℃ 및 5 중량%의 수용액 상태에서 점도: 600 내지 1200 cP) 124g, 제 2 폴리에틸렌 옥사이드(Polyox® WSR-1105; 점도 평균 분자량: 900,000; 25℃ 및 5 중량%의 수용액 상태에서 점도: 8800 내지 17600cP) 54g을 혼합하고, 추가로 탈크 20g을 40mesh 표준체망에 사과하여 투입한 후 혼합한 후 롤러컴팩터에서 압축하고 정립하여 건식과립물을 제조하였다. 건식과립물에 추가로 미라베그론 20g을 넣어 혼합하였고, 스테아르산 마그네슘 2g을 40mesh 표준체망에 사과하여 투입한 후 혼합하였다. 혼합물을 로터리타정기에서 1정당 250mg이 되도록 압축하여 정제를 제조하였으며, 제조된 정제는 1정당 미라베그론으로써 50mg이 함유된다.
실시예5
미라베그론 50g, 제 1 폴리에틸렌 옥사이드 (Polyox® WSR N-10; 점도 평균 분자량: 100,000; 25℃ 및 5 중량%의 수용액 상태에서 점도: 30 내지 50cP) 70g, 제 2 폴리에틸렌 옥사이드(Polyox® WSR-1105; 점도 평균 분자량: 900,000; 25℃ 및 5 중량%의 수용액 상태에서 점도: 8800 내지 17600cP) 128g을 혼합하고, 추가로 스테아르산 마그네슘 2g을 40mesh 표준체망에 사과하여 투입한 후 혼합한 후 롤러컴팩터에서 압축하고 정립하여 건식과립물을 제조하였다. 건식과립물을 로터리타정기에서 1정당 250mg이 되도록 압축하여 정제를 제조하였으며, 제조된 정제는 1정당 미라베그론으로써 50mg이 함유된다.
실시예6
미라베그론 150g, 제 1 폴리에틸렌 옥사이드 (Polyox® WSR N-750; 점도 평균 분자량: 300,000; 25℃ 및 5 중량%의 수용액 상태에서 점도: 600 내지 1200 cP) 174.6g, 제 2 폴리에틸렌 옥사이드(Polyox® WSR-1105; 점도 평균 분자량: 900,000; 25℃ 및 5 중량%의 수용액 상태에서 점도: 8800 내지 17600cP) 173.4g을 혼합한 후 별도로 에탄올 120g에 리놀레오일 폴리옥시-6글리세라이드 (Labrafil® M2125) 6g을 분산시킨 결합액을 가하여 스피드믹서에서 연합 및 제립한 후 40도 온도에서 건조한다. 건조물을 오실레이터에서 정립한 후 추가로 제 1 폴리에틸렌 옥사이드 (Polyox® WSR N-750; 점도 평균 분자량: 300,000; 25℃ 및 5 중량%의 수용액 상태에서 점도: 600 내지 1200 cP) 120g과 제 2 폴리에틸렌 옥사이드(Polyox® WSR-1105; 점도 평균 분자량: 900,000; 25℃ 및 5 중량%의 수용액 상태에서 점도: 8800 내지 17600cP) 120g을 혼합하고, 스테아르산 마그네슘 2g을 40mesh 표준체망에 사과하여 투입한 후 추가 혼합하여 혼합물을 제조한다. 혼합물을 로터리타정기에서 1정당 250mg이 되도록 압축하여 정제를 제조하였으며, 제조된 정제는 1정당 미라베그론으로써 50mg이 함유된다. 정제에 오파드라이® 03F220071 22.5g을 정제수 202.5g에 넣어 녹인 필름코팅액을 1정당 7.5mg이 되도록 분사하여 필름코팅정을 제조한다.
실시예7
실시예6과 동일한 원료약품분량과 동일한 제조방법으로 혼합물을 제조한 후, 로터리타정기에서 1정당 125mg이 되도록 압축하여 정제를 제조하였으며, 제조된 정제는 1정당 미라베그론으로써 25mg이 함유된다. 정제에 오파드라이® 03F220071 를 정제수에 넣어 녹인 필름코팅액을1정당 3.75mg이 되도록 분사하여 필름코팅정을 제조한다.
실시예8
리놀레오일 폴리옥시-6글리세라이드 (Labrafil® M2125) 4g을 마그네슘 메타실리코알루미네이트 (Neusilin® US2) 4g에 흡착시켜 잘 분산한 후 사과하여 분말로 준비한다. 여기에 추가하여 미라베그론 100g, 제 1 폴리에틸렌 옥사이드 (Polyox® WSR N-750; 점도 평균 분자량: 300,000; 25℃ 및 5 중량%의 수용액 상태에서 점도: 600 내지 1200cP) 164g, 제 2 폴리에틸렌 옥사이드(Polyox® WSR-1105; 점도 평균 분자량: 900,000; 25℃ 및 5 중량%의 수용액 상태에서 점도: 8800 내지 17600cP) 174g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel® E15) 50g을 혼합하고, 스테아르산 마그네슘 4g을 40mesh 표준체망에 사과하여 투입한 후 혼합하였다. 혼합물을 롤러컴팩터에서 압축하고 정립하여 건식과립물을 제조하였다. 건식과립물을 로터리타정기에서 1정당 250mg이 되도록 압축하여 정제를 제조하였으며, 제조된 정제는 1정당 미라베그론으로써 50mg이 함유된다.
비교예1
미라베그론 50g, 폴리에틸렌글리콜 8000 88g, 제 1 폴리에틸렌 옥사이드 (Polyox® WSR N-10; 점도 평균 분자량: 100,000; 25℃ 및 5 중량%의 수용액 상태에서 점도: 30 내지 50cP) 110g을 혼합하고, 추가로 스테아르산 마그네슘 2g을 40mesh 표준체망에 사과하여 투입한 후 혼합하였다. 혼합물을 로터리타정기에서 1정당 250mg이 되도록 압축하여 정제를 제조하였으며, 제조된 정제는 1정당 미라베그론으로써 50mg이 함유된다.
비교예2
미라베그론 50g, 폴리에틸렌글리콜 8000 127.5g, 고점도 폴리에틸렌 옥사이드 (Polyox® WSR N-60K; 점도 평균 분자량: 2,000,000; 25℃ 및 2 중량%의 수용액 상태에서 점도: 2,000 내지 4,000cP) 70g을 혼합하고, 추가로 스테아르산 마그네슘 2.5g을 40mesh 표준체망에 사과하여 투입한 후 혼합하였다. 혼합물을 로터리타정기에서 1정당 250mg이 되도록 압축하여 정제를 제조하였으며, 제조된 정제는 1정당 미라베그론으로써 50mg이 함유된다. 정제에 오파드라이® 03F220071 를 정제수에 넣어 녹인 필름코팅액을1정당 7.5mg이 되도록 분사하여 필름코팅정을 제조한다.
비교예3
미라베그론 50g, 유당수화물 162.5g, 고점도 폴리에틸렌 옥사이드 (Polyox® WSR-301; 점도 평균 분자량: 4,000,000; 25℃ 및 1 중량%의 수용액 상태에서 점도: 1,650 내지 5,500cP) 35g을 혼합하고, 추가로 스테아르산 마그네슘 2.5g을 40mesh 표준체망에 사과하여 투입한 후 혼합하였다. 혼합물을 로터리타정기에서 1정당 250mg이 되도록 압축하여 정제를 제조하였으며, 제조된 정제는 1정당 미라베그론으로써 50mg이 함유된다.
비교예4
미라베그론 50g, 유당수화물 162.5g, 고점도 폴리에틸렌 옥사이드 (Polyox® WSR Coagulant; 점도 평균 분자량: 5,000,000; 25℃ 및 1 중량%의 수용액 상태에서 점도: 5,500 내지 7,500cP) 35g을 혼합하고, 추가로 스테아르산 마그네슘 2.5g을 40mesh 표준체망에 사과하여 투입한 후 혼합하였다. 혼합물을 로터리타정기에서 1정당 250mg이 되도록 압축하여 정제를 제조하였으며, 제조된 정제는 1정당 미라베그론으로써 50mg이 함유된다.
비교예5
비교예2와 동일한 원료약품분량과 동일한 제조방법으로 혼합물을 제조한 후, 혼합물을 로터리타정기에서 1정당 125mg이 되도록 압축하여 정제를 제조하였으며, 제조된 정제는 1정당 미라베그론으로써 25mg이 함유된다. 정제에 오파드라이® 03F220071 를 정제수에 넣어 녹인 필름코팅액을1정당 3.75mg이 되도록 분사하여 필름코팅정을 제조한다.
실험예1
상기 실시예1~5 및 비교예1의 정제 각 1정을 37℃, pH6.8 용출액 900mL에서 패들법, 50rpm의 회전 조건으로 용출시험을 진행하였다. 용출시험 시작 후 각 채취시점에서 5mL를 취하여 멤브레인필터로 여과한 후 액체크로마토그래프법으로 분석하였다.
각 시간별 미라베그론의 누적 용출율(%)
시간(분) 0 60 120 240 360 480 600 720
실시예1 0.0 12.6 24.6 47.2 67.4 82.5 92.3 96.5
실시예2 0.0 8.9 19.6 39.8 60.5 77.6 89.6 95.4
실시예3 0.0 11.6 22.4 46.0 65.2 78.6 89.6 94.4
실시예4 0.0 15.6 29.5 53.4 74.6 89.4 98.2 99.6
실시예5 0.0 10.3 21.1 43.8 63.8 78.4 88.6 96.0
비교예1 0.0 21.2 36.5 60.6 78.6 92.9 97.6 98.8
실시예1~5에서 제조된 정제는 모두 용출 개시 240분 후에 55% 이하, 600분에 85% 이상의 목표 용출율을 달성하여 전형적인 서방화 패턴을 나타내었다. 이에 반해, 비교예1의 경우 240분에 55%를 초과하는 용출율을 나타내어 목표하는 용출패턴을 나타내지 못하였다. 이는 폴리에틸렌옥사이드의 사용량이 충분하지 못하여 초기 방출을 효과적으로 제어하지 못한 결과로 판단된다.
실험예2
상기 실시예5 및 비교예2~4의 정제를 70℃ 오븐에 1일간 보관한 후, 보관 전, 후의 용출율을 비교하였다. 용출시험은 정제 각 1정을 37℃, pH6.8 용출액 900mL에서 패들법, 50rpm의 회전 조건으로 진행하였다. 용출시험 시작 후 각 채취시점에서 5mL를 취하여 멤브레인필터로 여과한 후 액체크로마토그래프법으로 분석하였다
각 시간별 미라베그론의 누적 용출율(%)
시간(분) 0 60 120 240 360 480 600 720
실시예5 0.0 10.3 21.1 43.8 63.8 78.4 88.6 96.0
비교예2 0.0 8.9 17.2 38.5 61.4 80.6 93.2 96.8
비교예3 0.0 26.7 35.2 48.3 60.1 70.0 78.6 85.7
비교예4 0.0 32.7 42.4 56.0 66.7 75.6 82.9 89.0
실시예5,70℃ 1일 보관 후 0.0 8.2 18.4 43.3 67.5 87.2 96.1 96.6
비교예270℃ 1일 보관 후 0.0 12.5 26.0 59.4 84.5 97.8 99.4 99.8
비교예370℃ 1일 보관 후 0.0 72.9 92.8 97.5 97.9 97.9 97.5 97.5
비교예470℃ 1일 보관 후 0.0 79.0 93.2 96.2 96.7 96.0 96.2 96.6
실시예5에서 제조된 정제는 70℃에서 보관 후에도 용출 개시 240분 후에 55% 이하, 600분에 85% 이상의 목표 용출율을 만족하여 온도에 의해 서방화기제인 폴리에틸렌옥사이드가 분해되지 않았음을 확인하였다. 이에 반해, 비교예2~4의 경우 70℃에서 1일간 보관 후의 용출율이 현저하게 상승되는 현상을 관찰하였다. 이는 고분자의 고점도 폴리에틸렌옥사이드의 경우 높은 온도에서 분해되어 서방화의 특성을 유지하지 못한 것으로 판단된다.
실험예3
상기 실시예6과 실시예7 및 비교예2와 비교예5의 정제 각 1정을 37℃, pH6.8 용출액 900mL에서 패들법, 50rpm의 회전 조건으로 용출시험을 진행하였다. 용출시험 시작 후 각 채취 시점에서 5mL를 취하여 멤브레인필터로 여과한 후 액체크로마토그래프법으로 분석하였다.
각 시간별 미라베그론의 누적 용출율(%)
시간(분) 0 60 120 240 360 480 600 720
실시예6 (미라베그론 50mg) 0.0 9.6 20.5 46.3 67.9 83.0 93.3 98.3
실시예7(미라베그론 25mg) 0.0 11.4 23.1 49.4 71.9 83.4 90.9 95.7
비교예2(미라베그론 50mg) 0.0 8.9 17.2 38.5 61.4 80.6 93.2 96.8
비교예5(미라베그론 25mg) 0.0 13.5 27.5 60.1 88.9 100.1 101.1 99.4
미라베그론은 일반적 권장 용량으로써 1일 1회 50mg을 투여하는데, 신장 장애 및 간 장애 환자의 경우 1회 투여 용량을 25mg으로 줄여서 투여하도록 권장하고 있다. 본 발명의 실시예7은 실시예6과 동일한 원료약품분량 및 제조방법으로 혼합물을 제조한 후, 1정당 정제 중량만을 절반으로 줄여서 제조한 정제로써 1정당 미라베그론으로써 25mg을 함유한다. 실시예6과 실시예7의 각 정제에 대해 용출시험을 실시한 결과, 모든 채취 시점에서 4% 이내의 차이를 나타내어 동등함을 확인할 수 있었다. 이는 미라베그론으로써 25mg을 함유한 정제의 경우 별도의 처방 구성없이 미라베그론으로써 50mg을 함유한 정제와 동일한 원료약품분량 및 제조방법으로 구성될 수 있음을 확인한 것이다.
이에 반해 비교예5의 경우는 비교예2와 동일한 원료약품분량 및 제조방법으로 혼합물을 제조한 후, 1정당 정제 중량만을 절반으로 줄여서 제조한 경우인데, 두 정제간의 용출율 차이는 최대 27.5%까지 크게 나타남을 확인하였다.

Claims (9)

  1. 미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한 활성 성분;
    약학적으로 허용 가능한 부형제; 및
    25℃ 및 5 중량%의 수용액 상태에서, 30cp 내지 17,600cp의 점도를 나타내고, 100,000 내지 900,000의 점도 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하고,
    상기 폴리에틸렌 옥사이드는 전체 약학 조성물의 중량에 대해 60 내지 80 중량%의 함량으로 포함되는 방출 제어 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 옥사이드는 25℃ 및 5 중량%의 수용액 상태에서, 30cp 내지 1,200cp의 점도를 나타내고, 100,000 내지 300,000의 점도 평균 분자량을 갖는 제 1 폴리에틸렌 옥사이드와, 25℃ 및 5 중량%의 수용액 상태에서, 4,500cp 내지 17,600cp의 점도를 나타내고, 600,000 내지 900,000의 점도 평균 분자량을 갖는 제 2 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 방출 제어 약학 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 제 1 폴리에틸렌 옥사이드는 전체 약학 조성물의 중량에 대해 10 내지 50 중량%의 함량으로 포함되고, 상기 제 2 폴리에틸렌 옥사이드는 전체 약학 조성물의 중량에 대해 20 내지 70 중량%의 함량으로 포함되는 방출 제어 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제는 활택제, 필름 코팅 기제, 추가 서방화 기제 및 수불용성 가용화제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 방출 제어 약학 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 활택제는 스테아르산, 칼슘스테아레이트, 마그네슘스테아레이트, 활석, 마그네슘 메타실리코알루미네이트, 인산수소칼슘 및 무수 인산수소칼슘으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 방출 제어 약학 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 1일 1회 경구 복용되는 정제 형태를 갖는 방출 제어 약학 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, in vitro 방출 시험에서, 4시간 경과 후 상기 약학 조성물로부터 활성 성분의 약물 용출율이 55% 이하이고, 10시간 경과 후 상기 약학 조성물로부터 활성 성분의 약물 용출율이 85% 이상인 제어 방출 특성을 나타내는 방출 제어 약학 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 70℃ 오븐에 1일간 보관한 후에 진행한 in vitro 방출 시험에서, 4시간 경과 후 상기 약학 조성물로부터 활성 성분의 약물 용출율이 55% 이하이고, 10시간 경과 후 상기 약학 조성물로부터 활성 성분의 약물 용출율이 85% 이상인 제어 방출 특성을 나타내는 방출 제어 약학 조성물.
  9. 제 6 항에 있어서, 상기 미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 1 정제당 25 내지 50mg의 함량으로 포함하는 방출 제어 약학 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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WO2023113706A1 (en) * 2021-12-15 2023-06-22 Santa Farma Ilac Sanayii A.S. Pharmaceutical composition comprising mirabegron in matrix form
WO2024063734A1 (en) * 2022-09-19 2024-03-28 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A tablet comprising mirabegron

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