CN101235061A - 一类新的α-淀粉酶抑制剂阿卡他定系列化合物及其应用 - Google Patents
一类新的α-淀粉酶抑制剂阿卡他定系列化合物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101235061A CN101235061A CNA2007100595549A CN200710059554A CN101235061A CN 101235061 A CN101235061 A CN 101235061A CN A2007100595549 A CNA2007100595549 A CN A2007100595549A CN 200710059554 A CN200710059554 A CN 200710059554A CN 101235061 A CN101235061 A CN 101235061A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- catarrh
- decided
- compound
- amylase inhibitor
- alpha
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 101710171801 Alpha-amylase inhibitor Proteins 0.000 title claims abstract description 22
- 239000003392 amylase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 22
- -1 alcaftadine series compounds Chemical class 0.000 title abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 claims description 64
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N p-menthan-3-ol Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 abstract description 15
- 239000008103 glucose Substances 0.000 abstract description 14
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000000178 monomer Substances 0.000 abstract description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 229960001919 alcaftadine Drugs 0.000 abstract 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 13
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 11
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 11
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 11
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 7
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002101 electrospray ionisation tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000001551 total correlation spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000228150 Penicillium chrysogenum Species 0.000 description 2
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 2
- 241000811307 Streptomyces coelicoflavus Species 0.000 description 2
- 241001655322 Streptomycetales Species 0.000 description 2
- LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N ac1ldcw0 Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3CCSC1=C32 LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 235000012736 patent blue V Nutrition 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- UMFZJPRJFORIIJ-BGDITRTQSA-N (2R,3R,4R,5R)-4-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)cyclohex-2-en-1-yl]amino]oxan-2-yl]oxy-2,3,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical compound C[C@H]1O[C@H](O[C@H]([C@H](O)CO)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1 UMFZJPRJFORIIJ-BGDITRTQSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930192475 Amylostatin Natural products 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 238000004252 FT/ICR mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 206010016825 Flushing Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000032976 Neuroendocrine carcinoma of pancreas Diseases 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229930191313 Oligostatin Natural products 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930186167 Trestatin Natural products 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 1
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002530 pancreatic endocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001819 pancreatic juice Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000012799 strong cation exchange Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
一类新的拟低聚糖类α－淀粉酶抑制剂，阿卡他定系列化合物，具有如右通式(I)的结构，其中，m为0～7的整数，n为1～4的整数，q为0～3的整数。所述通式(I)所示的阿卡他定系列化合物的混合物和单体均为白色无定形粉末，易溶于水和DMSO，微溶于甲醇、乙醇和丙酮，不溶于其它有机溶剂。本发明提供的阿卡他定系列化合物分子中分别含有不同重复次数的acarviosine－葡萄糖结构单元和还原性葡萄糖末端，尤其高重复次数的化合物其化学结构与迄今已发现的拟低聚糖类α－淀粉酶抑制剂有明显区别，因此是一类新的拟低聚糖类α－淀粉酶抑制剂。可将其应用于制备治疗糖尿病、肥胖症等疾病的药物中。
Description
【技术领域】
本发明涉及的是一类新的α-淀粉酶抑制剂即阿卡他定系列化合物，以及该系列化合物在治疗糖尿病等疾病的药物方面的应用。
【背景技术】
糖尿病是由胰岛素分泌不足和/或胰岛素作用受损引起的一组以高血糖为特征的代谢性疾病。其表现为血液及尿液中葡萄糖浓度异常升高，血糖、尿糖过高时可出现典型的“三多一少”症状，即多饮、多尿、多食及体重减轻，且伴有疲乏无力。糖尿病一般分为1型糖尿病、2型糖尿病和妊娠糖尿病等几种类型。2型糖尿病不仅可以引起微血管并发症，如周围神经病变、眼部病变、糖尿病肾病等，而且也可以引起严重的大血管并发症，如心肌梗死、中风、下肢血管阻塞性病变等。这些并发症危害极大，降低了人们的生活质量，给人们带来了沉重的经济负担。因此治疗糖尿病、控制糖尿病并发症的发生和发展已显得越来越重要。
流行病学的研究表明，空腹血糖水平与餐后血糖水平这两大血糖指标中，餐后血糖水平尤为重要，它是葡萄糖耐受受损(IGT)的病人发展为2型糖尿病的重要因素。而且，餐后血糖水平是引起糖尿病人大血管并发症和微血管并发症的重要因素，而这些并发症是引起糖尿病死亡率增大的一个主要原因。所以，严格控制餐后血糖对糖尿病的防治具有非常重要的意义，而能够显著降低餐后血糖水平的抗糖尿病药物具有很大的应用价值。
食物中的碳水化合物绝大部分是淀粉。与膳食一起进食后，α-淀粉酶抑制剂可与淀粉竞争而与唾液和胰液中的α-淀粉酶结合，占据酶上淀粉结合位点，使淀粉的消化受阻。未被消化的碳水化合物被运送至小肠中下段及结肠，从而碳水化合物的消化吸收发生在整段小肠中，延缓和延长了餐后单糖(葡萄糖)的吸收，餐后血糖的增高被显著减小。
迄今已发现的天然α-淀粉酶抑制剂分为多肽和拟低聚糖两大类。多肽类α-淀粉酶抑制剂广泛存在于粮食作物的种子和微生物代谢产物中，由于其在人体胃肠道易被蛋白酶水解失活而难以作为有效药物进行开发。而拟低聚糖类α-淀粉酶抑制剂多数为放线菌的次生代谢产物，在人体胃肠道内稳定性好，具有药用价值。阿卡波糖(acarbose)即为德国拜耳公司于二十世纪七十年代发现并成功开发上市的拟低聚糖类α-淀粉酶抑制剂，商品名拜糖平(glucobay)，目前已成为临床治疗糖尿病的一线药物。另外一些拟低聚糖类α-淀粉酶抑制剂也先后于二十世纪七十年代后被报道，如adiposins，trestatins，amylostatins，oligostatins，isovalertatins等。因此，开发高效的并具有自主知识产权的新型拟低聚糖类α-淀粉酶抑制剂具有潜在价值和广阔前景。
【发明内容】
本发明的目的即提供一类新的拟低聚糖类α-淀粉酶抑制剂，阿卡他定系列化合物，并将其应用于治疗糖尿病、肥胖症等疾病的药物中。
本发明提供的一种新的α-淀粉酶抑制剂即阿卡他定系列化合物，具有如下通式(I)的结构：
其中，m为0～7的整数，n为1～4的整数，q为0～3的整数。
在上述阿卡他定系列化合物中，优选的是其中m为0，n为1、2、3或4，q为3的化合物，它们分别被称作阿卡他定I03、II03、III03、IV03；而其中m为1或2，n为2，q为3的化合物也可作为选择，它们分别被称作阿卡他定II13和II23。
其中最优选的是m为0，n为3，q为3的化合物，如化学式(II)所示：
上述通式(I)所示的阿卡他定系列化合物的混合物和单体均为白色无定形粉末，易溶于水和DMSO，微溶于甲醇、乙醇和丙酮，不溶于其它有机溶剂。
本发明的有益效果：
本发明提供的阿卡他定系列化合物分子中分别含有不同重复次数的acarviosine-葡萄糖结构单元和还原性葡萄糖末端，尤其高重复次数的化合物其化学结构与迄今已发现的拟低聚糖类α-淀粉酶抑制剂有明显区别，因此是一类新的拟低聚糖类α-淀粉酶抑制剂。
阿卡他定系列化合物以I03、II03、III03、IV03四个化学单体为主要组分。四个单体均强烈抑制哺乳动物来源的α-淀粉酶，包括人唾液和血液(源于胰脏)α-淀粉酶，猪胰α-淀粉酶。
阿卡他定I03、II03、III03、IV03对枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)，大肠杆菌(Escherichia coli)，铜绿色假单胞菌(Psedomonas aeruginosa)，白假丝酵母(Candidaalbicans)，黄青霉(Penicillium chrysogenum)等微生物均无抗菌活性。
阿卡他定混合物对鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)无致突变作用。
阿卡他定混合物口服后几乎不经胃肠道吸收。
阿卡他定混合物对小鼠以40g/kg体重的剂量灌胃给药，未观察到动物死亡及任何异常表现。
【附图说明】
图1是阿卡他定混合物的HPLC图；
图2是代表化合物阿卡他定III03的红外光谱图；
图3是阿卡他定I03m/z 970([M+H]+)的ESI-MS/MS质谱裂解原理图；
图4是阿卡他定II03m/z 1435([M+H]+)的ESI-MS/MS质谱裂解原理图；
图5是阿卡他定III03m/z 1900([M+H]+)的ESI-MS/MS质谱裂解原理图；
图6是阿卡他定IV03m/z 1183([M+2H]2+)的ESI-MS/MS质谱裂解原理图；
(上(a)：全图；下(b)：m/z 950至m/z 1200局部放大)；
图7是阿卡他定III03的1H NMR谱图；
图8是阿卡他定III03的13C NMR谱图；
图9是阿卡他定III03的TOCSY NMR谱图；
图10是阿卡他定III03的HMQC NMR谱图。
实施本发明所涉及的菌株ZG0656为天蓝黄链霉菌南开变种ZG0656(Streptomycescoelicoflavus var.nankaiensis ZG0656)，已于2007年6月27日保藏于“中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心”(北京市海淀区中关村北一条13号，中国科学院微生物研究所)，其保藏号为CGMCC No.2097。
【具体实施方式】
阿卡他定系列化合物的分离制备，结构分析，生物学活性以及应用实例
实施例1：阿卡他定系列化合物的分离制备
以500mL三角瓶培养发酵种子，每瓶装液体培养基100mL，其中含：燕麦片2％，硝酸钾0.1％，氯化钠0.05％，磷酸氢二钾0.05％，硫酸镁0.05％，硫酸亚铁0.001％。以NaOH调pH至7.2～7.5，121℃高压蒸汽灭菌20分钟，冷却后接种菌株ZG0656斜面孢子[即天蓝黄链霉菌南开变种ZG0656(Streptomyces coelicoflavus var.nankaiensis ZG0656)，保藏于“中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心”(北京巿海淀区中关村北一条13号，中国科学院微生物研究所)，其保藏号为CGMCC No.2097]，于空气浴摇床200rpm 28℃培养48小时后作为发酵种子。在10L不锈钢机械搅拌全自动型发酵罐中投入7.5L相同组分的培养基，121℃高压蒸汽灭菌30分钟后冷却，以5％接种量接入种子，开始发酵，搅拌转速200rpm，通气量3L/min，温度28℃，共发酵50小时。
将取发酵液(约5L)超滤过滤去除了菌丝体，大部分可溶性蛋白，培养基和部分色素。再经纳滤膜进一步浓缩，并脱盐脱色，除去部分单糖，大量无机盐等小分子杂质，得到澄清浓缩液。滤液直接过装填有X-5型非极性大孔吸附树脂的玻璃色谱柱，吸附α-淀粉酶抑制剂。以大量蒸馏水冲洗后，用40％乙醇溶液洗脱，收集具有α-淀粉酶抑制反应的阳性洗脱部分。取上述洗脱液过装填有001×7型强阳离子交换吸附树脂的玻璃色谱柱吸附α-淀粉酶抑制剂，经去离子水充分冲洗后，用1M氨水溶液洗脱，收集α-淀粉酶抑制反应阳性部分，冷冻干燥后得到α-淀粉酶抑制剂粗品。再采用半制备型HPLC从上述混和物中分离得到各阿卡他定单体。色谱柱：C18(250×10mm，10μm)；流动相：乙腈-1.5mM氨水(7∶93)；流速：3.0mL/min；检测：紫外210nm。图1为色谱图，每一色谱峰对应一种阿卡他定单体，其中保留时间为5.9，9.2，9.7，10.9，19.2，36.0分钟的色谱峰对应的阿卡他定单体分别为I03，II23，II13，II03，III03，IV03。收集各馏分后浓缩冻干，所得固体粉末即阿卡他定单体。
实施例2：阿卡他定单体I03、II03、III03、IV03的化学结构。
阿卡他定单体I03、II03、III03、IV03的理化性质如表1所示。其中分子式和分子量以高分辨率质谱(+)ESI-FTMS分析。代表化合物III03的红外光谱见图2。
表1.阿卡他定的理化性质与分子特征
阿卡他定I03 阿卡他定II03 阿卡他定 III03阿卡他定IV03
外观 白色粉末 白色粉末 白色粉末 白色粉末
紫外光谱 末端吸收 末端吸收 末端吸收 末端吸收
红外光谱 3385，1029cm-1 3385，1041cm-1 3416，1044cm-1 3405，1039cm-1
[α]18 D +159° +165° +168° +153°
分子式 C37H63NO28 C56H94N2O40 C75H125N3O52 C94H156N4O64
分子量 969.361 434.54 1899.74 2363.92
通式(1)中m值 0 0 0 0
n值 1 2 3 4
q值 3 3 3 3
四个单体的ESI-MS/MS质谱分析与1H，13C，TOCSY，HMQC核磁共振谱分析证实了其化学结构。为表述方便，以下结构鉴定分析采用如下通式(III)表示阿卡他定I03、II03、III03、IV03四个单体的化学结构，其中对应的u为0、1、2、3。四个单体的ESI-MS/MS质谱裂解图见图3～6，核磁共振数据碳氢归属见表2～4，代表化合物III03的1H，13C，TOCSY，HMQC NMR图谱见图7～10。
表2阿卡他定I03的1H，13C NMR数据归属(D2O)
| δC | δH | δC | δH | δC | δH | |||
| A1α | 93.0 | 5.16 | B1，C1，G1 | ～100.7 | ～5.33 | H1 | 101.0 | 5.24 |
| A2α | 72.2 | 3.50 | B2，C2，G2 | ～72.2 | ～3.52 | H2 | 70.7 | 3.68 |
| A3α | 74.4 | 4.01 | B3，C3，G3 | ～74.4 | ～3.86 | H3 | 73.8 | 3.52 |
| A4α | 79.3 | 3.56 | B4，C4，G4 | ～78.0 | ～3.57 | H4 | 66.0 | 2.40 |
| A5α | 71.0 | 3.91 | B5，C5，G5 | ～71.9 | ～3.76 | H5 | 70.7 | 3.72 |
| A6α | 61.5 | ～3.69 | B6，C6，G6 | ～61.5 | ～3.76 | H6 | 18.4 | 1.27 |
| A1β | 96.8 | 4.58 | I1 | 57.1 | 3.46 | |||
| A2β | 75.1 | 3.22 | I2 | 74.0 | 3.60 | |||
| A3β | 77.3 | 3.63 | I3 | 73.8 | 3.66 | |||
| A4β | 77.8 | 3.58 | I4 | 72.2 | 3.96 | |||
| A5β | 75.6 | 3.50 | I5 | 140.1 | - | |||
| A6β | 61.5 | ～3.70 | I6I7 | 62.6124.8 | 4.07/4.155.82 |
注：表中数据由TOCSY，HMQC NMR图谱支持。
表3阿卡他定II03的1H，13C NMR数据归属(D2O)
注：表中数据由TOCSY，HMQC NMR图谱支持
表4阿卡他定III03和IV03的1H，13C NMR数据归属(D2O)
| III03 | IV03 | III03 | IV03 | ||||||
| δC | δH | δC | δH | δC | δH | δC | δH | ||
| A1α | 93.0 | 5.16 | 92.9 | 5.17 | B1，C1，D1 | ～100.9 | ～5.34 | ～100.9 | ～5.34 |
| A2α | 72.2 | 3.50 | 72.2 | 3.51 | B2，C2，D2 | ～72.2 | ～3.54 | ～72.2 | ～3.54 |
| A3α | 74.6 | 4.02 | 74.6 | 4.02 | B3，C3，D3 | ～74.4 | ～3.90 | ～74.4 | ～3.91 |
| A4α | 79.3 | 3.56 | 79.4 | 3.56 | B4，C4，D4 | ～77.9 | ～3.57 | ～77.9 | ～3.58 |
| A5α | 71.0 | 3.92 | 71.1 | 3.92 | B5，C5，D5 | ～71.8 | ～3.77 | ～71.8 | ～3.77 |
| A6α | 61.5 | ～3.70 | 61.5 | ～3.70 | B6，C6，D6 | ～61.5 | ～3.77 | ～61.5 | ～3.77 |
| A1β | 96.8 | 4.59 | 96.9 | 4.60 | D’1，G1 | 98.5 | 5.31 | 98.5 | 5.32 |
| A2β | 75.1 | 3.21 | 75.1 | 3.21 | D’2，G2 | 72.2 | 3.54 | 72.2 | 3.54 |
| A3β | 77.3 | 3.64 | 77.3 | 3.64 | D’3，G3 | 74.4 | 3.87 | 74.4 | 3.88 |
| A4β | 77.9 | 3.57 | 77.9 | 3.58 | D’4，G4 | 77.9 | 3.57 | 77.9 | 3.58 |
| A5β | 75.6 | 3.51 | 75.6 | 3.52 | D’5，G5 | 71.8 | 3.85 | 71.8 | 3.85 |
| A6βE1 | 61.5100.9 | ～3.725.27 | 61.5100.9 | ～3.725.28 | D’6，G6H1 | 61.5100.9 | ～3.815.27 | 61.5100.9 | ～3.805.28 |
| E2 | 70.6 | 3.69 | 70.7 | 3.69 | H2 | 70.6 | 3.69 | 70.7 | 3.69 |
| E3 | 73.6 | 3.53 | 73.6 | 3.53 | H3 | 73.6 | 3.53 | 73.6 | 3.53 |
| E4 | 65.2 | 2.40 | 65.2 | 2.41 | H4 | 66.1 | 2.40 | 66.1 | 2.41 |
| E5 | 70.5 | 3.74 | 70.5 | 3.75 | H5 | 70.5 | 3.74 | 70.5 | 3.75 |
| E6 | 18.4 | 1.26 | 18.4 | 1.27 | H6 | 18.4 | 1.26 | 18.4 | 1.27 |
| F1 | 56.1 | 3.47 | 56.1 | 3.47 | I1 | 57.1 | 3.47 | 57.1 | 3.47 |
| F2 | 72.6 | 3.73 | 72.6 | 3.73 | I2 | 74.0 | 3.60 | 74.0 | 3.61 |
| F3 | 71.8 | 4.09 | 71.8 | 4.09 | I3 | 73.7 | 3.66 | 73.7 | 3.67 |
| F4 | 77.0 | 4.16 | 77.0 | 4.16 | I4 | 72.2 | 3.97 | 72.2 | 3.97 |
| F5 | 137.5 | - | 137.5 | - | I5 | 140.0 | - | 140.1 | - |
| F6F7 | 63.1127.4 | 4.09/4.125.90 | 63.1127.4 | 4.09/4.135.91 | I6I7 | 62.6124.8 | 4.07/4.125.82 | 62.6124.9 | 4.07/4.135.82 |
注：表中数据由TOCSY，HMQC NMR图谱支持
实施例3：阿卡他定在酶学水平对α-淀粉酶活性的抑制
以0.05～2％可溶性淀粉为底物，将450μL含不同浓度底物和不同浓度α-淀粉酶抑制剂组合的溶液37℃预孵10分钟后，加入50μL 5U/mL猪胰α-淀粉酶(Sigma公司产品)启动反应，每5分钟取样50μL，加50μL 3M NaOH中止反应。还原糖的测定以麦芽糖为标准，样品加75μL 1％3，5-二硝基水杨酸后沸水浴5分钟，适当稀释后测490nm光吸收值。以时间为横坐标，还原糖的产量为纵坐标作图，所得直线斜率即为反应初速度。
双倒数曲线和Dixon曲线作图表明，四个单体对猪胰α-淀粉酶的抑制作用类型均为可逆混合型非竞争性抑制，既形成酶-抑制剂(EI)二元复合物，又形成酶-底物-抑制剂(ESI)三元复合物，抑制常数如表5所示。其中阿卡他定III03的综合抑制效果最强，阿卡他定II03次之。
表5阿卡他定对猪胰α-淀粉酶的抑制常数
| 抑制剂 | 抑制类型 | Ki(μM)a | Ki’(μM)b | 相对抑制强度c |
| 阿卡波糖 | 混合型 | 2.077±0.463 | 2.066±0.681 | 1 |
| 阿卡他定I03 | 混合型 | 0.346±0.141 | 8.057±1.778 | 6 |
| 阿卡他定II03 | 混合型 | 0.013±0.002 | 0.018±0.003 | 160 |
| 阿卡他定III03阿卡他定IV03 | 混合型混合型 | 0.008±0.0020.033±0.009 | 0.018±0.0070.011±0.004 | 26063 |
注：aKi为抑制常数，定义为[E][I]/[EI]
bKi’为抑制常数，定义为[ES][I]/[ESI]
c相对抑制强度由阿卡波糖的Ki值除以阿卡他定的Ki值计算得到
实施例4：阿卡他定II03和III03在离体水平对淀粉水解与葡萄糖吸收的抑制
取体重120～140g Wister雄性大鼠，处死，在十二指肠末端切开并取出小肠。剥离肠系膜，用预冷生理盐水冲洗肠内容物。把小肠切成3.5～4cm的小段，并反转小肠。反转的肠囊一端用棉线结扎，在另一端放一结扎线将200μL Krebs-Henseleit缓冲液灌入肠囊后结扎。将肠囊放于盛有4mL 1％淀粉溶液的试管中，其中添加或不加待测样品。在37℃震荡水浴中温孵60min。加入10μL 1mol/L HCl终止反应。分别收集试管中的液体(即肠囊外液)，以及肠囊里的液体(即肠囊内液)，离心后用3，5-二硝基水杨酸法测定肠囊外淀粉的水解程度，用葡萄糖体外诊断试剂盒测定肠囊外、内液葡萄糖的释放和吸收水平。反转肠囊外液样品与空白的比值(E/E0)反应了药物对淀粉水解和葡萄糖生成的抑制效果，反转肠囊内液样品与空白的比值(E/E0)反应了药物对葡萄糖吸收的抑制效果。如表6所示，阿卡他定II03和III03表现出与阿卡波糖相似的抑制淀粉水解，葡萄糖生成和葡萄糖吸收的作用，与空白对照相比较其抑制百分率均有极显著差异(P＜0.01)。
表6阿卡他定的反转肠囊实验结果
与空白对照组相比，**，P＜0.01；(n＝5)
实施例5：阿卡他定III03在体内水平对餐后血糖升高的抑制
以阿卡波糖为正对照，生理盐水为空白对照，考察阿卡他定对正常小鼠糖耐量的影响。将正常小鼠按体重随机分为正对照组(阿卡波糖组)、空白对照组(生理盐水组)和给药组，每组各8只。试验前16h禁食不禁水，分别取一定浓度的阿卡他定或阿卡波糖，同一定剂量的淀粉(3g/kg)对小鼠灌胃给药。分别在给药后0，30，60，90min尾静脉采血测定血浆葡萄糖水平。结果如表7所示，阿卡他定III03可以降低正常小鼠的餐后血糖水平，给药30min后，给药组与空白对照组相比，血糖值有显著差异(P＜0.05)。
表7阿卡他定III03对正常小鼠糖耐量的影响
与空白对照组相比：*，P＜0.05；**，p＜0.01；(n＝8)。
Claims (6)
1. 一种新的α-淀粉酶抑制剂即阿卡他定系列化合物，具有如下通式(I)的结构：
其中，m为0～7的整数，n为1～4的整数，q为0～3的整数。
2. 根据权利要求1所述的阿卡他定系列化合物，其特征是m优选为0、1或2，q优选为3。
3. 根据权利要求2所述的阿卡他定系列化合物，其特征是m更优选为0。
4. 根据权利要求3所述的阿卡他定系列化合物，其特征是n优选为3，其结构如化学式(II)所示：
5. 一种根据权利要求1所述的阿卡他定系列化合物的应用，其特征在于该化合物用于制备治疗糖尿病或肥胖症的药物。
6. 一种根据权利要求1所述的阿卡他定系列化合物的制备方法，其特征在于该化合物由微生物发酵产生，并经分离纯化获得。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007100595549A CN101235061B (zh) | 2007-09-11 | 2007-09-11 | 一类新的α-淀粉酶抑制剂阿卡他定系列化合物及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007100595549A CN101235061B (zh) | 2007-09-11 | 2007-09-11 | 一类新的α-淀粉酶抑制剂阿卡他定系列化合物及其应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101235061A true CN101235061A (zh) | 2008-08-06 |
| CN101235061B CN101235061B (zh) | 2011-03-30 |
Family
ID=39918996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2007100595549A Expired - Fee Related CN101235061B (zh) | 2007-09-11 | 2007-09-11 | 一类新的α-淀粉酶抑制剂阿卡他定系列化合物及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101235061B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102212089A (zh) * | 2011-04-12 | 2011-10-12 | 天津医科大学 | 一类新的α-淀粉酶抑制剂阿卡他定家族新化合物及其应用 |
| WO2023165382A1 (zh) * | 2022-03-01 | 2023-09-07 | 上海临贤生物科技有限公司 | 具有糖苷酶抑制活性的酰基他定类化合物的应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4062950A (en) * | 1973-09-22 | 1977-12-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Amino sugar derivatives |
| PT1157696E (pt) * | 2000-05-24 | 2007-01-31 | Pfizer | Tratamento da acidose ruminal com inibidores da alfa-amilase |
-
2007
- 2007-09-11 CN CN2007100595549A patent/CN101235061B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102212089A (zh) * | 2011-04-12 | 2011-10-12 | 天津医科大学 | 一类新的α-淀粉酶抑制剂阿卡他定家族新化合物及其应用 |
| WO2023165382A1 (zh) * | 2022-03-01 | 2023-09-07 | 上海临贤生物科技有限公司 | 具有糖苷酶抑制活性的酰基他定类化合物的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101235061B (zh) | 2011-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111139188B (zh) | 一株海洋真菌来源的新型骨架杂萜衍生物及其在制备抗炎药物中的应用 | |
| US9512453B2 (en) | Method for preparing novel processed ginseng or an extract thereof, the usually minute ginsenoside content of which is increased | |
| JP4709203B2 (ja) | アルギンオリゴ糖及びその誘導体、並びにそれらの調製と用途 | |
| Dong et al. | Reducing the intestinal side effects of acarbose by baicalein through the regulation of gut microbiota: An in vitro study | |
| JP2013540769A (ja) | フルクトシル化プエラリンおよびその調製方法と用途 | |
| WO2022194189A1 (zh) | 一种具α-葡萄糖苷酶抑制活性的乳杆菌红毛藻发酵上清液及其用途 | |
| CN110117546B (zh) | 一种海洋真菌来源的萘醌类化合物及其抗炎应用 | |
| CN101235061B (zh) | 一类新的α-淀粉酶抑制剂阿卡他定系列化合物及其应用 | |
| WO2015190872A1 (ko) | 스피루리나 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
| CN103880826A (zh) | 一种异苯并呋喃酮化合物及其制备方法和应用 | |
| CN101139569B (zh) | 一株α-淀粉酶抑制剂生产菌及α-淀粉酶抑制剂的制备方法与应用 | |
| CN105585573B (zh) | 一种托酚酮类化合物及其药物组合物和其制备方法与应用 | |
| CN109288902B (zh) | 一种具有强抗氧化活性的酸枣叶总黄酮发酵产物的制备方法及其应用 | |
| CN108771070B (zh) | 冠突散囊菌发酵芹菜汁的复合功能饮品及制备方法和用途 | |
| CN102805341B (zh) | 一种山芪参胶囊的五次发酵制备方法 | |
| CN101358208A (zh) | 一种新型糖苷水解酶抑制剂的制备方法 | |
| CN109805233B (zh) | 一种具有提升免疫力功效的茯苓饮料及其制备方法 | |
| CN1095669C (zh) | 含原人参二醇组分皂甙的药物组合物,其制备方法及应用 | |
| JPH02270896A (ja) | ジャンチノマイシン | |
| CN114907575B (zh) | 一种水溶性木质素及其制备方法和应用 | |
| CN115650944B (zh) | 一类可降尿酸的化合物 | |
| JPS63218681A (ja) | オリゴマイシンｅ | |
| CN111018802B (zh) | 具有抗帕金森氏症的化合物、制备方法及其应用 | |
| CN114681477B (zh) | 一种环烯醚萜苷化合物调节肠道菌群的用途 | |
| CN111100141B (zh) | 一种倍半萜类化合物、含有其的真菌次生代谢产物提取物及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20080806 Assignee: HUBEI RUIHAOANKE PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co.,Ltd. Assignor: Nankai University Contract record no.: 2013120000048 Denomination of invention: Novel alpha-amylase inhibitor alcaftadine series compounds and application thereof Granted publication date: 20110330 License type: Exclusive License Record date: 20130912 |
|
| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110330 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |