CN102212089A - 一类新的α-淀粉酶抑制剂阿卡他定家族新化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
一类新的拟低聚糖类α-淀粉酶抑制剂，阿卡他定家族新化合物，具有如下通式（I）（m为0～4的整数，n为0～3的整数）或通式（II）（n为1～3的整数，q为0～3的整数）的结构。所述通式（I）或（II）所示的阿卡他定家族新化合物的混合物和单体均为白色无定形粉末，易溶于水和DMSO，微溶于甲醇、乙醇和丙酮，不溶于其它有机溶剂。本发明提供的阿卡他定家族新化合物分子的特征为：直接以脱氧葡萄糖在还原端或非还原端结尾。其化学结构与迄今已发现的阿卡他定家族化合物有明显区别，因此是一类新的拟低聚糖类α-淀粉酶抑制剂。可将其应用于制备治疗糖尿病、肥胖症等疾病的药物中。
（I）（II）
Description
【技术领域】本发明涉及的是一类新的α-淀粉酶抑制剂即阿卡他定家族新化合物，以及该类新化合物在治疗糖尿病等疾病的药物方面的应用。
【背景技术】
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，是由胰岛素分泌不足和/或胰岛素作用受损引起的。表现为血液及尿液中葡萄糖浓度异常升高，出现典型的“三多一少”症状，即多饮、多尿、多食及体重减轻，且伴有疲乏无力。糖尿病一般分为1型糖尿病、2型糖尿病和妊娠糖尿病等几种类型。2型糖尿病可以引起各种微血管和大血管并发症，如周围神经病变、眼部病变、糖尿病肾病、心肌梗死、中风、下肢血管阻塞性病变等。这些并发症危害极大，是引起糖尿病死亡率增大的一个主要原因。因此治疗糖尿病、控制糖尿病并发症的发生和发展已显得越来越重要。
目前已发现的天然α-淀粉酶抑制剂主要包括多肽和拟低聚糖两大类。多肽类α-淀粉酶抑制剂广泛存在于粮食作物的种子和微生物代谢产物中，由于其在人体胃肠道易被蛋白酶水解失活而难以作为有效药物进行开发。而拟低聚糖类α-淀粉酶抑制剂为放线菌的次生代谢产物，在人体胃肠道内稳定性好，具有药用价值。阿卡波糖(acarbose)即为德国拜耳公司于二十世纪七十年代发现并成功开发上市的拟低聚糖类α-淀粉酶抑制剂，商品名拜糖平(glucobay)，目前已成为临床治疗糖尿病的一线药物。另外一些拟低聚糖类α-淀粉酶抑制剂也先后于二十世纪七十年代后被报道，如adiposins，trestatins，amylostatins，oligostatins，isovalertatins等。因此，开发高效的并具有自主知识产权的新型拟低聚糖类α-淀粉酶抑制剂具有潜在价值和广阔前景。
200710059554.9号《一类新的α-淀粉酶抑制剂阿卡他定系列化合物及其应用》就是本申请第一发明人主要参与研究的项目，该专利要求保护部分阿卡他定家族的α-淀粉酶抑制剂，但未能覆盖阿卡他定家族化合物的全部结构类型。因此本专利申请保护新发现的一类阿卡他定家族化合物，它们的化学结构明显区别于200710059554.9号专利要求保护的阿卡他定家族化合物，即其分子特征为：直接以脱氧葡萄糖在还原端或非还原端结尾。
【发明内容】本发明的目的是克服现有技术中存在的上述不足，提供一类新的拟低聚糖类α-淀粉酶抑制剂，阿卡他定家族新化合物，并将其应用于制备治疗糖尿病、肥胖症等疾病的药物中。
本发明提供的一种新的α-淀粉酶抑制剂即阿卡他定家族新化合物，具有如下通式(I)或(II)的结构：
其中，m为0～4的整数，n为0～3的整数。
其中，n为1～3的整数，q为0～3的整数。
在上述阿卡他定家族新化合物中，优选的是通式(I)中m为0，n为2的化合物，它被称作阿卡他定III0(-1)，如化学式(III)所示：
上述通式(I)和(II)所示的阿卡他定家族新化合物的混合物和单体均为白色无定形粉末，易溶于水和DMSO，微溶于甲醇、乙醇和丙酮，不溶于其它有机溶剂。
本发明的有益效果：
本发明提供的阿卡他定家族新化合物分子的特征为：直接以脱氧葡萄糖在还原端或非还原端结尾。其化学结构与200710059554.9号专利要求保护的阿卡他定家族化合物有明显区别，因此是一类新的拟低聚糖类α-淀粉酶抑制剂。
阿卡他定家族新化合物以III0(-1)为主要组分。该单体强烈抑制哺乳动物来源的α-淀粉酶，包括人唾液和胰腺α-淀粉酶，猪胰α-淀粉酶。其对猪胰α-淀粉酶的抑制效果是市售同类药物阿卡波糖(acarbose)的194倍。
【附图说明】
图1是制备阿卡他定III0(-1)的HPLC图；
图2是阿卡他定III0(-1)m/z 1234([M+H-H2O]+)的ESI-MS/MS质谱裂解原理图；
图3是阿卡他定III0(-1)的1H NMR谱图。
【具体实施方式】
阿卡他定家族新化合物的分离制备，结构分析，生物学活性以及应用实例
实施例1：阿卡他定家族新化合物III0(-1)的分离制备
阿卡他定混和物的获得，可参照中国专利“一株α-淀粉酶抑制剂生产菌及α-淀粉酶抑制剂的制备方法与应用(申请号：200710058410.1)”提供的“α-淀粉酶抑制剂AIB656”的制备方法。
再采用半制备型HPLC可从阿卡他定混和物中分离得到阿卡他定家族新化合物III0(-1)。色谱柱：C18(250×10mm，10μm)；流速：3.0mL/min；检测：紫外210nm。先用流动相——乙腈-1.5mM氨水(7∶93)收集保留时间为11.8～18.2分钟的组分，浓缩后再用流动相——乙腈-1.5mM氨水(5.5∶94.5)将该组分进一步分离，收集保留时间为33.1分钟的色谱峰，浓缩冻干，所得固体粉末即为阿卡他定家族新化合物III0(-1)。
实施例2：阿卡他定家族新化合物III0(-1)的化学结构。
阿卡他定家族新化合物III0(-1)的理化性质为：白色粉末；紫外光谱：末端吸收；红外光谱：3397，1037cm-1；[α]18 D：+163°。分子式：C51H85N3O32；分子量：1251.51(+ESI-FTMS分析)。
阿卡他定III0(-1)的ESI-MS/MS质谱分析与1H NMR分析证实了其化学结构。其ESI-MS/MS质谱裂解图见图2，1H NMR图谱见图3。
实施例3：阿卡他定家族新化合物III0(-1)在酶学水平对α-淀粉酶活性的抑制
以0.05～2％可溶性淀粉为底物，将450μL含不同浓度底物和不同浓度α-淀粉酶抑制剂组合的溶液37℃预孵10分钟后，加入50μL 5U/mL猪胰α-淀粉酶(Sigma公司产品)启动反应，每5分钟 取样50μL，加50μL 3M NaOH中止反应。还原糖的测定以麦芽糖为标准，样品加75μL 1％3，5-二硝基水杨酸后沸水浴5分钟，适当稀释后测490nm光吸收值。以时间为横坐标，还原糖的产量为纵坐标作图，所得直线斜率即为反应初速度。
双倒数曲线和Dixon曲线作图表明，阿卡他定家族新化合物III0(-1)对猪胰α-淀粉酶的抑制作用类型为可逆混合型非竞争性抑制，既形成酶-抑制剂(EI)二元复合物，又形成酶-底物-抑制剂(ESI)三元复合物，抑制常数如表1所示。阿卡他定家族新化合物III0(-1)对猪胰α-淀粉酶的抑制效果是阿卡波糖的194倍。
表1阿卡他定家族新化合物III0(-1)对猪胰α-淀粉酶的抑制常数
| 抑制剂 | 抑制类型 | Ki(μM)a | Ki’(μM)b | 相对抑制强度c |
| 阿卡波糖 | 混合型 | 1.357±0.388 | 1.741±0.366 | 1 |
| 阿卡他定III0(-1) | 混合型 | 0.009±0.002 | 0.013±0.005 | 151 |
注：aKi为抑制常数，定义为[E][I]/[EI]
bKi’为抑制常数，定义为[ES][I]/[ESI]
c相对抑制强度由阿卡波糖的Ki值除以阿卡他定的Ki值计算得到
实施例4：阿卡他定家族新化合物III0(-1)在离体水平对淀粉水解与葡萄糖吸收的抑制
取体重120～140g Wister雄性大鼠，处死，在十二指肠末端切开并取出小肠。剥离肠系膜，用预冷生理盐水冲洗肠内容物。把小肠切成3.5～4cm的小段，并反转小肠。反转的肠囊一端用棉线结扎，在另一端放一结扎线将200μL Krebs-Henseleit缓冲液灌入肠囊后结扎。将肠囊放于盛有4mL 1％淀粉溶液的试管中，其中添加或不加待测样品。在37℃震荡水浴中温孵60min。加入10μL 1mol/LHCl终止反应。分别收集试管中的液体(即肠囊外液)，以及肠囊里的液体(即肠囊内液)，离心后用3，5-二硝基水杨酸法测定肠囊外淀粉的水解程度，用葡萄糖体外诊断试剂盒测定肠囊外、内液葡萄糖的释放和吸收水平。反转肠囊外液样品与空白的比值(E/E0)反应了药物对淀粉水解和葡萄糖生成的抑制效果，反转肠囊内液样品与空白的比值(E/E0)反应了药物对葡萄糖吸收的抑制效果。如表2所示，阿卡他定家族新化合物III0(-1)表现出与阿卡波糖相似的抑制淀粉水解，葡萄糖生成和葡萄糖吸收的作用，与空白对照相比较其抑制百分率均有极显著差异 (P＜0.01)。
表2阿卡他定家族新化合物III0(-1)的反转肠囊实验结果
与空白对照组相比，**，P＜0.01；(n＝5)
实施例5：阿卡他定家族新化合物III0(-1)在体内水平对餐后血糖升高的抑制
以阿卡波糖为正对照，生理盐水为空白对照，考察阿卡他定家族新化合物III0(-1)对正常小鼠糖耐量的影响。将正常小鼠按体重随机分为正对照组(阿卡波糖组)、空白对照组(生理盐水组)和给药组，每组各7只。试验前16h禁食不禁水，分别取一定浓度的阿卡他定或阿卡波糖，同一定剂量的淀粉(3g/kg)对小鼠灌胃给药。分别在给药后0，30，60，90min尾静脉采血测定血浆葡萄糖水平。结果如表3所示，阿卡他定家族新化合物III0(-1)可以降低正常小鼠的餐后血糖水平，给药30min后，给药组与空白对照组相比，血糖值有极显著差异(P＜0.01)。
表3阿卡他定家族新化合物III0(-1)对正常小鼠糖耐量的影响
与空白对照组相比：**，P＜0.01；(n＝7)。
Claims (3)
1.一类新的α-淀粉酶抑制剂，即阿卡他定家族新化合物，具有如下通式(I)或(II)的结构：
其中，m为0～4的整数，n为0～3的整数；
其中，n为1～3的整数，q为0～3的整数。
2.根据权利要求1所述的阿卡他定家族新化合物，其特征是通式(I)中m优选为0，n优选为2，其结构如化学式(III)所示：
3.一种根据权利要求1所述的阿卡他定家族新化合物的应用，其特征在于该化合物用于制备治疗糖尿病或肥胖症的药物。
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| EP1157696A2 (en) * | 2000-05-24 | 2001-11-28 | Pfizer Limited | Treatment of rumen acidosis with alpha-amylase inhibitors |
| CN101235061A (zh) * | 2007-09-11 | 2008-08-06 | 南开大学 | 一类新的α-淀粉酶抑制剂阿卡他定系列化合物及其应用 |
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2011
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Patent Citations (2)
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Non-Patent Citations (1)
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| PENG GENG 等: "Screening for metabolites of acarviostatin family aminooligosaccharides in rats using ultraperformance liquid chromatography coupled with electrospray ionization tandem mass spectrometry", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS》 * |
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