CN101232890A - 制备杂环硼酸及其衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

在合成杂环硼酸化合物领域，会聚合成方法对于制备硼吡咯烷及硼吡咯烷衍生物特别有效。

Description

制备杂环硼酸及其衍生物的方法
技术领域
本发明一般地涉及制备杂环硼酸及其衍生物的合成方法。更具体地，本发明涉及制备硼吡咯烷酸及酯的合成方法。
背景技术
二肽基肽酶-IV(DPP-IV)是一种属于一组脯氨酸/丙氨酸后切割的氨基二肽酶的丝氨酸蛋白酶。DPP-IV催化优先从N-末端倒数第二位具有脯氨酸或丙氨酸的蛋白质释放N-末端二肽。体内施用合成的DPP-IV抑制剂已显示出改善血糖控制，并且因此，这样的抑制剂已被提议用于治疗具有II型糖尿病及相关病症的患者。
近来，已经公开了DPP-IV到DPP-VIII以及其它相关酶的选择性杂环硼酸抑制剂。此外，还描述了含有这些化合物的药物组合物及使用这些化合物的方法。尽管这些应用公开了用于合成杂环硼酸抑制剂的多种方法，但由于其在用于糖尿病和相关疾病的药物制备和治疗方法上日益增长的重要性，仍需要具有提高的纯度和产率的制备这些化合物的新方法。
发明内容
本发明提供了合成杂环硼酸化合物的高效方法。特别地，因此提供了制备吡咯烷硼酸及其衍生物的汇聚合成方法。这样的化合物可用于例如治疗罹患糖尿病及相关疾病的患者。简而言之，所述方法涉及使以下给出的式I的活性羰基化合物与以下给出的式II的氨基化合物的偶联。使用合适的胺与硼酸保护基以避免在这些基团上不期望的副反应。活性羰基化合物可以是任何能与胺形成酰胺键的羧酸衍生物。这样的活性羰基化合物包括但不限于酰氯、混合酸酐、活化酯、叠氮化物等，以及由羧酸化合物与偶联剂(如二酰亚胺等)偶联形成的中间体。
具体实施方式
本发明提供了用于合成N-取代的氨基乙酰基吡咯烷硼酸及其衍生物的方法。因此，在一个方面，提供了方法，所述方法包括使式I化合物
Figure S2006800281920D00021
与式II化合物
Figure S2006800281920D00022
偶联，以提供式III化合物
Figure S2006800281920D00023
其中，
A是OH或可被胺置换的基团；
Pr1是N-保护基；
R1是取代或未取代的烃基，任选地包含如本文所定义的杂原子；优选地，R1是取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；和
R2和R3独立地或一起为能水解成羟基的基团。使用文献中描述的方法可容易地合成2-吡咯烷硼酸。
在本发明的另一方面，提供了制备式I化合物的方法，所述方法包括：
在碱存在下使用式V化合物L-CH2-COOR’烷基化式IV化合物R1-NH2，其中L是稳定的作为带负电荷基团或作为可被离子化而形成带负电荷基团之基团的离去基团，R1如前定义，和R’是羧基保护基团；
以提供式VI化合物R1-NH-CH2-COOR’；
保护仲胺以提供式VII化合物R1-N(Pr1)-CH2-COOR’；
以及将式VII化合物转化为式I化合物。在这方面，胺R1-NH2也可来自商业来源如Sigma Aldrich，也可容易地通过本领域技术人员所公知的常规方法合成。关于此胺合成的指导方法，参见例如″AdvancedOrganic Chemistry″4th Ed.J.March，Wiley Interscience，New York，N.Y.1992。
在一些这类实施方案中，L是Cl、Br、I、甲磺酸酯或三氟甲基磺酸酯(triflate)。在另一些这样的实施方案中，所述碱是碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
如上所指出的，R’是羧基保护基比如取代或未取代的烷基、烯基或芳烷基。因此R’可以是甲基、乙基、叔丁基、烯丙基或苄基。因此，在一些实施方案中，式VII化合物被碱水解成式I化合物(其中A是OH)。
在另一些实施方案中，Pr1是例如Cbz或Boc。因此，在一些实施方案中，采用取代或未取代的烷氧基氯代甲酸酯或芳氧基氯代甲酸酯进行式VI仲胺的保护。该使用氨基保护基Pr1的保护步骤对本发明方法特别有利，因为其使得所需的下游产物易于从所述反应系列的相应副产物中分离出来。在其它处理操作中，这些副产物的分离难于实现。
在本文中所公开的方法的一些实施方案中，A是OH，因此式I为羧酸。同样，使用偶联剂进行式I化合物与式II化合物的偶联。任何适于与仲胺形成酰胺键的偶联剂可用于此反应。合适的偶联剂包括DCC、DIC、EDCI、HATU、BOP、BOP-Cl、PyBOP、PyBrOP等。所述偶联可在有利于反应进行的偶联助剂(coupling additive)的存在下进行，所述偶联助剂比如但不限于HOBt、HOAt或DMAP。对于此处的任务来说，选择合适的偶联剂和偶联助剂的组合是本领域普通技术人员所熟知的。
在例如作为盐(比如HCl盐)使用式II化合物的情况下，可在碱存在下进行所述偶联。可使用不干扰偶联的任何碱，比如三乙胺、二异丙基乙胺、或N-甲基吗啉。所用碱的量将取决于待中和的盐的量以及偶联剂、偶联助剂或来自所述偶联剂和/或助剂的反应的反应副产物是否必须要中和以有助于所述偶联反应。选择偶联反应所必需的碱的量和种类是本领域普通技术人员所熟知的。
在本方法的另一个实施方案中，A是可被胺置换的基团。这样的基团是本领域所公知的且包括例如咪唑基、F、Cl、Br、I、叠氮化物、五氟苯氧基、对硝基苯氧基、N-氧代琥珀酰亚胺或OC(O)OR，其中R为取代或未取代的C1-8烷基。因此，A和与其连接的羰基一起形成酰基卤、活性酯、混合酸酐以及其它活化的酰基基团。必要时，可使用上述的碱以中和式II化合物的盐和/或任何取代反应的酸副产物。
在本方法的一些实施方案(其中A是可被胺置换的基团)中，A由相应的酸生成，然后在一锅法反应中与式II化合物反应。例如，在碱存在下，式I的酸(即A是OH)可通过与烷基氯代甲酸酯(例如异丁基氯代甲酸酯或叔丁基氯代甲酸酯)反应而被转化成混合酸酐(A是OC(O)OR)。通常，所述混合酸酐的形成是在低于室温的温度下(比如约0℃到约-15℃或更低)进行的。在短时间后，将式II化合物或其盐加入到所述混合酸酐中以形成式III化合物。如果式II是以酸加成盐的形式，则必须加入足够量或更多的碱以中和酸，比如1.1、1.2、1.5、2或更多当量。
在本发明的一些实施方案中，R1是
a)(C1-12)烷基；(C2-12)烯基；(C2-12)炔基；(C3-12)环烷基；或(C3-12)环烯基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地被R6单取代或独立地多取代，且其中所述烷基、烯基、炔基部分包括直链或支链且可包括环部分；
R6是(C1-6)烷基；(C1-6)烷氧基；环烷基；羧基；
乙酰胺基；氰基；硝基；卤素；羟基；羟基(C1-6)烷基；羟甲基；三氟甲基；三氟甲氧基；氨磺酰基；磺酰胺基；氨甲酰基；芳基；杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被R7单取代或独立地多取代；氨基，其中所述氨基任选地被R8；-SOR8；-SO2R8；-COR8；-CO2R8，-CONHR8；-CON(R8)2；-OR8；或-S-R8单取代或独立地多取代；
R7是卤素；(C1-10)烷基；(C1-10)烷氧基；(C1-10)烷基氨基；(C1-10)二烷基氨基；苄基；苄氧基；羟基(C1-6)烷基；羟甲基；硝基；三氟甲基；三氟甲氧基；三氟甲硫基；N-羟基亚胺基；氰基；羧基；乙酰胺基；羟基；氨磺酰基；磺酰胺基；或氨甲酰基；
R8是(C1-10)烷基；(C2-10)烯基；(C2-10)炔基；(C3-10)环烷基；(C5-10)环烯基；苄基；苯乙基；芳基；或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选地被芳基或杂芳基单取代或独立地多取代，其中所述芳基和杂芳基任选地被R7单取代或独立地多取代；并且其中所述芳基和杂芳基任选地被R7单取代或独立地多取代；
b)任选地稠合到(C3-10)环烷基上的芳基；或任选地稠合到(C3-10)环烷基上的杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被R7单取代或独立地多取代；
c)茚满基；1，2，3，4-四氢化萘基；(CH2)j金刚烷基，其中j是0-3；或[2.2.1]或[3.1.1]二环碳环部分，包括(4-戊基二环[2.2.2]辛烷-1-基)胺；其中所述茚满基、1，2，3，4-四氢化萘基、(CH2)j金刚烷基和[2.2.1]或[3.1.1]二环碳环部分任选地被羟基、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷酰氧基或R9R10N-CO-O-单取代或独立地多取代，其中R9和R10独立地为(C1-8)烷基或苯基，其中所述烷基和苯基任选地被(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素或三氟甲基单取代或独立地多取代，或者R9和R10一起是(C3-6)亚烷基；
d)R11(CH2)P-，其中R11为2-氧代吡咯烷基；(C1-6)烷氧基；苯基；苯氧基；(C1-8)环烷基；[3.3.3]二环碳环部分；吡啶基；萘基；环己烯基；或金刚烷基；其中所述2-氧代吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、吡啶基和萘基任选地被R12单取代或独立地二取代或独立地三取代；其中所述苯氧基任选地被(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地二取代；其中所述[3.3.3]二环碳环部分任选地被(C1-8)烷基单取代或独立地多取代；p是0～3；
R12是卤素；三氟甲基；氰基；硝基；(C1-6)烷基；(C1-6)烷氧基；环烷基；羧基；乙酰胺基；羟基；羟基(C1-6)烷基；羟甲基；三氟甲氧基；氨磺酰基；氨甲酰基；磺酰胺基；烷基磺酰基；苯磺酰基；芳基；杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被R7单取代或独立地多取代；
e)(R13)2CH(CH2)q-，其中R13是苯基；其中所述苯基任选地被R12独立地单取代或独立地二取代；q是0～3；
f)下式的基团：
Figure S2006800281920D00061
其中R14和R15独立地是氢；(C1-8)烷基；(C1-6)烷基羰基；(C3-12)环烷基环；(C3-12)环烯基环；苄基；苯甲酰基；吡啶；嘧啶；苯基；苯基氨基-羰基；烷基磺酰基；或苯磺酰基；其中所述环烷基环任选地被羟基(C1-6)烷基取代，其中所述苄基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、以及苯磺酰基任选地被R12单取代或独立地二取代；或者R14和R15一起形成(C3-12)环烷基环；r是2～6；
g)下式的基团：
Figure S2006800281920D00062
其中R16和R17各自独立地是氢；(C1-8)烷基；(C1-6)烷基羰基；二(C1-6)烷基氨基羰基；苄基；苯甲酰基；吡啶；嘧啶；苯基；苯基氨基羰基；烷基磺酰基；或苯磺酰基；其中所述苄基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、以及苯磺酰基任选地被R12单取代或独立地二取代；或者R16和R17一起形成(C3-12)环烷基环；s是1～6；
h)下式的基团：
Figure S2006800281920D00063
其中R18和R19独立地是氢；(C1-8)烷基；(C1-6)烷基羰基；二(C1-6)烷基氨基羰基；苄基；苯并噻唑；苯甲酰基；吡啶；嘧啶；苯基；苯基氨基羰基；烷基磺酰基；或苯磺酰基；其中所述苄基、苯甲酰基、苯并噻唑、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、以及苯磺酰基任选地被R12单取代或独立地二取代；或者R18和R19一起形成(C3-12)环烷基环；每个t独立地为0～6；u为0～3；
i)下式的基团：
(苯基-CH2-C(CH3)2-)，
其中所述苯基任选地被R12单取代或独立地多取代；
j)下式的基团：
Figure S2006800281920D00071
其中R20是N-保护基或者是(C1-8)烷基；(C1-6)烷基羰基；二(C1-6)烷基氨基羰基；(C3-8)环烷基羰基；苄基；苯甲酰基；(C1-6)烷氧基羰基；芳烷基氧基羰基(arlkyloxycarbonyl)；吡啶；嘧啶；苯基；苯基取代的噻唑环；苯基氨基羰基；烷基磺酰基；或苯磺酰基；其中所述苄基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地被R12单取代或独立地二取代；Rx是氢；烷基；环烷基；烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、或杂环基烷基，各自任选地被R12单取代或独立地二取代；Ry缺失或者是卤素、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、O-烷基羧酸酯、O-芳烷基羧酸酯、N-烷基羧酰胺、N-芳烷基羧酰胺；或苯基；
s是1～6；t是0～6；u是0～3；或者
k)下式的基团：
Figure S2006800281920D00072
其中R21是氢；(C1-8)烷基；苄基；或苯基；其中所述苄基和苯基任选地被R12单取代或独立地二取代；各个t独立地为0～6；且u为0～3；
l)烷基；烯基；炔基；环烷基；环烷基烷基；二环烷基；三环烷基；烷基环烷基；羟基烷基；羟基烷基环烷基；羟基环烷基；羟基二环烷基；羟基三环烷基；二环烷基烷基；烷基二环烷基；烷基硫代烷基；芳基烷基硫代烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂芳基；杂芳基烷基；环杂烷基或环杂烷基烷基；所有这些取代基任选地被以下基团单取代或独立地多取代：卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧基羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、炔基氨基-羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、氨基亚磺酰基、氨磺酰基、烷基亚磺酰基、磺酰胺基或磺酰基。
在本发明的一些这样的实施方案中，R1是
a)任选地稠合到(C3-10)环烷基上的芳基；或者任选地稠合到(C3-10)环烷基上的杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被R7单取代或独立地多取代；
R7是卤素；(C1-10)烷基；(C1-10)烷氧基；(C1-10)烷基氨基；(C1-10)二烷基氨基；苄基；苄氧基；羟基(C1-6)烷基；羟甲基；硝基；三氟甲基；三氟甲氧基；三氟甲硫基；N-羟基亚胺基；氰基；羧基；乙酰胺基；羟基；氨磺酰基；磺酰胺基；或氨甲酰基；
b)R11(CH2)P-，其中R11为2-氧代吡咯烷基；(C1-6)烷氧基；苯基；苯氧基；(C1-8)环烷基；[3.3.3]二环碳环部分；吡啶基；萘基；环己烯基；或金刚烷基；其中所述2-氧代吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、吡啶基和萘基任选地被R12单取代或独立地二取代或独立地三取代；其中所述苯氧基任选地被(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地二取代；其中所述[3.3.3]二环碳环部分任选地被(C1-8)烷基单取代或独立地多取代；p是0～3；
R12是卤素；三氟甲基；氰基；硝基；(C1-6)烷基；(C1-6)烷氧基；环烷基；羧基；乙酰胺基；羟基；羟基(C1-6)烷基；羟甲基；三氟甲氧基；氨磺酰基；氨甲酰基；磺酰胺基；烷基磺酰基；苯磺酰基；芳基；杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被R7单取代或独立地多取代；
c)下式的基团：
Figure S2006800281920D00091
其中R14和R15独立地为氢；(C1-8)烷基；(C1-6)烷基羰基；(C3-12)环烷基环；(C3-12)环烯基环；苄基；苯甲酰基；吡啶；嘧啶；苯基；苯基氨基-羰基；烷基磺酰基；或苯磺酰基；其中所述环烷基环任选地被羟基(C1-6)烷基取代，其中所述苄基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基以及苯磺酰基任选地被R12单取代或独立地二取代；或者R14和R15一起形成(C3-12)环烷基环；r是2～6；
d)下式的基团：
其中R18和R19独立地是氢；(C1-8)烷基；(C1-6)烷基羰基；二(C1-6)烷基氨基羰基；苄基；苯并噻唑；苯甲酰基；吡啶；嘧啶；苯基；苯基氨基羰基；烷基磺酰基；或苯磺酰基；其中所述苄基、苯甲酰基、苯并噻唑、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、以及苯磺酰基任选地被R12单取代或独立地二取代；或者R18和R19一起形成(C3-12)环烷基环；各个t独立地为0～6；u为0～3；
e)下式的基团：
Figure S2006800281920D00093
其中R20是N保护基或者是(C1-8)烷基；(C1-6)烷基羰基；二(C1-6)烷基氨基羰基；(C3-8)环烷基羰基；苄基；苯甲酰基；(C1-6)烷氧基羰基；芳烷基氧基羰基(arlkyloxycarbonyl)；吡啶；嘧啶；苯基；苯基取代的噻唑环；苯基氨基羰基；烷基磺酰基；或苯磺酰基；其中所述苄基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地被R12单取代或独立地二取代；Rx是氢；烷基；环烷基；烯基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂环基，或杂环基烷基，各自任选地被R12单取代或独立地二取代；Ry缺失或者是卤素、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、O-烷基羧酸酯、O-芳烷基羧酸酯、N-烷基羧酰胺、N-芳烷基羧酰胺；或苯基；
s是1～6；t是0～6；u是0～3。
在该方法的一些实施方案中，R1是下式的基团：
Figure S2006800281920D00101
其中R14和R15独立地为N保护基；(C1-8)烷基；(C1-6)烷基羰基；(C3-12)环烷基环；(C3-12)环烯基环；苄基；苯甲酰基；吡啶；嘧啶；苯基；苯基氨基-羰基；烷基磺酰基；或苯磺酰基；其中所述环烷基环任选地被羟基(C1-6)烷基取代，其中所述苄基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、以及苯磺酰基任选地被R12单取代或独立地二取代；或者R14和R15一起形成(C3-12)环烷基环或N-保护基；或者R14和R15中之一是氢；r是2～6。在一些这样的实施方案中，r是2、3或4。在另一些这样的实施方案中，R14和R15独立地是甲基、乙基、苄基、Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、环己基羰基、苯磺酰基，或者R14和R15之一是氢而另一个是Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、环己基羰基、苯磺酰基。
在另一些实施方案中，R1是下式的基团：
Figure S2006800281920D00102
其中R18和R19独立地是N保护基；(C1-8)烷基；(C1-6)烷基羰基；二(C1-6)烷基氨基羰基；苄基；苯并噻唑基；苯甲酰基；吡啶；嘧啶；苯基；苯基氨基羰基；烷基磺酰基；或苯磺酰基；其中所述苄基、苯甲酰基、苯并噻唑基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、以及苯磺酰基任选地被R12单取代或独立地二取代；或者R18和R19中之一是氢；或者R18和R19一起形成(C3-12)环烷基环或N保护基；每个t独立地为0～6；u为0～3。在一些这样的实施方案中，在每处出现的t独立地为0、1或2。在另一些这样的实施方案中，R18和R19独立地是甲基、乙基、苄基、Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、环己基羰基、苯磺酰基，或者R18和R19中之一是氢而另一个是Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、环己基羰基、苯磺酰基。
在又一些实施方案中，R1是下式的基团：
Figure S2006800281920D00111
其中R20是N保护基或者是(C1-8)烷基；(C1-6)烷基羰基；二(C1-6)烷基氨基羰基；(C3-8)环烷基羰基；苄基；苯甲酰基；(C1-6)烷氧基羰基；芳烷基氧基羰基(arlkyloxycarbonyl)；吡啶；嘧啶；苯基；苯基取代的噻唑环；苯基氨基羰基；烷基磺酰基；或苯磺酰基；其中所述苄基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地被R12单取代或独立地多取代；Rx是氢；烷基；环烷基；烯基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂环基，或杂环基烷基，各自任选地被R12单取代或独立地多取代；Ry缺失或者是卤素、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、O-烷基羧酸酯、O-芳烷基羧酸酯、N-烷基羧酰胺、N-芳烷基羧酰胺；或苯基；s是1～6；t是0～6；u是0～3。在一些这样的实施方案中，R20是苄基、Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、环己基羰基或苯磺酰基。在一些这样的实施方案中，u是1或2，和/或t是0或1，和/或Ry缺失。在又一些这样的实施方案中，Rx是氢、甲基、三氟甲基、乙基、五氟乙基、丙基、丁基、苯基或苄基，其中所述苯基和苄基任选地被全氟化或被1、2或3个独立地选自以下的基团所取代：F、Cl、Br、I、R’、OR’、CN、SH、NO2、NR’2、COOR’、CF3、OCF3、SR’、S(O)R’或S(O)2R’，其中所述R’是H或C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被一个或多个选自F和Cl的基团所取代。在某些实施方案中，Ry缺失。在一些实施方案中，R1是氢或取代或未取代的烷基、芳烷基或杂环烷基。当R1被一个或多个官能团所取代时，所述官能团可被另外的保护基保护，所述另外的保护基与Pr1相同或不同并且其可与Pr1同时或分别或依次被去除。具有前述吡咯烷基构型且具有连接至该吡咯烷基氮上的保护基Pr1的特别优选的R1基团是：
Figure S2006800281920D00121
其中波浪线表示R或S构型或其混合物。
在本发明的又一些实施方案中，R1是烷基；烯基；炔基；环烷基；环烷基烷基；二环烷基；三环烷基；烷基环烷基；羟基烷基；羟基烷基环烷基；羟基环烷基；羟基二环烷基；羟基三环烷基；二环烷基烷基；烷基二环烷基；烷基硫代烷基；芳基烷基硫代烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂芳基；杂芳基烷基；环杂烷基或环杂烷基烷基；所有上述基团任选地被以下基团单取代或独立地多取代：卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧基羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、炔基氨基-羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷基氨基羰基-氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、氨基亚硫酰基、氨磺酰基、烷基亚硫酰基、磺酰胺基或磺酰基。例如，R1可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、环己基乙基或1-环己基乙烷-1-基，每个取代基任选地被卤素或羟基单取代或独立地多取代。
偶联通常在溶剂存在下进行。合适的溶剂包括水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、或其任意两种或多种的混合物。溶剂的精确选择将取决于该方法所用偶联剂或式I中间体(例如酰氯、叠氮化物、活性酯、混合酸酐)的选择。起始原料和试剂应全部可溶于所述溶剂中。选择一定的溶剂或溶剂系统是方便但非必要的，使得其易于从消耗试剂中分离所期望的产物。沉淀所消耗的试剂是用于进行这种分离的便利方法。选择合适的溶剂是本领域普通技术人员所公知的。
各种各样的N保护基可用于本发明的方法中。在一些实施方案中，N保护基Pr1可以是苄基、Cbz、Boc、Fmoc、Alloc或Teoc。在一些实施方案中，Pr1是Cbz并通过氢解被去除(例如，H2与Pd/C、Pd(OH)2，或Pd黑)。在另一些实施方案中，Pr1是Boc且通过酸解被去除(例如4N HCl/-二氧六环，30％TFA/二氯甲烷，或95％TFA/水)。此外，N保护基可用于保护某些含有胺的R1基团。在这些情况下，Pr1和所述另外的一种或多种R1的N保护基可以是相同的或不同的。因此，本发明中公开的方法还包括与R1的任何N保护基一起或者与之分别地去除Pr1。
如上所指出的，R2和R3独立地或一起是可被水解为羟基的基团。例如，R2和R3可独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、或正丁氧基；或一起可以是1，2-二烷亚乙基(1，2-dioxaethylene)、1，3-二烷亚丙基(1，3-dioxapropylene)、2，3-二甲基-2，3-二烷丁烷，(2，3-dimethyl-2，3-dioxabutane)、或蒎烷二氧基。本发明的方法还包括将R2和R3水解为羟基。水解可例如在苯基硼酸、水、和有机溶剂的存在下进行，所述有机溶剂是叔丁基甲基醚、2-甲基四氢呋喃或其混合物。
反应条件将取决于用于实现酰胺键形成的试剂和方法。通常，偶联反应将在或大致在环境温度下和大气压下进行。如果偶联反应明显放热，则所述反应可通过比如水浴或冰浴来冷却。
在所述偶联反应过程后可以进行湿化学(wet chemistry)或光谱分析。湿化学技术包括滴定反应混合物的试样以测定酸或碱的存在与否，这将指示胺和/或酸起始原料。同样，如果对溶剂系统进行适当选择以消耗DCC沉淀，则可通过简单观察来确定是否存在消耗的偶联剂比如消耗的DCC。
在完成所述偶联反应之后，可通过常规技术分离和纯化保护的吡咯烷产物。这些技术包括中和可存在于反应混合物中的酸副产物或副产物、过滤反应混合物以除去不溶的消耗试剂、使用两相萃取技术比如二氯甲烷和水、甲醇或其混合物进行萃取。通过柱色谱法、高压液相色谱法、沉淀法任选地联合形成盐、形成手性盐(以进行光学异构体的光学拆分)以及使用其它用于含酰胺和胺基团的有机化合物的纯化化学技术，可以实现进一步的纯化。这些纯化技术以及相应有机反应细节的讨论可见于“Advanced Organic Chemistry”，4th Ed.Jerry March，WileyInterscience，New York，N.Y.1992和“Organic Synthesis”，CollectiveVolumes 1-11，Gilman et al.Editors，Wiley Interscience，New York，N.Y.1998。
定义
以下缩略语用于本文中：
BOP：    苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐
BOP-Cl： 双(2-氧代-3-唑烷基)次磷酰氯
DCC：    二环己基碳二亚胺
DCM：    二氯甲烷
DIC：    二异丙基碳二亚胺
DIEA：   N，N-二异丙基乙胺
DMAP：   N,N-二甲基氨基吡啶
DMF：    N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：   甲基亚砜
EDCI：   1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
EtOAc：  乙酸乙酯
Et3N，TEA：三乙胺
HATU：    2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟
          磷酸盐
HOAt：    1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt：    1-羟基苯并三唑
MeOH：    甲醇
mL：      毫升
mmol：   毫摩尔
MS：     质谱
μL：    微升
NMM：    N-甲基吗啉
NMR：    核磁共振
PyBOP：  苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基六氟磷酸盐
PyBrOP： 溴-三-吡咯烷基六氟磷酸盐
TFA：    三氟乙酸
以下术语用在本文中，其定义如下。
术语“DPP-IV”指二肽基肽酶IV(EC 3.4.14.5；DPP-IV)，也称为“CD-26”。DPP-IV优选从在倒数第二位含有脯氨酸或丙氨酸残基的多肽链的N末端切割二肽。
本文中所用的术语“可被水解成羟基的基团”指在水性溶液中能被转化为羟基的基团。在一些实施方案中，这些基团可在生理pH下被水解成羟基。在某些实施方案中，使用这些基团以遮蔽或保护本发明化合物的硼酸官能团，同时进行涉及所述化合物其他功能部位的反应。通常，将硼酸OH基保护为源自醇的硼酸酯，所述醇比如(+)-或(-)-哌烷二醇；频那醇；1，2-二环己基-乙二醇；1，2-乙二醇；2，2-二乙醇胺；1，3-丙二醇；2，3-丁二醇；酒石酸二异丙酯；1，4-丁二醇；二异丙基乙二醇；(S，S，)-5，6-癸二醇；1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇；(2R，3R)-1，4-二甲氧基-1，1，4，4-四苯基-2，3-丁二醇；甲醇；乙醇；异丙醇；儿茶酚；1-丁醇等。本领域技术人员将会理解，仅有单一羟基的醇(比如甲醇)形成具有-B(OR)2结构的二酯，其中R是来自醇的有机部分(例如-B(OCH3)2)。比较而言，二醇(比如频那醇)与-B(OH)2形成环状硼酸二酯，其中有机部分(例如-C(CH3)2-C(CH3)2-)连接至两个氧。
本文中所用的术语“N保护基”或“N保护的”指旨在保护氨基酸或肽的N末端或者保护氢基免受在合成过程期间不期望反应的那些基团。通常使用的N保护基公开于T.W.Greene，P.G.Wuts，″Protective Groups InOrganic Synthesis，3rd Ed.″(John Wiley&Sons，New York(1999))，其通过引用并入本文中。N保护基包括酰基比如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基比如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；形成氨基甲酸酯的基团比如苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基苄氧基羰基、2，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧基羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对-联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯基甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙基氧基羰基、2，2，2，-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、环己基氧基羰基、苯硫基羰基等；烷基比如苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基等；甲硅烷基比如三甲基硅基等。优选的N保护基是甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、苯磺酰基、苄基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基(Cbz)。
通常，“取代”指如下文所定义的有机基团，其中连接至其中所含氢原子的一个或多个键被连接至非氢或非碳原子的键所替代，其中所述非氢或非碳原子比如但不限于卤素(即F、Cl、Br和I)；基团(比如羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基)中的氧原子；基团(比如巯基、烷基和芳基硫化物、亚砜基、砜基、磺酰基以及磺酰胺基)中的硫原子；基团(比如胺、羟胺、N-氧化物、酰肼、叠氮化物和烯胺)中的氮原子；以及在各种基团中的其它杂原子。取代的烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基以及其它取代基也包括这样的基团，即其中连接至碳或氢原子的一个或多个键被连接至杂原子的一个或多个键(包括双键或三键)所替代，所述杂原子比如但不限于羰基(oxo)、羧基、酯、酰胺、酰亚胺、氨基甲酸酯和脲基团中的氧；以及亚胺、羟基亚胺、肟、腙、脒、胍和腈中的氮。
取代的环状基团比如取代的芳基、杂环基和杂芳基也包括环和稠环体系，其中连接至氢原子的键被连接至碳原子的键所替代。因此，取代的芳基、杂环基和杂芳基也可被下文所定义的烷基、烯基和炔基所取代。
烷基包括直链和支链的具有1至约20个碳原子的烷基和环烷基，通常为1至12个碳，或者在一些实施方案中为1至8个碳原子。直链烷基的实例包括那些具有1至8个碳原子的烷基，比如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链烷基的实例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2，2-二甲基丙基。代表性的取代烷基可被以上列出的任何基团(例如氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、巯基、烷氧基、和卤素)取代一次或多次。
环烷基是环状的烷基，例如但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基。在一些实施方案中，所述环烷基具有3到8个环成员，而在另一些实施方案中环碳原子的数目为3至5、6或7。环烷基还包括多环环烷基，例如但不限于降冰片基、金刚烷基、冰片基、莰烯基、异莰烯基和蒈烯基(carenyl)，以及稠环，例如但不限于十氢萘基等。环烷基也包括被以上定义的直链或支链烷基取代的环。代表性的取代环烷基可以是单取代的或多次取代的，例如但不限于2，2-、2，3-、2，4-、2，5-或2，6-二取代的环己基或者单、二或三取代的降冰片基或环庚基，其可被例如氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、巯基、烷氧基和卤素取代。
环烷基烷基是如上所定义的烷基，其中所述烷基中的氢或碳键被至如上所定义的环烷基的键所取代。
芳基是不含有杂原子的环状芳族烃。因此芳基包括但不限于苯基、薁基、庚搭烯基(heptalenyl)、联苯基、indacenyl、芴基、菲基、苯并(9，10)菲基(triphenylenyl)、芘基、萘并萘基(naphthacenyl)、
Figure S2006800281920D00171
基、联苯撑基(biphenylenyl)、蒽基(anthracenyl)、和萘基。在一些实施方案中，芳基包含在所述基团之环部分的6-14个碳。尽管短语“芳基”包括含有稠环的基团，比如稠合的芳族-脂肪族环系(例如茚满基、四氢萘基等)，但是其不包括具有键合到所述环成员中之一的其它基团(比如烷基或卤素基团)的芳基。而是，基团如甲苯基被称为取代的芳基。代表性的取代芳基可以是单取代的或被取代不止一次，例如但不限于2-、3-、4-、5-或6-取代的苯基或萘基，其可被诸如以上列出的基团所取代。
芳烷基是如上定义的烷基，其中烷基的氢或碳键被连接至如上所定义的芳基的键所替代。代表性的芳烷基包括苄基和稠合的(环烷基芳基)烷基比如4-乙基-茚满基。
杂环基包括含有3个或更多个环成员的芳族和非芳族环状化合物，在所述环成员中，一个或多个是杂原子，例如但不限于N、O和S。在一些实施方案中，杂环基包括3至20个环成员，而另一些这样的基团则具有3至15个环成员。短语“杂环基”包括稠环类型，所述稠环类型包括含稠合的芳族和非芳族基团的那些。此短语还包括含有杂原子的多环体系，所述杂原子例如但不限于quinuclidyl。然而，该短语不包括具有键合至所述环成员之一的其它基团的杂环基，所述其它基团比如烷基或卤素基团。而是，这些被称为“取代的杂环基”。杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、硫茚基(thianaphthalenyl)、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基、以及喹唑啉基。代表性的取代杂环基可以是单取代的或被取代不止一次，例如但不限于哌啶基或喹啉基，其为被诸如以上列出的那些基团2-、3-、4-、5-或6-取代或二取代。
杂芳基是含有5个或更多个环成员的芳族环状化合物，在所述环成员中，一个或多个是杂原子，例如但不限于N、O和S。杂芳基包括但不限于例如以下的基团：吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、硫茚基(thianaphthalenyl)、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基、以及喹唑啉基。尽管短语“杂芳基”包括稠环化合物比如吲哚基和2，3-二氢吲哚基，但该短语不包括具有键合至所述环成员之一的其它基团的杂芳基，比如烷基。而是，具有这样取代的杂芳基是指“取代的杂芳基”。代表性的取代杂芳基可被例如以上列出的那些基团取代一次或多次。
另外的芳基和杂芳基的实例包括但不限于苯基、联苯基、茚基、萘基(1-萘基、2-萘基)、N-羟基四唑基、N-羟基三唑基、N-羟基咪唑基、蒽基、(1-蒽基、2-蒽基、3-蒽基)、噻吩基(2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(2-呋喃基、3-呋喃基)、吲哚基、噁二唑基、异噁唑基、喹唑啉基、芴基、呫吨基、异茚满基、二苯甲基、吖啶基、噻唑基、吡咯基(2-吡咯基)、吡唑基(3-吡唑基)、咪唑基(1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、三唑基(1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，3-三唑-4-基，1，2，4-三唑-3-基)、噁唑基(2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、噻唑基(2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)、吡嗪基、哒嗪基(3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基)、喹啉基(2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、异喹啉基(1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、2，3-二氢-苯并[b]呋喃基(2-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、3-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、4-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、5-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、6-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、7-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基))、苯并[b]噻吩基(2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、2，3-二氢-苯并[b]噻吩基、(2-(2，3-二氢-苯并[b]噻吩基)、3-(2，3-二氢-苯并[b]噻吩基)、4-(2，3-二氢-苯并[b]噻吩基)、5-(2，3-二氢-苯并[b]噻吩基)、6-(2，3-二氢-苯并[b]噻吩基)、7-(2，3-二氢-苯并[b]噻吩基)、吲哚基(1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、吲唑基(1-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、苯并咪唑基(1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基、8-苯并咪唑基)、苯并噁唑基(1-苯并噁唑基、2-苯并噁唑基)，苯并噻唑基(1-苯并噻唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基)、咔唑基(1-咔唑基、2-咔唑基、3-咔唑基、4-咔唑基)、5H-二苯并[b，f]氮杂(5H-二苯并[b，f]氮杂-1-基、5H-二苯并[b，f]氮杂-2-基、5H-二苯并[b，f]氮杂-3-基、5H-二苯并[b，f]氮杂-4-基、5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-1-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-2-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-3-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-4-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)等。
杂环烷基是如上所定义的烷基，其中烷基的氢或碳键被替换为连接至如上所定义杂环基的键。代表性的杂环烷基包括但不限于呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氢呋喃-2-基乙基、和吲哚-2-基丙基。
杂芳烷基是如上所定义的烷基，其中烷基的氢或碳键被替换为连接至如上所定义杂芳基的键。
术语“烷氧基”指连接至如上所定义烷基的氧原子。直链烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。支链烷氧基的实例包括但不限于异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等。环状烷氧基的实例包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
术语“芳氧基”和“芳烷氧基”分别指键合至氧原子的芳基和在烷基处键合至氧原子的芳烷基。实例包括但不限于苯氧基、萘氧基和苄氧基。
术语“烷酰基”单独或作为另一个基团的一部分，指连接至羰基的烷基。
术语“胺”(或“氨基”)包括具有例如式-NR6R7的伯胺、仲胺和叔胺。R6和R7在每种情况下独立地是氢、或者如上定义的取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、芳烷基(arlkyl)、杂环基或杂环基烷基。因此胺包括但不限于-NH2、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、芳烷基胺、杂环基胺等。
术语“酰胺”(或“酰胺基”)包括C-或N-酰胺基团，即分别为-C(O)NR8R9和-NR8C(O)R9基团。R8和R9独立地是氢、或者如本文中定义的取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、芳烷基(arlkyl)、杂环基或杂环基烷基。因此，酰胺基团包括但不限于氨甲酰基(-C(O)NH2)和甲酰胺基(-NHC(O)H)。
术语“氨基甲酸酯”(或“氨甲酰基”)包括N-和O-氨基甲酸酯基团，即分别为-NR10C(O)OR11和-OC(O)NR10R11基团。R10和R11独立地是氢、或者如本文中定义的取代或未取代的烷基、环烷基、芳基、芳烷基(arlkyl)、或杂环基。
术语“磺酰胺”(或“磺酰胺基”)包括S-和N-磺酰胺基，即分别为-SO2NR12R13和-NR12SO2R13基团。R12和R13独立地是氢、或者如本文中定义的取代或未取代的烷基、环烷基、芳基、芳烷基(arlkyl)、或杂环基。因此，磺酰胺基包括但不限于氨磺酰基(-SO2NH2)。
本说明书涉及的所有出版物、专利申请、发布的专利、以及其它文件通过引用并入本文中，即如具体地和单独地指出每个单独的出版物、专利申请、发布的专利、或其它文件通过引用以其全部内容并入。包含在通过引用而并入的引文中的定义不包括在与本公开内容中定义相矛盾的范围中。
通过参考以下的实施例，将更容易理解这样一般描述的本发明，所述实施例通过举例说明的方式提供，而并非意在限制本发明。
实施例
实施例1
2-(苄氧基羰基-R1-氨基)-乙酸甲酯的合成
Figure S2006800281920D00211
杂质
步骤a-在室温下，在强烈搅拌下向含有K2CO3(4当量(eq))的溶解在MTBE和H2O(2∶3，以得到1-1.5M的胺浓度)中的伯胺(1当量)的双相溶液中加入溴乙酸甲酯(1.5eq)。通过TLC(5％MeOH在DCM中，通过I2显示)和LCMS监测反应。该反应通常在约t＝2小时完成。
步骤b-将含有1a的步骤(a)的双相溶液在冰浴中冷却并加入Cbz-Cl(1eq)。从冰浴移走烧瓶并使其再搅拌20分钟。用H2O(3-4mL/mmol产物)稀释反应并用MTBE(3x4-5mL/mmol产物)萃取。合并有机层并用2N HCl(3×6-7mL/mmol产物)洗涤。将1b的溶液浓缩至～0.5-1M并用于下面的反应中。这两步过程实现了以上所示杂质的直接去除。利用在烷基化反应后不保护仲胺的过程难以除去该杂质。利用本路线2N HCl洗涤除去该二烷基化的杂质。
实施例2
2-(苄氧基羰基-R1-氨基)-乙酸的合成
Figure S2006800281920D00221
步骤c-向在MTBE(～0.5-1M)溶液中的1b(理论上1eq)中加入含有NaOH的水溶液(2eq在H2O中，～2M)。在回流下将该反应混合物加热约2小时。将此不透明的乳液冷却至室温并用0.2N NaOH溶液(3-4mL/mmol产物)稀释，再加入MTBE(3-4mL/mmol产物)。所得双相溶液剧烈搅拌30分钟，除去有机层，再用MTBE(3-4mL/mmol产物)洗涤水层，然后用1N HCl(～2-3mL/mmol产物)酸化。用MTBE(3x6-7mL/mmol产物)萃取所得乳白色悬液并合并有机层，用盐水(40ml)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩而以良好产率得到例如作为泡沫状白色固体的2。
实施例3
(2R)-1-{2-[苄氧基羰基-R1-氨基]-乙酰基}-吡咯烷-
2-硼酸(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇酯的合成
Figure S2006800281920D00222
步骤d-在2分钟期间，向溶解在MeTHF(～1M)和异丁基氯甲酸酯(0.98eq)中的2(1eq)的冰冷却溶液中滴加NMM(1.5eq)；通常产生白色沉淀。使此混合物在0℃下搅拌10分钟，随后加入固体HCl硼合原-(+)-蒎烷二醇(HCl boroPro-(+)-pinanediol)6B(0.98eq)与另外的NMM(1.5eq)。移去冰浴，搅拌反应45分钟，然后用NaHCO3溶液(～3-4mL/mmol产物)猝灭反应，用MTBE(3x～15mL/mmol产物)萃取。合并有机级分，用1N HCl(2x～15mL/mmol产物)洗涤，然后用盐水(～15mL/mmol产物)洗涤，并浓缩而以良好产率得到例如作为泡沫状白色固体的3。
实施例4
(2R)-1-{2-[R1-氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-硼酸
(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇酯的合成
Figure S2006800281920D00231
步骤e-向以大量N2(g)冲刷过的3(1eq)的甲醇溶液中加入催化量的钯碳(10％)。然后将反应烧瓶抽真空并通过气球引入H2(g)。再次将烧瓶抽真空并再次通过气球引入H2(g)。再重复此过程一次以确保任何残留气体被H2完全替换。将反应混合物剧烈搅拌2小时。在TLC(5％MeOH在DCM中，通过I2显示)表明所有起始原料已耗尽后，将烧瓶用N2(g)冲刷，过滤并浓缩而以接近定量产率得到例如白色固体的4。
实施例5
(2R)-1-{2-[R1-氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-硼酸的合成
Figure S2006800281920D00232
步骤f-向溶解在水(～0.3-0.5M)中的4(1eq)的溶液中加入苯基硼酸(1.05eq)和MTBE(～7-8mL/mmol反应物)。剧烈搅拌此双相溶液。通过倾析而定期移除MTBE层，并再加入更多MTBE，然后剧烈搅拌。通过LCMS监测脱保护。可按需要加入更多苯基硼酸以促使反应完成。可通过LCMS监测脱保护。在多次洗涤和倾析循环后，脱保护将完成，然后以异丙醇(～7-8mL/mmol产物)稀释水层并在真空下浓缩。再将残留物共沸干燥2次以去除残余水，此后将玻璃样透明固体在异丙醇(1mL/mmol产物)中稀释最后一次，并向其中加入乙酸异丙酯(～7-8mL/mmol产物)。当加入乙酸异丙酯时，白色固体通常出现在烧瓶壁上。然后在真空下移除溶剂以得到白色沉淀。从烧瓶壁上刮下沉淀，将其悬于乙酸异丙酯(～4-5mL/mmol产物)中并在真空下浓缩。再重复此过程2次，然后在高真空下干燥以得到作为例如白色固体的5。
实施例6
合成(2R)-1-{2-[R1-氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-硼酸的替代合成方法合成方案
Figure S2006800281920D00251
实施例6A
3-(R)-(苄氧羰基-羧甲基-氨基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯3B
向反应器A中加入(R)-Cbz-3-氨基吡咯烷盐酸盐10A(1kg)、MTBE(3kg)、以及碳酸钾(2.6kg)的水溶液(5kg)。将混合物冷却至0-10℃，然后在搅拌下加入溴乙酸甲酯(0.9kg)，随后加入MTBE(0.2kg)，然后将反应器温度温热至20-25℃。4小时后将反应器冷却至0-10℃，加入氯甲酸苄酯同时保持批次温度低于15℃，然后加入MTBE(0.2kg)。将混合物温热至20-25℃并搅拌1小时。停止搅拌，分离有机层，并用水(2kg)洗涤，然后用3N盐酸(2L)洗涤两次以得到中间体20A。向反应器加入50％w/w氢氧化钠(1kg)和水(4kg)，加热至回流(～55℃)2小时然后冷却至20-25℃。弃去有机相，用MTBE(2kg)洗涤水相两次，冷却至0-5℃，然后用37％w/w盐酸(1.2kg)处理，同时保持批次温度低于35℃。用二氯甲烷(2.7kg)萃取水相两次。收集有机相并浓缩至约1升的体积，然后用二氯甲烷(4kg)稀释并浓缩至约1升的体积两次以得到3-(R)-(苄氧羰基-羧甲基-氨基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯3B的二氯甲烷溶液。
实施例6b
(2R)-1-{2-[(3R)-吡咯烷基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-硼酸(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇酯8B
在氮气气氛下，将(2R)-硼合原-(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇酯盐酸盐((2R)-boroPro-(1S，2S，3R，5S)-pinanediol ester HCl salt)6B(16.56 kg)、1-羟基苯并三唑(9.36kg)、甲基吗啉(20.64kg)、3-(R)-(苄氧基羰基-羧甲基-氨基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯3B(98.36kg)和二氯甲烷(213.6kg)加入到反应器，冷却至0-5℃，然后加入EDCI(12.24kg)并搅拌混合物，同时保持温度在0-5℃。4小时后将反应器温热至20-25℃并持续搅拌6小时。在真空下蒸馏反应混合物同时保持反应器温度不高于25℃直到110升的最终体积。向反应器中加入水(96kg)和柠檬酸(1.2kg)，搅拌15分钟然后弃去水层。向反应器中加入水(225.6kg)和碳酸氢钠(15.36kg)，搅拌15分钟，然后弃去水层。向反应器中加入乙酸乙酯(283.2kg)，温度稳定在20-25℃，然后加入7％碳酸氢钠水溶液(134.4kg)，混合物搅拌10分钟，然后弃去水层。用7％碳酸氢钠水溶液(64.8kg)重复此过程。向反应器中加入水(96kg)和柠檬酸(1.2kg)，搅拌10分钟然后弃去水层。在真空下在20-35℃将反应混合物浓缩至约41升的最终体积。
向含有7B的反应器中加入甲醇(48kg)，温度稳定在20-25℃，建立氮气气氛。在一个单独的反应器中，在氮气气氛下，加入5％钯碳(1.92kg)和甲醇(100.8kg)，然后加入甲醇反应混合物。用氢气吹洗反应器，搅拌下保持氢气正压。4小时后建立氮气气氛，向反应器中加入无水硫酸钠(40.8kg)。过滤反应混合物，用甲醇(24kg)洗涤冲洗滤液和反应器。在真空下浓缩反应混合物，并保持温度在20-35℃直到约48升的最终体积。以两个周期进行溶剂转换，所述周期由加入乙酸乙酯(211kg)然后在真空下浓缩同时保持反应器温度在20-35℃直到约79升的最终体积组成。将反应混合物冷却至-5℃到-10℃，然后过滤。在真空下在最高40℃的温度下干燥滤饼以得到偶联物(2R)-1-{2-[(3R)-吡咯烷基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-硼酸(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇酯8B(14.98kg)。
实施例6C
(2R)-1-{2-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-硼酸单-L-酒石酸盐9T
在氮气气氛下将(2R)-1-{2-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-硼酸(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇酯8B(12.5kg)、L-酒石酸(5kg)和纯化水(25kg)加入反应器中。在低于30℃下将反应混合物搅拌1小时，然后加入苯基硼酸(4.13kg)和MTBE(46.3kg)，在15-25℃搅拌混合物2小时。收集水相，用2-甲基四氢呋喃(53.8kg)处理搅拌10分钟，然后分离出水相，重复此过程4次。在真空下在35-50℃温度下浓缩水相不少于2小时。将浓缩的水相冻干以得到(2R)-1-{2-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-硼酸的单L-酒石酸盐9T。
已经以对于本领域技术人员制造和使用而言足够详细的程度描述和举例说明了本发明，各种替代、变化以及改进对于本领域技术人员而言将是显而易见的，而没有背离本权利要求书的精神和范围。
在本文中例证性地适当描述的本发明可在缺少未在本文中具体公开的任何一种或多种要素、一种或多种限定的情况下实施。已使用的术语和表述用作描述而非限定的术语，并且无意在使用这些术语和表述时排除任何显示和描述的等同特征或其部分，而是承认在本发明要求保护的范围内的各种变化是可能的。因此，应当理解，尽管本发明已通过优选的实施方案和任选的特征而被具体公开，但是本领域技术人员可以使用本文中所公开概念的修饰和改变，并且认为这些修饰和改变是在由所附权利要求定义的本发明的范围内。
另外，在本发明的特征或方面是以马库什组合术语所描述的情况下，本领域技术人员将承认本发明因此也以所述马库什组合的任何单独成员或亚组成员的术语描述。例如，如果X被描述为选自由溴、氯和碘组成的组，则完全描述了X是溴的权利要求以及X是溴和氯的权利要求。
本文中所有的参考文献和引文均引入本文中，如同其完全被复制一样。对于本文中所描述的任何方面、特征和细节而言，任何和全部来自这些参考文献和引文的段落均被认为是可用的。
其它的实施方案在以下权利要求书中提出。

Claims (39)

1.一种包括使式I化合物
Figure S2006800281920C00011
与式II化合物
偶联以提供式III化合物
的方法，其中，
A是OH或可被胺置换的基团；
Pr1是N-保护基；
R1是取代或未取代的烃基，任选地包含杂原子；和
R2和R3独立地或一起是能水解成羟基的基团。
2.权利要求1的方法，还包括通过以下步骤制备式I化合物：
在碱存在下使用式V化合物L-CH2-COOR’烷基化式IV化合物R1-NH2，其中L是离去基团，R1如前定义，以及R’是羧基保护基；
以提供式VI化合物R1-NH-CH2-COOR’；
保护该仲胺以提供式VII化合物R1-N(Pr1)-CH2-COOR’；
以及将式VII化合物转化为式I化合物。
3.权利要求2的方法，其中L是Cl、Br、I、甲磺酸酯或三氟甲基磺酸酯。
4.权利要求2的方法，其中R’是取代或未取代的烷基、烯基或芳烷基。
5.权利要求4的方法，其中R’是甲基、乙基、叔丁基、烯丙基或苄基。
6.权利要求2的方法，其中所述碱是碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
7.权利要求6的方法，其中所述式VII化合物被用碱水解成式I化合物，其中A是OH。
8.权利要求2的方法，其中所述仲胺的保护是以取代或未取代的烷氧基氯甲酸酯或芳氧基氯甲酸酯进行的。
9.权利要求1或2的方法，其中A是OH且使用偶联剂进行所述偶联。
10.权利要求9的方法，其中所述偶联剂是DCC、DIC、EDCI、HATU、BOP、BOP-Cl、PyBOP或PyBrOP。
11.权利要求9的方法，其中所述偶联在偶联助剂的存在下进行。
12.权利要求11的方法，其中所述偶联助剂是HOBt、HOAt或DMAP。
13.权利要求1或2的方法，其中所述偶联在碱的存在下进行。
14.权利要求13的方法，其中所述碱是三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉。
15.权利要求1或2的方法，其中A选自咪唑基、F、Cl、Br、I、叠氮化物、五氟苯氧基、对硝基苯氧基、N-氧代琥珀酰亚胺或OC(O)OR，其中R为取代或未取代的C1-8烷基。
16.权利要求1或2的方法，其中Pr1是苄基、Cbz、Boc、Fmoc、Alloc或Teoc。
17.根据权利要求1的方法，其中R1是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。
18.权利要求1和2中任一项的方法，其中R1是
a)(C1-12)烷基；(C2-12)烯基；(C2-12)炔基；(C3-12)环烷基；或(C3-12)环烯基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地被R6单取代或独立地多取代，且其中所述烷基、烯基、炔基部分包括直链或支链且可包括环状部分；
R6是(C1-6)烷基；(C1-6)烷氧基；环烷基；羧基；乙酰胺基；氰基；硝基；卤素；羟基；羟基(C1-6)烷基；羟甲基；三氟甲基；三氟甲氧基；氨磺酰基；磺酰胺基；氨甲酰基；芳基；杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被R7单取代或独立地多取代；氨基，其中所述氨基任选地被R8；-SOR8；-SO2R8；-COR8；-CO2R8，-CONHR8；-CON(R8)2；-OR8；或-S-R8单取代或独立地多取代；
R7是卤素；(C1-10)烷基；(C1-10)烷氧基；(C1-10)烷基氨基；(C1-10)二烷基氨基；苄基；苄氧基；羟基(C1-6)烷基；羟甲基；硝基；三氟甲基；三氟甲氧基；三氟甲硫基；N-羟基亚胺基；氰基；羧基；乙酰胺基；羟基；氨磺酰基；磺酰胺基；或氨甲酰基；
R8是(C1-10)烷基；(C2-10)烯基；(C2-10)炔基；(C3-10)环烷基；(C5-10)环烯基；苄基；苯乙基；芳基；或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选地被芳基或杂芳基单取代或独立地多取代，其中所述芳基和杂芳基任选地被R7单取代或独立地多取代；以及其中所述芳基和杂芳基任选地被R7单取代或独立地多取代；
b)任选地稠合到(C3-10)环烷基上的芳基；或任选地稠合到(C3-10)环烷基上的杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被R7单取代或独立地多取代；
c)茚满基；1，2，3，4-四氢化萘基；(CH2)j金刚烷基，其中j是0-3；或[2.2.1]或[3.1.1]二环碳环部分，包括(4-戊基二环[2.2.2]辛烷-1-基)胺，其中所述茚满基、1，2，3，4-四氢化萘基、(CH2)j金刚烷基和[2.2.1]或[3.1.1]二环碳环部分任选地被羟基、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷酰氧基或R9R10N-CO-O-单取代或独立地多取代，其中R9和R10独立地为(C1-8)烷基或苯基，其中所述烷基和苯基任选地被(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素或三氟甲基单取代或独立地多取代，或者R9和R10一起是(C3-6)亚烷基；
d)R11(CH2)p-，其中R11为2-氧代吡咯烷基；(C1-6)烷氧基；苯基；苯氧基；(C1-8)环烷基；[3.3.3]二环碳环部分；吡啶基；萘基；环己烯基；或金刚烷基，其中所述2-氧代吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、吡啶基和萘基任选地被R12单取代或独立地二取代或独立地三取代；其中所述苯氧基任选地被(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地二取代；其中所述[3.3.3]二环碳环部分任选地被(C1-8)烷基单取代或独立地多取代；p是0～3；
R12是卤素；三氟甲基；氰基；硝基；(C1-6)烷基；(C1-6)烷氧基；环烷基；羧基；乙酰胺基；羟基；羟基(C1-6)烷基；羟甲基；三氟甲氧基；氨磺酰基；氨甲酰基；磺酰胺基；烷基磺酰基；苯磺酰基；芳基；杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被R7单取代或独立地多取代；
e)(R13)2CH(CH2)q-，其中R13是苯基；其中所述苯基任选地被R12独立地单取代或独立地二取代；q是0～3；
f)下式的基团：
Figure S2006800281920C00041
其中R14和R15独立地是氢；(C1-8)烷基；(C1-6)烷基羰基；(C3-12)环烷基环；(C3-12)环烯基环；苄基；苯甲酰基；吡啶；嘧啶；苯基；苯基氨基-羰基；烷基磺酰基；或苯磺酰基；其中所述环烷基环任选地被羟基(C1-6)烷基取代，其中所述苄基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基以及苯磺酰基任选地被R12单取代或独立地二取代；或者R14和R15一起形成(C3-12)环烷基环；r是2～6；
g)下式的基团：
Figure S2006800281920C00042
其中R16和R17各自独立地是氢；(C1-8)烷基；(C1-6)烷基羰基；二(C1-6)烷基氨基羰基；苄基；苯甲酰基；吡啶；嘧啶；苯基；苯基氨基羰基；烷基磺酰基；或苯磺酰基；其中所述苄基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基以及苯磺酰基任选地被R12单取代或独立地二取代；或者R16和R17一起形成(C3-12)环烷基环；s是1～6；
h)下式的基团：
Figure S2006800281920C00051
其中R18和R19独立地是氢；(C1-8)烷基；(C1-6)烷基羰基；二(C1-6)烷基氨基羰基；苄基；苯并噻唑；苯甲酰基；吡啶；嘧啶；苯基；苯基氨基羰基；烷基磺酰基；或苯磺酰基，其中所述苄基、苯甲酰基、苯并噻唑、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、以及苯磺酰基任选地被R12单取代或独立地二取代；或者R18和R19一起形成(C3-12)环烷基环；每个t独立地为0～6；u为0～3；
i)下式的基团：
(苯基-CH2-C(CH3)2-)，
其中所述苯基任选地被R12单取代或独立地多取代；
j)下式的基团：
Figure S2006800281920C00052
其中R20是N保护基或者是(C1-8)烷基；(C1-6)烷基羰基；二(C1-6)烷基氨基羰基；(C3-8)环烷基羰基；苄基；苯甲酰基；(C1-6)烷氧基羰基；芳烷基氧基羰基(arlkyloxycarbonyl)；吡啶；嘧啶；苯基；苯基取代的噻唑环；苯基氨基羰基；烷基磺酰基；或苯磺酰基；其中所述苄基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地被R12单取代或独立地二取代；Rx是氢；烷基；环烷基；烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基，各自任选地被R12单取代或独立地二取代；Ry缺失或者是卤素、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、O-烷基羧酸酯、O-芳烷基羧酸酯、N-烷基羧酰胺、N-芳烷基羧酰胺；或苯基；
s是1～6；t是0～6；u是0～3；或者
k)下式的基团：
Figure S2006800281920C00061
其中R21是氢；(C1-8)烷基；苄基；或苯基；其中所述苄基和苯基任选地被R12单取代或独立地二取代；各个t独立地为0～6；且u为0～3；
l)烷基；烯基；炔基；环烷基；环烷基烷基；二环烷基；三环烷基；烷基环烷基；羟基烷基；羟基烷基环烷基；羟基环烷基；羟基二环烷基；羟基三环烷基；二环烷基烷基；烷基二环烷基；烷基硫代烷基；芳基烷基硫代烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂芳基；杂芳基烷基；环杂烷基或环杂烷基烷基；所有这些取代基任选地被以下基团单取代或独立地多取代：卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧基羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、炔基氨基-羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、氨基亚磺酰基、氨磺酰基、烷基亚磺酰基、磺酰胺基或磺酰基。
19.权利要求1的方法，其中R1是
a)任选地稠合到(C3-10)环烷基上的芳基；或者任选地稠合到(C3-10)环烷基上的杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被R7单取代或独立地多取代；
R7是卤素；(C1-10)烷基；(C1-10)烷氧基；(C1-10)烷基氨基；(C1-10)二烷基氨基；苄基；苄氧基；羟基(C1-6)烷基；羟甲基；硝基；三氟甲基；三氟甲氧基；三氟甲硫基；N-羟基亚胺基；氰基；羧基；乙酰胺基；羟基；氨磺酰基；磺酰胺基；或氨甲酰基；
b)R11(CH2)p-，其中R11为2-氧代吡咯烷基；(C1-6)烷氧基；苯基；苯氧基；(C1-8)环烷基；[3.3.3]二环碳环部分；吡啶基；萘基；环己烯基；或金刚烷基；其中所述2-氧代吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、吡啶基和萘基任选地被R12单取代或独立地二取代或独立地三取代；其中所述苯氧基任选地被(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地二取代；其中所述[3.3.3]二环碳环部分任选地被(C1-8)烷基单取代或独立地多取代；p是0～3；
c)下式的基团：
Figure S2006800281920C00071
其中R14和R15独立地为氢；(C1-8)烷基；(C1-6)烷基羰基；(C3-12)环烷基环；(C3-12)环烯基环；苄基；苯甲酰基；吡啶；嘧啶；苯基；苯基氨基-羰基；烷基磺酰基；或苯磺酰基；其中所述环烷基环任选地被羟基(C1-6)烷基取代，以及其中所述苄基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、以及苯磺酰基任选地被R12单取代或独立地二取代；或者R14和R15一起形成(C3-12)环烷基环；r是2～6；
d)下式的基团：
Figure S2006800281920C00072
其中R18和R19独立地是氢；(C1-8)烷基；(C1-6)烷基羰基；二(C1-6)烷基氨基羰基；苄基；苯并噻唑；苯甲酰基；吡啶；嘧啶；苯基；苯基氨基羰基；烷基磺酰基；或苯磺酰基；其中所述苄基、苯甲酰基、苯并噻唑、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、以及苯磺酰基任选地被R12单取代或独立地二取代；或者R18和R19一起形成(C3-12)环烷基环；各个t独立地为0～6；u为0～3；
e)下式的基团：
Figure S2006800281920C00073
其中R20是N保护基或者是(C1-8)烷基；(C1-6)烷基羰基；二(C1-6)烷基氨基羰基；(C3-8)环烷基羰基；苄基；苯甲酰基；(C1-6)烷氧基羰基；芳烷基氧基羰基；吡啶；嘧啶；苯基；苯基取代的噻唑环；苯基氨基羰基；烷基磺酰基；或苯磺酰基；其中所述苄基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地被R12单取代或独立地二取代；Rx是氢；烷基；环烷基；烯基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂环基，或杂环基烷基，各自任选地被R12单取代或独立地二取代；Ry缺失或者是卤素、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、O-烷基羧酸酯、O-芳烷基羧酸酯、N-烷基羧酰胺、N-芳烷基羧酰胺；或苯基；
s是1～6；t是0～6；u是0～3。
20.权利要求18的方法，其中R1是下式的基团：
Figure S2006800281920C00081
其中R20是N保护基或者是(C1-8)烷基；(C1-6)烷基羰基；二(C1-6)烷基氨基羰基；(C3-8)环烷基羰基；苄基；苯甲酰基；(C1-6)烷氧基羰基；芳烷基氧基羰基；吡啶；嘧啶；苯基；苯基取代的噻唑环；苯基氨基羰基；烷基磺酰基；或苯磺酰基；其中所述苄基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地被R12单取代或独立地二取代；Rx是氢；烷基；环烷基；烯基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂环基，或杂环基烷基，各自任选地被R12单取代或独立地二取代；Ry缺失或者是卤素、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、O-烷基羧酸酯、O-芳烷基羧酸酯、N-烷基羧酰胺、N-芳烷基羧酰胺；或苯基；
s是1～6；t是0～6；u是0～3。
21.权利要求20的方法，其中R20是苄基、Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、环己基羰基或苯磺酰基。
22.权利要求20的方法，其中u是1或2。
23.权利要求20的方法，其中t是0或1。
24.权利要求20的方法，其中Rx是氢、甲基、三氟甲基、乙基、五氟乙基、丙基、丁基、苯基或苄基、其中所述苯基和苄基任选地被全氟化或被1、2或3个独立地选自以下的基团所取代：F、Cl、Br、I、R’、OR’、CN、SH、NO2、NR’2、COOR’、CF3、OCF3、SR’、S(O)R’或S(O)2R’，其中所述R’是H或C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被一个或多个选自F和Cl的基团所取代。
25.权利要求20的方法，其中Ry缺失。
26.权利要求18的方法，其中R14和R15独立地是甲基、乙基、苄基、Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、环己基羰基、苯磺酰基，或R14和R15中之一是氢而另一个是Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、环己基羰基、苯磺酰基。
27.权利要求18的方法，其中R1是烷基；烯基；炔基；环烷基；环烷基烷基；二环烷基；三环烷基；烷基环烷基；羟基烷基；羟基烷基环烷基；羟基环烷基；羟基二环烷基；羟基三环烷基；二环烷基烷基；烷基二环烷基；烷基硫代烷基；芳基烷基硫代烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂芳基；杂芳基烷基；环杂烷基或环杂烷基烷基；所有上述基团任选地被以下基团单取代或独立地多取代：卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧基羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、炔基氨基-羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷基氨基羰基-氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、氨基亚硫酰基、氨磺酰基、烷基亚硫酰基、磺酰胺基或磺酰基。
28.权利要求1-27中任一项的方法，其中R2和R3独立地为羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、或正丁氧基；或一起为1，2-二烷亚乙基、1，3-二烷亚丙基、2，3-二甲基-2，3-二烷丁烷或蒎烷二氧基。
29.权利要求1-27中任一项的方法，其中所述偶联在溶剂的存在下进行。
30.权利要求29的方法，其中所述溶剂是水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、或其任意两种或多种的混合物。
31.权利要求1或2的方法，其还包括去除Pr1。
32.权利要求31的方法，其中Pr1是Cbz且通过氢解被去除。
33.权利要求31的方法，其中Pr1是Boc且通过酸解被去除。
34.权利要求31的方法，其还包括将R2和R3水解成羟基。
35.权利要求1或2的方法，其还包括将R2和R3水解成羟基。
36.权利要求35的方法，其中所述水解在苯基硼酸、水和醚的存在下进行。
37.权利要求36的方法，其中所述醚是叔丁基甲基醚、2-甲基四氢呋喃或其混合物。
38.权利要求20的方法，其中R1是
其中波浪线表示R或S构型或其组合。
39.一种中间体化合物，其名称为N-保护的3-(N保护的羧甲基氨基)-吡咯烷，并具有结构
Figure S2006800281920C00102
其中Pr是N保护基，波浪线表示R或S构型或其组合。
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