CN111533675A - 杂环硼酸化合物的杂质及其控制方法 - Google Patents

杂环硼酸化合物的杂质及其控制方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了度格列汀L‑酒石酸盐的杂质(I)、(II)及其制备方法。(I)和(II)为度格列汀L‑酒石酸盐的氧化杂质，在度格列汀L‑酒石酸盐制备及放置过程中均会产生。本发明同时提供了工业化生产度格列汀L‑酒石酸盐时，在降低总杂的同时控制杂质(I)和(II)含量的方法，提高了度格列汀L‑酒石酸盐的质量标准，保证其用药安全。另外，杂质(I)和(II)作为参比标准或对照品，可用于度格列汀或其L‑酒石酸盐原料药和/或制剂中的质量控制和研究。

Description

杂环硼酸化合物的杂质及其控制方法
技术领域
本发明属于医药分析及制备技术领域，具体涉及杂环硼酸化合物度格列汀L-酒石酸盐的杂质(I)和(II)、其制备方法，以及(I)和(II)的质量控制方法。
背景技术
度格列汀L-酒石酸盐(Dutogliptin L-Tartrate)是选择性的DPP-IV抑制剂，目前处于临床阶段，可用于糖尿病患者的葡萄糖调控。度格列汀L-酒石酸盐为杂环硼酸化合物，其结构如下：
Figure BDA0002294662760000011
度格列汀L-酒石酸盐为白色至类黄色固体粉末，在甲醇中易溶，异丙醇中极微溶解。由于其具有很强的吸水性，其固体原料中包含约10％左右的水份。同时，度格列汀L-酒石酸盐性质不稳定，在酸性及碱性条件下均易降解产生杂质。
专利CN101232890、CN101679238及WO2010107809公开了度格列汀L-酒石酸盐的制备方法。将中间体(2-I)经氢化还原，去除N上的-Cbz保护基得到中间体(1-I)，然后在苯硼酸溶液中将硼酸根封闭基团去除，同时与L-酒石酸成盐得到度格列汀L-酒石酸盐：
Figure BDA0002294662760000012
以上两步反应中，会产生多种杂质。但是目前尚未有文献报道度格列汀或其L-酒石酸盐的相关杂质及控制方法。本申请发明人在按照以上路线制备度格列汀L-酒石酸盐时，发现两步反应均会产生相对保留时间RRT1.09(以度格列汀L-酒石酸盐的液相检测方法检测)的杂质。更重要的是，不同批次产生该杂质的量不同，且各种重结晶纯化条件对该杂质的去除能力均较差。若无法确定该杂质的结构，进一步推测其来源，则无法控制该杂质的含量，药品质量的稳定性无法得到保证。故确认表征该RRT1.09杂质的结构，并设法控制其含量具有非常重要的意义。
由于度格列汀在合成过程中产生的杂质较多，导致各个杂质的分离鉴定工作难度较大。由于该RRT1.09杂质产生的量不可控且与度格列汀极性相当，因此该杂质的分离鉴定工作存在很大难度，必须寻找合适的方法对其进行鉴定确认，以进一步对其进行含量控制。
发明内容
本发明的目的是提供杂环硼酸化合物度格列汀L-酒石酸盐的杂质(I)和(II)，并且对制备度格列汀L-酒石酸盐的工艺进行优化，在控制该两个杂质含量的同时，得到总杂少的度格列汀L-酒石酸盐，使之能够同时满足工业化生产要求和药品质量规范。本发明提供了杂质(II)的制备方法，制得了杂质(II)。杂质(II)是杂质(I)的L-酒石酸盐，在检测条件下杂质(I)和(II)出峰位置相同，故杂质(I)和(II)可用作标准品或对照品用于检测度格列汀或其L-酒石酸盐原料药或制剂中杂质(I)和(II)的含量，以对其进行质量控制和研究。
本发明的目的可通过以下技术方案实现：
本发明提供杂环硼酸化合物度格列汀L-酒石酸盐的杂质(I)和(II)，杂质(I)和(II)分别具有以下结构：
Figure BDA0002294662760000021
杂质(I)和(II)为氧化杂质，可在制备工艺中产生，同时度格列汀产品在放置过程中也会降解产生。为控制其含量，需要对制备工艺或储存条件进行研究控制。
本申请发明人制备度格列汀L-酒石酸盐的路线如下式所示：
Figure BDA0002294662760000031
在研究前期，为降低各杂质含量，本申请发明人对氢化反应所得产物的纯化进行了深入研究，尝试了多种溶剂在不同温度下的纯化效果。所使用的溶剂包括：二氯甲烷/乙酸乙酯、二氯甲烷/正己烷、二氯甲烷/乙酸异丙酯、二氯甲烷/甲基叔丁基醚、二氯甲烷/乙酸乙酯/正己烷、乙酸乙酯、乙酸乙酯/正己烷、乙酸乙酯/乙腈、四氢呋喃/正己烷、乙酸异丙酯/正己烷、甲醇/正己烷、正己烷、乙腈、甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯。其中，用乙酸乙酯纯化时可取得最优效果，具体工艺和纯化参数如专利CN101232890中所记载。
然而，随着研究的不断进展和完善，当使用更适合的检测条件时，发现上述最优条件纯化后的产品中存在之前未检测出的多个杂质，故需要重新筛选纯化条件。
经过大量筛选实验，发现很难高收率高纯度地获得满意的氢化还原产物。只有在改变结晶过程，使用THF和乙酸乙酯混合溶剂重结晶，严格控制各结晶过程中的溶剂体积和温度，才可以获得相对较好地纯化效果。
但是，尽管经过严格控制，RRT1.09(相对于度格列汀的出峰位置)的杂质依然处于较高水平。并且，本申请发明人发现采用含四氢呋喃的溶剂重结晶时，该杂质的含量不降反增。再次使用其他溶剂，如乙酸乙酯、二氯甲烷等重结晶，该杂质的含量也不会有明显的降低。猜测该杂质可能为氧化杂质，由于四氢呋喃溶剂中含有过氧化物，导致用四氢呋喃纯化时该杂质含量升高。
为验证该推测，确认杂质结构，对该杂质进行了合成研究，最终确认了该杂质结构。
本发明同时提供了杂质(II)的制备方法，由度格列汀L-酒石酸盐经双氧水氧化制得：
Figure BDA0002294662760000041
在一种优选实施方式中，所述双氧水的浓度为0.1％，所述氧化是指在室温下反应90h以上。
杂质(II)的质谱图见附图1，从图1知其分子离子峰m/z＝214.1540，为(M+H)+峰，与杂质(II)游离碱的分子量理论值213.1477相符。
杂质(II)的核磁共振氢谱见附图2、碳谱见附图3。氢谱数据及碳谱数据能对结构式上的氢和碳进行合理归属。
以杂质(II)为对照品，久置于空气中的度格列汀L-酒石酸盐为样品，在度格列汀L-酒石酸盐检测条件下进样。经检测，杂质(II)的出峰位置与度格列汀主峰对应的RRT1.09的杂质基本重合，验证了RRT1.09的杂质即为氧化杂质。
杂质(II)在碱性条件下解离，去除其中的L-酒石酸即得杂质(I)。在检测时，杂质(I)和杂质(II)同时出峰。
为避免氧化杂质的产生，在氢化反应完成后，本申请发明人不再使用四氢呋喃等醚类溶剂纯化。同时，为满足产物纯度高及氧化杂质含量低的要求，需要继续优化工艺条件。
本发明还提供了一种制备高纯度度格列汀L-酒石酸盐的方法，使用该方法制备度格列汀L-酒石酸盐既可以有效控制氧化杂质的产生，同时又减少了其他杂质的生成。该方法使用下式所示的工艺路线，采用步骤(1)-(4)的工艺条件：
Figure BDA0002294662760000042
其中，PG为可催化氢化去除的胺基保护基，优选-Cbz、-PMB、-Bn；R1、R2为硼酸保护基，各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基，或者R1、R2与所连接的氧原子一起与形成环硼酸二酯；
(1)、中间体2在10％重量的钯碳，7-10倍质量体积的甲醇，氢气压力为0.3-0.5MPa的条件下催化氢化；
(2)、将步骤(1)所得产物在惰性气体氛围下后处理：经微晶纤维素和无水硫酸钠过滤，将滤液减压浓缩除去部分溶剂，加入乙酸乙酯后继续浓缩，此浓缩过程循环3-4次；
(3)、步骤(2)所得浓缩后加入乙酸乙酯的溶液在0℃下析晶，得到中间体1；
(4)、中间体1在正己烷和水的混合溶液中，与苯硼酸和L-酒石酸反应，反应液经醚类溶剂萃取，制得度格列汀L-酒石酸盐。
在一种优选实施方式中，所述环硼酸二酯结构为：
Figure BDA0002294662760000051
在一种优选实施方式中，在步骤(1)的催化氢化反应过程中，用氢气置换反应体系气体。
本申请发明人发现，步骤(1)催化氢化反应过程中，会产生杂质PHX2044，其结构为：
Figure BDA0002294662760000052
在反应过程中通过用氢气置换反应体系的气体，如每小时进行一次，每次用氢气置换两遍，会远远降低该杂质的产生，提高氢化产物的纯度。
在一种优选的实施方式中，步骤(2)中的浓缩是指每次浓缩后的剩余体积为中间体2质量的1.5-3倍，优选1.5-2倍，更优选1.75倍；浓缩后加入乙酸乙酯的体积为中间体2质量的2-4倍，优选2.5倍。
在一种优选的实施方式中，步骤(4)中所用正己烷的体积为中间体1质量的8倍以上。
在一种优选的实施方式中，步骤(4)中使用的醚类萃取溶剂为甲基叔丁基醚。
本发明中高纯度的度格列汀L-酒石酸盐是指其中杂质(I)和(II)的含量之和小于0.15％，总杂小于0.5％的度格列汀L-酒石酸盐。
本发明提供的度格列汀L-酒石酸盐杂质(I)和(II)，可用作标准品或对照品对度格列汀或其L-酒石酸盐原料药和/或制剂进行质量控制和研究。
与现有技术相比，本发明取得的有益效果有：
1)、本申请确认并表征了度格列汀L-酒石酸盐工业化生产中易产生的难控性氧化杂质(I)和(II)；
2)、本申请制备并验证了氧化杂质的结构，为度格列汀L-酒石酸盐杂质检测定量及定性分析提供了参比或对照；
3)、本申请提供了一种度格列汀L-酒石酸盐的制备方法，该方法控制了杂质(I)和(II)的产生，同时保证了度格列汀及其L-酒石酸盐的纯度，提升了产品质量，对度格列汀用药安全具有非常重要的指导意义。
综上，本发明提供了度格列汀L-酒石酸盐难分离难控制性氧化杂质(I)和(II)，其制备方法及其质量控制方法。解决了现有技术中无法分离得到该杂质，因此无法对其进行结构鉴定，进而无法对其进行质量控制的技术问题。保证了度格列汀L-酒石酸盐的质量稳定性及用药安全。
附图说明
图1为实施例1制得的度格列汀L-酒石酸盐杂质(II)的高分辨质谱图；
图2为实施例1制得的度格列汀L-酒石酸盐杂质(II)的1HNMR核磁图谱；
图3为实施例1制得的度格列汀L-酒石酸盐杂质(II)的13CNMR核磁图谱；
图4为实施例1制得的度格列汀L-酒石酸盐杂质(II)的HPLC图；
图5为对比实施例1中试验1制得的RRT1.09杂质含量为0.95％的产品的HPLC图；
图6为对比实施例3中所得度格列汀含量99.71％，RRT1.09杂质的含量为0.08％的HPLC图。
具体实施方式
下面结合具体实施对本发明做进一步的阐述，但这些实施例对本发明不构成任何限制。
本发明所用中间体(2-I)参照专利CN101232890中的制备方法制得粗品，后经甲醇重结晶纯化制得，纯化收率约92％。
其他化合物或试剂为本公司通过常规方法制备或市售购得。
“硼酸保护基”是指在进行涉及化合物的其它功能位置的反应时，阻滞或保护硼酸功能的基团部分。通常，硼酸羟基基团作为硼酸酯被保护，所述硼酸酯由醇衍生，例如(+)-蒎烷二醇、频哪醇、1，2-二环己基-乙二醇、1，2-乙二醇、2，2-二乙醇胺、1，3-丙二醇、2，3-丙二醇、2，3-丁二醇、二异丙基酒石酸酯、1，4-丁二醇、二异丙基乙二醇、(S，S)-5，6-癸二醇、1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇，(2R，3R)-1，4-二甲氧基-1，1，4，4-四苯基-2，3-丁二醇、甲醇、乙醇、异丙醇、儿茶酚或1-丁醇等。本领域技术人员将理解，仅具有单羟基的醇，例如甲醇形成具有-B(OR)2的二酯，其中R是来自醇的有机部分(例如-B(OMe)2)。相比而言，二醇例如频哪醇形成具有-B(OR)2的环硼酸二酯，其中有机部分(例如-C(Me)2-C(Me)2-)连接两个氧。
-Cbz：苄氧羰基；
-PMB：对甲氧基苄基；
-Bn：苄基。
实施例1杂质(II)的制备
Figure BDA0002294662760000071
反应瓶中加入2g度格列汀L-酒石酸盐和100mL 0.1％的双氧水溶液，室温下放置至少90h。将样品于-18℃下冻干，得到1g杂质(II)。
杂质(II)在碱性条件下解离，去除其中的L-酒石酸即得杂质(I)。在检测时，杂质(I)和杂质(II)同时出峰。
将所得杂质(II)进行结构鉴定，得到以下数据：
MS(ESI)m/z＝214.1540(M+H)+，与杂质(II)游离碱的分子量213.1477相符。谱图见附图1。
1H NMR(500MHz，D2O)δ5.75(s，1H)，5.39(s，1H)，4.27(s，2H)，4.10-4.08(m，1H)，4.06-4.02(m，1H)，3.95(s，1H)，3.72-3.68(m，1H)，3.55-3.50(m，3H)，3.38-3.27(m，2H)，2.51-2.44(m，1H)，2.18-2.14(m，1H)，1.94-1.86(m，3H)，谱图见附图2。
13C NMR(500MHz，D2O)δ178.10，166.06，165.90，81.14，80.62，55.83，47.49，47.46，47.18，47.14，45.88，45.38，34.43，32.34，27.62，22.07，20.15，谱图见附图3。
所得杂质(II)经HPLC检测纯度为98.17％，谱图见附图4。
实施例2高纯度度格列汀L-酒石酸盐的制备
1)、氢化反应
Figure BDA0002294662760000081
反应釜中加入中间体(2-I)(5.7Kg)、5％湿Pd/C(0.57Kg)和甲醇(43L)。用氮气置换体系空气三次，再用氢气置换3次。氢气压力0.5MPa下，室温反应，体系压力降至0.3MPa时补加氢气至压力0.5MPa，反应体系每隔一小时用氢气置换2次，反应5h。
在加压过滤器中填入微晶纤维素和无水硫酸钠，将反应液用氮气加压过滤，并用甲醇冲洗，合并滤液，氮气保护下减压浓缩至剩余体积约10L，加入14L乙酸乙酯，此时混合物为牛奶状浑浊液，继续浓缩至剩余体积约10L，加入14L乙酸乙酯，再次浓缩至剩余体积约10L，加入14L乙酸乙酯，继续浓缩至剩余体积约10L。加入14L乙酸乙酯将残留物降温至0℃搅拌约40min，趁低温过滤，滤饼用0℃的乙酸乙酯(5.7L)淋洗，抽干，室温下真空干燥4h得白色粉末状中间体(1-I)。
2)、脱保护及成盐反应
Figure BDA0002294662760000091
将中间体(1-I)(2.5Kg)，L-酒石酸(1Kg)和水(7L)加入50L反应釜中，室温下搅拌反应1.5h后向反应釜中加入苯硼酸(850g)和正己烷(25L)，继续搅拌3h。将反应液转移至萃取罐中，用MTBE(12.5L×3)萃取，弃去有机相，水相减压浓缩除去其中残留的MTBE。
将所得溶液经滤膜过滤后喷雾干燥，得到白色固体度格列汀L-酒石酸盐(收率：79.8％)。
实施例3高纯度度格列汀L-酒石酸盐的大量制备
1)、氢化反应
Figure BDA0002294662760000092
反应釜中加入中间体(2-I)(70kg)、5％湿Pd/C(7Kg)和甲醇(500L)。用氮气置换体系空气三次，再用0.5MPa的氢气置换3次，室温搅拌反应，体系压力降至0.3MPa时补加氢气至压力0.5MPa，反应体系每隔一小时用氢气置换2次，反应7h，终止反应。
在加压过滤器中填入微晶纤维素和无水硫酸钠，将反应液用氮气加压过滤，并用甲醇冲洗。合并滤液，氮气保护下减压浓缩至，加入乙酸乙酯(180L)，此时混合物为牛奶状浑浊液，继续浓缩至剩余体积约140L，重复此操作3次至浓缩至剩余体积约140L。加入乙酸乙酯(180L)，降温至0℃搅拌约40min，趁低温过滤，滤饼用0℃乙酸乙酯(70L)淋洗，抽干，室温下真空干燥5h得白色粉末状中间体(1-I)。
2)、脱保护及成盐反应
Figure BDA0002294662760000101
将中间体(1-I)(30Kg)，L-酒石酸(12Kg)和水(60L)加入反应釜中，室温搅拌2h。向反应釜中加入苯硼酸(10Kg)和正己烷(250L)，继续搅拌3h。将反应液转移至萃取罐中，静置分层，弃去有机相，水相用MTBE(300L×3)萃取。干燥，过滤，滤液减压浓缩除去残留的MTBE。
将所得溶液经滤膜过滤，喷雾干燥，得白色固体度格列汀L-酒石酸盐(收率：85％)。
对比实施例1
取相同质量的中间体(2-I)，改变实施例2氢化反应中反应溶剂的体积、后处理过程中体系每次浓缩后的体积或每次浓缩后加入EA的体积，其他条件不变，按照实施例2进行反应，试验结果见表1。
表1
Figure BDA0002294662760000102
Figure BDA0002294662760000111
试验1和2的各体积为分别参照专利CN101232890和CN101679238中相应各物料的加料比例关系确定，由试验结果可知，在该两种情况下，RRT1.09杂质和总杂均没有得到很好地控制。对比试验3和4可知，后处理过程中体系每次浓缩后的剩余体积越小，产品的总杂和RRT1.09杂质含量稍有增加。由试验5和6可知，同等条件下，浓缩后每次加入5倍质量体积的EA时，产物中RRT1.09杂质含量较多。对比试验7和8可知，反应溶剂体积的变化对RRT1.09杂质的影响较小，但对反应总杂的影响较大，增大反应溶剂体积，可降低总杂。整体而言，在7-9倍中间体(2-I)质量体积的反应溶剂、1.5-2倍质量体积的浓缩体积及加入2-4倍质量体积的EA的条件下，可以取得较满意的结果。
在大量制备时，由于样品溶解等因素，实际使用的条件为7-10倍中间体(2-I)质量体积的反应溶剂、1.5-3倍中间体(2-I)质量体积的浓缩体积及加入2-4倍中间体(2-I)质量体积的EA时均可以取得较好的实验结果。
对比实施例2
比较实施例2氢化反应在反应过程中是否用氢气置换体系气体的反应效果，其他条件采用对比实施例1中试验3的条件，得到如下表2所示的结果：
表2
Figure BDA0002294662760000112
其中，杂质PHX2044具有以下结构：
Figure BDA0002294662760000121
对比实施例3
改变实施例2脱保护及成盐反应中反应时的有机溶剂和后处理使用的萃取溶剂，按照对比实施例1中试验3的条件进行反应，不同试验得到的结果见下表3：
表3
Figure BDA0002294662760000122
为控制氧化杂质生成，整个工艺过程中应尽量避免使用醚类溶剂。使用正己烷作溶剂可以减少一部分氧化杂质的产生。实际上，用环己烷作溶剂与正己烷作溶剂时效果相当，但是环己烷较粘稠，更难和水混合均匀，导致反应时间长。该反应同时还需考虑苯硼酸的去除，使用正己烷或环己烷萃取均有大量苯硼酸残留，考虑到萃取过程用时较短，故仍采用MTBE萃取，试验结果也可满足要求。
实施例4度格列汀L-酒石酸盐中RRT1.09杂质的检测
色谱条件：
流动相：25mmol/L SDS水溶液∶乙腈∶三氟乙酸＝600∶400∶1为流动相A，25mmol/LSDS水溶液∶乙腈∶三氟乙酸＝400∶600∶1为流动相B；
柱温：60±5℃；
流速：1.0mL/min；
进样量：60uL；
检测波长：210nm；
洗脱条件如下表4所示：
时间(分钟) 流动相A(％V/V) 流动相B(％V/V)
0 100 0
25 100 0
45 0 100
60 0 100
60.1 100 0
70 100 0
1、溶液配制及检测
A、供试品溶液的制备：
取度格列汀L-酒石酸盐适量，精密称定，加流动相A溶解并制成每1mg中约含度格列汀L-酒石酸盐0.8mmg的溶液，作为供试品溶液；
精密量取供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，用溶剂稀释至刻度，作为自身对照溶液；
B、分离度溶液的制备：
另称取度格列汀L-酒石酸盐约8mg，置10mL量瓶中，加0.1％双氧水1.0mL放置10分钟，加溶剂稀释至刻度，作为分离度溶液；
C、检测方法：
取60μL分离度溶液注入液相色谱仪，要求主峰和RRT1.09杂质的分离度不小于1.0。再精密量取供试品溶液和自身对照溶液各60μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按自身对照法计算RRT1.09杂质的含量。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.杂环硼酸化合物度格列汀L-酒石酸盐杂质(I)和(II)，其特征在于：所述杂质(I)和(II)具有以下结构：
Figure FDA0002294662750000011
2.如权利要求1所述杂质(II)的制备方法，其特征在于：由度格列汀L-酒石酸盐经双氧水氧化制得：
Figure FDA0002294662750000012
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述双氧水的浓度为0.1％，所述氧化为在室温下反应90h以上。
4.一种降低权利要求1所述杂质(I)和(II)含量的制备度格列汀L-酒石酸盐的方法，其特征在于：按下式所示路线制备度格列汀L-酒石酸盐时，
Figure FDA0002294662750000013
其中，PG为可催化氢化去除的胺基保护基，优选-Cbz、-PMB、-Bn；R1、R2为硼酸保护基，各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基，或者R1、R2与所连接的氧原子一起形成环硼酸二酯；
采用如下步骤：
(1)、中间体2在10％重量的钯碳，7-10倍质量体积的甲醇，氢气压力为0.3-0.5MPa的条件下进行催化氢化反应；
(2)、将步骤(1)所得产物在惰性气体氛围下后处理：经微晶纤维素和无水硫酸钠过滤，将滤液减压浓缩除去部分溶剂，加入乙酸乙酯后继续浓缩，此浓缩过程循环3-4次；
(3)、步骤(2)所得浓缩后加入乙酸乙酯的溶液在0℃下析晶，得到中间体1；
(4)、中间体1在正己烷和水的混合溶液中，与苯硼酸和L-酒石酸反应，反应液经醚类溶剂萃取，制得度格列汀L-酒石酸盐。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述环硼酸二酯结构为：
Figure FDA0002294662750000021
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的催化氢化反应，在反应过程中用氢气置换反应体系气体。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述浓缩为浓缩至剩余体积为中间体2质量的1.5-3倍，优选1.5-2倍，更优选1.75倍；浓缩后加入乙酸乙酯的体积为中间体2质量的2-4倍，优选2.5倍。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所用正己烷的体积为中间体1质量的8倍以上。
9.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述醚类溶剂为甲基叔丁基醚。
10.如权利要求1所述的杂质(I)和(II)，用作标准品或对照品对度格列汀或其L-酒石酸盐原料药和/或制剂进行质量控制和研究的用途。
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