CN103415508B - 制备取代的n-苯基羟胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种由相应取代的硝基苯化合物制备2‑[[[1‑(4‑氯苯基)‑1H‑吡唑‑3‑基]氧基]甲基]苯基]羟胺的方法。
Description
本发明涉及一种由相应取代的硝基苯化合物制备2-[[[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基]甲基]苯基]羟胺的方法。
2-[[[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基]甲基]苯基]羟胺在唑菌胺酯(pyraclostrobin)的一种合成途径中是重要前体，后者是商业上重要的杀真菌剂，例如公开于WO93/15046和WO96/01256中。
为了将芳族硝基化合物还原成N-苯基羟胺，几种方法可行。在以工业规模使用的那些方法中，用金属如锌和汞齐还原具有的缺点是具有不利的废料平衡，而相比之下使用过渡金属如铂或钯作为催化剂的非均相氢化被认为有利。为了获得对N-苯基羟胺合理的选择性，这些反应必须在添加剂如硫化合物或有机碱，尤其是胺存在下进行，它们部分地使该催化剂中毒或失活(参见例如EP212375，WO96/22967和WO99/12911)。然而，这些添加剂的使用可能具有缺点，如再循环催化剂在几个反应循环之后活性降低或者在后处理过程中难以除去该添加剂，因为通过蒸馏除去添加剂通常由于所得N-苯基羟胺的热不稳定性而是不可能的。
或者，可以通过使用例如肼或次膦酸作为还原剂与作为催化剂的过渡金属铑、铱、镍或钯中的一种组合进行转移氢化而实现该还原(N.R.Ayyangar等，Synthesis1984，938；I.D.Entwistle等，Tetrahedron1978，34，213和P.W.Oxley等，Organic Syntheses1989，67，187)。然而，涉及通过该方法将硝基苯衍生物还原成相应羟胺的大多数公开文献仅描述了简单的硝基苯衍生物作为底物。此外，尚未充分评价选择性问题。然而，高选择性在大规模合成中是决定性的。
因此，本发明的目的是提供易于实施且适合工业规模生产的制备2-[[[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基]甲基]苯基]羟胺的方法，其一方面应具有令人满意的反应速率以及高选择性。
该目的由下面详细描述的方法实现。
本发明涉及一种通过还原式II的相应取代的硝基苯化合物而制备式I的取代的N-苯基羟胺的方法：
其中该还原通过使用氢气或肼进行还原使该取代的硝基苯化合物在铑催化剂存在下反应而进行。
简单硝基苯衍生物作为底物在铑催化剂存在下的还原导致形成显著量的相应胺。惊人的是，式I的复杂取代硝基苯底物在铑催化剂存在下的还原导致这些副产物的形成降低。
在优选实施方案中，该还原通过使该取代的硝基苯化合物与肼在铑催化剂存在下反应而进行。
本发明方法是一种转移氢化，其中肼化合物起还原剂的作用，该反应由铑催化剂催化。换言之，该肼化合物的氢原子转移到该取代的硝基苯化合物的硝基上，从而将该取代的硝基苯化合物的硝基(NO2基团)还原成羟胺基团(NHOH基团)。
下文所述的本发明转化在常用于该类反应的反应容器中进行，该反应可以设计成连续、半连续或分批方式。特定的反应通常在大气压力下进行。然而，这些反应还可以在减压或升高的压力下进行。
该转化优选在溶剂存在下通过氢化硝基苯化合物II而进行。
更优选该转化通过使硝基苯化合物II与作为还原剂的肼在铑催化剂存在下，优选在溶剂中，在合适反应条件下反应而进行。
在本发明方法中，肼应理解为指肼反应物，其为无水液体、每1分子肼包含约1分子水的水合肼(N2H4·H2O)或溶液，尤其是水溶液，优选水含量为35-70重量%的溶液。优选使用水合肼。
在用于本发明方法中的铑催化剂中，铑为活性金属或占该催化剂中存在的活性金属总量的至少80重量%，尤其是至少90重量%。活性金属是催化活性金属，即在催化转移氢化机理中涉及的金属。
除了铑以外，该催化剂可以含有一种或多种其他活性金属。这些活性金属基于活性金属的总量，即铑和其他活性金属的总量可以以至多20重量%的量存在。其他活性金属例如包括周期表(CAS版)的VIIIb族金属、Ib族金属和VIIb族金属，如Pd、Pt、Fe、Co、Ni、Ir、Ru或Cu。优选铑为唯一的活性金属，即铑占该催化剂中存在的活性金属的至少99重量%。
本发明中所用铑催化剂可以是全催化剂或负载型催化剂。全催化剂是这样一种催化剂，其中呈元素或氧化物形式的活性金属占呈其活性形式的催化剂的至少50重量%，尤其是至少80重量%。负载型催化剂为其中活性金属负载于惰性载体材料上的催化剂。在负载型催化剂中，活性金属的量基于活性金属和载体材料的总量原则上为0.05-15重量%，尤其是0.1-10重量%，更优选0.1-7重量%。合适的载体材料包括活性炭、碳化硅、二氧化硅、二氧化钛、二氧化锆、氧化铝、硅铝酸盐如沸石。优选该载体材料具有的比表面积根据DIN66131由N2吸附测定为至少10m2/g，尤其是20-1000m2/g。优选该载体材料选自二氧化硅(硅石)、硅铝酸盐、氧化铝、碳及其混合物。在特别优选的实施方案中，该载体材料基于载体材料重量包含至少90重量%的氧化铝或碳。
合适的催化剂也可市购(例如购自KaiDa Chemicals，RhoriumCarbon，Rhodium aliumina；产品编码301/302；CAS号7440-6)。
该催化剂，尤其是负载型催化剂可以呈粒度为1毫米至几毫米的大颗粒形式，如模制品、球或粒料，或者呈平均粒度小于1000μm，尤其小于800μm的细碎颗粒形式如粉末。
优选该铑催化剂以细碎颗粒形式使用。然而，该催化剂平均粒度的选择取决于几个因素，如所用反应物的反应性、是使用纯铑还是使用负载型铑以及在负载型铑的情况下还取决于该催化剂的铑含量和所用载体材料。在任何情况下，合适的平均粒度可以由本领域熟练技术人员在每种情况下例如通过简单的初步试验确定。本发明方法中所用催化剂通常具有10-600μm，优选20-200μm的重均粒度(重量平均)。
已经证明有利的是在用于本发明方法中之前活化该催化剂。活化可以通过用氢气处理该催化剂而简单实现。通常可以在0-500℃，优选20-100℃的温度下，例如在环境温度(即20-30℃)下实现活化。活化可以通过用纯氢气处理或者用氢气与一种或多种惰性气体的混合物处理而实现。惰性气体例如包括氮气和稀有气体如氩气或氦气，以及它们的混合物。在用于活化的气体中氢气分压通常为0.1-20巴，尤其是0.2-5巴，例如约1巴(0.9-1.1巴)。活化所需时间通常取决于氢气分压和活化温度且通常为10分钟至10小时，尤其是0.5-5小时。活化可以在紧临本发明方法之前进行。然而还可以活化该催化剂并在惰性气氛下长时间储存活化的催化剂。
反应物和催化剂原则上可以以任何所需顺序相互接触。例如，在以悬浮液形式或者以本体形式加入反应物之一之前或之后或者与反应物之一一起加入该铑催化剂。
若使用肼进行还原，则可以首先加入该肼—可能的话以溶解或分散形式—并与如上所述的硝基苯化合物II混合。或者还可以将两种反应物肼和硝基苯化合物同时加入反应容器中。在以悬浮液形式或者以本体形式加入反应物之一之前或之后或者与反应物之一一起加入该铑催化剂。
已经发现合适的是首先向反应容器中原样、以分散形式或者优选以溶解形式加入硝基苯化合物II，然后原样或以悬浮形式加入铑催化剂并且若肼用于还原，则随后加入肼。优选通常在一定时间内逐步加入肼以避免其在反应混合物中聚集。该肼原样或以溶解形式使用。
适合溶解或分散反应物的溶剂优选是对反应物呈惰性的有机溶剂。在本发明方法中转化所用溶剂的选择因此取决于在每种情况下的特定反应物和选择的反应条件。通常已经发现有利的是将非质子性有机溶剂用于本发明方法的转化。有用的非质子性有机溶剂在这里例如包括脂族C3-C8醚如乙醚、二异丙醚、二丁醚、异丁基甲基醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙基叔丁基醚(ETBE)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)和二乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)，卤代脂族烃如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷和三氯乙烷，脂族烃如戊烷、己烷、庚烷、辛烷以及还有石油醚，脂环族烃如环戊烷和环己烷，脂环族C3-C6醚如四氢呋喃(THF)、四氢吡喃、2-甲基四氢呋喃、3-甲基四氢呋喃和1,4-二烷，芳族烃，如苯、氯苯、茴香醚、甲苯、二甲苯类和，以及这些溶剂相互的混合物。
优选用于本发明方法的转化的有机溶剂选自脂族C3-C8醚，如二异丙醚、异丁基甲基醚、ETBE和甲基叔丁基醚MTBE，卤代脂族烃，如二氯甲烷，脂环族C3-C6醚，如四氢呋喃(THF)和1,4-二烷，以及芳族烃，如氯苯和甲苯，以及它们的混合物。更优选该有机溶剂选自脂族C3-C8醚，如二异丙醚、异丁基甲基醚和MTBE，以及脂环族C3-C6醚如THF和1,4-二烷，尤其选自MTBE和THF。例如，可以首先将溶于脂族醚中的硝基苯化合物II加入反应容器中并在原样加入铑催化剂或加入悬浮于脂族醚中的铑催化剂之后以及若使用肼进行还原，原样或作为在脂族或脂环族醚中的溶液加入该肼。
本发明方法的转化中所用溶剂总量通常为200-4000g/mol，优选300-3000g/mol，在每种情况下基于硝基苯化合物II。
优选硝基苯化合物II在整个反应混合物中的浓度为5.0-40.0重量%，更优选8.0-30.0重量%，尤其是10.0-30.0重量%。
在本发明的优选实施方案中，向N-苯基羟胺I的转化通过以1.0-7mol肼，优选1.1-5.5mol肼，更优选2.5-4.5mol肼，尤其是3.0-4.0mol肼，具体为3.2-3.7mol肼的量使用氢化剂肼进行，在每种情况下相对于1mol待氢化的硝基苯化合物II。
在本发明的另一优选实施方案中，向N-苯基羟胺I的转化通过以10-5-10-2mol铑，优选10-4-10-2mol铑的量使用铑催化剂而进行，在每种情况下基于1mol取代的硝基苯化合物。
根据本发明方法的转化通常在温度控制下进行。该转移氢化反应通常在带有搅拌装置的密闭或敞开反应容器中进行。
该转化的反应温度取决于几个因素，如催化剂的活性或反应物的反应性且可以由本领域熟练技术人员在每种情况下例如通过简单的初步试验确定。为了避免过度氢化，在氢化充分快速进行的温度下产生的压力为大气压力至10巴表压。通常在大气压力或轻微超大气压力下将氢气引入氢化反应器中。
取决于所用溶剂、反应温度以及反应容器是否具有排气口，在反应过程中产生的压力通常为1-5巴，优选1-3巴。
若将肼用于还原，则本发明方法的转化在温度控制下进行。该转移氢化反应通常在带有搅拌装置的密闭或敞开反应容器中进行。该转化的反应温度取决于几个因素，如催化剂活性或反应物活性，并且可以由本领域熟练技术人员在每种情况下例如通过简单的初步试验确定。该转化通常在-20℃至150℃，优选-10℃至100℃，更优选-5℃至50℃，尤其为-5℃至30℃的温度下进行。取决于所用溶剂、反应温度和反应容器是否具有排气口，在反应过程中产生的压力通常为1-5巴，优选1-3巴。
根据本发明的一个实施方案，仅在将肼加入含有硝基苯化合物II和钌催化剂的混合物中完成之后将根据本发明方法的转化的反应混合物调节到上述范围内的温度，特别是作为优选提到的范围内的温度，而在肼的加入过程中使温度保持为-30℃至140℃，优选-20℃至90℃，更优选-10℃至40℃，具体为10℃至20℃。
在本发明氢化反应中得到的反应混合物的后处理和取代的N-苯基羟胺I的分离以常规方式进行，例如通过包括从反应混合物中除去该催化剂的后处理途径，例如通过过滤除去。可以包括在该后处理途径中的其他步骤是除去可能的水层、含水萃取后处理、除去溶剂—例如在减压下—或者这些措施的组合。通常而言，取代的N-苯基羟胺I可以通过使用该类措施或其组合以足够纯度得到。因此，额外的提纯步骤通常是不必要的且由于许多羟胺I相当不稳定而通常还应避免该提纯步骤。然而，需要的话可以通过本领域常用方法，如层析进行进一步提纯。
对于后处理，优选将该催化剂从反应混合物步骤(a)中除去，例如通过过滤除去，可能已经形成的水层可以除去或者可以不除去，并且在干燥和浓缩剩余混合物之后得到取代的N-苯基羟胺I粗产物。如此分离的产物随后可以留待使用或者直接送去使用，例如用于进一步反应中，或者事先进一步提纯。
本发明的特别益处是该催化剂在转移氢化过程中不中毒或者不显著中毒且因此该催化剂可以用于一个或多个随后的操作，若该反应分批进行的话，即该催化剂可以再循环。此外，该特别益处允许连续进行该反应，因为在转移氢化过程中没有出现显著活性损失。
在意欲使取代的N-苯基羟胺I进行进一步反应的情况下，优选将它作为直接在上述后处理程序之后得到且没有额外提纯的粗产物使用。该粗产物可能含有作为杂质的未反应的硝基苯化合物II。然而，这些杂质若存在的话通常不会干扰随后的反应且在它们也在该类反应中全部转化的情况下得到可以容易地从所需产物分离的反应产物。在本发明方法中，不会显著发生得到相应苯胺的过度还原且因此不以显著量形成相应苯胺化合物。此外，该方法允许以苯胺化合物的形成可以降低到在随后反应中不起任何作用的程度的方式进行该反应。
在本发明方法的转化中用作起始化合物的硝基苯化合物II在本领域中是已知的或者它们可以通过类似于有机化学的标准方法制备，或者可以按如下制备：
使如此得到的式I化合物与酰化剂反应，得到式III化合物：
并使如此得到的式III化合物与烷基化剂在碱存在下反应，得到式IV化合物：
这些转化在本领域是众所周知的且可以按照例如如WO96/01256或WO99/12911中所述方法和条件进行。
本发明由下列实施例进一步说明，而不受下列实施例限制：
实施例
实施例1由硝基化合物II的还原说明的方法
将式II的硝基苯化合物(4.12g，12.5mmol)溶于22.3g甲基叔丁基醚(MTBE)中。向该溶液中加入48mg(0.01mmol)作为固体的铑催化剂(在含有59%H2O的碳上的5%铑)。在1小时内将水合肼(2.2g，44mmol)加入上述搅拌的混合物中，同时保持反应混合物为环境温度。随后在相同温度下继续搅拌1小时。反应进程通过HPLC分析监测。将反应混合物滤过玻璃料，然后用25mL MTBE洗涤。若存在的话，将水层从合并的滤液中除去。有机相在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。如此得到的粗产物任选通过柱层析提纯。
结果总结于表1中。
实施例2-6
根据对实施例1所述反应条件进行实施例2-6。底物和结果总结于表1中。
表1：简单硝基苯衍生物的对比实施例
表1表明与具有小取代基的底物相比该硝基化合物惊人地高的反应选择性以及高还原速度。
Claims (9)
1.一种通过还原式(II)的相应取代的硝基苯化合物而制备式(I)的取代的N-苯基羟胺的方法：
其中所述反应通过使所述取代的硝基苯与肼在铑催化剂存在下反应而进行，其中所述催化剂为包含负载于惰性载体材料上的铑的负载型催化剂。
2.根据权利要求1的方法，其中所述催化剂具有的铑含量基于所述催化剂的总重量为0.1-10重量％。
3.根据权利要求1的方法，其中所述催化剂基于1mol化合物(II)以10-5-10-2mol铑的量使用。
4.根据权利要求2的方法，其中所述催化剂基于1mol化合物(II)以10-5-10-2mol铑的量使用。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中使用已经通过用氢气处理而活化的催化剂。
6.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中所述还原在非质子性有机溶剂中进行。
7.根据权利要求5的方法，其中所述还原在非质子性有机溶剂中进行。
8.根据权利要求1-4中任一项的方法，额外包括使如此得到的式(I)化合物与酰化剂反应并使如此得到的式(III)化合物与烷基化剂在碱存在下反应的步骤：
得到式(IV)化合物：
9.根据权利要求6中的方法，额外包括使如此得到的式(I)化合物与酰化剂反应并使如此得到的式(III)化合物与烷基化剂在碱存在下反应的步骤：
得到式(IV)化合物：
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Also Published As
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