CN101230065A - 一种生产9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种生产核苷类药物中间体9－〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤的方法，属于医药和化工技术领域。本生产核苷类药物中间体9－〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤的方法包括缩合反应、羰基还原反应、后处理等三个步骤。本生产9－〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤的方法以非手性原料为起始原料，工艺流程简单，反应条件温和、成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种生产药物中间体的方法，特别涉及一种生产核苷类药物中间体9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤的方法；属于医药和化工技术领域。
背景技术
9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤是抗艾滋病类药物逆转录病毒合成酶抑制剂(R)-9-〔2(磷酰甲氧基)丙基〕腺嘌呤的中间体；
该抑制剂是由美国GILEAD SCIENCES INC研发的，可有效的选择性拮抗HIV及其他的逆转录病毒。能有效地治疗人淋巴细胞(MT-4)，人单核细胞，巨噬细胞等中的HIV-1及HIV-2病毒，适用于治疗各种免疫缺陷病。目前还处于II期临床阶段。美国GILEAD SCIENCES INC制备抑制剂中间体9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤是以乳酸异丁醇酯为起始原料，经5步反应而得到，其反应方程式如下：
通过该工艺方法能够生产9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤；但是它为了保护手性碳，反应步骤多，工艺流程复杂；反应条件苛刻；并且采用的原辅料价格高，制成的药物中间体成本高。
发明内容
本发明针对现有技术反应步骤多，工艺流程复杂；反应条件苛刻和成本高的缺陷，提供一种以非手性原料为起始原料，工艺流程简单，反应条件温和、成本低的生产9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤的方法。
本发明的目的是通过下列技术方案来实现的：一种生产9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤的方法，该方法包括以下步骤：
(1)、缩合反应：选择腺嘌呤为原料，在温度为90℃～150℃的条件下放入到酰胺类极性溶剂中充分溶解后，冷却至温度0～15℃时，在无机碱催化剂的作用下和一氯丙酮缩合反应生成9-丙酮基腺嘌呤；其中所述的腺嘌呤和酰胺类极性溶剂的重量比为1∶5～20；所述的腺嘌呤和一氯丙酮摩尔比为：1∶1～3；
(2)、羰基还原反应：将上述缩合反应而成的9-丙酮基腺嘌呤，以水或醇为溶剂，在温度为10℃～30℃的条件下通过与硼氢化钠羰基还原反应生成9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤粗成品；其中所述的9-丙酮基腺嘌呤和硼氢化钠的摩尔比为1∶0.5～1.0；
(3)、后处理：将上述羰基还原反应而成的9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤粗成品通过中和、脱水、水洗、过滤和烘干后得到9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤成品。
本发明采用廉价的非手性原料为起始原料，只要通过缩合反应、羰基还原反应和后处理工序就制得高含量和高纯度的9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤成品，该方法工艺步骤少，原料价廉易购，制备条件温和，成本低。现有技术中常常采用复合催化剂，才能使腺嘌呤碱性最强的9位上发生烷基化反应，但是采用复合催化剂配伍比较复杂，成本较高；而本发明采用α位上的氯原子非常活泼的一氯丙酮作为取代物，在0～15℃就能很快和腺嘌呤发生缩合反应；如果反应温度高将会产生副产物，特别是在腺嘌呤9位以外的其他位置如7位发生取代反应而产生副产物，如果温度太低延长反应时间，增加能耗，会增加制备成本；通过上述方法制成的9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤可在制备(R)-9-〔2(磷酰甲氧基)丙基〕腺嘌呤进行手性合成或拆分，不需要为了保护手性碳，使得反应条件苛刻。
在上述的生产9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤的方法中，步骤(1)中所述的酰胺类极性溶剂为甲酰胺、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的一种或多种；腺嘌呤是非常难溶的化合物，不溶于一般的有机溶剂，本发明使用酰胺类极性类溶剂，是由于酰胺类极性溶剂的分子间引力大于腺嘌呤的分子间力，腺嘌呤容易溶于酰胺类极性类溶剂中。而且二甲基甲酰胺价格较低，对腺嘌呤具有更大的极性，所以特别优选二甲基甲酰胺(DMF)。
在上述的生产9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤的方法中，作为优选，步骤(1)中所述的腺嘌呤在酰胺类极性溶剂中溶解的温度为100℃～130℃，溶解时间为1～2小时；低温时溶解速度太慢，影响反应速率，温度太高，成本较大。
在上述的生产9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤的方法中，步骤(1)中所述的无机碱催化剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种；其中所述的无机碱催化剂和腺嘌呤的摩尔比为1～3∶1；现有技术中常常采用钠或钾的有机碱和无机碱配伍使用作为复合催化剂，由于钠或钾的有机碱成本较高，使得制备的产品市场效应差；而本发明选择的原料活性较强，只需一定量的无机碱作为催化剂就可以使腺嘌呤和一氯丙酮发生缩合反应，在上述无机碱催化剂中，最佳选择为碳酸钾。钾盐比钠盐活性高，故收率高，速度快；碳酸钾比碳酸氢钾用量少。
在上述的生产9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤的方法中，步骤(1)中所述的一氯丙酮通过酰胺类极性溶剂稀释后在温度5～15℃的条件下滴加到腺嘌呤溶液中缩合反应，其中一氯丙酮和酰胺类极性溶剂的重量比为1∶1～2。本发明的缩合反应是放热反应，反应速度快，一次性加入无法控温；影响产品的收率。
在上述的生产9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤的方法中，步骤(2)中所述的溶剂为水或乙醇，其中所述的9-丙酮基腺嘌呤和溶剂的重量比为1∶5～15。步骤(2)中用水或乙醇作溶剂，因为物料9-丙酮基腺嘌呤易溶于水和乙醇，且水和乙醇价廉，无环保问题，用量太少溶解不完全，如果太多，且设备利用率低，回收成本高。
在上述的生产9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤的方法中，步骤(2)中所述的硼氢化钠通过少量的水或醇溶剂稀释后在温度20～30℃的条件下滴加到9-丙酮基腺嘌呤溶液中羰基还原反应，本发明的羰基还原反应是放热反应，反应速度快，一次性加入无法控温；影响产品的收率。
在上述的生产9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤的方法中，步骤(3)中水洗过程为：将粗成品通过饱和食盐水洗2～3遍后，在用半饱和食盐水洗1～2遍。
本发明9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤制备的反应方程式如下所示：
综上所述，本发明生产9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤的方法具有以下优点：
1、本发明的方法采用的原料价廉，选择适当，制备工艺简单，步骤少，反应条件温和，成本低；制备而成的产9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤市场效应好；
2、本发明的方法制备而成的产9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤收率高，通过液相色谱定量分析产品的含量也高。
附图说明：
图1是本发明生产的9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤的色谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例并结合附图，对本发明的技术方案作进一步具体的说明；但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
向装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的250ml三口烧瓶中，加入二甲基甲酰胺(DMF)150ml，碳酸钾29g，腺嘌呤13.5克，搅拌下加热至120℃，保温溶解1小时，物料溶解后，降温至5℃，滴加由15g一氯丙酮和20ml DMF配成的溶液，控制滴加温度为5℃～15℃，滴加完毕后继续反应1小时，反应结束后，趁冷过滤，滤饼用饱和食盐水洗涤、过滤烘干得9-丙酮基腺嘌呤16g，含量为99.0％，收率8 5％；
向装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的250ml三口烧瓶中，加入上述制得的9-丙酮基腺嘌呤9.5g，水100ml，在温度为30℃的条件搅拌溶解1小时，在温度为20～30℃条件下滴加少量水溶解的硼化氢钠9.5g；滴加完毕继续反应1小时，反应结束后得到9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤粗成品，用浓度为1％的盐酸溶液中和至PH至6～7，中和后减压脱水，残留物用饱和食盐水洗2遍后，在用半饱和食盐水洗2遍后；过滤，在50℃的条件下烘干，得到9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤成品8.74g，收率为92％，含量大于99.8％。
实施例2
采用的装置同实施例1，不在赘述；加入二甲基甲酰胺300g，碳酸钾58g，腺嘌呤27克，搅拌下加热至100℃，保温溶解2小时，物料溶解后，降温至3℃，滴加由46g一氯丙酮和30ml二甲基甲酰胺配成的混合溶液，控制滴加温度为5℃～15℃，滴加完毕后继续反应1小时，反应结束后，趁冷过滤，滤饼用饱和食盐水洗涤、过滤烘干得9-丙酮基腺嘌呤34.4g，含量为99.1％，收率90％；
采用的装置同实施例1，不在赘述；加入上述制得的9-丙酮基腺嘌呤19g，水200ml，在温度为20℃搅拌溶解1小时，在温度为20～30℃条件下滴加少量水溶解的硼化氢钠2g；滴加完毕继续反应1小时，反应结束后得到9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤粗成品，用浓度为1％的盐酸溶液中和至PH至6～7，中和后减压脱水，残留物用饱和食盐水洗3遍后，在用半饱和食盐水洗1遍后；过滤，在50℃的条件下烘干，得到9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤成品18g，收率为92％，含量大于99％。
实施例3
采用的装置同实施例1，不在赘述；加入二甲基乙酰胺300g，碳酸钠58g，腺嘌呤27克，搅拌下加热至130℃，保温溶解1小时，物料溶解后，降温至12℃，滴加由18.5g一氯丙酮和20ml二甲基乙酰胺配成的混合溶液，控制滴加温度为5℃～15℃，滴加完毕后继续反应1小时，反应结束后，趁冷过滤，滤饼用饱和食盐水洗涤、过滤烘干得9-丙酮基腺嘌呤24.8g，含量为99.0％，收率65％；
采用的装置同实施例1，不在赘述；加入上述制得的9-丙酮基腺嘌呤19g，乙醇150ml，在温度为10℃搅拌溶解2小时，在温度为20～30℃条件下滴加少量水溶解的硼化氢钠2g；滴加完毕继续反应1小时，反应结束后得到9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤粗成品，用浓度为1％的盐酸溶液中和至PH至6～7，中和后减压脱水，残留物用饱和食盐水洗2遍后，在用半饱和食盐水洗2遍后；过滤，在50℃的条件下烘干，得到9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤成品15.5g，收率为80％，含量大于99.3％。
实施例4
采用的装置同实施例1，不在赘述；加入二甲基甲酰胺300ml，碳酸钾58g，腺嘌呤27克，搅拌下加热至90℃，保温溶解2小时，物料溶解后，降温至2℃，滴加由46g一氯丙酮和30ml二甲基甲酰胺配成的混合溶液，控制滴加温度为5℃～15℃，滴加完毕后继续反应1小时，反应结束后，趁冷过滤，滤饼用饱和食盐水洗涤、过滤烘干得9-丙酮基腺嘌呤35g，含量为99.1％，收率90％；
采用的装置同实施例1，不在赘述；加入上述制得的9-丙酮基腺嘌呤19g，乙醇100g，水100g；在温度为20℃搅拌溶解2小时，在温度为20～30℃条件下滴加少量水溶解的硼化氢钠2g；滴加完毕继续反应1小时，反应结束后得到9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤粗成品，用浓度为1％的盐酸溶液中和至PH至6～7，中和后减压脱水，残留物用饱和食盐水洗2遍后，在用半饱和食盐水洗1遍后；过滤，在50℃的条件下烘干，得到9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤成品16.5g，收率为85％，含量大于99.2％。
实施例5
采用的装置同实施例1，不在赘述；加入二甲基甲酰胺300ml，碳酸钾58g，腺嘌呤27克，搅拌下加热至90℃，保温溶解2小时，物料溶解后，降温至2℃，滴加由30g一氯丙酮和30ml二甲基甲酰胺配成的混合溶液，控制滴加温度为5℃～15℃，滴加完毕后继续反应1小时，反应结束后，趁冷过滤，滤饼用饱和食盐水洗涤、过滤烘干得9-丙酮基腺嘌呤29g，含量为99.0％，收率75％；
采用的装置同实施例1，不在赘述；加入上述制得的9-丙酮基腺嘌呤19g，水100ml；在温度为30℃搅拌溶解1小时，在温度为20～30℃条件下滴加少量水溶解的硼化氢钠2g；滴加完毕继续反应1小时，反应结束后得到9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤粗成品，用浓度为1％的盐酸溶液中和至PH至6～7，中和后减压脱水，残留物用饱和食盐水洗2遍后，在用半饱和食盐水洗1遍后；过滤，在50℃的条件下烘干，得到9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤成品16.5g，收率为90％，含量大于99.2％。
将上述制的9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤成品通过液相色谱进行分析，其中液相色谱图如图1所示，分析结果如表1所示，所采用色谱的梯度方式：恒流，检测器：紫外。
表1：本发明制的9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤成品色谱分析结果
| 峰号 | 峰名 | 保留时间 | 峰高 | 峰面积 | 含量 |
| 12 | 3.1484.040 | 113.794465278.063 | 3246.004332546.000 | 0.074999.9251 | |
| 总计 | 465391.857 | 4335792.000 | 100.0000 |
结合图1和表1可以看出：本发明制的9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤通过液相色谱定量分析产品的含量较高。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (8)
1.一种生产9-(2(羟基)丙基〕腺嘌呤的方法，该方法包括以下步骤：
(1)、缩合反应：选择腺嘌呤为原料，在温度为90(℃～150℃的条件下放入到酰胺类极性溶剂中充分溶解后，冷却至温度0～15℃时，在无机碱催化剂的作用下和一氯丙酮缩合反应生成9-丙酮基腺嘌呤；其中所述的腺嘌呤和酰胺类极性溶剂的重量比为1∶5～20；所述的腺嘌呤和一氯丙酮摩尔比为：1∶1～3；
(2)、羰基还原反应：将上述缩合反应而成的9-丙酮基腺嘌呤，以水或醇为溶剂，在温度为10℃～30℃的条件下通过与硼氢化钠羰基还原反应生成9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤粗成品；其中所述的9-丙酮基腺嘌呤和硼氢化钠的摩尔比为1∶0.5～1.0；
(3)、后处理：将上述羰基还原反应而成的9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤粗成品通过中和、脱水、水洗、过滤和烘干后得到9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤成品。
2.根据权利要求1所述的生产9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的酰胺类极性溶剂为甲酰胺、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的生产9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的腺嘌呤在酰胺类极性溶剂中溶解的温度为100℃～130℃，溶解时间为1～2小时。
4.根据权利要求1所述的生产9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤的方法，其特征在于：步骤(1)无机碱催化剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种；其中所述的无机碱催化剂和腺嘌呤的摩尔比为1～3∶1。
5.根据权利要求1～4任一项所述的生产9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤的方法，其特征在于：所述的一氯丙酮通过酰胺类极性溶剂稀释后在温度5～15℃的条件下滴加到腺嘌呤溶液中缩合反应，其中一氯丙酮和酰胺类极性溶剂的重量比为1∶1～2。
6.根据权利要求1所述的生产9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤的方法，其特征在于：步骤(2)中所述的醇溶剂为乙醇，其中所述的9-丙酮基腺嘌呤和溶剂的重量比为1∶5～15。
7.根据权利要求1或6所述的生产9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤的方法，其特征在于：步骤(2)中所述的硼氢化钠通过水或醇溶剂稀释后在温度20～30℃的条件下滴加到9-丙酮基腺嘌呤溶液中羰基还原反应。
8.根据权利要求1所述的生产9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤的方法，其特征在于：步骤(3)水洗过程为：将粗成品通过饱和食盐水洗2～3遍后，在用半饱和食盐水洗1～2遍。
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