CN101186612A - 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉衍生物及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

具有抑制细胞释放TNF α功能的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示的化合物及其药学上可用的盐或水合物及其制备方法和应用，其中A、B分别表示CH2、CO、SO、SO2；D表示S、NH、NC1－6烃基；R1表示H、1－2个相同或不同的F、Cl、Br、C1－4烃基、OH、OC1－4烃基、NO2、NHC(O)C1－4烃基、NH2、NH(C1－4烃基)、N(C1－4烃基)2。

Description

可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉衍生物及其制备和应用
技术领域
本发明涉及具有抑制细胞释放肿瘤坏死因子(TNF)活性的吡咯啉-2-酮衍生物，其制备方法以及它们作为药物活性成分的应用。
背景技术
肿瘤坏死因子(TNFα)是由单核噬细胞在应答免疫刺激时释放出的主要细胞素。对动物和人施用TNFα可引起炎症、发热、心血管功能异常、出血、凝血和一系列与急性感染及休克状态相类似的急性反应。动物体内或人体内产生过量的或者不受控制的TNFα常提示患有如下疾病：
1、内毒素血症和/或中毒休克综合症[Tracey et al.，Nature 330，662-41987；Hinshaw et al.，Circ Shock 30，279-92(1990)]；
2、恶病质[Dezube et al.，Laucet，335(8690)，662(1990))]；
3、成人呼吸紧张综合症(ARDS)[Millar et al.，Laucet 2(8665)，712-714(1989)]。
TNFα也在包括关节炎在内的骨吸收类疾症中起重要作用[Betolinni et al.，Nature319，516-8(1986)]。体外和体内试验均证明TNFα可通过刺激破骨细胞(Osteoclast)的生成和激活来刺激骨再吸收，并抑制骨的生成。
至今，与TNFα关系最明显的疾病是肿瘤和宿主组织释放TNFα与恶性肿瘤相关的高钙血症[Calci.Tissue Int.(US)46(Suppl.)，S3-10(1990)]。在骨髓移植病人身上，免疫反应与病人血清TNFα浓度增加紧密相关[Holler et al.，Blood，75(4)，1011-1016(1990)]。
致死性超急性神经性综合症脑干型疟疾也与血液中TNFα水平高有关，该病是疟疾类疾病中最危险的一种。病发时，血清TNFα水平与病情直接相关，并常可在急性疟疾发作病人身上发生[Grau et al.，N.Engl.J.Med.320(24)，1586-91(1989)]。
TNFα在慢性肺炎中亦起着重要作用。肺中含硅微粒的贮存可引起硅肺。硅肺是由肺组织的纤维化反应而引起的进行性呼吸衰竭症。在动物病理模型中，TNFα的抗体可完全阻断硅尘引起的小鼠肺纤维化过程[Pignet et al.，Nature，344：245-7(1990)]。动物实验也证明在硅尘或石棉灰引起的肺纤维化的动物血清中TNFα异常高[Bissonnette et al.，Inflammation 13(3)，329-339(1989)]。病理研究揭示肺结节病人肺组织中的TNFα水平也比平常人要高得多[Baughman et al.，J.Lab.Clin.Med.115(1)，36-42(1990)]。提示TNFα抑制剂在慢性肺病和肺损伤的治疗上有重大意义。
在再灌注损伤病人(Reperfusion Injury)中引起炎症的原因也可能由于病人体内TNFα水平异常，并且TNFα被认为是引起缺血所导致的组织损伤的罪魁祸首[Uadder et al.，PNAS 87，2643-6(1990)]。
此外，实验证明TNFα可启动包括HIV-1在内的逆转录病毒的复制[Duh et al.，Proc.Nat.Acad.Sci.，86，5974-8(1989)]。HIV进入T-细胞前需激活T-细胞，并且一旦被激活的T-细胞被HIV病毒感染，这些T-细胞必须继续保持在激活状态才能使HIV病毒基因顺利表达和/或让HIV病毒顺利复制。而细胞素，特别是TNFα，在T-细胞调控的HIV蛋白表达过程中或病毒复制过程中起着重要作用。因此，抑制TNFα的生成便可能抑制HIV病毒在T-细胞中的复制。[Poll et al.，Proc.Nat.Acad.Sci.，87，782-5(1990)；Monto et al.，Blood 79，2670(1990)；Poll et al.，AIDS Res.Human Retrovirus，191-197(1992)]。
cAMP可调节很多类细胞功能，比如炎症反应，包括哮喘、发炎[Lome and Cheng，Drugsof the futune，17(9)，799-807，1992]。发炎时白细胞的cAMP浓度的升高抑制了白细胞的激活，随后释放出炎症调控因子，包括TNFα，而加剧病人体内炎症。因此，抑制TNFα的释放可缓解包括哮喘在内的炎症类疾病。
最近，于岩岩等发现TNFα在病毒性肝炎病人的肝坏死进程中起着重要作用[于岩岩等，中华内科杂志1996，35：28-31]，提示TNFα抑制剂在慢性肝病和肝损伤的治疗中有重大意义。
李应续等发现慢性肝病患者外周血单核细胞合成和分泌肿瘤坏死因子的水平明显增高，且诱导其它细胞因子(比如Il-1β，Il-6和Il-8)的分泌，并共同参与肝细胞的损伤过程[齐齐哈尔医学院学报，22(10)：1119-1120，2001]。他们的结果与Yoshioka等[Hepatology，1989，10：769-777]和王新等[中华传染病杂志，1997，15(2)：85-88]的研究结论符合。他们进而发现小分子TNFα抑制剂反应停可显著地抑制肝炎病人外周血单核细胞分泌TNFα，从而为TNFα抑制剂用于治疗肝炎、肝硬化及肝癌奠定了分子病理学基础。
TNFα通过促使炎症性细胞因子的合成与释放[Abboud H.E.Kidney Int.1993；43：252-267]，促使细胞粘附分子的表达[Egido J.et al，Kidney Int.1993；43(suppl 39)：59-64]，及刺激前列腺素G2(PGE2)和血小板活化因子(PAF)的合成和释放[Cammusi G.et al.，Kidney Int.，43(suppl 39)：32-36]，使炎症细胞聚集与粘附，微血管扩张与通透性增强，诱发发热，循环中性粒细胞增加及血液动力学改变等炎性反应，从而引起肾细胞的损伤。很多研究提示TNFα在肾炎的发病及恶化中起着重要的作用。
TNFα通过激活巨噬细胞，免疫性刺激T淋巴细胞增生，调节B淋巴细胞的分化及增强自然杀伤细胞(NK)的细胞毒性作用，从而参与了免疫功能的调节。
因而，降低病人体内TNFα水平和/或增加其cAMP水平是一个有效的策略来治疗很多炎症性、感染性、免疫性或恶性肿瘤类疾病，包括但不限于败血症性休克(Sepsis Shock)、内毒素休克、血液动力性休克(Hemodynamic Shock)、脓毒症(Sepsis Syndrom)、后局部缺血再灌注损伤(Post Ischemic Reperfusion Injury)、疟疾(Malaria)、分支杆菌感染(Mycobacterial Infection)、脑膜炎(Meningitis)、银屑病(Psoriasis)、充血性心脏衰竭(Congestive Heart Failure)、纤维化疾病(Fibrotic disease)、恶病质(Cachexia)、移植免疫排斥、癌症、自身免疫病(Autoimmune disease)、AIDS的机会致病感染(Opportunistic Infection in AIDS)、类风湿性关节炎(RA)、肝炎、肾炎、类风湿性脊椎炎(Rheumatoid Spondylitis)等。
近年来，TNFα抗体在临床治疗关节炎取得了突破性的进展，TNFα抗体已成为关节炎治疗方案中不可缺少的主药。然而，抗体药物具有药价高、生产难、具有免疫毒性等缺点。因此，低毒、高效的小分子TNFα抑制剂的研制具有极大的社会意义和经济价值。
发明内容
相应地，本发明涉及式(I)或式(II)的吡咯啉-2-酮衍生物及其各种无机酸盐或有机酸盐、其制备方法以及它们作为细胞释放TNFα的抑制剂类药物活性成分的应用：
Figure A20061012942100121
其中A、B分别表示CH2、CO、SO、SO2；
D表示S、NH、NC1-6烃基；
R1表示H、1-2个相同或不同的F、Cl、Br、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NO2、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2；
R2表示F、CF3、H、C1-4烃基；
R3表示F、Cl、H、C1-4烃基、OH、CH(OH)C1-4烃基、OC1-4烃基、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、C(O)OC1-4烃基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烃基)、C(O)N(C1-4烃基)2、C(O)NHOH、C(O)NH(OC1-4烃基)、C(O)C1-4烃基、S(O)C1-4烃基、SO2C1-4烃基、SO2NHC1-4烃基、NHSO2C1-4烃基、O2CC1-4烃基、NHC(O)C1-4烃基、CN、CH＝NOH、CH＝N(OC1-4烃基)、C(C1-4烃基)＝NOH、C(C1-4烃基)＝N(OC1-4烃基)、CH＝NCN、CH＝NC(O)C1-4烃基、CH＝C(CN)2、CH＝CHNO2、C(＝NH)NH(C1-4烃基)、C(C1-4烃基)＝NCN、C(C1-4烃基)＝NC(O)C1-4烃基、C(C1-4烃基)＝C(CN)2、C(C1-4烃基)＝CHNO2。
R4表示H、C1-8烃基、(CH2)nAr-R5；
Ar表示4-8元含0-4个杂原子的烃环或芳香环；
R5表示H、1-4个相同或不同的F、CF3、CN、Cl、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、C(O)OC1-4烃基、OOCC1-4烃基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烃基)、C(O)N(C1-4烃基)2、C(O)C1-4烃基、S(O)C1-4烃基、SO2C1-4烃基、O2CC1-4烃基、E、W-(CH2)1E；
E表示4-8元含0-4个杂原子的烃环或芳香环；
W表示O、S、NH、CH2；
l表示0、1、2、3、4；
m表示0、1、2、3、4、5或6；
n表示0、1、2、3、4；
本发明中Ar、E表示芳香环时可为苯基、萘环、吡啶基、咪啶基、噻吩、呋喃、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃或式(III)、式(IV)、式(V)，其中X表示O、S。
本发明中Ar、E表示烃环时可为环戊环、环己环、式(VI)的杂环，其中G表示O、S、-NR6，Y表示1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基和CH2OCH2、CH2SCH2或CH2NR7CH2等含杂原子端亚基，其中R6和R7分别表示H、C1-4烃基。
本发明所述的C1-4烃基可为直链或支链的烃基，并可被F、CN、OH、COOH、C(O)NH2、NHC(O)R8、NR8R9、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、OR8、SR9，其中R8、R9分别表示H、C1-4烃基。
本发明所述的C1-4烃基、C1-6烃基、C1-8烃基可为直链或支链的烃基，并可被F、CN、OH、COOH、C(O)NH2、NHC(O)R8、NR8R9、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、OR8、SR9，其中R8、R9分别表示H、C1-4烃基。
本发明对在式(I)或式(II)中的化合物进行了抑制脂多糖(LPS)刺激后人外周血液中的PBMCs释放细胞因子TNFα的研究。部分测试结果列于表1，其中大部分已测化合物活性高于已广泛应用于临床的酞胺哌啶酮(Thalidomide)。
适于用作药物的式(I)或式(II)中的化合物是m表示1-4自然数的那些化合物，特别是其中m表示1、2、3的那些化合物。
适于用作药物的式(I)或式(II)中的化合物是l、n分别表示0-3自然数的那些化合物，特别是其中l、n分别表示0、1、2的那些化合物。
适于用作药物的式(I)或式(II)中的化合物是R1表示H、1-2个相同或不同的F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、OH、OCH3、OCH2CH3、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2的那些化合物，特别是其中R1表示H、F、NH2的那些化合物。
适于用作药物的式(I)或式(II)中的化合物是R2表示H、F、CH3的那些化合物。
适于用作药物的式(I)或式(II)中的化合物是R3表示H、F、OH、CH(OH)CH3、CH(OH)CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、COOCH3、COOCH2CH3、COOCH2CH2CH3、COOCH(CH3)2、S(O)CH3、S(O)CH2CH3、SO2CH3、SO2CH2CH3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NHOH、C(O)NH(OMe)、C(O)NH(OEt)、CN、CH＝NOH、CH＝NOMe、CH＝NOEt、CH＝NCN、CH＝NC(O)Me、CH＝NC(O)Et、C(Me)＝NOH、C(Me)＝NOMe、C(Me)＝NOEt、C(Me)＝NCN、C(Me)＝NC(O)Me、C(Me)＝NC(O)Et、CH＝C(CN)2、CH＝CHNO2、C(Me)＝C(CN)2、C(Et)＝CHNO2、C(Et)＝NOH、C(Et)＝NOMe、C(Et)＝NOEt、C(Et)＝NCN、C(Et)＝NC(O)Me的那些化合物。
适于用作药物的式(I)或式(II)中的化合物是Ar、E分别表示苯基、萘环、吡啶基、咪啶基、噻吩、呋喃、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃的那些化合物。
适于用作药物的式(I)或式(II)中的化合物是R5表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、甲基、乙基、三氟甲基、OH、CH3COO、OOCCH2CH3、OOCCH2CH2CH3、OCH3、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基、环戊氧基、苯甲氧基、苯氧基、吡啶甲氧基、苯氧乙基、取代苯甲氧基、取代苯氧基、取代吡啶甲氧基、取代苯氧乙基、NHC(O)Me、NHC(O)Et、NH2、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、CN、COOCH3、COOCH2CH3、COOCH2CH2CH3、COOCH(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)N(CH3)2的那些化合物。
本发明涉及的式(I)或式(II)所示化合物用作药物活性成分时可以是R体、S体、外消旋体；可以是E体、Z体、或E/Z体混合物；可以是式(I)或式(II)所示化合物的前药；可以是式(I)或式(II)所示化合物的代谢物。
本发明涉及的式(I)或式(II)所示化合物用作药物活性成分时可以是自由碱形式、无机酸盐形式，其中包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，也可以是有机酸盐形式，其中包括磺酸盐、乙酸盐、甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、丁二酸盐、三氟乙酸盐。
本发明还涉及制备式(I)或式(II)所示化合物的方法，
Figure A20061012942100151
其中A、B分别表示CH2、CO、SO、SO2；
D表示S、NH、NC1-6烃基；
R1表示H、1-2个相同或不同的F、Cl、Br、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NO2、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2；
R2表示F、CF3、H、C1-4烃基；
R3表示F、Cl、H、C1-4烃基、OH、CH(OH)C1-4烃基、OC1-4烃基、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、C(O)OC1-4烃基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烃基)、C(O)N(C1-4烃基)2、C(O)NHOH、C(O)NH(OC1-4烃基)、C(O)C1-4烃基、S(O)C1-4烃基、SO2C1-4烃基、SO2NHC1-4烃基、NHSO2C1-4烃基、O2CC1-4烃基、NHC(O)C1-4烃基、CN、CH＝NOH、CH＝N(OC1-4烃基)、C(C1-4烃基)＝NOH、C(C1-4烃基)＝N(OC1-4烃基)、CH＝NCN、CH＝NC(O)C1-4烃基、CH＝C(CN)2、CH＝CHNO2、C(＝NH)NH(C1-4烃基)、C(C1-4烃基)＝NCN、C(C1-4烃基)＝NC(O)C1-4烃基、C(C1-4烃基)＝C(CN)2、C(C1-4烃基)＝CHNO2。
R4表示H、C1-8烃基、(CH2)nAr-R5；
Ar表示4-8元含0-4个杂原子的烃环或芳香环；
R5表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、CF3、CN、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、C(O)OC1-4烃基、OOCC1-4烃基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烃基)、C(O)N(C1-4烃基)2、C(O)C1-4烃基、S(O)C1-4烃基、SO2C1-4烃基、O2CC1-4烃基、E、W-(CH2)1E；
E表示4-8元含0-4个杂原子的烃环或芳香环；
W表示O、S、NH、CH2；
l表示0、1、2、3、4；
m表示0、1、2、3、4、5或6；
n表示0、1、2、3、4；
其特征是所属的制备方法由下列反应步骤组成：
(1)、用式(VII)或式(VIII)所示化合物与式(IX)所述的化合物反应，
Figure A20061012942100161
其中D、R1、R2、R3、R4、m表示的基团与式(I)、(II)中的相同，Z表示Cl、Br、I、Ms、Ts，Q表示甲基、叔丁基，得到式(X)或式(XI)所示的化合物，其中D、R1、R2、R3、R4、m表示的基团与式(I)、(II)中的相同，Q表示甲基、叔丁基；
Figure A20061012942100162
式(VII)、(VIII)所示的化合物与式(IX)所述的化合物的投料比可以是从3∶1到1∶3间的任意摩尔比例。反应可用无机碱，包括但不限于NaH、KH、CaH2、K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、Li2CO3、Cs2CO3、LiOH、KOH、NaOH、Ca(OH)2、K3PO4、K2HPO4或有机碱，碱的用量在50％-300％摩尔之间。
反应可在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、吡啶、乙腈中进行，反应也可在多相条件下进行，尤其是在有相转移催化剂存在的条件下。
(2)、式(X)、(XI)所示的化合物水解得到相应的酸(XII)、(XIII)，
(3)、式(XII)或式(XIII)所示的化合物脱水关环得到相应的式(I)或式(II)所示的化合物。
反应可在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、吡啶、乙腈中进行，反应中可加入缩合剂，如氯化亚砜、DCC、CDI、EDCI，也可加入吡啶类化合物如DMAP、4-(1-吡咯啉)吡啶作催化剂。
本发明还涉及制备式(I)或式(II)所示化合物的第二种方法，其特征为式(XIV)或(XV)，
Figure A20061012942100172
其中D、R1表示的基团与式(I)、(II)中的相同，与式(IX)所述的化合物反应得到中间体，该中间体进一步脱水关环得到式(I)或式(II)所示化合物。
式(XIV)或式(XV)所示的化合物与式(IX)所述的化合物反应时的投料比可以是从3∶1到1∶3间的任意摩尔比例。反应可用碱，包括但不限于NaH、KH、CaH2、K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、Li2CO3、Cs2CO3、LiOH、KOH、NaOH、Ca(OH)2、K3PO4、K2HPO4、三甲胺、三乙胺、二乙基异丙胺、4-甲基吗啡林、1-甲基环己胺、1-甲基吡咯啉、吡啶，碱的用量在50％-300％摩尔之间。反应可在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、吡啶、乙腈中进行，反应也可在多相条件下进行，尤其是在有相转移催化剂存在的条件下。
中间体的脱水关环反应可在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、吡啶、乙腈中进行，反应中可加入缩合剂，如氯化亚砜、DCC、CDI、EDCI，也可加入吡啶类化合物如DMAP、4-(1-吡咯啉)吡啶作催化剂。
本发明涉及式(I)或式(II)所示化合物用作药物活性成分的应用
其中A、B分别表示CH2、CO、SO、SO2；
D表示S、NH、NC1-6烃基；
R1表示H、1-2个相同或不同的F、Cl、Br、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NO2、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2；
R2表示F、CF3、H、C1-4烃基；
R3表示F、Cl、H、C1-4烃基、OH、CH(OH)C1-4烃基、OC1-4烃基、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、C(O)OC1-4烃基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烃基)、C(O)N(C1-4烃基)2、C(O)NHOH、C(O)NH(OC1-4烃基)、C(O)C1-4烃基、S(O)C1-4烃基、SO2C1-4烃基、SO2NHC1-4烃基、NHSO2C1-4烃基、O2CC1-4烃基、NHC(O)C1-4烃基、CN、CH＝NOH、CH＝N(OC1-4烃基)、C(C1-4烃基)＝NOH、C(C1-4烃基)＝N(OC1-4烃基)、CH＝NCN、CH＝NC(O)C1-4烃基、CH＝C(CN)2、CH＝CHNO2、C(＝NH)NH(C1-4烃基)、C(C1-4烃基)＝NCN、C(C1-4烃基)＝NC(O)C1-4烃基、C(C1-4烃基)＝C(CN)2、C(C1-4烃基)＝CHNO2。
R4表示H、C1-8烃基、(CH2)nAr-R5；
Ar表示4-8元含0-4个杂原子的烃环或芳香环；
R5表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、CF3、CN、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、C(O)OC1-4烃基、OOCC1-4烃基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烃基)、C(O)N(C1-4烃基)2、C(O)C1-4烃基、S(O)C1-4烃基、SO2C1-4烃基、O2CC1-4烃基、E、W-(CH2)1E；
E表示4-8元含0-4个杂原子的烃环或芳香环；
W表示O、S、NH、CH2；
l表示0、1、2、3、4；
m表示0、1、2、3、4、5或6；
n表示0、1、2、3、4；
其特征为式(I)或式(II)所示化合物用作药物活性成分时可用于治疗的适应症为所有通过降低病人体内TNFα水平(浓度)而可得到有效缓解及治疗的那些疾病和生理异常，包括但不限于炎症性疾病、感染性疾病、免疫性疾病或恶性肿瘤类疾病。具体疾病种类包括但不限于败血症性休克(Sepsis Shock)、内毒素休克、血液动力性休克(Hemodynamic Shock)、脓毒症(SepsisSyndrom)、后局部缺血再灌注损伤(Post Ischemic Reperfusion Injury)、疟疾(Malaria)、分支杆菌感染(Mycobacterial Infection)、脑膜炎(Meningitis)、银屑病(Psoriasis)、充血性心脏衰竭(Congestive Heart Failure)、纤维化疾病(Fibrotic disease)、恶病质(Cachexia)、移植免疫排斥、癌症、自身免疫病(Autoimmune disease)、AIDS的机会致病感染(Opportunistic Infection inAIDS)、麻风结节性红斑、红斑狼疮、顽固性红斑狼疮、贝赫切特综合症、局限性回肠炎、骨髓增生异常综合症、类风湿性关节炎(RA)、肝炎、肾炎、类风湿性脊椎炎(RheumatoidSpondylitis)、多发性骨髓瘤、甲状腺瘤、肾癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、肝癌、脑胶质瘤、肠癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、黑色素瘤、宫颈癌、胰腺癌、食管癌、口腔癌、咽喉癌、鼻癌。
本发明涉及含有至少一种式(I)或式(II)所示化合物的制剂：
Figure A20061012942100191
其中A、B分别表示CH2、CO、SO、SO2；
D表示S、NH、NC1-6烃基；
R1表示H、1-2个相同或不同的F、Cl、Br、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NO2、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2；
R2表示F、CF3、H、C1-4烃基；
R3表示F、Cl、H、C1-4烃基、OH、CH(OH)C1-4烃基、OC1-4烃基、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、C(O)OC1-4烃基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烃基)、C(O)N(C1-4烃基)2、C(O)NHOH、C(O)NH(OC1-4烃基)、C(O)C1-4烃基、S(O)C1-4烃基、SO2C1-4烃基、SO2NHC1-4烃基、NHSO2C1-4烃基、O2CC1-4烃基、NHC(O)C1-4烃基、CN、CH＝NOH、CH＝N(OC1-4烃基)、C(C1-4烃基)＝NOH、C(C1-4烃基)＝N(OC1-4烃基)、CH＝NCN、CH＝NC(O)C1-4烃基、CH＝C(CN)2、CH＝CHNO2、C(＝NH)NH(C1-4烃基)、C(C1-4烃基)＝NCN、C(C1-4烃基)＝NC(O)C1-4烃基、C(C1-4烃基)＝C(CN)2、C(C1-4烃基)＝CHNO2。
R4表示H、C1-8烃基、(CH2)nAr-R5；
Ar表示4-8元含0-4个杂原子的烃环或芳香环；
R5表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、CF3、CN、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、C(O)OC1-4烃基、OOCC1-4烃基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烃基)、C(O)N(C1-4烃基)2、C(O)C1-4烃基、S(O)C1-4烃基、SO2C1-4烃基、O2CC1-4烃基、E、W-(CH2)1E；
E表示4-8元含0-4个杂原子的烃环或芳香环；
W表示O、S、NH、CH2；
l表示0、1、2、3、4；
m表示0、1、2、3、4、5或6；
n表示0、1、2、3、4；
其特征为所述的制剂中除了至少有一种式(I)或式(II)所示化合物外，还可含有载体辅料、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、黏合剂。这些药剂辅料物质的种类及其用量的选择取决于药物制剂是通过胃肠道、静脉注射、腹腔给药、真皮内注射、肌注、鼻腔给药、眼内给药、吸入给药、肛内给药、生殖道给药、经皮吸收或其他给药方式给药，用于治疗所有通过降低病人体内TNFα水平(浓度)而可得到有效缓解或治疗的那些疾病或生理异常，包括但不限于炎症性疾病、感染性疾病、免疫性疾病或恶性肿瘤类疾病。具体疾病种类包括但不限于败血症性休克(Sepsis Shock)、内毒素休克、血液动力性休克(Hemodynamic Shock)、脓毒症(SepsisSyndrom)、后局部缺血再灌注损伤(Post Ischemic Reperfusion Injury)、疟疾(Malaria)、分支杆菌感染(Mycobacterial Infection)、脑膜炎(Meningitis)、银屑病(Psoriasis)、充血性心脏衰竭(Congestive Heart Failure)、纤维化疾病(Fibrotic disease)、恶病质(Cachexia)、移植免疫排斥、癌症、自身免疫病(Autoimmune disease)、AIDS的机会致病感染(Opportunistic Infection inAIDS)、麻风结节性红斑、红斑狼疮、顽固性红斑狼疮、贝赫切特综合症、局限性回肠炎、骨髓增生异常综合症、类风湿性关节炎(RA)、肝炎、肾炎、类风湿性脊椎炎(RheumatoidSpondylitis)、多发性骨髓瘤、甲状腺瘤、肾癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、肝癌、脑胶质瘤、肠癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、黑色素瘤、宫颈癌、胰腺癌、食管癌、口腔癌、咽喉癌、鼻癌。
本发明涉及的式(I)或式(II)所示化合物用作药物时可与其他合适的药物活性成分做成复方使用。
具体实施方式
药理学研究：LPS刺激单核细胞(PBMC)对TNFα的影响
在体外可以进行关于脂多糖(LPS)刺激后，人外周血液中的PBMCs释放细胞因子TNFα的研究。本发明涉及的药物活性成分抑制LPS刺激下PBMCs释放细胞因子TNFα的研究方法如下：
PBMCs由至少三名志愿捐献者的经肝素处理的血液中获得。将由至少三名志愿捐献者的经肝素处理的血液，使用已知方法梯度分离得到PBMCs，采集所述的PBMCs并用1640培养基(10％小牛血清，2mM L-谷氨酰氨，100mM巯基乙醇，50μg/ml链霉素，50U/ml青霉素)洗涤三次。将所述的PBMCs加入24孔板，用1640培养基调配成1×106细胞/ml的浓度。将待试化合物溶于二甲亚砜，制备成所需浓度的试验物溶液加入到上述细胞培养液中，并将其在CO2培育箱(5％CO2，90％湿度)中培育1小时，然后加入LPS(Sigma)到0.1μg/ml(对照物除外)。
表一：抑制LPS刺激单核细胞释放TNFα的活性(3μM％抑制率)
Figure A20061012942100221
将所述培养基继续培育20小时后，使用商品ELISA试剂盒(美国Genzyme Co)用标准方法测定所述PBMC培养基上清液中TNFα的含量。由未用活性成分处理的对照孔的测定值和用所述试验物测试孔的测定值计算TNFα抑制率的大小。通过非线性回归分析，计算产生50％TNFα释放抑制的浓度(IC50值)。每个浓度同时测两次并取平均值，部分测试结果见表一。
具体实施例
缩写语
CDI：1，1’-羰基二咪唑；DCM：二氯甲烷；THF：四氢呋喃；TFA：三氟乙酸；DMAP：4-(N，N-二甲基胺基)吡啶；TEA：三乙胺；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜；BOC2O：二碳酸二叔丁酯；BTOH：1-羟基苯并三氮唑；DCC：N，N-二环己基碳二亚胺。
中间体的制备
3，4-二氰基噻吩(1)
在装有机械搅拌、回流冷凝装置和惰性气体导管的2000ml三口瓶中加入96.8克3，4-二溴噻吩、104克氰化亚铜和100ml干燥的DMF，加热回流4小时后，冷却至室温，向反应液中加入400克FeCl3·6H2O溶在700ml 1.7N盐酸中的溶液，并维持在60～70℃反应30分钟，充分冷却后加入500ml DCM。将所得反应混合物分成300ml一份，用DCM(300ml×2)萃取，合并所有DCM层。将萃取液分成600ml一份，依次用50ml×26N的盐酸、水、饱和Na2CO3水溶液及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂得黄色固体，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1的混合溶剂洗涤，过滤得白色固体21g。1H NMR(CDCl3)：δ8.07(s，2H)。噻吩-3，4-二羧酸(2)
在装有电磁搅拌和回流冷凝装置的500ml圆底烧瓶中，加入15.978克化合物1、43.997克KOH及174ml乙二醇，回流4小时。待冷却后，向反应混合物中加350ml水，用乙醚(100ml×2)萃取，弃去乙醚层，在冰浴冷却下向水层加入过量的浓盐酸直到出现白色沉淀，过滤后将固体溶解于乙醚中(大约需要2000ml)，滤液用乙醚(300ml×3)萃取，合并所有乙醚层，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，得白色固体15克，用水重结晶。1H NMR(DMSO-d6)：δ10.35(brs，2H)，8.17(s，2H)；MS(m/z)：171[M-1]+。
噻吩[3，4-c]呋喃-1，3-二酮(3)
在装有电磁搅拌、回流冷凝装置和干燥管的250ml圆底烧瓶中，加入15克化合物2和120ml乙酸酐，回流3小时，蒸干溶剂，得褐色固体13克。
2-硝基噻吩-3，4-二羧酸(4)
在装有电磁搅拌和干燥管的250ml圆底烧瓶中加入40ml发烟硝酸(含量95％)，用冰浴将其冷却至0～5℃，分批(每次1克)加入10克化合物3，加完后，在此温度下反应30分钟(有黄色固体析出)。将反应混合物倒入80克冰水混合液中，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并所有乙酸乙酯层，依次用50ml×2水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，得黄色固体10g。MS(m/z)：216[M-1]+。
4-硝基噻吩[3，4-c]呋喃-1，3-二酮(5)
在装有电磁搅拌、回流冷凝装置和干燥管的250ml圆底烧瓶中加入10克化合物4和100ml乙酸酐，回流3小时，蒸干溶剂，得褐色固体9克。
3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯(6)
在装有电磁搅拌和干燥管的50ml圆底烧瓶中加入15ml无水甲醇，冰盐浴冷却到-10℃，慢慢滴加2ml SOCl2，室温反应1小时后，加入2.25克3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸(按文献J.Med.Chem.1996，39，3238方法制备)，室温反应3小时后，回流40分钟，旋干后，加入100ml CHCl3和饱和NaHCO3水溶液，分液后，有机层依次用30ml水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得油状物1.9g。1H NMR(CDCl3)：δ6.77-6.88(m，3H)，4.34(t，1H，J＝5Hz)，3.85(s，3H)，3.82(s，3H)，3.64(s，3H)，2.61(d，2H，J＝5Hz)，1.83(t，2H，J＝6Hz)。
3-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(7)
用3-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸代替3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸重复合成化合物6的步骤得油状产物。1H NMR(CDCl3)：δ6.77-6.86(m，3H)，4.30(s，1H)，3.85(t，2H，J＝5Hz)，3.79(s，3H)，3.62(s，3H)，2.59(s，2H)，1.85(d，2H，J＝5Hz)，1.40(s，3H)。
3-氨基-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(8)
用3-氨基-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸代替3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸重复合成化合物6的步骤得油状产物。1H NMR(CDCl3)：δ6.78-6.89(m，3H)，4.33(q，1H，J＝5Hz)，3.95(t，2H，J＝5Hz)，3.82(s，3H)，3.65(s，3H)，2.62(d，2H，J＝5 Hz)，1.79-1.86(m，2H)，1.00(t，3H，J＝6Hz)。
3-氨基-3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(9)
用3-氨基-3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸代替3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸重复合成化合物6的步骤得油状产物。1H NMR(CDCl3)：δ6.76-6.90(m，3H)，4.48-4.54(m，1H)，4.32(t，1H，J＝5Hz)，3.80(s，3H)，3.64(s，3H)，2.60(d，2H，J＝5Hz)，1.79(s，2H)，1.32(d，6H，J＝6Hz)。
3-氨基-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(10)
用3-氨基-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酸代替3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸重复合成化合物6的步骤得油状物。1H NMR(CDCl3)：δ6.78-6.88(m，3H)，4.76(s，1H)，4.34(t，1H，J＝5Hz)，3.80(s，3H)，3.66(s，3H)，2.62(d，2H，J＝5Hz)，1.82-1.92(m，8H)，1.58(s，2H)。
3-氨基-3-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(11)
用3-氨基-3-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)丙酸代替3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸重复合成化合物6的步骤得油状产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.26-7.44(m，5H)，6.82-6.93(m，3H)，5.13(s，2H)，4.3 1(t，1H，J＝5Hz)，3.85(s，3H)，3.64(s，3H)，2.57(d，2H，J＝5Hz)，1.80(d，2H，J＝5Hz)。
3-氨基-3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)丙酸甲酯(12)
用3-氨基-3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)丙酸代替3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸重复合成化合物6的步骤得油状产物。1H NMR(CDCl3)：δ6.79-6.90(m，3H)，4.37(q，1H，J＝5Hz)，4.06(q，2H，J＝5Hz)，3.86(s，3H)，3.67(s，3H)，2.63(d，2H，J＝5Hz)，1.80(s，2H)，1.43(t，3H，J＝5Hz)。
3-氨基-3-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)丙酸甲酯(13)
用3-氨基-3-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)丙酸代替3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸重复合成化合物6的步骤得油状产物。1H NMR(CDCl3)：δ6.77-6.86(m，3H)，4.32(q，1H，J＝5Hz)，3.87-3.95(m，2H)，3.80(s，3H)，3.61(s，3H)，2.62(d，2H，J＝5Hz)，1.76(s，2H)，0.97(t，3H，J＝6Hz)。
3-氨基-3-(3-甲氧基-4-异丙氧基苯基)丙酸甲酯(14)
用3-氨基-3-(3-甲氧基-4-异丙氧基苯基)丙酸代替3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸重复合成化合物6的步骤得油状物产物。1H NMR(CDCl3)：δ6.82-6.89(m，3H)，4.44-4.51(m，1H)，4.35(t，1H，J＝5Hz)，3.83(s，3H)，3.66(s，3H)，2.62(d，2H，J＝5Hz)，1.81(s，2H)，1.33(d，6H，J＝5Hz)。
3-氨基-3-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基)丙酸甲酯(15)
用3-氨基-3-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基)丙酸代替3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸重复合成化合物6的步骤得油状物产物。1H NMR(CDCl3)：δ6.78-6.88(m，3H)，4.69-4.73(m，1H)，4.34(t，1H，J＝5Hz)，3.82(s，3H)，3.66(s，3H)，2.62(d，2H，J＝5Hz)，1.75-1.92(m，8H)，1.58(s，2H)。
3-氨基-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)丙酸甲酯(16)
用3-氨基-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)丙酸代替3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸重复合成化合物6的步骤得油状物产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.26-7.44(m，5H)，6.75-6.94(m，3H)，5.13(s，2H)，4.35(t，1H，J＝5Hz)，3.89(s，3H)，3.61(s，3H)，2.59(d，2H，J＝5Hz)，1.84(d，2H，J＝5Hz)。
3-氨基-3-苯基丙酸甲酯(17)
用3-氨基-3-苯基丙酸代替3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸重复合成化合物6的步骤得油状产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.23-7.36(m，5H)，4.41(t，1H，J＝5Hz)，3.67(s，3H)，2.66(d，2H，J＝5Hz)，1.84(s，2H)。
3-氨基-3-(4-氯苯基)丙酸甲酯(18)
用3-氨基-3-(4-氯苯基)丙酸代替3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸重复合成化合物6的步骤得油状产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.24-7.32(m，5H)，4.38(t，1H，J＝5Hz)，3.65(s，3H)，2.61(d，2H，J＝5Hz)，1.80(s，2H)。
3-氨基-3-(4-苯甲氧苯基)丙酸甲酯(19)
用3-氨基-3-(4-苯甲氧苯基)丙酸代替3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酸重复合成化合物6的步骤得油状产物。
3-氨基丙酸甲酯(20)
用3-氨基丙酸代替3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸重复合成化合物6的步骤得油状产物。
4-氨基丁酸甲酯(21)
用4-氨基丁酸代替3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸重复合成化合物6的步骤得油状产物。
L-2-氨基-2-苯乙酸甲酯(22)
用L-2-氨基-2-苯乙酸代替3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸重复合成化合物6的步骤得油状物。
D-2-氨基-2-苯乙酸甲酯(23)
用D-2-氨基-2-苯乙酸代替3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸重复合成化合物6的步骤得油状产物。
L-苯丙氨酸甲酯(24)
用L-苯丙氨酸代替3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸重复合成化合物6的步骤得油状物。MS(m/z)：180[M+1]+。
3-氨基-3-(3-甲基噻吩-2-基)丙酸甲酯(25)
12.6克3-甲基噻吩-2-甲醛溶解在150ml 95％乙醇中，在45℃下加入15.4克乙酸铵，然后加入20.8克丙二酸，回流反应16小时，冷却后过滤得固体3-氨基-3-(3-甲基噻吩-2-基)丙酸。
在装有电磁搅拌和干燥管的50ml圆底烧瓶中加入15ml无水甲醇，冰盐浴冷却到-10℃，慢慢滴加2ml SOCl2，室温反应1小时后，加入1.85克3-氨基-3-(3-甲基噻吩-2-基)丙酸，室温反应3小时后，回流40分钟，旋干后，加入100mlCHCl3和饱和NaHCO3水溶液，分液后，依次用30ml水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得油状物。MS(m/z)：200[M+1]+。
3-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(26)
在装有电磁搅拌和干燥管的50ml圆底烧瓶中加入2.39克3-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸和15ml无水乙醇，冰盐浴冷却到-10℃，慢慢滴加2ml SOCl2，室温反应3小时后，回流40分钟，旋干后，加入100mlCHCl3和饱和NaHCO3水溶液，分液后，依次用30ml水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得油状物。MS(m/z)：268[M+1]+。
3-氨基-3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-丙酸乙酯(27)
用3-氨基-3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)丙酸代替3-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸重复合成化合物26的步骤得油状产物。MS(m/z)：268[M+1]+。
3-氨基-3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)丙腈(28)
在装有电磁搅拌、回流冷凝装置和干燥管的50ml圆底烧瓶中加入0.368克3-(1，3-二氧异吲哚-2-基)-3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)丙酰胺(按文献Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，2669方法制备)、0.381克对甲苯磺酰氯和5ml干燥的吡啶，在40℃下反应6小时，蒸干溶剂，加入30ml乙酸乙酯，依次用10ml 2N盐酸、20ml水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得0.285克白色固体3-(1，3-二氧异吲哚-2-基)-3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)丙腈。1H NMR(CDCl3)：δ7.85(q，2H，J＝2Hz)，7.40(q，2H，J＝2Hz)，7.08(t，2H，J＝2Hz)，6.83(d，1H，J＝6Hz)，5.63(dd，1H，J＝5Hz，J＝7Hz)，4.10(q，2H，J＝6Hz)，3.85(s，3H)，3.84(dd，1H，J＝7Hz，J＝12Hz)，3.28(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)，1.46(t，3H，J＝5Hz)。
把该固体溶解在3ml无水甲醇和3ml THF中，加入12ml甲胺水溶液(25％-30％)，室温搅拌过夜，蒸干甲醇和THF，加入20ml CHCl3和20ml 2N盐酸，分出盐酸层，用5％氢氧化钠水溶液调节PH值为8，每次用20ml CHCl3萃取两次，有机层合并后依次用20ml水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得0.117克白色固体。1HNMR(CDCl3-CD3OD)：δ6.96(s，1H)，6.87(d，1H，J＝6Hz)，6.83(d，1H，J＝6Hz)，4.71(t，1H，J＝5Hz)，4.13(q，2H，J＝5Hz)，3.87(s，3H)，2.81(dd，1H，J＝7Hz，J＝12Hz)，2.67(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)，1.47(t，3H，J＝5Hz)；MS(m/z)：221[M+1]+。
3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙腈(29)
用3-(1，3-二氧异吲哚-2-基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酰胺代替3-(1，3-二氧异吲哚-2-基)-3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)丙酰胺重复合成化合物28的步骤得白色固体产物。
3-氨基-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)丙腈(30)
用3-(1，3-二氧异吲哚-2-基)-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)丙酰胺代替3-(1，3-二氧异吲哚-2-基)-3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)丙酰胺重复合成化合物28的步骤得白色固体产物。1H NMR(CDCl3-CD3OD)：δ7.29-7.44(m，5H)，6.96(s，1H)，6.87(d，1H，J＝6Hz)，6.83(d，1H，J＝6Hz)，5.14(s，2H)，4.26(t，1H，J＝5Hz)，3.91(s，3H)，2.65-2.73(m，2H)。
3-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙腈(31)
用3-(1，3-二氧异吲哚-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺代替3-(1，3-二氧异吲哚-2-基)-3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)丙酰胺重复合成化合物28的步骤得白色固体产物。
3-氨基-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙腈(32)
用3-(1，3-二氧异吲哚-2-基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺代替3-(1，3-二氧异吲哚-2-基)-3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)丙酰胺重复合成化合物28的步骤得白色固体产物。
3-氨基-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)丙酰胺(33)
把0.430克3-(1，3-二氧异吲哚-2-基)-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)丙酰胺(按文献Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，2669方法制备)溶解在3ml无水甲醇和3ml THF中，加入15ml甲胺水溶液(25％-30％)，室温搅拌过夜，蒸干甲醇和THF，加入30ml×2 CHCl3萃取两次，合并后依次用20ml水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得0.181克白色固体。1H NMR(CDCl3-CD3OD)：δ7.31-7.44(m，5H)，6.96(s，1H)，6.87(d，1H，J＝6Hz)，6.82(d，1H，J＝6Hz)，5.14(s，2H)，4.33-4.35(m，1H)，3.91(s，3H)，2.48-2.61(m，2H)；MS(m/z)：301[M+1]+。
3-氨基-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-N-甲基丙酰胺(34)
用3-(1，3-二氧异吲哚-2-基)-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-N-甲基丙酰胺代替3-(1，3-二氧异吲哚-2-基)-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)丙酰胺重复合成化合物33的步骤得白色固体产物。
3-氨基-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-N-乙基丙酰胺(35)
用3-(1，3-二氧异吲哚-2-基)-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-N-乙基丙酰胺代替3-(1，3-二氧异吲哚-2-基)-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)丙酰胺重复合成化合物33的步骤得白色固体产物。
3-氨基-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)N-苯基丙酰胺(36)
用3-(1，3-二氧异吲哚-2-基)-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-N-苯基丙酰胺代替3-(1，3-二氧异吲哚-2-基)-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)丙酰胺重复合成化合物33的步骤得白色固体产物。
3-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-苯甲基丙酰胺(37)
用3-(1，3-二氧异吲哚-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)N-苯甲基丙酰胺代替3-(1，3-二氧异吲哚-2-基)-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)丙酰胺重复合成化合物33的步骤得白色固体产物。
3-氨基-3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)丙-1-醇(38)
在装有电磁搅拌的100ml圆底烧瓶中加入0.253克化合物12、20ml THF和10ml水，然后加入0.114克NaBH4，室温下搅拌过夜，加入适量0.5N盐酸搅拌1小时，蒸干THF，调节PH值为10，加入40ml CHCl3，有机层依次用20ml水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得白色固体。1H NMR(CDCl3-CD3OD)：δ6.89(s，1H)，6.85(s，2H)，4.06-4.14(m，3H)，3.70-3.80(m，1H)，1.87-2.01(m，1H)，1.44(t，3H，J＝5Hz)；MS(m/z)：226[M+1]+。
3-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙-1-醇(39)
用化合物7代替化合物12重复合成化合物38的步骤得白色固体产物。
3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-(叔丁氧羰基氨基)丙酸(40)
在装有电磁搅拌和干燥管的250ml圆底烧瓶中加入6.3克化合物16和50ml干燥的DCM，冰浴冷却下加入5.23克BOC2O，室温搅拌过夜，加入适量0.5N盐酸调节PH值为3，加入100ml DCM，有机层依次用50ml水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，得白色固体3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-(叔丁氧羰基氨基)丙酸甲酯。
把4.15克3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-(叔丁氧羰基氨基)丙酸甲酯溶解在10ml无水甲醇和50ml THF中，加入20ml的1N氢氧化锂水溶液，室温搅拌2小时，用1N盐酸调节PH值为3，加入100ml CHCl3萃取，有机层依次用50ml水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂得3.414克白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.29-7.42(m，5H)，6.84(s，1H)，6.82(d，1H，J＝6Hz)，6.82(d，1H，J＝6Hz)，5.12(s，2H)，3.87(s，3H)，2.80-2.90(m，2H)，1.41(s，9H)。
3-氨基-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-1-(哌啶-1-基)丙-1-酮(41)
在装有电磁搅拌和干燥管的100ml圆底烧瓶中加入0.401克化合物40、0.149克BTOH、0.1克的哌啶和10ml干燥的THF，冰浴冷却下加入0.227克DCC，室温搅拌过夜，过滤除去环己脲，旋干THF，加入70ml CHCl3，有机层依次用饱和NaHCO3水溶液、水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，得白色固体。将该固体溶解在6ml DCM和2mlTFA中，室温搅拌4小时，旋干溶剂，用5％氢氧化钠水溶液调节PH值为9，加入70mlCHCl3萃取，有机层依次用水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得0.217克白色固体。MS(m/z)：369[M+1]+。
3-氨基-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺(42)
用二甲胺代替哌啶重复合成化合物41的步骤得白色固体产物。
3-氨基-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-N，N-二乙基丙酰胺(43)
用二乙胺代替哌啶重复合成化合物41的步骤得白色固体产物。
3-氨基-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-N-甲基-N-苯基丙酰胺(44)
用N-甲基苯胺代替哌啶重复合成化合物41的步骤得白色固体产物。MS(m/z)：391[M+1]+。
叔丁基1-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-羟丙基氨基甲酸酯(45)
在装有电磁搅拌和干燥管的250ml圆底烧瓶中加入2.6克化合物40和30ml干燥的THF，加入1.68克CDI，室温搅拌过夜，将得到的溶液滴加到溶有1.73克NaBH4的20ml THF和30ml H2O中，滴完后继续搅拌半小时，用1N盐酸调节PH值为5，然后用饱和Na2CO3水溶液调节PH值为8，加入100ml CHCl3萃取，有机层依次用水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得2.25克白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.22-7.44(m，5H)，6.75-6.85(m，3H)，5.14(s，2H)，4.87-4.92(m，1H)，3.87(s，3H)，3.67-3.72(m，2H)，2.02(s，1H)，1.77(s，1H)，1.43(s，9H)。
叔丁基1-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-碘丙基氨基甲酸酯(46)
在装有电磁搅拌、恒压漏斗和惰性气体导管的100ml三口瓶中加入0.655克Ph3P和20ml干燥的DCM，10分钟后加入0.635克碘，搅拌15分钟后，一次性加入0.193克咪唑。把0.387克化合物45溶于10ml干燥的DCM中，转移到恒压漏斗中，滴加到刚才制备的混合液中，滴加完成后回流3小时，冷却后，有机层用5％硫代硫酸钠水溶液洗两次，然后依次用水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得0.277克白色固体。
1-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-二甲胺基丙氨(47)
在装有电磁搅拌和干燥管的50ml圆底烧瓶中加入0.249克化合物46、0.287克二甲胺盐酸盐、0.956克碳酸钾和10ml干燥的DMF，室温搅拌过夜，加入50ml乙酸乙酯和100ml H2O，有机层依次用水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得0.13克白色固体叔丁基1-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-二甲胺基丙基氨基甲酸酯。1H NMR(CDCl3)：δ7.28-7.46(m，5H)，6.75-6.85(m，3H)，5.15(s，2H)，4.87-4.92(m，lH)，3.90(s，3H)，2.24-2.37(m，8H)，2.02(s，1H)，1.77(s，1H)，1.43(s，9H)。
将该固体溶解在3ml DCM和1ml TFA中，室温搅拌4小时，旋干溶剂，用5％氢氧化钠水溶液调节PH值为9，加入50ml CHCl3萃取，有机层依次用饱和NaHCO3水溶液、水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得0.091克白色固体。
1-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-二乙胺基丙氨(48)
用二乙胺代替二甲胺盐酸盐重复合成化合物47的步骤得白色固体产物。
1-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-氨(49)
用哌啶代替二甲胺盐酸盐重复合成化合物47的步骤得白色固体产物。
叔丁基1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丙基氨基甲酸酯(50)
把2.39克3-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸(按文献J.Med.Chem.1996，39，3238方法制备)和0.4克氢氧化钠溶于20ml水中，加入10ml THF，冰浴冷却下加入2.616克BOC2O，室温搅拌3小时，加入120ml CHCl3，用1N盐酸调节PH值为2，分液后，有机层依次用水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂得2.812克白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ6.82(t，3H，J＝3Hz)，5.34(t，1H，J＝3Hz)，5.03(d，1H，J＝3Hz)，4.09(q，2H，J＝5Hz)，3.85(s，3H)，2.75-2.98(m，2H)，1.46(s，9H)，1.43(s，3H，J＝5Hz)。
将该固体溶解在30ml干燥的THF，加入1.62克CDI，室温搅拌过夜，将得到的溶液滴加到溶有1.73克NaBH4的20ml THF和30ml H2O中，滴完后继续搅拌半小时，用1N盐酸调节PH值为5，然后用饱和Na2CO3水溶液调节PH值为8，加入100ml CHCl3萃取，有机层依次用水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ6.83(d，3H，J＝5Hz)，4.94(d，1H，J＝6Hz)，4.82(s，1H)，4.10(q，2H，J＝5Hz)，3.86(s，3H)，3.70(dd，2H，J＝3Hz，J＝6Hz)，2.05(d，1H，J＝6Hz)，1.81(dd，2H，J＝6Hz，J＝10Hz)，1.46(s，9H)，1.43(s，3H，J＝5Hz)。
叔丁基1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-碘丙基氨基甲酸酯(51)
用化合物50代替化合物45重复合成化合物46的试验步骤得固体产物。
1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲氧基-1-丙胺(52)
把0.435克化合物51溶解在10ml无水甲醇中，加入0.162克甲醇钠和0.03克四丁基碘化铵，回流反应6小时，冷却后加入50ml乙酸乙酯和10ml水，分液后，有机层依次用水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂后得固体。将该固体溶解在63ml DCM和2mlTFA中，室温搅拌4小时，旋干溶剂，用5％氢氧化钠水溶液调节PH值为9，加入50mlCHCl3萃取，有机层依次用饱和NaHCO3水溶液、水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得白色固体。MS(m/z)：240[M+1]+。
4-叔丁氧羰基噻吩-3-羧酸(53)
在装有电磁搅拌和干燥管的250ml圆底烧瓶中，加入15.4克化合物3、1.22克DMAP、40ml叔丁醇、18ml干燥的TEA及40ml DCM，室温下搅拌过夜。蒸干溶剂，加入200mlCHCl3和50ml H2O，有机层依次用1N盐酸、水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂后得固体。
叔丁基4-羟甲基噻吩-3-羧酸酯(54)
在装有电磁搅拌和干燥管的250ml圆底烧瓶中，加入13.856克化合物53和150ml干燥的THF，加入15.552克CDI，室温搅拌过夜，将得到的溶液滴加到溶有15.96克NaBH4的90ml THF和130ml H2O中，滴完后继续搅拌半小时，用1N盐酸调节PH值为5，旋蒸除去THF，加入200ml CHCl3萃取，有机层依次用饱和NaHCO3水溶液、1N盐酸、水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得13.74克固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.03(d，1H，J＝3Hz)，7.17(d，1H，J＝3Hz)，4.70(s，2H)，1.58(s，9H)。
叔丁基4-碘甲基噻吩-3-羧酸酯(55)
在装有电磁搅拌、恒压漏斗和惰性气体导管的500ml三口瓶中加入10.492克Ph3P和240ml干燥的DCM，10分钟后加入10.172克碘，搅拌15分钟后，一次性加入3.094克咪唑。把3.428克化合物54溶于80ml干燥的DCM中，转移到恒压漏斗中，滴加到刚才制备的混合液中，滴加完成后回流1小时，冷却后，有机层用5％硫代硫酸钠水溶液洗两次，然后依次用水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得3.556克油状物。
1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲巯基-1-丙胺(56)
把0.435克化合物51溶解在10ml无水DMF中，加入0.210克甲硫醇钠和0.03克四丁基碘化铵，70℃反应4小时，冷却后加入50ml乙酸乙酯和30ml水，分液后，有机层依次用水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂后得固体。将该固体溶解在63ml DCM和2ml TFA中，室温搅拌4小时，旋干溶剂，用5％氢氧化钠水溶液调节PH值为9，加入50mlCHCl3萃取，有机层依次用饱和NaHCO3水溶液、水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得白色固体。MS(m/z)：256[M+1]+。
1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基亚砜-1-丙胺(57)
把0.128克化合物56溶解在10ml无水甲醇中，加入0.50ml 30％过氧化氢，室温反应4小时，加入50ml乙酸乙酯和30ml水，分液后，有机层依次用水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂后得固体。柱色谱纯化后得白色固体。MS(m/z)：272[M+1]+。
3-BOC-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙-1-醇(58)
在装有电磁搅拌和干燥管的250ml圆底烧瓶中加入6.3克化合物39、3ml TEA和50ml干燥的DCM，冰浴冷却下加入4.53克BOC2O，室温搅拌过夜，加入适量0.5N盐酸调节PH值为3，加入100ml DCM，有机层依次用50ml水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，得白色固体3-BOC-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙-1-醇。
3-BOC-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙醛(59)
在装有电磁搅拌和干燥管的250ml圆底烧瓶中加入3.2克化合物59、5.8克MnO2和50ml干燥的乙酸，室温搅拌过夜，过滤，蒸干溶剂，加入100ml DCM，有机层依次用50ml水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，得固体3-Cbz-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙醛。
3-BOC-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙醛肟甲醚(60)
在装有电磁搅拌和干燥管的100ml圆底烧瓶中加入1.3克化合物59、0.8克NH2OMe HCl、2.2克碳酸氢钠粉末和50ml无水甲醇，搅拌回流反应3小时，过滤，蒸干溶剂，加入100ml DCM，有机层依次用50ml水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，得固体3-BOC-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙醛肟甲醚。
3-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙醛肟甲醚(61)
在装有电磁搅拌和干燥管的100ml圆底烧瓶中加入0.5克化合物60溶于10ml 30％TFA/DCM，搅拌反应1小时，蒸干溶剂，加入30ml DCM，有机层依次用10ml饱和碳酸钠水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，得固体3-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙醛肟甲醚。
3-BOC-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-醇(62)
在装有电磁搅拌和氮气引入管的50ml圆底烧瓶中加入1.6克化合物59和25ml干燥THF，并浴冷却下滴加1M MeMgI/乙醚10ml，搅拌反应3小时，加入1N氯化铵溶液(小心)，加入50ml DCM，过滤，有机层依次用50ml水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，得3-BOC-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-醇。
3-BOC-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-酮(63)
用制备59的方法由3-BOC-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-醇制得。
3-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-醇(64)
用制备61的方法由3-BOC-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-醇制得。
3-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-酮三氟乙酸盐(65)
用制备61的方法由3-BOC-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-酮制得。
3-氨基-3-(4-吡啶基)丙酸甲酯(66)
用制备6的方法由3-氨基-3-(4-吡啶基)丙酸制得。
实施例
实施例1、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯
在装有电磁搅拌和干燥管的50ml圆底烧瓶中，加入0.12克化合物6、0.077克化合物3和10ml干燥的THF，室温下搅拌过夜。加入0.1克CDI，回流6小时，蒸干溶剂，加入40ml乙酸乙酯，依次用饱和NaHCO3水溶液、水、1N盐酸、水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得0.142克固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.78(s，2H)，7.10(s，1H)，7.08(t，1H，J＝2Hz)，6.80(t，1H，J＝3Hz)，5.70(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)，3.73(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.64(s，3H)，3.22(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)。
实施例2、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物7代替化合物6重复例1的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.77(s，2H)，7.09(s，1H)，7.06(d，1H，J＝6Hz)，6.79(t，1H，J＝6Hz)，5.68(dd，1H，J＝6Hz，J＝8Hz)，4.08(q，2H，J＝5Hz)，3.82(s，3H)，3.72(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.63(s，3H)，3.21(dd，1H，J＝6Hz，J＝12Hz)，1.44(t，3H，J＝5Hz)。
实施例3、3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物8代替化合物6重复例1的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.76(s，2H)，7.07(s，1H)，7.05(d，1H，J＝6Hz)，6.79(t，1H，J＝6Hz)，5.68(dd，1H，J＝6Hz，J＝8Hz)，3.96(t，2H，J＝5Hz)，3.81(s，3H)，3.72(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.63(s，3H)，3.22(dd，1H，J＝6Hz，J＝12Hz)，1.81-1.86(m，2H)，1.02(t，3H，J＝5Hz)。
实施例4、3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物9代替化合物6重复例1的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.77(s，2H)，7.11(s，1H)，7.05(d，1H，J＝5Hz)，6.80(t，1H，J＝6Hz)，5.68(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，4.48-4.57(m，1H)，3.83(s，3H)，3.72(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.63(s，3H)，3.18(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)，1.35(d，6H，J＝5Hz)。
实施例5、3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物10代替化合物6重复例1的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.77(s，2H)，7.10(s，1H)，7.03(d，1H，J＝6Hz)，6.78(t，1H，J＝6Hz)，5.68(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，4.73-4.77(m，1H)，3.79(s，3H)，3.72(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.63(s，3H)，3.19(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)，1.51-1.97(m，8H)。
实施例6、3-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物11代替化合物6重复例1的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.76(s，2H)，7.21-7.43(m，5H)，7.09(s，1H)，7.06(d，1H，J＝6Hz)，6.81(t，1H，J＝6Hz)，5.63(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，5.13(s，2H)，3.84(s，3H)，3.66(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.61(s，3H)，3.15(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)。
实施例7、3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物12代替化合物6重复例1的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.77(s，2H)，7.07(s，1H)，7.05(d，1H，J＝6Hz)，6.79(t，1H，J＝6Hz)，5.68(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，4.05(q，2H，J＝5Hz)，3.85(s，3H)，3.71(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.63(s，3H)，3.20(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)，1.42(t，3H，J＝5Hz)。
实施例8、3-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物13代替化合物6重复例1的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.77(s，2H)，7.07(s，1H)，7.05(d，1H，J＝6Hz)，6.79(d，1H，J＝6Hz)，5.68(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，3.93(t，2H，J＝5Hz)，3.85(s，3H)，3.74(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.64(s，3H)，3.21(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)，1.81-1.86(m，2H)，1.00(t，3H，J＝5Hz)。
实施例9、3-(3-甲氧基-4-异丙氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物14代替化合物6重复例1的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.77(s，2H)，7.07(s，1H)，7.04(d，1H，J＝6Hz)，6.80(d，1H，J＝6Hz)，5.68(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，4.44-4.53(m，1H)，3.83(s，3H)，3.75(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.63(s，3H)，3.18(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)，1.33(d，6H，J＝5Hz)。
实施例10、3-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物15代替化合物6重复例1的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.77(s，2H)，7.06(s，1H)，7.04(d，1H，J＝6Hz)，6.79(t，1H，J＝6Hz)，5.68(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，4.69-4.72(m，1H)，3.83(s，3H)，3.74(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.63(s，3H)，3.19(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)，1.55-1.91(m，8H)。
实施例11、3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物16代替化合物6重复例1的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.77(s，2H)，7.26-7.41(m，5H)，7.10(s，1H)，7.02(d，1H，J＝6Hz)，6.80(t，1H，J＝6Hz)，5.68(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，5.12(s，2H)，3.88(s，3H)，3.73(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.63(s，3H)，3.19(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)。
实施例12、3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-苯基丙酸甲酯
用化合物17代替化合物6重复例1的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.79(s，2H)，7.51(d，2H，J＝5Hz)，7.26-7.35(m，3H)，5.78(dd，1H，J＝4Hz，J＝8Hz)，3.75(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.65(s，3H)，3.23(dd，1H，J＝4Hz，J＝12Hz)。
实施例13、3-(4-氯苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物18代替化合物6重复例1的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.78(s，2H)，7.44(d，2H，J＝6Hz)，7.28(d，2H，J＝6Hz)，5.72(dd，1H，J＝5Hz，J＝7Hz)，3.66(dd，1H，J＝7Hz，J＝12Hz)，3.63(s，3H)，3.23(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)。
实施例14、3-(4-苯甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物19代替化合物6重复例1的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.76(s，2H)，7.26-7.46(m，7H)，7.02(d，2H，J＝6Hz)，5.72(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，5.02(s，2H)，3.72(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.63(s，3H)，3.21(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)。
实施例15、3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物20代替化合物6重复例1的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.84(s，2H)，3.94(d，2H，J＝3Hz)，3.69(s，3H)，2.71(d，2H，J＝3Hz)。
实施例16、4-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丁酸甲酯
用化合物21代替化合物6重复例1的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.83(s，2H)，3.70(s，2H)，3.66(s，3H)，2.38(d，2H，J＝3Hz)，2.01(d，2H，J＝3Hz)。
实施例17、L-2-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-2-苯乙酸甲酯
用化合物22代替化合物6重复例1的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.84(s，2H)，7.32-7.53(m，5H)，5.94(s，1H)，3.81(s，3H)。
实施例18、D-2-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-2-苯乙酸甲酯
用化合物23代替化合物6重复例1的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.84(s，2H)，7.32-7.53(m，5H)，5.94(s，1H)，3.81(s，3H)。
实施例19、L-2-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-苯丙酸甲酯
用化合物24代替化合物6重复例1的实验步骤得固体产物。MS(m/z)：316[M+1]+。
实施例20、3-(3-甲基噻吩-2-基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物25代替化合物6重复例1的实验步骤得固体产物。MS(m/z)：336[M+1]+。
实施例21、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸乙酯
用化合物26代替化合物6重复例1的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.78(s，2H)，7.11(s，1H)，7.08(d，1H，J＝6Hz)，6.81(d，1H，J＝6Hz)，5.69(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，4.07-4.13(m，4H)，3.84(s，3H)，3.72(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.20(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)，1.46(t，3H，J＝5Hz)，1.17(t，3H，J＝5Hz)。
实施例22、3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸乙酯
用化合物27代替化合物6重复例1的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.78(s，2H)，7.09(s，1H)，7.07(d，1H，J＝6Hz)，6.81(d，1H，J＝6Hz)，5.69(dd，1H，J＝4Hz，J＝8Hz)，4.04-4.12(m，4H)，3.87(s，3H)，3.73(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.20(dd，1H，J＝4Hz，J＝12Hz)，1.44(t，3H，J＝5Hz)，1.17(t，3H，J＝5Hz)。
实施例23、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氨基-4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯
在装有电磁搅拌和干燥管的50ml圆底烧瓶中，加入0.239克化合物6、0.199克化合物5和10ml干燥的THF，室温下搅拌过夜。加入0.26克CDI，回流3小时，蒸干溶剂，加入50ml乙酸乙酯，依次用饱和NaHCO3水溶液、水、1N盐酸、水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得0.379克固体3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-硝基-4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯。将该固体溶于10ml丙酮中，加入0.781克保险粉Na2S2O4以及10ml水，回流反应10分钟，冷却后加入20ml水，用20ml×3乙酸乙酯萃取三次，合并后，依次用水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得0.079克黄色固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.08(s，1H)，7.07(s，1H)，6.85(s，1H)，6.81(d，1H，J＝6Hz)，5.65(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，5.30(brs，2H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，3.72(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.66(s，3H)，3.21(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)。
实施例24
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氨基-4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物7代替化合物6重复例23的实验步骤得黄色固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.08(s，1H)，7.05(s，1H)，6.85(s，1H)，6.81(d，1H，J＝6Hz)，5.63(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，5.23(brs，2H)，4.10(q，2H，J＝5Hz)，3.84(s，3H)，3.70(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.64(s，3H)，3.20(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)，1.45(t，3H，J＝5Hz)。
实施例25
3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氨基-4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物10代替化合物6重复例23的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.09(s，1H)，7.03(s，1H)，6.85(s，1H)，6.79(d，1H，J＝6Hz)，5.63(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，5.22(brs，2H)，4.75-4.79(m，1H)，3.81(s，3H)，3.72(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.66(s，3H)，3.19(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)，1.58-1.96(m，8H)。
实施例26
3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-3-(1-氨基-4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物12代替化合物6重复例23的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.05(s，1H)，7.02(s，1H)，6.83(s，1H)，6.78(d，1H，J＝6Hz)，5.63(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，5.23(brs，2H)，4.05(q，2H，J＝5Hz)，3.86(s，3H)，3.71(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.67(s，3H)，3.18(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)，1.42(t，3H，J＝5Hz)。
实施例27
3-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-3-(1-氨基-4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物13代替化合物6重复例23的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.06(s，1H)，7.05(s，1H)，6.84(s，1H)，6.79(d，1H，J＝6Hz)，5.63(dd，1H，J＝5Hz，J＝7Hz)，5.21(brs，2H)，3.93(t，2H，J＝5Hz)，3.85(s，3H)，3.73(dd，1H，J＝7Hz，J＝12Hz)，3.65(s，3H)，3.18(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)，1.81-1.86(m，2H)，1.00(t，3H，J＝5Hz)。
实施例28
3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-(1-氨基-4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物16代替化合物6重复例23的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.28-7.41(m，5H)，7.08(s，1H)，6.98(s，1H)，6.84(s，1H)，6.79(d，1H，J＝6Hz)，5.62(dd，1H，J＝4Hz，J＝7Hz)，5.12(s，2H)，3.88(s，3H)，3.71(dd，1H，J＝7Hz，J＝12Hz)，3.64(s，3H)，3.17(dd，1H，J＝4Hz，J＝12Hz)。
实施例29、L-2-(1-氨基-4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-2-苯乙酸甲酯
用化合物22代替化合物6重复例23的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3-CD3OD)：δ7.34-7.50(m，5H)，6.92(s，1H)，5.87(s，1H)，3.80(s，3H)。
实施例30、D-2-(1-氨基-4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-2-苯乙酸甲酯
用化合物23代替化合物6重复例23的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3-CD3OD)：δ7.33-7.50(m，5H)，6.93(s，1H)，5.86(s，1H)，3.80(s，3H)。
实施例31
3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-乙酰氨基-4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯
在装有电磁搅拌和干燥管的25ml圆底烧瓶中，加入0.047克化合物3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氨基-4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯、0.03克DMAP和3ml乙酸酐，40℃下搅拌3小时，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.88(s，1H)，7.27(d，1H，J＝5Hz)，7.06(s，1H)，7.02(d，1H，J＝5Hz)，6.90(d，1H，J＝6Hz)，5.64(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，4.74-4.77(m，1H)，3.81(s，3H)，3.75(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.65(s，3H)，3.16(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)，1.58-1.97(m，8H)；MS(m/z)：487[M+1]+。
实施例32
3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-甲氨基-4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯
在装有电磁搅拌的50ml圆底烧瓶中，加入0.089克化合物3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氨基-4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯、0.5ml碘甲烷、5ml无水甲醇和5ml丙酮，60℃下搅拌48小时，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得白色固体。MS(m/z)：457[M-1]+。
实施例33、3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙腈
在装有电磁搅拌和干燥管的50ml圆底烧瓶中，加入0.066克化合物28、0.046克化合物3和10ml干燥的THF，室温下搅拌过夜。加入0.06克CDI，回流6小时，蒸干溶剂，加入40ml乙酸乙酯，依次用饱和NaHCO3水溶液、水、1N盐酸、水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得0.07克白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.85(s，2H)，7.06(s，1H)，7.04(d，1H，J＝6Hz)，6.83(d，1H，J＝6Hz)，5.56(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，4.09(q，2H，J＝5Hz)，3.85(s，3H)，3.81(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.25(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)，1.46(t，3H，J＝5Hz)。
实施例34、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙腈
用化合物29代替化合物28重复例33的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.85(s，2H)，7.04-7.08(m，2H)，6.83(t，1H，J＝6Hz)，5.57(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.80(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.26(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)。
实施例35、3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙腈
用化合物30代替化合物28重复例33的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.84(s，2H)，7.26-7.41(m，5H)，7.05(s，1H)，6.98(d，1H，J＝6Hz)，6.82(t，1H，J＝6Hz)，5.54(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，5.13(s，2H)，3.88(s，3H)，3.79(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.22(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)：MS(m/z)：441[M+Na]+。
实施例36、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙腈
用化合物31代替化合物28重复例33的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.84(s，2H)，7.05(s，1H)，7.03(s，1H)，6.82(d，1H，J＝6Hz)，5.55(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，4.09(q，2H，J＝5Hz)，3.84(s，3H)，3.80(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.25(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)，1.45(t，3H，J＝5Hz)。
实施例37、3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙腈
用化合物32代替化合物28重复例33的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.86(s，2H)，7.07(s，1H)，7.03(d，1H，J＝6Hz)，6.81(t，1H，J＝6Hz)，5.56(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，4.74-4.78(m，1H)，3.82(s，3H)，3.81(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.24(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)，1.60-1.99(m，8H)。
实施例38、3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-3-(1-氨基-4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙腈
在装有电磁搅拌和干燥管的50ml圆底烧瓶中，加入0.264克化合物28、0.239克化合物5和10ml干燥的THF，室温下搅拌过夜。加入0.3126克CDI，回流3小时，蒸干溶剂，加入50ml乙酸乙酯，依次用饱和NaHCO3水溶液、水、1N盐酸、水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂得0.415克固体3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-3-(1-硝基-4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙腈。将该固体溶于10ml丙酮中，加入0.901克保险粉Na2S2O4以及10ml水，回流反应10分钟，冷却后加入20ml水，用30ml×3乙酸乙酯萃取三次，合并后，依次用水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得0.129克黄色固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.04(s，1H)，7.02(d，1H，J＝5Hz)，6.91(s，1H)，6.82(d，1H，J＝6Hz)，5.50(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，5.28(brs，2H)，4.07(q，2H，J＝5Hz)，3.86(s，3H)，3.77(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.22(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)，1.44(t，3H，J＝5Hz)。
实施例39、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氨基-4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙腈
用化合物29代替化合物28重复例38的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.02(s，2H)，6.90(s，1H)，6.80(d，1H，J＝6Hz)，5.49(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，5.31(brs，2H)，3.85(s，3H)，3.84(s，3H)，3.75(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.22(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)。
实施例40
3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-(1-氨基-4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙腈
用化合物30代替化合物28重复例38的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.28-7.41(m，5H)，7.04(s，1H)，6.96(d，1H，J＝6Hz)，6.90(s，1H)，6.82(d，1H，J＝6Hz)，5.47(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，5.26(brs，2H)，5.12(s，2H)，3.88(s，3H)，3.75(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.20(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)。
实施例41、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氨基-4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙腈
用化合物31代替化合物28重复例38的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3-CD3OD)：δ7.05(s，1H)，6.91(s，1H)，6.85(d，1H，J＝6Hz)，5.49(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，4.09(q，2H，J＝5Hz)，3.85(s，3H)，3.80(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.26(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)，1.46(t，3H，J＝5Hz)。
实施例42
3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氨基-4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙腈
用化合物32代替化合物28重复例38的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.05(s，1H)，7.01(d，1H，J＝6Hz)，6.91(s，1H)，6.81(t，1H，J＝6Hz)，5.49(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，5.29(brs，2H)，4.74-4.77(m，1H)，3.82(s，3H)，3.77(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.22(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)，1.60-1.96(m，8H)。
实施例43、3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酰胺
在装有电磁搅拌和干燥管的50ml圆底烧瓶中，加入0.12克化合物33、0.062克化合物3和10ml干燥的DMF，室温下搅拌过夜。加入0.07克CDI，在70℃下反应6小时，将反应液倒入100ml水中，加入50ml CHCl3萃取，有机层依次用饱和NaHCO3水溶液、水、1N盐酸、水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得0.122克白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.77(s，2H)，7.26-7.41(m，5H)，7.10(s，1H)，7.00(d，1H，J＝6Hz)，6.79(d，1H，J＝6Hz)，5.72(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，5.65(s，1H)，5.58(s，1H)，5.12(s，2H)，3.88(s，3H)，3.67(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.02(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)。
实施例44
3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-N-甲基丙酰胺
用化合物34代替化合物33重复例43的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.80(s，2H)，7.29-7.42(m，5H)，7.10(s，1H)，7.00(d，1H，J＝6Hz)，6.81(d，1H，J＝6Hz)，5.73(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，5.12(s，2H)，3.88(s，3H)，3.55(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.00(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)，2.70(s，3H)。
实施例45
3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-N-乙基丙酰胺
用化合物35代替化合物33重复例43的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.76(s，2H)，7.26-7.41(m，5H)，7.10(s，1H)，7.00(d，1H，J＝6Hz)，6.79(d，1H，J＝6Hz)，5.73(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，5.12(s，2H)，3.87(s，3H)，3.56(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.15-3.23(m，2H)，2.94(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)，0.97(t，3H，J＝6Hz)。
实施例46
3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-N-苯基丙酰胺
用化合物36代替化合物33重复例43的实验步骤得固体产物。MS(m/z)：511[M-1]+。
实施例47
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-N-苯甲基丙酰胺
用化合物37代替化合物33重复例43的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.72(s，2H)，7.06-7.16(m，7H)，6.79(d，1H，J＝6Hz)，5.91(s，1H)，5.77(dd，1H，J＝3Hz，J＝5Hz)，4.45(dd，1H，J＝3Hz，J＝7Hz)，4.28(dd，1H，J＝3Hz，J＝7Hz)，4.08(q，2H，J＝3Hz)，3.83(s，3H)，3.62(dd，1H，J＝5Hz，J＝7Hz)，3.04(dd，1H，J＝3Hz，J＝7Hz)，1.43(t，3H，J＝3Hz)。
实施例48、5-(1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-3-羟丙基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
在装有电磁搅拌和干燥管的50ml圆底烧瓶中，加入0.045克化合物38、0.031克化合物3和10ml干燥的THF，室温下搅拌过夜。加入0.04克CDI，回流6小时，蒸干溶剂，加入40mlCHCl3，依次用饱和NaHCO3水溶液、水、1N盐酸、水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得0.042克固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.78(s，2H)，7.12(s，1H)，7.08(d，1H，J＝6Hz)，6.81(d，1H，J＝6Hz)，5.47(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，4.07(q，2H，J＝5Hz)，3.87(s，3H)，3.65-3.73(m，2H)，2.70-2.79(m，1H)，2.47-2.55(m，1H)，1.44(t，3H，J＝5Hz)。
实施例49、5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丙基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
用化合物39代替化合物38重复例48的实验步骤得固体产物。MS(m/z)：362[M+1]+。
实施例50
5-(1-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-氧-3-(哌啶-1-基)丙基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
在装有电磁搅拌和干燥管的50ml圆底烧瓶中，加入0.21克化合物41、0.088克化合物3和10ml干燥的THF，室温下搅拌过夜。加入0.148克CDI，回流6小时，蒸干溶剂，加入70ml CHCl3，依次用饱和NaHCO3水溶液、水、1N盐酸、水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得0.27克固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.74(s，2H)，7.26-7.41(m，5H)，7.13(s，1H)，7.03(d，1H，J＝6Hz)，6.80(d，1H，J＝6Hz)，5.76(dd，1H，J＝4Hz，J＝8Hz)，5.12(s，2H)，3.88(s，3H)，3.85(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.41-3.51(m，4H)，3.03(dd，1H，J＝4Hz，J＝12Hz)，1.47-1.60(m，6H)。
实施例51
3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-N，N-二甲基丙酰胺
用化合物42代替化合物41重复例50的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.75(s，2H)，7.27-7.42(m，5H)，7.14(s，1H)，7.04(d，1H，J＝6Hz)，6.81(d，1H，J＝6Hz)，5.77(dd，1H，J＝4Hz，J＝8Hz)，5.13(s，2H)，3.89(s，3H)，3.86(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.03(s，3H)，3.00(dd，1H，J＝4Hz，J＝12Hz)，2.90(s，3H)。
实施例52
3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-N，N-二乙基丙酰胺
用化合物43代替化合物41重复例50的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.75(s，2H)，7.27-7.42(m，5H)，7.14(s，1H)，7.04(d，1H，J＝6Hz)，6.81(d，1H，J＝6Hz)，5.80(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，5.13(s，2H)，3.89(s，3H)，3.87(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.26-3.37(m，4H)，3.01(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)，1.17(t，3H，J＝6Hz)，1.02(t，3H，J＝6Hz)。
实施例53、3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-N-甲基-N-苯基丙酰胺
用化合物44代替化合物41重复例50的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.74(s，2H)，7.15-7.44(m，10H)，6.93(s，1H)，6.83(d，1H，J＝6Hz)，6.72(d，1H，J＝6Hz)，5.70(dd，1H，J＝4Hz，J＝8Hz)，5.08(s，2H)，3.80(s，3H)，3.51(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.19(s，3H)，2.84(dd，1H，J＝4Hz，J＝12Hz)。
实施例54、5-(1-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-二甲胺基丙基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
在装有电磁搅拌和干燥管的50ml圆底烧瓶中，加入0.076克化合物47、0.038克化合物3和10ml干燥的THF，室温下搅拌过夜。加入0.095克CDI，回流6小时，蒸干溶剂，加入50ml乙酸乙酯，依次用饱和NaHCO3水溶液、水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得0.047克固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.76(s，2H)，7.26-7.43(m，5H)，7.15(s，1H)，7.02(d，1H，J＝3Hz)，6.81(d，1H，J＝4Hz)，5.28(dd，1H，J＝3Hz，J＝4Hz)，5.12(s，2H)，3.89(s，3H)，2.63-2.74(m，1H)，2.35-2.41(m，1H)，2.20-2.31(m，8H)；MS(m/z)：451[M+1]+。
实施例55、5-(1-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-二乙胺基丙基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
用化合物48代替化合物47重复例54的实验步骤得固体产物。MS(m/z)：479[M+1]+。
实施例56、5-(1-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-(哌啶-1-基)丙基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
用化合物49代替化合物47重复例54的实验步骤得固体产物。MS(m/z)：491[M+1]+。
实施例57、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸
把0.78克3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯(依照实施例2合成)溶解在10ml THF中，加入10ml的1N氢氧化锂水溶液，室温搅拌2小时，用1N盐酸调节PH值为1，加入70ml乙酸乙酯萃取，有机层依次用30ml水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，得0.71克白色固体4-((2-羧基-1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)乙基)氨基甲酸基)噻吩-3-羧酸。1H NMR(CDCl3)：δ8.23(d，1H，J＝2Hz)，8.11(d，1H，J＝2Hz)，6.86(s，1H)，6.83(d，1H，J＝6Hz)，6.72(t，1H，J＝6Hz)，5.38(dd，1H，J＝5Hz，J＝6Hz)，3.97(q，2H，J＝5Hz)，3.72(s，3H)，2.84(dd，1H，J＝6Hz，J＝12Hz)，2.73(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)，1.31(t，3H，J＝5Hz)；MS(m/z)：392[M-1]+。
把0.296克4-((2-羧基-1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)乙基)氨基甲酸基)噻吩-3-羧酸溶解在10ml干燥的THF，加入0.243克CDI，回流6小时，蒸干溶剂，加入70ml乙酸乙酯和20ml 1N盐酸，分液后，有机层依次用1N盐酸、水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得0.147克固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.67(s，2H)，7.37(d，1H，J＝3Hz)，7.07(s，1H)，7.02(d，1H，J＝6Hz)，6.77(d，1H，J＝6Hz)，5.65(s，1H)，4.08(q，2H，J＝5Hz)，3.82(s，3H)，3.70-3.72(m，1H)，3.07-3.10(m，1H)，1.44(t，3H，J＝5Hz)；MS(m/z)：374[M-1]+。
实施例58、3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸
用3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯(依照实施例7合成)代替3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯(依照实施例2合成)重复实施例57的实验步骤得固体产物。MS(m/z)：374[M-1]+。
实施例59、3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-N-羟基丙酰胺
在装有电磁搅拌和干燥管的100ml圆底烧瓶中加入0.375克化合物3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸、0.149克BTOH和10ml干燥的THF，冰浴冷却下加入0.227克DCC，室温搅拌过夜，过滤除去环己脲，得到滤液。将0.139克盐酸羟胺和0.252克碳酸氢钠溶于5ml水中，加入到以上滤液中，搅拌5分钟，旋干THF，用1N盐酸调节PH值为4，加入70ml CHCl3萃取，有机层依次用水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得0.09克白色固体。MS(m/z)：389[M-1]+。
实施例60、3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酰胺
用水合肼代替盐酸羟胺重复例59的实验步骤得固体产物。MS(m/z)：779[2M+1]+。
实施例61、5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲氧基丙基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
在装有电磁搅拌和干燥管的50ml圆底烧瓶中，加入0.085克化合物52、0.055克化合物3和10ml干燥的THF，室温下搅拌过夜。加入0.1克CDI，回流6小时，蒸干溶剂，加入40ml乙酸乙酯萃取，依次用饱和NaHCO3水溶液、水、1N盐酸、水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.77(s，2H)，7.14(s，1H)，7.08(d，1H，J＝6Hz)，6.81(d，1H，J＝6Hz)，5.40(dd，1H，J＝5Hz，J＝11Hz)，4.11(q，2H，J＝5Hz)，3.84(s，3H)，3.91(t，2H，J＝5Hz)，3.27(s，3H)，2.76(dd，1H，J＝5Hz，J＝11Hz)，2.52(dd，1H，J＝5Hz，J＝11Hz)，1.45(t，3H，J＝5Hz)。
实施例62、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯
在装有电磁搅拌和干燥管的50ml圆底烧瓶中，加入化合物0.506克7、0.324克化合物55、0.414克碳酸钾和10ml干燥的DMF，室温搅拌过夜，加入100ml水，用乙酸乙酯萃取，然后依次用水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得0.335克油状物。将该油状物溶于6ml DCM和2ml TFA中，室温搅拌过夜，蒸干后，将残余物溶于8ml干燥的DCM，用干燥的TEA调节PH值为9左右，加入0.338克DCC，室温搅拌过夜，过滤除去环己脲，蒸干溶剂，加入50ml乙酸乙酯溶解残余物，依次用饱和NaHCO3水溶液、水、1N盐酸、水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得0.203克白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.70(d，1H，J＝1Hz)，7.02(s，1H)，6.92(s，1H)，6.89(d，1H，J＝6Hz)，6.83(d，1H，J＝6Hz)，5.85(t，1H，J＝6Hz)，4.26(d，1H，J＝12Hz)，4.03-4.09(m，2H)，3.95(d，1H，J＝12Hz)，3.85(s，3H)，3.64(s，3H)，3.17(dd，1H，J＝7Hz，J＝12Hz)，3.08(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)，1.44(t，3H，J＝5Hz)；MS(m/z)：376[M+1]+。
实施例63、3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-3-(4-氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物12代替化合物7重复例62的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.72(d，1H，J＝2Hz)，7.02(t，1H，J＝1Hz)，6.81-6.91(m，3H)，5.85(dd，1H，J＝6Hz，J＝7Hz)，4.26(d，1H，J＝12Hz)，4.08(q，2H，J＝5Hz)，3.95(d，1H，J＝12Hz)，3.84(s，3H)，3.65(s，3H)，3.17(dd，1H，J＝7Hz，J＝12Hz)，3.07(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)，1.45(t，3H，J＝5Hz)；MS(m/z)：376[M+1]+。
实施例64、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙腈
用化合物31代替化合物7重复例62的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.78(d，1H，J＝2Hz)，7.04(d，1H，J＝1Hz)，6.83-6.96(m，3H)，5.64(t，1H，J＝5Hz)，4.32(d，1H，J＝12Hz)，4.07(q，2H，J＝5Hz)，3.95(d，1H，J＝12Hz)，3.88(s，3H)，3.20(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)，3.14(dd，1H，J＝3Hz，J＝10Hz)，1.45(t，3H，J＝5Hz)；MS(m/z)：365[M+Na]+。
实施例65、3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙腈
用化合物32代替化合物7重复例62的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.78(d，1H，J＝2Hz)，7.05(d，1H，J＝1Hz)，6.94(s，1H)，6.92(s，1H)，6.86(d，1H，J＝5Hz)，5.64(t，1H，J＝5Hz)，4.73-4.77(m，2H)，4.33(d，1H，J＝12Hz)，3.96(d，1H，J＝12Hz)，3.85(s，3H)，3.20(dd，1H，J＝8Hz，J＝12Hz)，3.16(dd，1H，J＝5Hz，J＝12Hz)，1.58-1.89(m，8H)；MS(m/z)：381[M-1]+。
实施例66、3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-3-(4-氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙腈
用化合物28代替化合物7重复例62的实验步骤得固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.77(d，1H，J＝2Hz)，7.04(dt，1H，J＝1Hz)，6.84-6.96(m，3H)，5.64(t，1H，J＝5Hz)，4.32(d，1H，J＝12Hz)，4.09(q，2H，J＝5Hz)，3.95(d，1H，J＝12Hz)，3.84(s，3H)，3.13-3.21(m，2H)，1.46(t，3H，J＝5Hz)；MS(m/z)：343[M+1]+。
实施例67
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙基甲基亚砜
用化合物57代替化合物6重复例23的实验步骤得固体产物；MS(m/z)：408[M+1]+。
实施例68
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙醛肟甲醚
用化合物61代替化合物6重复例23的实验步骤得固体产物；MS(m/z)：389[M+1]+。
实施例69
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丁-2-醇
用化合物64代替化合物6重复例23的实验步骤得固体产物；MS(m/z)：376[M+1]+。
实施例70
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丁-2-酮
用化合物65代替化合物6重复例23的实验步骤得固体产物；MS(m/z)：374[M+1]+。
实施例71
3-(4-吡啶基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物66代替化合物6重复例23的实验步骤得固体产物；MS(m/z)：317[M+1]+。

Claims (20)

1.具有抑制细胞释放TNFα功能的式(I)或式(II)所示的化合物及其药学上可用的盐或水合物及其制备方法和应用：
其中A、B分别表示CH2、CO、SO、SO2；
D表示S、NH、NC1-6烃基；
R1表示H、1-2个相同或不同的F、Cl、Br、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NO2、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2；
R2表示F、CF3、H、C1-4烃基；
R3表示F、Cl、H、C1-4烃基、OH、CH(OH)C1-4烃基、OC1-4烃基、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、C(O)OC1-4烃基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烃基)、C(O)N(C1-4烃基)2、C(O)NHOH、C(O)NH(OC1-4烃基)、C(O)C1-4烃基、S(O)C1-4烃基、SO2C1-4烃基、SO2NHC1-4烃基、NHSO2C1-4烃基、O2CC1-4烃基、NHC(O)C1-4烃基、CN、CH＝NOH、CH＝N(OC1-4烃基)、C(C1-4烃基)＝NOH、C(C1-4烃基)＝N(OC1-4烃基)、CH＝NCN、CH＝NC(O)C1-4烃基、CH＝C(CN)2、CH＝CHNO2、C(＝NH)NH(C1-4烃基)、C(C1-4烃基)＝NCN、C(C1-4烃基)＝NC(O)C1-4烃基、C(C1-4烃基)＝C(CN)2、C(C 1-4烃基)＝CHNO2。
R4表示H、C1-8烃基、(CH2)nAr-R5；
Ar表示4-8元含0-4个杂原子的烃环或芳香环；
R5表示H、1-4个相同或不同的F、CF3、CN、Cl、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、C(O)OC1-4烃基、OOCC1-4烃基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烃基)、C(O)N(C1-4烃基)2、C(O)C1-4烃基、S(O)C1-4烃基、SO2C1-4烃基、O2CC1-4烃基、E、W-(CH2)1E；
E表示4-8元含0-4个杂原子的烃环或芳香环；
W表示O、S、NH、CH2
l表示0、1、2、3、4；
m表示0、1、2、3、4、5或6；
n表示0、1、2、3、4。
2.权利要求1中式(I)或式(II)所示的化合物，其特征为所述的A、B分别表示CH2、CO。
3.权利要求1中式(I)或式(II)所示的化合物，其特征为所述的D表示S。
4.权利要求1中式(I)或式(II)所示的化合物，其特征为所述的W表示O。
5.权利要求1中式(I)或式(II)所示的化合物，其特征为所述的l、n分别表示0、1、2。
6.权利要求1中式(I)或式(II)所示的化合物，其特征为所述的m表示1、2、3。
7.权利要求1中式(I)或式(II)所示的化合物，其特征为所述的R1表示H、F、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3、OH、OCH3。
8.权利要求1中式(I)或式(II)所示的化合物，其特征为所述的R2表示H、F、CH3。
9.权利要求1中式(I)或式(II)所示的化合物，其特征为所述的R3表示H、F、OH、CH(OH)CH3、CH(OH)CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、COOCH3、COOCH2CH3、COOCH2CH2CH3、COOCH(CH3)2、S(O)CH3、S(O)CH2CH3、SO2CH3、SO2CH2CH3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NEt2、C(O)-1-哌啶、C(O)NHOH、C(O)NH(OMe)、C(O)NH(OEt)、CN、CH＝NOH、CH＝NOMe、CH＝NOEt、CH＝NCN。
10.权利要求1中式(I)或式(II)所示的化合物，其特征为所述的Ar、E分别表示苯基、萘环、吡啶基、咪啶基、噻吩、呋喃、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃。
11.权利要求1中式(I)或式(II)所示的化合物，其特征为所述的R5表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、甲基、乙基、三氟甲基、OH、OCH3、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基、环戊氧基、苯甲氧基、NHC(O)Me、NH2、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、CN、COOCH3、COOCH2CH3、COOCH2CH2CH3、COOCH(CH3)2、OOCCH3、OOCCH2CH3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)N(CH3)2。
12.式(I)或式(II)所示的化合物及其药学上可用的盐或水合物作为药物活性成分的应用，其特征为所述的化合物可用于治疗由降低生物体内TNFα浓度而得到缓解或治疗的疾病或生理异常：
Figure A2006101294210004C1
其中A、B分别表示CH2、CO、SO、SO2；
D表示S、NH、NC1-6烃基；
R1表示H、1-2个相同或不同的F、Cl、Br、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NO2、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2；
R2表示F、CF3、H、C1-4烃基；
R3表示F、Cl、H、C1-4烃基、OH、CH(OH)C1-4烃基、OC1-4烃基、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、C(O)OC1-4烃基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烃基)、C(O)N(C1-4烃基)2、C(O)NHOH、C(O)NH(OC1-4烃基)、C(O)C1-4烃基、S(O)C1-4烃基、SO2C1-4烃基、SO2NHC1-4烃基、NHSO2C1-4烃基、O2CC1-4烃基、NHC(O)C1-4烃基、CN、CH＝NOH、CH＝N(OC1-4烃基)、C(C1-4烃基)＝NOH、C(C1-4烃基)＝N(OC1-4烃基)、CH＝NCN、CH＝NC(O)C1-4烃基、CH＝C(CN)2、CH＝CHNO2、C(＝NH)NH(C1-4烃基)、C(C1-4烃基)＝NCN、C(C1-4烃基)＝NC(O)C1-4烃基、C(C1-4烃基)＝C(CN)2、C(C1-4烃基)＝CHNO2。
R4表示H、C1-8烃基、(CH2)nAr-R5；
Ar表示4-8元含0-4个杂原子的烃环或芳香环；
R5表示H、1-4个相同或不同的F、CF3、CN、Cl、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、C(O)OC1-4烃基、OOCC1-4烃基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烃基)、C(O)N(C1-4烃基)2、C(O)C1-4烃基、S(O)C1-4烃基、SO2C1-4烃基、O2CC1-4烃基、E、W-(CH2)1E；
E表示4-8元含0-4个杂原子的烃环或芳香环；
W表示O、S、NH、CH2；
l表示0、1、2、3、4；
m表示0、1、2、3、4、5或6；
n表示0、1、2、3、4。
13.含有至少一种式(I)或式(II)所示化合物或其药学上可用的盐或水合物的药物制剂，其特征为所述的药物制剂可用于治疗由降低生物体内TNFα浓度而得到缓解或治疗的疾病或生理异常：
Figure A2006101294210005C1
其中A、B分别表示CH2、CO、SO、SO2；
D表示S、NH、NC1-6烃基；
R1表示H、1-2个相同或不同的F、Cl、Br、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NO2、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2；
R2表示F、CF3、H、C1-4烃基；
R3表示F、Cl、H、C1-4烃基、OH、CH(OH)C1-4烃基、OC1-4烃基、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、C(O)OC1-4烃基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烃基)、C(O)N(C1-4烃基)2、C(O)NHOH、C(O)NH(OC1-4烃基)、C(O)C1-4烃基、S(O)C1-4烃基、SO2C1-4烃基、SO2NHC1-4烃基、NHSO2C1-4烃基、O2CC1-4烃基、NHC(O)C1-4烃基、CN、CH＝NOH、CH＝N(OC1-4烃基)、C(C1-4烃基)＝NOH、C(C1-4烃基)＝N(OC1-4烃基)、CH＝NCN、CH＝NC(O)C1-4烃基、CH＝C(CN)2、CH＝CHNO2、C(＝NH)NH(C1-4烃基)、C(C1-4烃基)＝NCN、C(C1-4烃基)＝NC(O)C1-4烃基、C(C1-4烃基)＝C(CN)2、C(C1-4烃基)＝CHNO2。
R4表示H、C1-8烃基、(CH2)nAr-R5；
Ar表示4-8元含0-4个杂原子的烃环或芳香环；
R5表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、CF3、CN、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、C(O)OC1-4烃基、OOCC1-4烃基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烃基)、C(O)N(C1-4烃基)2、C(O)C1-4烃基、S(O)C1-4烃基、SO2C1-4烃基、O2CC1-4烃基、E、W-(CH2)1E；
E表示4-8元含0-4个杂原子的烃环或芳香环；
W表示O、S、NH、CH2；
l表示0、1、2、3、4；
m表示0、1、2、3、4、5或6；
n表示0、1、2、3、4。
14.权利要求12、13中的疾病或生理异常，其特征为所述的疾病或生理异常为炎症性疾病和感染性疾病。
15.权利要求12、13中的疾病或生理异常，其特征为所述的疾病或生理异常为免疫类疾病。
16.权利要求12、13中的疾病或生理异常，其特征为所述的疾病或生理异常为癌症类疾病。
17.权利要求12、13中的疾病或生理异常，其特征为所述的疾病或生理异常表示败血症性休克、内毒素休克、血液动力性休克、脓毒症、后局部缺血再灌注损伤、疟疾、分支杆菌感染、脑膜炎、银屑病、充血性心脏衰竭、纤维化疾病、恶病质、移植免疫排斥、AIDS的机会致病感染、麻风结节性红斑、红斑狼疮、顽固性红斑狼疮、贝赫切特综合症、局限性回肠炎、骨髓增生异常综合症、类风湿性关节炎、肝炎、肾炎、类风湿性脊椎炎、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、甲状腺瘤、肾癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、脑胶质瘤、肝癌、肠癌、肺癌、胃癌、乳腺癌。
18.制备权利要求1、12、13中式(I)或式(II)所示化合物的方法：
Figure A2006101294210006C1
其中A、B分别表示CH2、CO、SO、SO2；
D表示S、NH、NC1-6烃基；
R1表示H、1-2个相同或不同的F、Cl、Br、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NO2、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2；
R2表示F、CF3、H、C1-4烃基；
R3表示F、Cl、H、C1-4烃基、OH、CH(OH)C1-4烃基、OC1-4烃基、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、C(O)OC1-4烃基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烃基)、C(O)N(C1-4烃基)2、C(O)NHOH、C(O)NH(OC1-4烃基)、C(O)C1-4烃基、S(O)C1-4烃基、SO2C1-4烃基、SO2NHC1-4烃基、NHSO2C1-4烃基、O2CC1-4烃基、NHC(O)C1-4烃基、CN、CH＝NOH、CH＝N(OC1-4烃基)、C(C1-4烃基)＝NOH、C(C1-4烃基)＝N(OC1-4烃基)、CH＝NCN、CH＝NC(O)C1-4烃基、CH＝C(CN)2、CH＝CHNO2、C(＝NH)NH(C1-4烃基)、C(C1-4烃基)＝NCN、C(C1-4烃基)＝NC(O)C1-4烃基、C(C1-4烃基)＝C(CN)2、C(C1-4烃基)＝CHNO2。
R4表示H、C1-8烃基、(CH2)nAr-R5；
Ar表示4-8元含0-4个杂原子的烃环或芳香环；
R5表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、CF3、CN、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、C(O)OC1-4烃基、OOCC1-4烃基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烃基)、C(O)N(C1-4烃基)2、C(O)C1-4烃基、S(O)C1-4烃基、SO2C1-4烃基、O2CC1-4烃基、E、W-(CH2)1E；
E表示4-8元含0-4个杂原子的烃环或芳香环；
W表示O、S、NH、CH2；
l表示0、1、2、3、4；
m表示0、1、2、3、4、5或6；
n表示0、1、2、3、4；
其特征是所述的制备方法有下列反应步骤组成：
(1)、用式(VII)或式(VIII)所示化合物与式(IX)所述的化合物反应，
Figure A2006101294210007C1
其中D、R1、R2、R3、R4、m表示的基团与式(I)、(II)中的相同，Z表示Cl、Br、I、Ms、Ts，Q表示甲基、叔丁基，得到式(X)或式(XI)所示的化合物，其中D、R1、R2、R3、R4、m表示的基团与式(I)、(II)中的相同，Q表示甲基、叔丁基；
Figure A2006101294210008C1
(2)、式(X)、(XI)所示的化合物水解得到相应的酸(XII)、(XIII)，
Figure A2006101294210008C2
(3)、式(XII)或式(XIII)所示的化合物脱水关环得到相应的式(I)或式(II)所示的化合物。
19.制备权利要求1中式(I)或式(II)所示化合物的第二种方法，其特征为所述的制备方
Figure A2006101294210008C3
法是由式(XIV)或(XV)，其中D、R1表示的基团与式(I)、(II)中的相同，与式(IX)所述的化合物反应得到中间体，该中间体进一步脱水关环得到式(I)或式(II)所示化合物。
20.权利要求13中的药物制剂，其特征为所述的药物制剂除含有至少一种式(I)或式(II)所示化合物外，还可含有合适的药物制剂辅料、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、黏合剂，使权利要求1、12、13中式(I)或式(II)所示化合物可通过胃肠道、口含、静脉、腹腔、真皮内、肌注、鼻腔、眼内、吸入、肛内、阴道、表皮给药方式给药。
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