CN110997679A - 双环化合物和使用方法 - Google Patents

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CN110997679A CN201880052424.9A CN201880052424A CN110997679A CN 110997679 A CN110997679 A CN 110997679A CN 201880052424 A CN201880052424 A CN 201880052424A CN 110997679 A CN110997679 A CN 110997679A
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Abstract

本发明提供了调节蛋白质功能，具体而言调节磷酸二酯酶4(PDE4)的通式(I)和通式(II)化合物。本发明提供了治疗、改善和/或预防与PDE4相关的疾病、病症和病况的方法。还提供了包括通式(I)和通式(II)与其他炎症介质的组合的组合物。

Description

双环化合物和使用方法
发明背景
技术领域
提供了化合物、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗、预防或诊断与磷酸二酯酶4(PDE4)功能障碍相关的疾病、病症或病况的方法。
相关技术的描述
异常的蛋白质功能和/或蛋白质不平衡为许多疾病状态的标志。举例而言，免疫系统的运作通过促炎性和抗炎性介质或细胞因子的活性精细地平衡。一些细胞因子促进炎症(促炎性细胞因子)，而其他细胞因子抑制促炎性细胞因子的活性(抗炎性细胞因子)。举例而言，IL-4、IL-10和IL-13为B淋巴细胞的强力活化剂，且也充当抗炎剂。它们借助于其抑制诸如IL-1、TNF和趋化因子的促炎性细胞因子的基因的能力而作为抗炎性细胞因子。
这些介质的不受调控的活性可导致产生严重的炎性状态。举例而言，当免疫系统细胞(淋巴细胞、巨噬细胞)对于“自身”变得敏感时出现自体免疫疾病。淋巴细胞以及巨噬细胞通常在此系统中处于控制之下。然而，响应于仍无法解释的触发物可发生该系统对身体自身组织的错误引导。一种假定为淋巴细胞识别模拟“自身”的抗原并且发生免疫系统的不同组分的活化的级联，最终导致组织破坏。还已假设遗传易感性造成自体免疫病症。
举例而言，磷酸二酯酶4(PDE4)经由环腺苷一磷酸(cAMP)的降解而部分地参与炎性细胞的细胞因子产生、血管生成和诸如角质细胞的其他细胞类型的功能特性。cAMP为重要的第二信使，其调节炎性反应。因此，PDE4的抑制剂可阻断若干促炎性细胞因子和趋化因子的合成，诸如多种细胞类型中的肿瘤坏死因子α、白介素23、CXCL9和CXCL10；且可干扰白三烯B4、诱导型一氧化氮合成酶和基质金属蛋白酶的产生。此干扰减少某些炎性过程，诸如银屑病和其他炎性疾病和/或自体免疫疾病中的树突状细胞浸润、表皮皮肤增厚和关节破坏，所述其他炎性疾病和/或自体免疫疾病例如关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、白塞氏病(Behcet's disease)、炎性肠病(例如，克罗恩氏病(Crohn's disease)和溃疡性结肠炎)、银屑病、特应性皮炎和接触性皮炎。
银屑病为由促炎性细胞因子、干扰素γ(IFN-γ)和TNF-α引起的自体免疫皮肤疾病。银屑病性免疫反应涉及单核细胞、树突状细胞、嗜中性粒细胞和T细胞，其都造成异常的角质细胞增殖。PDE4抑制可减少多种介质的产生，所述介质包括来自PBMC的TNF-α、IFN-γ、CXCL9(IFN-γ诱导的单核因子，或MIG)、CXCL10(10kDa的IFN-γ诱导型蛋白质，或IP-10)、IL-2、IL-12、IL-23、巨噬细胞炎性蛋白-1-α(MIP-1α)、单核细胞趋化蛋白-1和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。因此，需要小分子PDE4抑制剂。
发明概述
已发现本申请中公开的化合物发挥令人惊讶的且意料不到的生物作用。特别地，本申请中公开的化合物可减少炎症、细胞cAMP水平且抑制PDE4。
一些实施方案提供通式(I)化合物、通式(II)化合物或前述任一者的药学上可接受的盐，
Figure BDA0002382951170000021
Figure BDA0002382951170000031
在一些实施方案中，X和X1各自独立地为CH2、C＝O、SO、SO2或CH2CO。
在一些实施方案中，Y为H、氘、卤素或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1为H、氘、羟基、卤素、硝基、氰基、任选取代的C1-C6烃氧基、-NH2、-NHR1A、-NR1AR1B、-NHC(O)R1C、-NR1AC(O)R1C、-NHSO2R1C、-NR1ASO2R1C、-N[C(O)R1A][C(O)R1C]、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基。
在一些实施方案中，R1A、R1B和R1C独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基。
在一些实施方案中，R2为羟基、-NH2、-NHR1A、-NR1AR1B、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基。
在一些实施方案中，R3、R6和R7独立地选自氢、氘、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烃氧基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基和任选取代的5元至10元杂芳基。
在一些实施方案中，R4和R5独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基和任选取代的5元至10元杂芳基。
在一些实施方案中，R4和R5连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5元或6元杂环基。
在一些实施方案中，R8为氢或氘。在一些实施方案中，R8为氢。在其他实施方案中，R8为氘。
在一些实施方案中，当R2为任选取代的C1-C6烷基时，R4和R5中的至少一个为任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基，或R4和R5连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5元或6元杂环基。在一些实施方案中，当R2为任选取代的C1-C4烷基或NH(C1-C6烷基)时，R4和R5中的至少一个为任选取代的环丙基。在一些实施方案中，当R4和R5各自独立地为任选取代的C1-C6烷基时，R2为任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基。在一些实施方案中，R2、R4和R5并非都为任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2为羟基、-NH2、-NHR1A或-NR1AR1B，且R4和R5各自独立地为任选取代的C1-C6烷基，或者R4和R5连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5元或6元杂环基。
在一些实施方案中，当C1-C6烷基、C1-C6烃氧基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、3元至10元杂环基或5元至10元杂芳基被取代时，取代的取代基独立地选自氘、氧代、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6烃氧基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的5元至10元杂芳基、-C(O)RA、-C(O)ORA、-C(O)NRBRC、-ORA、-OC(O)RA、-OC(O)NRBRC、-OS(O)RA、-OS(O)2RA、-OS(O)NRBRC、-OS(O)2NRBRC、-NRBRC、-NRAC(O)RA、-NRAC(O)ORA、-NRAC(O)NRBRC、-NRAS(O)RA、-NRAS(O)2RA、-NRAS(O)NRBRC、-NRAS(O)2NRBRC、-SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)NRBRC和-S(O)2NRBRC。
在一些实施方案中，各个RA、RB和RC独立地选自氢、未取代的C1-C6烷基、未取代的C2-C6烯基、未取代的C3-C6环烷基、未取代的3元至10元杂环基、未取代的C6-C10芳基和未取代的5元至10元杂芳基。
在一些实施方案中，RB和RC连同它们所连接的氮原子一起形成任选取代的3元至10元杂环基。
在一些实施方案中，Y为H。在一些实施方案中，Y为氘。在一些实施方案中，Y为卤素。在一些实施方案中，Y为任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，X和X1中的一个为CH2，且另一个为C＝O。在一些实施方案中，X和X1各自为CH2。在一些实施方案中，X和X1各自为C＝O。在一些实施方案中，X和X1中的一个为CH2，且另一个为SO。在一些实施方案中，X和X1中的一个为CH2，且另一个为SO2。在一些实施方案中，X和X1中的一个为CH2，且另一个为CH2CO。在一些实施方案中，X和X1中的一个为C＝O，且X和X1中的另一个为SO。在一些实施方案中，X和X1中的一个为C＝O，且X和X1中的另一个为SO2。在一些实施方案中，X和X1中的一个为C＝O，且另一个为CH2CO。
在一些实施方案中，R1为-NHR1A、-NR1AR1B、-NHC(O)R1C或-NR1AC(O)R1C。在一些实施方案中，R1为-N[C(O)R1A][C(O)R1C]。在一些实施方案中，R1为-NHC(O)R1C。在一些实施方案中，R1A、R1B和R1C独立地为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R1C为任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1C为未取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R3、R6和R7独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3、R6和R7各自为氢。
在一些实施方案中，R2为任选取代的C1-C6烷基，且R4和R5中的一个为任选取代的C1-C6烷基，且另一个为任选取代的C3-C6环烷基或任选取代的3元至10元杂环基。
在一些实施方案中，R2为未取代的C1-C6烷基，且R4和R5中的一个为未取代的C1-C6烷基，且另一个为任选取代的C3-C6环烷基或任选取代的3元至10元杂环基。
在一些实施方案中，R2为任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基，且R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2为任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基，且R4和R5独立地为未取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2为羟基、-NH2、-NHR1A或-NR1AR1B，且R1A和R1B各自独立地为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C6-C10芳基。
在一些实施方案中，R4和R5连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5元或6元杂环基。
在一些实施方案中，R4和R5连同它们所连接的原子一起形成未取代的5元或6元杂环基。
在一些实施方案中，R4和R5连同它们所连接的原子一起形成未取代的5元杂环基。
在一些实施方案中，R4和R5连同它们所连接的原子一起形成未取代的6元杂环基。
在一些实施方案中，通式(I)化合物或通式(II)化合物选自：
Figure BDA0002382951170000071
Figure BDA0002382951170000081
Figure BDA0002382951170000091
Figure BDA0002382951170000092
及
Figure BDA0002382951170000093
，或前述任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物为药学上可接受的盐。
一些实施方案提供药物组合物，其包含通式(I)、通式(II)中的任一者的化合物或前述任一者的药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，组合物被配制用于口服、肠胃外、局部、经眼、吸入、经鼻或静脉内给药。在一些实施方案中，组合物被配制为片剂或胶囊。
在一些实施方案中，药物组合物还包含第二治疗剂。在一些实施方案中，第二治疗剂选自：抗炎剂、抗癌剂、免疫刺激剂和免疫抑制剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为抗炎剂或免疫抑制剂。
一些实施方案提供了治疗、改善或预防与TNF-α、INF-γ、IL-2、IL-17、IL-23或其组合相关的疾病、病症或病况的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的通式(I)、通式(II)中的任一者的化合物或前述任一者的药学上可接受的盐，或包含通式(I)或通式(II)中的任一者的组合物。
在一些实施方案中，所述疾病、病症或病况选自：关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、白塞氏病、炎性肠病(例如，克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、银屑病、银屑病性关节炎、特应性皮炎、接触性皮炎和其组合。
一些实施方案提供了治疗、改善或预防与PDE4相关的疾病、病症或病况的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的通式(I)、通式(II)中的任一者的化合物或前述任一者的药学上可接受的盐，或包含通式(I)或通式(II)中的任一者的组合物。
在一些实施方案中，所述疾病、病症或病况选自：关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、白塞氏病、炎性肠病(例如，克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、银屑病、银屑病性关节炎、特应性皮炎、接触性皮炎和其组合。
在一些实施方案中，化合物或组合物与第二治疗剂联合给药。
在一些实施方案中，第二治疗剂选自：抗炎剂、抗癌剂、免疫刺激剂和免疫抑制剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为抗炎剂或免疫抑制剂。
一些实施方案提供了减少选自TNF-α、INF-γ、IL-2、IL-17、IL-23或其组合的蛋白质的表达的方法，其包括使细胞与通式(I)或通式(II)中的任一者的化合物或前述任一者的药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中，蛋白质为TNF-α。
一些实施方案提供了抑制PDE4活性的方法，其包含使细胞与通式(I)或通式(II)中的任一者的化合物或前述任一者的药学上可接受的盐接触。
一些实施方案提供了治疗银屑病的方法，其包括向有需要的个体局部施用治疗有效量的包含通式(I)或通式(II)中的任一者或前述任一者的药学上可接受的盐的组合物。
在一些实施方案中，已知个体具有野生型PDE4。在一些实施方案中，已知个体具有野生型TNF-α。在一些实施方案中，已知个体具有野生型INF-γ、IL-2、IL-17或IL-23。在一些实施方案中，已知个体具有异常的PDE4。在一些实施方案中，已知个体具有异常的TNF-α。在一些实施方案中，已知个体具有异常的INF-γ、IL-2、IL-17或IL-23。
在一些实施方案中，已知细胞具有野生型PDE4。在一些实施方案中，已知细胞具有野生型TNF-α。在一些实施方案中，已知细胞具有野生型INF-γ、IL-2、IL-17或IL-23。在一些实施方案中，已知细胞具有异常的PDE4。在一些实施方案中，已知细胞具有异常的TNF-α。在一些实施方案中，已知细胞具有异常的INF-γ、IL-2、IL-17或IL-23。
一实施方案的任一特征适用于本文中鉴别的所有实施方案。此外，一实施方案的任一特征独立地可以以任何方式与本文描述的其他实施方案部分或完全组合，例如一个、两个或三个或更多个实施方案可完全或部分地组合。另外，可使一实施方案的任一特征相对于其他实施方案为任选地存在的。一方法的任何实施方案可包含化合物的另一实施方案，且化合物的任何实施方案可被配置以实施另一实施方案的方法。
详细说明
定义
除非另外定义，否则本文所用的所有技术术语和科学术语均具有与本领域普通技术人员通常所了解的含义相同的含义。除非另外说明，否则本文中所提及的所有专利、申请、公开的申请和其他公开均以全文引用的方式并入。除非另外说明，否则在本文中对于术语存在多种定义的情况下，以本章节中的定义为准。除非上下文另外明确表明，否则本说明书和所附权利要求书中所用的单数形式“一(a/an)”和“该/所述(the)”包括复数个指示物。除非另外规定，否则采用常规的质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学方法。
本文中所用的章节标题仅出于组织目的而不应解释为限制所描述的主题。
如本文所用的术语”蛋白质功能障碍”是指一种或多种蛋白质不恰当地执行其预期的生物功能。举例而言，结构/功能方面的过度表达或表达不足和突变构成蛋白质功能障碍。同样地，正常表达且正常起作用但无法执行其预期的生物功能(即，抑制肿瘤生长)的一种或多种蛋白质也为功能紊乱的蛋白质。
如本文所用的术语“共给药”和类似术语为广义术语，且应给予其就本领域普通技术人员而言一般且通常惯用的含义(并且不限于特殊或定制含义)，并且是指(但不限于)向单一患者施用所选的治疗剂，并且意欲包括通过相同或不同给药途径或在相同或不同时间施用药剂的治疗方案。
术语“有效量”和“治疗有效量”为广义术语，且应给予其就本领域普通技术人员而言一般且通常惯用的含义(并且不限于特殊或定制含义)，并且是指(但不限于)施用足够量的药剂或化合物，该量将在一定程度上减轻正在治疗的疾病或病况的一种或多种症状。结果可为减轻和/或缓解疾病的病征、症状或病因，或生物系统的任何其他所需改变。举例而言，用于治疗用途的“有效量”为提供疾病症状的临床上显著减少而所需的包含本文所公开的化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增研究的技术测定任何个别情况下的适当“有效”量。当药物已经被美国食品药物管理局(FDA)或对应的外国药品机构批准时，“治疗有效量”任选地是指被FDA或其对应的外国机构批准用于治疗所鉴别的疾病或病况的剂量。
如本文所用的术语“药物组合”为广义术语，且应给予其就本领域普通技术人员而言一般且通常惯用的含义(且不限于特殊或定制含义)，并且是指(但不限于)由混合或组合多于一种的活性成分产生并且包括活性成分的固定组合和非固定组合两者的产品。术语“固定组合”意为多种活性成分(例如，优选实施方案的化合物和助剂)以单一实体或剂量的方式同时施用于患者。术语“非固定组合”意为多种活性成分(例如，优选实施方案的化合物和助剂)作为单独的实体同时、并行或依序地(无特定的介入时间限制)施用于患者，其中这种施用在患者体内提供有效水平的两种化合物。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如，施用三种或更多种活性成分。
如本文所用，任何“R”基团，例如但不限于R2、R3、R4、R5、R6、R9和R10，表示可连接至指定原子的取代基。R基团可以是取代的或未取代的。如果两个“R”基团被描述为“连同一起”，则R基团和它们所连接的原子一起可形成环烷基、芳基、杂芳基或杂环。举例而言，非限制性地，如果R2和R3，或者R2、R3或R4和其所连接的原子被指定为“连在一起”或“结合在一起”，则意为它们彼此共价键合以形成环：
Figure BDA0002382951170000131
每当基团被描述为“任选取代的”时，该基团可以是未取代的或被一个或多个指定的取代基取代。同样，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果是取代的，则取代基可选自一个或多个指定的取代基。如果未指定取代基，则其意为所指定的“任选取代的”或“取代的”基团可单独且独立地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团单独且独立地选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烃氧基、芳基氧基、酰基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、硝基、甲硅烷基、次磺酰基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烃氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨基、氨基、单取代的氨基和二取代的氨基，以及它们的受保护的衍生物。
如本文所用，“Ca至Cb”(其中“a”和“b”为整数)是指烷基、烯基或炔基中的碳原子数目，或环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基的环中的碳原子数目。即，烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、环炔基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂脂环基的环可含有“a”至“b”(包括两端)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”是指具有1个至4个碳的所有烷基，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果关于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基未指定“a”和“b”，则假设在这些定义中所描述的最宽泛的范围。
如本文所用，“烷基”是指包含完全饱和(无双键或叁键)的烃基的直链或支链的烃链。烷基可具有1至20个碳原子(每当在本文中出现时，诸如“1至20”的数值范围是指给定范围中的各个整数；例如“1至20个碳原子”意为烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等、直至且包括20个碳原子组成，但本定义也涵盖其中未指定数值范围的术语“烷基”的出现)。烷基也可为具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。烷基也可为具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物中的烷基可指定为“C1-C4烷基”或类似名称。仅举例而言，“C1-C4烷基”指示烷基链中存在一至四个碳原子，即，烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型烷基包括(但绝不仅限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基可以是取代的或未取代的。取代的烷基包括(但不限于)苄基、取代的苄基、氨基烷基、取代的氨基烷基、羧基烷基、烃氧基烷基等。
如本文所用，“烯基”是指在直链或支链的烃链中含有一个或多个双键的如本文中所定义的烷基。烯基可以是未取代的或取代的。典型烷基包括(但绝不仅限于)乙烯基、烯丙基、1-丙烯基和2-丙烯基。
如本文所用，“炔基”是指在直链或支链的烃链中含有一个或多个叁键的如本文中所定义的烷基。炔基可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“环烷基”是指完全饱和(无双键或叁键)的单环或多环烃环系统。当由两个或更多个环构成时，环可以以稠合、桥接或螺环方式结合在一起。环烷基可在环中含有3至10个原子或在环中含有3至8个原子。环烷基可以是未取代的或取代的。典型环烷基包括(但绝不仅限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如本文所用，“环烯基”是指在至少一个环中含有一个或多个双键的单环或多环烃环系统；但是如果存在多于一个双键，则双键不能形成遍及所有环的完全离域的π电子系统(否则该基团将为本文中所定义的“芳基”)。当由两个或更多个环构成时，环可以以稠合、桥接或螺环方式连接在一起。环烯基可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“环炔基”是指在至少一个环中含有一个或多个叁键的单环或多环烃环系统。如果存在多于一个叁键，则叁键不能形成遍及所有环的完全离域的π电子系统。当由两个或更多个环构成时，环可以以稠合、桥接或螺环方式结合在一起。环炔基可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“碳环基”或“环状烃基”是指全碳环系统。此类系统可以是不饱和的，可包括一些不饱和，或可含有一些芳族部分，或为全芳族的。碳环基可含有3至30个碳原子。碳环基可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“芳基”是指具有遍及环中的至少一个环的完全离域的π电子系统的碳环(全碳)单环或多环芳环系统(包括例如稠合、桥接或螺环系统，其中两个碳环共享化学键，例如一个或多个芳基环与一个或多个芳基或非芳基环)。芳基中的碳原子数目可变化。举例而言，芳基可为C6-C14芳基、C6-C10芳基或C6芳基。芳基的实例包括(但不限于)苯、萘和甘菊环(azulene)。芳基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“杂环基”是指包括至少一个杂原子(例如，O、N、S)且至多五个杂原子(例如，1、2、3、4或5个杂原子)的单环或多环环系统。此类系统可以是不饱和的，可包括一些不饱和，或可含有一些芳族部分，或为全芳族的。杂环基可含有3至30个原子。杂环基可以是未取代的或取代的。杂环的实例包括(但不限于)环氧乙烷、氮丙啶、环硫乙烷、二氮杂二丙啶(diazidiridine)、氧杂氮丙啶、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、氧杂氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、咪唑啉、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑啶、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、二硫戊环、哌啶、四氢吡喃、噻烷(thiane)、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、二噁烷、二噻烷、氮杂环庚三烯、二氮杂环庚三烯、氧杂环庚烷、二氧杂环庚烷(dioxapane)、氧杂氮杂环庚烷、硫杂氮杂环庚烷、硫杂环庚烷、氮杂环辛烷、二氮杂环辛烷、氧杂环辛烷、二氧杂环辛烷、硫杂环辛烷、二硫杂环辛烷、氧杂氮杂环辛烷和硫杂氮杂环辛烷。杂环基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“杂芳基”是指含有至少杂原子(即，除碳以外的元素，包括但不限于氮、氧和硫)和至少一个芳环且至多五个杂原子(例如，1、2、3、4或5个杂原子)的单环或多环芳环系统(具有含有完全离域的π电子系统的至少一个环的环系统)。杂芳基的环中的原子数目可变化。举例而言，杂芳基可在环中含有4至14个原子，在环中含有5至10个原子，或在环中含有5至6个原子。此外，术语“杂芳基”包括稠环系统，其中两个环(诸如至少一个芳基环与至少一个杂芳基环或至少两个杂芳基环)共享至少一个化学键。杂芳基环的实例包括(但不限于)呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、喋啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“杂脂环”或“杂脂环基”是指三元、四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元、直至18元单环、双环和三环系统，其中碳原子与1至5个杂原子一起构成所述环系统。杂环可任选地含有一个或多个不饱和键，然而所述不饱和键是以在遍及所有环中不存在完全离域的π电子系统的方式定位的。杂原子独立地选自氧、硫和氮。杂环可以还含有一个或多个羰基或硫代羰基官能基，以便使该定义包括氧代系统和硫代系统，诸如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺和环状氨基甲酸酯。当由两个或更多个环构成时，环可以以稠合、桥接或螺环方式结合在一起。另外，杂脂环中的任何氮可以被季铵化。杂脂环基或杂脂环基团可以是未取代的或取代的。此类“杂脂环基团”或“杂脂环基”的实例包括(但不限于)1,3-二噁英、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧杂戊环、1,3-二氧杂戊环、1,4-二氧杂戊环、1,3-氧杂硫杂环己烷、1,4-氧杂硫杂环己二烯、1,3-氧杂硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫杂戊环、1,4-氧杂硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、顺丁烯二酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑烷、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜和它们的苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑啉酮、四氢喹啉和3,4-亚甲基二氧基苯基)。
“低级亚烷基”为直链的-CH2-系链(tethering)基团，其形成键以经由其末端碳原子连接分子片段。低级亚烷基含有1至6个碳原子。实例包括(但不限于)亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低级亚烷基可通过用“取代的”定义下所列的取代基替换低级亚烷基的一个或多个氢来进行取代。
如本文所用，“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指经由如上文所述的低级亚烷基连接的作为取代基的如上文所定义的芳基。芳烷基的低级亚烷基和芳基可以是取代的或未取代的。实例包括(但不限于)苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基和萘基烷基。
如本文所用，“杂芳烷基”和“杂芳基(烷基)”是指经由如上文所定义的低级亚烷基连接的作为取代基的如上文所定义的杂芳基。杂芳烷基的低级亚烷基和杂芳基可以是取代的或未取代的。实例包括(但不限于)2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基和咪唑基烷基，和它们的苯并稠合类似物。
“(杂脂环基)烷基”为经由如上文所定义的低级亚烷基连接的作为取代基的如上文所定义的杂环或杂脂环基团。(杂脂环基)烷基的低级亚烷基和杂环或杂环基可以是取代的或未取代的。实例包括(但不限于)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(哌啶-4-基)乙基、(哌啶-4-基)丙基、(四氢-2H-噻喃-4-基)甲基和(1,3-硫杂氮杂环己烷-4-基)甲基。
如本文所用，“烃氧基”是指式-OR，其中R为如上文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或环炔基。烃氧基的非限制性列表为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。烃氧基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“酰基”是指经由羰基连接的作为取代基的氢、如上文所定义的烷基、烯基、炔基或芳基。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“羟基烷基”是指其中一个或多个氢原子被羟基替换的烷基。示例性的羟基烷基包括(但不限于)2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基和2,2-二羟基乙基。羟基烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替换的烷基(例如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)。此类基团包括(但不限于)氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1-氯-2-氟甲基、2-氟异丁基。卤代烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“卤代烃氧基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替换的烃氧基(例如，单卤代烃氧基、二卤代烃氧基和三卤代烃氧基)。此类基团包括(但不限于)氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和1-氯-2-氟甲氧基、2-氟异丁氧基。卤代烃氧基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“芳基氧基”和“芳基硫基”是指RO-和RS-，其中R为如上文所定义的芳基，例如(但不限于)苯基。芳基氧基和芳基硫基均可以是取代的或未取代的。
“次磺酰基”是指“-SR”基团，其中R可以为氢、如上文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。次磺酰基可以是取代的或未取代的。
“亚磺酰基”是指“-S(＝O)-R”基团，其中R可以与关于次磺酰基所定义相同。亚磺酰基可以是取代的或未取代的。
“磺酰基”是指“SO2R”基团，其中R可以与关于次磺酰基所定义相同。磺酰基可以是取代的或未取代的。
“O-羧基”是指“RC(＝O)O-”基团，其中R可以为氢、如本文中所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。O-羧基可以是取代的或未取代的。
术语“酯”和“C-羧基”是指“-C(＝O)OR”基团，其中R可以与关于O-羧基所定义相同。酯和C-羧基可以是取代的或未取代的。
“硫代羰基”是指“-C(＝S)R”基团，其中R可以与关于O-羧基所定义相同。硫代羰基可以是取代的或未取代的。
“三卤代甲烷磺酰基”是指“X3CSO2-”基团，其中X为卤素。
“三卤代甲烷磺酰氨基”是指“X3CS(O)2N(RA)-”基团，其中X为卤素并且RA为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。
如本文所用，术语“氨基”是指-NH2基团。
如本文所用，术语“羟基”是指-OH基团。
“氰基”是指“-CN”基团。
如本文所用，术语“叠氮基”是指-N3基团。
“异氰酸基”是指“-NCO”基团。
“硫氰酸基”是指“-CNS”基团。
“异硫氰酸基”是指“-NCS”基团。
“巯基”是指“-SH”基团。
“羰基”是指C＝O基团。
“S-磺酰氨基”是指“-SO2N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、如上文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。S-磺酰氨基可以是取代的或未取代的。
“N-磺酰氨基”是指“RSO2N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地为氢、如上文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。N-磺酰氨基可以是取代的或未取代的。
“O-氨基甲酰基”是指“-OC(＝O)N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、如上文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。O-氨基甲酰基可以是取代的或未取代的。
“N-氨基甲酰基”是指“ROC(＝O)N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地为氢、如上文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。N-氨基甲酰基可以是取代的或未取代的。
“O-硫代氨基甲酰基”是指“-OC(＝S)-N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、如上文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。O-硫代氨基甲酰基可以是取代的或未取代的。
“N-硫代氨基甲酰基”是指“ROC(＝S)N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地为氢、如上文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。N-硫代氨基甲酰基可以是取代的或未取代的。
“C-酰氨基”是指“-C(＝O)N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、如上文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。C-酰氨基可以是取代的或未取代的。
“N-酰氨基”是指“RC(＝O)N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地为氢、如上文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。N-酰氨基可以是取代的或未取代的。
“脲”基是指“-N(RARB)-C(＝O)-N(RARB)-”基团，其中RA和RB可独立地为氢、如上文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。脲基可以是取代的或未取代的。
“硫脲”基是指“-N(RARB)-C(＝S)-N(RARB)-”基团，其中RA和RB可独立地为氢、如上文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。硫脲基可以是取代的或未取代的。
如本文所用的术语“卤素原子”或“卤素”意为元素周期表的第7列中的任一种放射稳定原子，例如氟、氯、溴和碘。
在本文所述的所有定义中，用于定义新术语的术语如本文中先前所定义。
在取代基的数目未被指定(例如卤代烷基)的情况下，可存在一个或多个取代基。举例而言，“卤代烷基”可包括一个或多个的相同或不同的卤素。作为另一实例，“C1-C3烃氧基苯基”可包括一个或多个的含有一个、两个或三个原子的相同或不同烃氧基。
如本文所用，除非另外指明，否则关于任何保护基、氨基酸和其他化合物的缩写均依据其常见用法、公认缩写或IUPAC-IUB生物化学命名委员会(参见Biochem.11:942-944(1972))。
如本文所用的术语“保护基”和“保护基团”是指添加至分子中以防止分子中的现有基团经历不必要的化学反应的任何原子或原子基团。保护基部分的实例描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版.JohnWiley&Sons,1999；和J.F.W.McOmie,Protective Groups in Organic Chemistry PlenumPress,1973中，出于公开了合适的保护基的有限目的将这两篇文献均以引用的方式并入本文中。保护基部分可以以一定方式选择，以使得其对某些反应条件稳定并且在合宜阶段使用本领域已知的方法学易被移除。保护基的非限制性列表包括苄基；取代的苄基；烷基羰基(例如，叔丁氧基羰基(BOC)、乙酰基或异丁酰基)；芳基烷基羰基(例如，苄氧基羰基或苯甲酰基)；取代的甲基醚(例如，甲氧基甲基醚)；取代的乙基醚；取代的苯甲基醚；四氢吡喃基醚；硅烷基醚(例如，三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基)；酯(例如，苯甲酸酯)；碳酸酯(例如，甲氧基甲基碳酸酯)；磺酸酯(例如，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)；非环状缩酮(例如，二甲基缩醛)；环状缩酮(例如，1,3-二噁烷或1,3-二氧戊环)；非环状缩醛；环状缩醛；非环状半缩醛；环状半缩醛；环状二硫缩酮(例如，1,3-二噻烷或1,3-二硫戊环)；和三芳基甲基(例如，三苯甲基；单甲氧基三苯甲基(MMTr)；4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMTr)；或4,4',4”-三甲氧基三苯甲基(TMTr))。
如本文所用的“离去基”是指在化学反应中能够被另一原子或部分取代的任何原子或部分。更具体而言，在一些实施方案中，“离去基”是指在亲核取代反应中被取代的原子或部分。在一些实施方案中，“离去基”为作为强酸的共轭碱的任何原子或部分。合适的离去基的实例包括(但不限于)甲苯磺酸酯和卤素。离去基的非限制性特征和实例可在例如Organic Chemistry,第二版,Francis Carey(1992),第328-331页；Introduction toOrganic Chemistry,第二版,Andrew Streitwieser和Clayton Heathcock(1981),第169-171页；和Organic Chemistry,第五版,John McMurry(2000),第398页和第408页中找到；出于公开离去基的特征和实例的有限目的，将它们均以引用的方式并入本文中。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”为广义术语，且应给予其就本领域普通技术人员而言一般且通常惯用的含义(且不限于特殊或定制含义)，并且是指(但不限于)不对所施用的有机体引起显著刺激且不消除化合物的生物活性和特性的化合物的盐。在一些实施方案中，盐为化合物的酸加成盐。药用盐可通过使化合物与无机酸反应而获得，所述无机酸例如氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸。药用盐也可通过使化合物与有机酸反应而获得，所述有机酸例如脂肪族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、丙二酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃仁酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸、丁酸、苯乙酸、苯基丁酸、丙戊酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸或萘磺酸。药用盐也可通过使化合物与碱反应以形成盐而获得，所述盐例如铵盐；碱金属盐，例如锂盐、钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐；或铝盐；有机碱的盐，例如二环己胺、N-甲基-D-还原葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、二环己胺、三乙醇胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇以及与氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸)的盐；或无机碱的盐，例如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
如本文所用的术语“溶剂合物”为广义术语，并且应给予其就本领域普通技术人员而言一般且通常惯用的含义(且不限于特殊或定制含义)，并且是指(但不限于)以包括(但不限于)0.5:1、1:1或2:1的可再现的摩尔比与化合物复合的溶剂。因此，术语“药学上可接受的溶剂合物”是指溶剂合物，其中溶剂为不对所施用的有机体引起显著刺激且不消除化合物的生物活性和特性的溶剂。
如本文所用的术语“前药”为广义术语，并且应给予其就本领域普通技术人员而言一般且通常惯用的含义(且不限于特殊或定制含义)，并且是指(但不限于)可以以较少活性或非活性形式向患者给药，可随后在体内代谢为更活性的代谢物的化合物或药物组合物。在某些实施方案中，在体内给药时，前药化学转化为化合物的生物学上、医药学上或治疗上活性的形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程酶促代谢为化合物的生物学上、医药学上或治疗上活性的形式。
应理解，在本文中所描述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果不明确指定绝对立体化学，则各中心可独立地具有R构型或S构型或其混合物。因此，本文所提供的化合物可为对映体纯的、对映体富集的，或可为立体异构混合物，并且包括所有的非对映异构体和对映异构体形式。另外，应理解，在本文中所描述的具有一个或多个产生可定义为E或Z的几何异构体的双键的任何化合物中，各双键可独立地为E或Z或其混合物。如果需要，通过诸如立体选择性合成和/或通过手性色谱柱分离立体异构体的方法获得立体异构体。在一些实施方案中，本文所描述的化合物(例如，通式(I)化合物或通式(II)化合物以及前述任一者的药学上可接受的盐)以外消旋混合物的形式存在。在一些实施方案中，本文所描述的化合物(例如，通式(I)化合物或通式(II)化合物以及前述任一者的药学上可接受的盐)呈S构型。在一些实施方案中，本文所描述的化合物(例如，通式(I)化合物或通式(II)化合物以及前述任一者的药学上可接受的盐)呈R构型。
同样，应理解，在所描述的任何化合物中，所有互变异构体形式也旨在包括在内。
除非另外规定，否则每当取代基被描绘为二基团(即，具有与分子的其余部分的两个连接点)时，应理解，取代基可以以任何定向构型连接。因此，举例而言，描绘为-AE-或
Figure BDA0002382951170000251
的取代基包括取代基被定向使得A在分子的最左边连接点处连接的以及A在分子的最右边连接点处连接的情形。
应理解，当本文所公开的化合物具有未填充的价时，则所述价欲用氢和/或氘填充。
应理解，本文所描述的化合物可以同位素标记或通过另一其它方法标记，所述方法包括(但不限于)使用发色团或荧光部分、生物发光标签或化学发光标签。用诸如氘的同位素取代可获得某些由更大的代谢稳定性而产生的治疗优势，诸如增加的体内半衰期或降低的剂量需求。化合物结构中所呈现的每一化学元素可包括所述元素的任何同位素。举例而言，在化合物结构中，氢原子可明确地公开或理解为存在于该化合物中。在化合物的可存在氢原子的任何位置处，氢原子可为氢的任何同位素，包括(但不限于)氢-1(氕)、氢-2(氘)和氢-3(氚)。由此，除非上下文另外明确指示，否则本文中提及的化合物涵盖所有可能的同位素形式。
应理解，本文所述的方法和制剂包括使用优选实施方案的化合物的结晶形式、无定形相和/或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物和构象异构体，以及具有相同活性类型的这些化合物的代谢物和活性代谢物。构象异构体为在构象上作为异构体的结构。构象异构现象为分子具有相同结构式但原子围绕旋转键的构象(构象异构体)不同的现象。在特定实施方案中，本文所述的化合物以具有药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)的溶剂化的形式存在。在其他实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化形式存在。溶剂合物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且可在结晶过程中与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)形成。当溶剂为水时形成水合物，或当溶剂为醇时形成醇化物。另外，本文所提供的化合物可以以非溶剂化以及溶剂化形式存在。一般而言，出于本文所提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式视为等同于非溶剂化形式。可提供的优选实施方案的化合物的其他形式包括无定形形式、研磨的形式和纳米颗粒形式。
同样，应理解，本文所描述的化合物，例如优选实施方案的化合物包括本文所述的任一形式的化合物(例如，药学上可接受的盐、前药、结晶形式、无定形形式、溶剂化形式、对映异构体形式、互变异构体形式等)。
一些实施方案提供通式(I)化合物、通式(II)化合物或前述任一者的药学上可接受的盐，
Figure BDA0002382951170000261
在一些实施方案中，X和X1各自独立地为CH2、C＝O、SO、SO2或CH2CO。在一些实施方案中，X和X1各自独立地为CH2或C＝O。在一些实施方案中，X和X1各自为CH2。在其他实施方案中，X和X1各自为C＝O。在其他实施方案中，X和X1中的一个为C＝O，且X和X1中的另一个为CH2。
在一些实施方案中，Y为H。在一些实施方案中，Y为氘。在一些实施方案中，Y为卤素，例如氟、氯或溴。在一些实施方案中，Y为任选取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在一些实施方案中，R1为-NH2、-NHR1A、-NR1AR1B、-NHC(O)R1C、-NR1AC(O)R1C、-NHSO2R1C或-NHR1ASO2R1C。在一些实施方案中，R1为-N[C(O)R1A][C(O)R1C]。
在一些实施方案中，R1A、R1B和R1C独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基。
在一些实施方案中，X和X1各自为C＝O，R1为-NHR1A，并且R1A为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，X和X1各自为C＝O，R1为-NR1AR1B，并且R1A和R1B独立地为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施方案中，X和X1各自为C＝O，R1为-NHC(O)R1C，并且R1C为任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基。
在一些实施方案中，X和X1各自为C＝O，R1为-NR1AC(O)R1C，并且R1A和R1C独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、萘基、呋喃、吡咯、咪唑、噻吩、吡啶或嘧啶。
在一些实施方案中，X和X1各自为C＝O，R1为-N[C(O)R1A][C(O)R1C]，且R1A和R1C独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、萘基、呋喃、吡咯、咪唑、噻吩、吡啶或嘧啶。
在一些实施方案中，R1为羟基。在一些实施方案中，R1为卤素，例如氟、氯或溴。在一些实施方案中，R1为硝基。在一些实施方案中，R1为氰基。在一些实施方案中，R1为任选取代的C1-C6烃氧基。在一些实施方案中，R1为-NH2。在一些实施方案中，R1为-NHR1A、-NR1AR1B、-NHC(O)R1C、-NR1AC(O)R1C、-NHSO2R1C或-NR1ASO2R1C。在一些实施方案中，R1为-N[C(O)R1A][C(O)R1C]。在一些实施方案中，R1为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基。在一些实施方案中，R1为任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1为任选取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R1为任选取代的3元至10元杂环基。在一些实施方案中，R1为任选取代的C6-C10芳基。在一些实施方案中，R1为任选取代的5元至10元杂芳基。
在一些实施方案中，R2为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基。
在一些实施方案中，R2为未取代的C1-C6烷基、未取代的C3-C6环烷基、未取代的3元至10元杂环基、未取代的C6-C10芳基或未取代的5元至10元杂芳基。
在一些实施方案中，R2为任选取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R2为任选取代的C3-C6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施方案中，R3、R6和R7独立地选自氢、氘、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烃氧基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基和任选取代的5元至10元杂芳基。
在一些实施方案中，R3、R6和R7各自为氢。在一些实施方案中，R3、R6和R7中的一个为卤素，且另外两个为氢。在一些实施方案中，R3、R6和R7中的一个为任选取代的C1-C6烷基，且另外两个为氢。在一些实施方案中，R3、R6和R7中的两个为卤素，且另一个为氢。在一些实施方案中，R3、R6和R7中的两个为任选取代的C1-C6烷基，且另一个为氢。
在一些实施方案中，R4和R5独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基和任选取代的5元至10元杂芳基。在一些实施方案中，R4和R5独立地选自任选取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R4和R5独立地为任选取代的C3-C6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，R4和R5中的一个为任选取代的C1-C6烷基，且另一个为任选取代的C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，R4和R5连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5元或6元杂环基，例如任选取代的二氧戊环或任选取代的1,4-二噁烷。在一些实施方案中，R4和R5连同它们所连接的原子一起形成未取代的二氧戊环或未取代的1,4-二噁烷。
在一些实施方案中，当R2为任选取代的C1-C6烷基时，R4和R5中的至少一个为任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基，或R4和R5连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5元或6元杂环基。在一些实施方案中，当R2为任选取代的C1-C4烷基或NH(C1-C6烷基)时，R4和R5中的至少一个为任选取代的环丙基。在一些实施方案中，当R2为任选取代的C1-C6烷基时，R4和R5独立地选自任选取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，当R2为任选取代的C1-C6烷基时，R4为任选取代的C3-C6环烷基并且R5为任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，当R2为任选取代的C1-C6烷基时，R5为任选取代的C3-C6环烷基并且R4为任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，当R2为任选取代的C1-C6烷基时，R4和R5连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5元或6元杂环基，例如任选取代的二氧戊环或任选取代的1,4-二噁烷。
在一些实施方案中，当C1-C6烷基、C1-C6烃氧基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、3元至10元杂环基或5元至10元杂芳基被取代时，取代的取代基独立地选自氘、氧代、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6烃氧基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的5元至10元杂芳基、-C(O)RA、-C(O)ORA、-C(O)NRBRC、-ORA、-OC(O)RA、-OC(O)NRBRC、-OS(O)RA、-OS(O)2RA、-OS(O)NRBRC、-OS(O)2NRBRC、-NRBRC、-NRAC(O)RA、-NRAC(O)ORA、-NRAC(O)NRBRC、-NRAS(O)RA、-NRAS(O)2RA、-NRAS(O)NRBRC、-NRAS(O)2NRBRC、-SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)NRBRC和-S(O)2NRBRC。
在一些实施方案中，各个RA、RB和RC独立地选自氢、未取代的C1-C6烷基、未取代的C2-C6烯基、未取代的C3-C6环烷基、未取代的3元至10元杂环基、未取代的C6-C10芳基和未取代的5元至10元杂芳基。
在一些实施方案中，RB和RC连同它们所连接的氮原子一起形成任选取代的3元至10元杂环基。
在一些实施方案中，X和X1中的一个为CH2，且另一个为C＝O。在一些实施方案中，X和X1各自为CH2。在一些实施方案中，X和X1各自为C＝O。在一些实施方案中，X和X1中的一个为CH2，且另一个为SO。在一些实施方案中，X和X1中的一个为CH2，且另一个为SO2。在一些实施方案中，X和X1中的一个为CH2，且另一个为CH2CO。在一些实施方案中，X和X1中的一个为C＝O，且X和X1中的另一个为SO。在一些实施方案中，X和X1中的一个为C＝O，且X和X1中的另一个为SO2。在一些实施方案中，X和X1中的一个为C＝O，且另一个为CH2CO。
在一些实施方案中，R1为-NHR1A、-NHC(O)R1C或-NR1AC(O)R1C。在一些实施方案中，R1为-NHC(O)R1C。在一些实施方案中，R1为-N[C(O)R1A][C(O)R1C]。在一些实施方案中，R1A、R1B和R1C独立地为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R1C为任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1C为未取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R3、R6和R7独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3、R6和R7各自为氢。
在一些实施方案中，R8为氢或氘。在一些实施方案中，R8为氢。在其他实施方案中，R8为氘。
在一些实施方案中，R2为任选取代的C1-C6烷基，并且R4和R5中的一个为任选取代的C1-C6烷基，且另一个为任选取代的C3-C6环烷基或任选取代的3元至10元杂环基。
在一些实施方案中，R2为未取代的C1-C6烷基，并且R4和R5中的一个为未取代的C1-C6烷基，且另一个为任选取代的C3-C6环烷基或任选取代的3元至10元杂环基。
在一些实施方案中，R2为任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基，并且R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2为任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基，且R4和R5独立地为未取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R4和R5连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5元或6元杂环基。
在一些实施方案中，R4和R5连同它们所连接的原子一起形成未取代的5元或6元杂环基。
在一些实施方案中，R4和R5连同它们所连接的原子一起形成未取代的5元杂环基。
在一些实施方案中，R4和R5连同它们所连接的原子一起形成未取代的6元杂环基。
在一些实施方案中，通式(I)化合物选自：
Figure BDA0002382951170000321
或前述任一者的药学上可接受的盐。在此段落的一些实施方案中，X和X1各自独立地为CH2、C＝O、SO、SO2或CH2CO。在此段落的一些实施方案中，X和X1各自为CH2。在此段落的一些实施方案中，X和X1各自为C＝O。在此段落的一些实施方案中，X和X1各自为SO。在此段落的一些实施方案中，X和X1各自为SO2。在此段落的一些实施方案中，X和X1各自为CH2CO。在此段落的一些实施方案中，X和X1中的一个为CH2，且X和X1中的另一个为C＝O。在此段落的一些实施方案中，X和X1中的一个为CH2，且X和X1中的另一个为SO。在此段落的一些实施方案中，X和X1中的一个为CH2，且X和X1中的另一个为SO2。在此段落的一些实施方案中，X和X1中的一个为CH2，且X和X1中的另一个为CH2CO。在此段落的一些实施方案中，X和X1中的一个为C＝O，且X和X1中的另一个为SO。在此段落的一些实施方案中，X和X1中的一个为C＝O，且X和X1中的另一个为SO2。在此段落的一些实施方案中，X和X1中的一个为C＝O，且X和X1中的另一个为CH2CO。在此段落的一些实施方案中，R2为羟基、-NH2、-NHR1A、-NR1AR1B、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基。在此段落的一些实施方案中，R2为羟基。在此段落的一些实施方案中，R2为-NH2。在此段落的一些实施方案中，R2为任选取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、-CF3、-CH2F、-CF2H、-CD3、-C(CH3)2CF3、苄基或取代的苄基。在此段落的一些实施方案中，R2为任选取代的C3-C6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2,2-二氟环丙基或2,2-二氟环丁基。在此段落的一些实施方案中，R2为任选取代的3元至10元杂环基，例如氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、咪唑啉、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉、二噁烷。在此段落的一些实施方案中，R2为任选取代的C6-C10芳基，例如取代的苯基、未取代的苯基、萘基或未取代的萘基。在此段落的一些实施方案中，R2为任选取代的5元至10元杂芳基，例如取代的或未取代的呋喃、呋咱、吡咯、噁唑、苯并噁唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉或三嗪。在此段落的一些实施方案中，R1A和R1B独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基。在此段落的一些实施方案中，R2为-NHR1A，并且R1A为任选取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、苄基或取代的苄基。在此段落的一些实施方案中，R2为-NHR1A，并且R1A为任选取代的C3-C6环烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2,2-二氟环丙基或2,2-二氟环丁基。在此段落的一些实施方案中，R2为-NHR1A，并且R1A为任选取代的3元至10元杂环基，例如氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、咪唑啉、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉、二噁烷。在此段落的一些实施方案中，R2为-NHR1A，并且R1A为任选取代的C6-C10芳基，例如取代的苯基、未取代的苯基、萘基或未取代的萘基。在此段落的一些实施方案中，R2为-NHR1A，并且R1A为任选取代的5元至10元杂芳基，例如取代的或未取代的呋喃、呋咱、吡咯、噁唑、苯并噁唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉或三嗪。在此段落的一些实施方案中，R2为-NR1AR1B，并且R1A和R1B独立地为任选取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、苄基或取代的苄基。在此段落的一些实施方案中，R2为-NR1AR1B，并且R1A和R1B独立地为任选取代的C3-C6环烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2,2-二氟环丙基或2,2-二氟环丁基。在此段落的一些实施方案中，R2为-NR1AR1B，并且R1A和R1B独立地为任选取代的3元至10元杂环基，例如氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、咪唑啉、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉、二噁烷。在此段落的一些实施方案中，R2为-NR1AR1B，并且R1A和R1B独立地为任选取代的C6-C10芳基，例如取代的苯基、未取代的苯基、萘基或未取代的萘基。在此段落的一些实施方案中，R2为-NR1AR1B，并且R1A和R1B独立地为任选取代的5元至10元杂芳基，例如取代的或未取代的呋喃、呋咱、吡咯、噁唑、苯并噁唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉或三嗪。在此段落的一些实施方案中，R2为-NR1AR1B，R1A和R1B中的一个为任选取代的C1-C6烷基，并且R1A和R1B中的另一个为任选取代的C6-C10芳基或任选取代的3元至10元杂环基。在此段落的一些实施方案中，R4和R5独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基和任选取代的5元至10元杂芳基。在此段落的一些实施方案中，R4和R5连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5元或6元杂环基。在此段落的一些实施方案中，R4和R5独立地选自任选取代的C1-C6烷基。在此段落的一些实施方案中，R4和R5独立地选自任选取代的C3-C6环烷基。在此段落的一些实施方案中，R4和R5独立地选自任选取代的3元至10元杂环基。在此段落的一些实施方案中，R4和R5独立地选自任选取代的C6-C10芳基。在此段落的一些实施方案中，R4和R5独立地选自任选取代的5元至10元杂芳基。在此段落的一些实施方案中，R4和R5中的一个为任选取代的C1-C6烷基，并且R4和R5中的另一个为任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基。在此段落的一些实施方案中，R4和R5中的一个为任选取代的C1-C6烷基，并且R4和R5中的另一个为未取代的C3-C6环烷基、未取代的3元至10元杂环基、未取代的C6-C10芳基或未取代的5元至10元杂芳基。在此段落的一些实施方案中，R4和R5中的一个为未取代的C1-C6烷基，且R4和R5中的另一个为未取代的C3-C6环烷基、未取代的3元至10元杂环基、未取代的C6-C10芳基或未取代的5元至10元杂芳基。在此段落的一些实施方案中，当R2为任选取代的C1-C4烷基或NH(C1-C6烷基)时，R4和R5中的至少一个为任选取代的环丙基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基，或者R4和R5连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5元或6元杂环基。
在一些实施方案中，通式(II)化合物选自：
Figure BDA0002382951170000361
或前述任一者的药学上可接受的盐。在此段落的一些实施方案中，X和X1各自独立地为CH2、C＝O、SO、SO2或CH2CO。在此段落的一些实施方案中，X和X1各自为CH2。在此段落的一些实施方案中，X和X1各自为C＝O。在此段落的一些实施方案中，X和X1各自为SO。在此段落的一些实施方案中，X和X1各自为SO2。在此段落的一些实施方案中，X和X1各自为CH2CO。在此段落的一些实施方案中，X和X1中的一个为CH2，且X和X1中的另一个为C＝O。在此段落的一些实施方案中，X和X1中的一个为CH2，且X和X1中的另一个为SO。在此段落的一些实施方案中，X和X1中的一个为CH2，且X和X1中的另一个为SO2。在此段落的一些实施方案中，X和X1中的一个为CH2，且X和X1中的另一个为CH2CO。在此段落的一些实施方案中，X和X1中的一个为C＝O，且X和X1中的另一个为SO。在此段落的一些实施方案中，X和X1中的一个为C＝O，且X和X1中的另一个为SO2。在此段落的一些实施方案中，X和X1中的一个为C＝O，且X和X1中的另一个为CH2CO。在此段落的一些实施方案中，R2为羟基、-NH2、-NHR1A、-NR1AR1B、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基。在此段落的一些实施方案中，R2为羟基。在此段落的一些实施方案中，R2为-NH2。在此段落的一些实施方案中，R2为任选取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、-CF3、-CH2F、-CF2H、-CD3、-C(CH3)2CF3、苄基或取代的苄基。在此段落的一些实施方案中，R2为任选取代的C3-C6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2,2-二氟环丙基或2,2-二氟环丁基。在此段落的一些实施方案中，R2为任选取代的3元至10元杂环基，例如氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、咪唑啉、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉、二噁烷。在此段落的一些实施方案中，R2为任选取代的C6-C10芳基，例如取代的苯基、未取代的苯基、萘基或未取代的萘基。在此段落的一些实施方案中，R2为任选取代的5元至10元杂芳基，例如取代的或未取代的呋喃、呋咱、吡咯、噁唑、苯并噁唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉或三嗪。在此段落的一些实施方案中，R1A和R1B独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基。在此段落的一些实施方案中，R2为-NHR1A，并且R1A为任选取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、苄基或取代的苄基。在此段落的一些实施方案中，R2为-NHR1A，并且R1A为任选取代的C3-C6环烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2,2-二氟环丙基或2,2-二氟环丁基。在此段落的一些实施方案中，R2为-NHR1A，并且R1A为任选取代的3元至10元杂环基，例如氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、咪唑啉、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉、二噁烷。在此段落的一些实施方案中，R2为-NHR1A，并且R1A为任选取代的C6-C10芳基，例如取代的苯基、未取代的苯基、萘基或未取代的萘基。在此段落的一些实施方案中，R2为-NHR1A，并且R1A为任选取代的5元至10元杂芳基，例如取代的或未取代的呋喃、呋咱、吡咯、噁唑、苯并噁唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉或三嗪。在此段落的一些实施方案中，R2为-NR1AR1B，并且R1A和R1B独立地为任选取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、苄基或取代的苄基。在此段落的一些实施方案中，R2为-NR1AR1B，并且R1A和R1B独立地为任选取代的C3-C6环烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2,2-二氟环丙基或2,2-二氟环丁基。在此段落的一些实施方案中，R2为-NR1AR1B，并且R1A和R1B独立地为任选取代的3元至10元杂环基，例如氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、咪唑啉、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉、二噁烷。在此段落的一些实施方案中，R2为-NR1AR1B，并且R1A和R1B独立地为任选取代的C6-C10芳基，例如取代的苯基、未取代的苯基、萘基或未取代的萘基。在此段落的一些实施方案中，R2为-NR1AR1B，并且R1A和R1B独立地为任选取代的5元至10元杂芳基，例如取代的或未取代的呋喃、呋咱、吡咯、噁唑、苯并噁唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉或三嗪。在此段落的一些实施方案中，R2为-NR1AR1B，R1A和R1B中的一个为任选取代的C1-C6烷基，并且R1A和R1B中的另一个为任选取代的C6-C10芳基或任选取代的3元至10元杂环基。在此段落的一些实施方案中，R4和R5独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基和任选取代的5元至10元杂芳基。在此段落的一些实施方案中，R4和R5连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5元或6元杂环基。在此段落的一些实施方案中，R4和R5独立地选自任选取代的C1-C6烷基。在此段落的一些实施方案中，R4和R5独立地选自任选取代的C3-C6环烷基。在此段落的一些实施方案中，R4和R5独立地选自任选取代的3元至10元杂环基。在此段落的一些实施方案中，R4和R5独立地选自任选取代的C6-C10芳基。在此段落的一些实施方案中，R4和R5独立地选自任选取代的5元至10元杂芳基。在此段落的一些实施方案中，R4和R5中的一个为任选取代的C1-C6烷基，且R4和R5中的另一个为任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基。在此段落的一些实施方案中，R4和R5中的一个为任选取代的C1-C6烷基，并且R4和R5中的另一个为未取代的C3-C6环烷基、未取代的3元至10元杂环基、未取代的C6-C10芳基或未取代的5元至10元杂芳基。在此段落的一些实施方案中，R4和R5中的一个为未取代的C1-C6烷基，并且R4和R5中的另一个为未取代的C3-C6环烷基、未取代的3元至10元杂环基、未取代的C6-C10芳基或未取代的5元至10元杂芳基。在此段落的一些实施方案中，当R2为任选取代的C1-C4烷基或NH(C1-C6烷基)时，R4和R5中的至少一个为任选取代的环丙基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基，或者R4和R5连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5元或6元杂环基。
在一些实施方案中，通式(I)化合物选自：
Figure BDA0002382951170000401
或前述任一者的药学上可接受的盐。在此段落的一些实施方案中，R1为H、氘、羟基、卤素、硝基、氰基、任选取代的C1-C6烃氧基、-NH2、-NHR1A、-NR1AR1B、-NHC(O)R1C、-NR1AC(O)R1C、-NHSO2R1C、-NR1ASO2R1C、-N[C(O)R1A][C(O)R1C]、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基。在此段落的一些实施方案中，R1A、R1B和R1C独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基。在此段落的一些实施方案中，R1为H。在此段落的一些实施方案中，R1为羟基。在此段落的一些实施方案中，R1为硝基。在此段落的一些实施方案中，R1为氰基。在此段落的一些实施方案中，R1为卤素，例如氟、氯或溴。在此段落的一些实施方案中，R1为任选取代的C1-C6烃氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、-OCF3或-OCD3。在此段落的一些实施方案中，R1为任选取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、-CF3、-CH2F、-CF2H、-CD3、-C(CH3)2CF3、苄基或取代的苄基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NH2。在此段落的一些实施方案中，R1为任选取代的C3-C6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2,2-二氟环丙基或2,2-二氟环丁基。在此段落的一些实施方案中，R1为任选取代的3元至10元杂环基，例如氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、咪唑啉、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉、二噁烷。在此段落的一些实施方案中，R1为任选取代的C6-C10芳基，例如取代的苯基、未取代的苯基、萘基或未取代的萘基。在此段落的一些实施方案中，R1为任选取代的5元至10元杂芳基，例如取代的或未取代的呋喃、呋咱、吡咯、噁唑、苯并噁唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉或三嗪。在此段落的一些实施方案中，R1为-NHR1A，并且R1A为任选取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、苄基或取代的苄基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NHR1A，且R1A为任选取代的C3-C6环烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2,2-二氟环丙基或2,2-二氟环丁基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NHR1A，并且R1A为任选取代的3元至10元杂环基，例如氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、咪唑啉、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉、二噁烷。在此段落的一些实施方案中，R1为-NHR1A，并且R1A为任选取代的C6-C10芳基，例如取代的苯基、未取代的苯基、萘基或未取代的萘基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NHR1A，并且R1A为任选取代的5元至10元杂芳基，例如取代的或未取代的呋喃、呋咱、吡咯、噁唑、苯并噁唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉或三嗪。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1AR1B，并且R1A和R1B独立地为任选取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、苄基或取代的苄基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1AR1B，并且R1A和R1B独立地为任选取代的C3-C6环烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2,2-二氟环丙基或2,2-二氟环丁基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1AR1B，并且R1A和R1B独立地为任选取代的3元至10元杂环基，例如氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、咪唑啉、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉、二噁烷。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1AR1B，并且R1A和R1B独立地为任选取代的C6-C10芳基，例如取代的苯基、未取代的苯基、萘基或未取代的萘基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1AR1B，并且R1A和R1B独立地为任选取代的5元至10元杂芳基，例如取代的或未取代的呋喃、呋咱、吡咯、噁唑、苯并噁唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉或三嗪。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1AR1B，R1A和R1B中的一个为任选取代的C1-C6烷基，并且R1A和R1B中的另一个为任选取代的C6-C10芳基或任选取代的3元至10元杂环基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NHC(O)R1C，并且R1C为任选取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、苄基或取代的苄基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NHC(O)R1C，并且R1C为任选取代的C3-C6环烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2,2-二氟环丙基或2,2-二氟环丁基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NHC(O)R1C，并且R1C为任选取代的3元至10元杂环基，例如氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、咪唑啉、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉、二噁烷。在此段落的一些实施方案中，R1为-NHC(O)R1C，并且R1C为任选取代的C6-C10芳基，例如取代的苯基、未取代的苯基、萘基或未取代的萘基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NHC(O)R1C，并且R1C为任选取代的5元至10元杂芳基，例如取代的或未取代的呋喃、呋咱、吡咯、噁唑、苯并噁唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉或三嗪。在此段落的一些实施方案中，R1为-NHSO2R1C，并且R1C为任选取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、苄基或取代的苄基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NHSO2R1C，并且R1C为任选取代的C3-C6环烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2,2-二氟环丙基或2,2-二氟环丁基。在此段落的一些实施方案中，R1为-N[C(O)R1A][C(O)R1C]，并且R1A和R1C独立地为任选取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、苄基或取代的苄基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NHSO2R1C，并且R1C为任选取代的3元至10元杂环基，例如氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、咪唑啉、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉、二噁烷。在此段落的一些实施方案中，R1为-NHSO2R1C，并且R1C为任选取代的C6-C10芳基，例如取代的苯基、未取代的苯基、萘基或未取代的萘基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NHSO2R1C，并且R1C为任选取代的5元至10元杂芳基，例如取代的或未取代的呋喃、呋咱、吡咯、噁唑、苯并噁唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉或三嗪。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1AC(O)R1C，并且R1A和R1C独立地为任选取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、苄基或取代的苄基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1AC(O)R1C，并且R1A和R1C独立地为任选取代的C3-C6环烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2,2-二氟环丙基或2,2-二氟环丁基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1AC(O)R1C，并且R1A和R1C独立地为任选取代的3元至10元杂环基，例如氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、咪唑啉、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉、二噁烷。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1AC(O)R1C，并且R1A和R1C独立地为任选取代的C6-C10芳基，例如取代的苯基、未取代的苯基、萘基或未取代的萘基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1AC(O)R1C，并且R1A和R1C独立地为任选取代的5元至10元杂芳基，例如取代的或未取代的呋喃、呋咱、吡咯、噁唑、苯并噁唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉或三嗪。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1AC(O)R1C，R1A和R1C中的一个为任选取代的C1-C6烷基，并且R1A和R1C中的另一个为任选取代的C6-C10芳基或任选取代的3元至10元杂环基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1ASO2R1C，并且R1A和R1C独立地为任选取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、苄基或取代的苄基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1ASO2R1C，并且R1A和R1C独立地为任选取代的C3-C6环烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2,2-二氟环丙基或2,2-二氟环丁基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1ASO2R1C，并且R1A和R1C独立地为任选取代的3元至10元杂环基，例如氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、咪唑啉、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉、二噁烷。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1ASO2R1C，并且R1A和R1C独立地为任选取代的C6-C10芳基，例如取代的苯基、未取代的苯基、萘基或未取代的萘基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1ASO2R1C，并且R1A和R1C独立地为任选取代的5元至10元杂芳基，例如取代的或未取代的呋喃、呋咱、吡咯、噁唑、苯并噁唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉或三嗪。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1ASO2R1C，R1A和R1C中的一个为任选取代的C1-C6烷基，并且R1A和R1C中的另一个为任选取代的C6-C10芳基或任选取代的3元至10元杂环基。
在一些实施方案中，通式(II)化合物选自：
Figure BDA0002382951170000451
或前述任一者的药学上可接受的盐。在此段落的一些实施方案中，R1为H、氘、羟基、卤素、硝基、氰基、任选取代的C1-C6烃氧基、-NH2、-NHR1A、-NR1AR1B、-NHC(O)R1C、-NR1AC(O)R1C、-NHSO2R1C、-NR1ASO2R1C、-N[C(O)R1A][C(O)R1C]、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基。在此段落的一些实施方案中，R1A、R1B和R1C独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基。在此段落的一些实施方案中，R1为H。在此段落的一些实施方案中，R1为羟基。在此段落的一些实施方案中，R1为硝基。在此段落的一些实施方案中，R1为氰基。在此段落的一些实施方案中，R1为卤素，例如氟、氯或溴。在此段落的一些实施方案中，R1为任选取代的C1-C6烃氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、-OCF3或-OCD3。在此段落的一些实施方案中，R1为任选取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、-CF3、-CH2F、-CF2H、-CD3、-C(CH3)2CF3、苄基或取代的苄基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NH2。在此段落的一些实施方案中，R1为任选取代的C3-C6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2,2-二氟环丙基或2,2-二氟环丁基。在此段落的一些实施方案中，R1为任选取代的3元至10元杂环基，例如氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、咪唑啉、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉、二噁烷。在此段落的一些实施方案中，R1为任选取代的C6-C10芳基，例如取代的苯基、未取代的苯基、萘基或未取代的萘基。在此段落的一些实施方案中，R1为任选取代的5元至10元杂芳基，例如取代的或未取代的呋喃、呋咱、吡咯、噁唑、苯并噁唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉或三嗪。在此段落的一些实施方案中，R1为-NHR1A，并且R1A为任选取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、苄基或取代的苄基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NHR1A，并且R1A为任选取代的C3-C6环烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2,2-二氟环丙基或2,2-二氟环丁基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NHR1A，并且R1A为任选取代的3元至10元杂环基，例如氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、咪唑啉、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉、二噁烷。在此段落的一些实施方案中，R1为-NHR1A，且R1A为任选取代的C6-C10芳基，例如取代的苯基、未取代的苯基、萘基或未取代的萘基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NHR1A，且R1A为任选取代的5元至10元杂芳基，例如取代的或未取代的呋喃、呋咱、吡咯、噁唑、苯并噁唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉或三嗪。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1AR1B，并且R1A和R1B独立地为任选取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、苄基或取代的苄基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1AR1B，并且R1A和R1B独立地为任选取代的C3-C6环烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2,2-二氟环丙基或2,2-二氟环丁基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1AR1B，并且R1A和R1B独立地为任选取代的3元至10元杂环基，例如氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、咪唑啉、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉、二噁烷。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1AR1B，并且R1A和R1B独立地为任选取代的C6-C10芳基，例如取代的苯基、未取代的苯基、萘基或未取代的萘基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1AR1B，并且R1A和R1B独立地为任选取代的5元至10元杂芳基，例如取代的或未取代的呋喃、呋咱、吡咯、噁唑、苯并噁唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉或三嗪。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1AR1B，R1A和R1B中的一个为任选取代的C1-C6烷基，并且R1A和R1B中的另一个为任选取代的C6-C10芳基或任选取代的3元至10元杂环基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NHC(O)R1C，并且R1C为任选取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、苄基或取代的苄基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NHC(O)R1C，并且R1C为任选取代的C3-C6环烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2,2-二氟环丙基或2,2-二氟环丁基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NHC(O)R1C，并且R1C为任选取代的3元至10元杂环基，例如氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、咪唑啉、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉、二噁烷。在此段落的一些实施方案中，R1为-NHC(O)R1C，并且R1C为任选取代的C6-C10芳基，例如取代的苯基、未取代的苯基、萘基或未取代的萘基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NHC(O)R1C，并且R1C为任选取代的5元至10元杂芳基，例如取代的或未取代的呋喃、呋咱、吡咯、噁唑、苯并噁唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉或三嗪。在此段落的一些实施方案中，R1为-N[C(O)R1A][C(O)R1C]，并且R1A和R1C独立地为任选取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、苄基或取代的苄基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NHSO2R1C，并且R1C为任选取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、苄基或取代的苄基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NHSO2R1C，并且R1C为任选取代的C3-C6环烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2,2-二氟环丙基或2,2-二氟环丁基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NHSO2R1C，并且R1C为任选取代的3元至10元杂环基，例如氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、咪唑啉、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉、二噁烷。在此段落的一些实施方案中，R1为-NHSO2R1C，并且R1C为任选取代的C6-C10芳基，例如取代的苯基、未取代的苯基、萘基或未取代的萘基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NHSO2R1C，并且R1C为任选取代的5元至10元杂芳基，例如取代的或未取代的呋喃、呋咱、吡咯、噁唑、苯并噁唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉或三嗪。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1AC(O)R1C，并且R1A和R1C独立地为任选取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、苄基或取代的苄基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1AC(O)R1C，并且R1A和R1C独立地为任选取代的C3-C6环烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2,2-二氟环丙基或2,2-二氟环丁基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1AC(O)R1C，并且R1A和R1C独立地为任选取代的3元至10元杂环基，例如氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、咪唑啉、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉、二噁烷。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1AC(O)R1C，并且R1A和R1C独立地为任选取代的C6-C10芳基，例如取代的苯基、未取代的苯基、萘基或未取代的萘基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1AC(O)R1C，并且R1A和R1C独立地为任选取代的5元至10元杂芳基，例如取代的或未取代的呋喃、呋咱、吡咯、噁唑、苯并噁唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉或三嗪。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1AC(O)R1C，R1A和R1C中的一个为任选取代的C1-C6烷基，并且R1A和R1C中的另一个为任选取代的C6-C10芳基或任选取代的3元至10元杂环基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1ASO2R1C，并且R1A和R1C独立地为任选取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、苄基或取代的苄基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1ASO2R1C，并且R1A和R1C独立地为任选取代的C3-C6环烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2,2-二氟环丙基或2,2-二氟环丁基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1ASO2R1C，并且R1A和R1C独立地为任选取代的3元至10元杂环基，例如氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、咪唑啉、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉、二噁烷。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1ASO2R1C，并且R1A和R1C独立地为任选取代的C6-C10芳基，例如取代的苯基、未取代的苯基、萘基或未取代的萘基。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1ASO2R1C，并且R1A和R1C独立地为任选取代的5元至10元杂芳基，例如取代的或未取代的呋喃、呋咱、吡咯、噁唑、苯并噁唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉或三嗪。在此段落的一些实施方案中，R1为-NR1ASO2R1C，R1A和R1C中的一个为任选取代的C1-C6烷基，并且R1A和R1C中的另一个为任选取代的C6-C10芳基或任选取代的3元至10元杂环基。
在一些实施方案中，化合物为药学上可接受的盐。
优选实施方案中的一个或多个化合物可以其药学上可接受的盐、溶剂合物、活性代谢物、互变异构体或前药形式提供。一些实施方案可以以包含治疗有效量的化合物的药物组合物提供。在一些实施方案中，药物组合物也含有至少一种药学上可接受的非活性成分。药物组合物可被配制用于静脉内注射、皮下注射、口服给药、经颊给药、吸入、经鼻给药、局部给药、经皮给药、经眼给药或经耳给药。药物组合物可以呈片剂、丸剂、胶囊、液体、吸入剂、鼻喷雾剂溶液、栓剂、悬浮液、凝胶、胶体、分散体、溶液、乳剂、软膏剂、洗剂、滴眼剂或滴耳剂形式。
在一些实施方案中，药物组合物被配制为凝胶、油膏、软膏、乳膏、乳剂或糊剂，以用于局部施用于皮肤。
优选实施方案的药物组合物可以还包含除优选实施方案的化合物以外的一种或多种另外的治疗活性剂。此类药剂可包括(但不限于)抗炎剂、抗癌剂、免疫刺激剂和免疫抑制剂。
一些实施方案提供了治疗、改善或预防与PDE4相关的疾病、病症或病况的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的通式(I)、通式(II)中的任一者的化合物或前述任一者的药学上可接受的盐，或包含通式(I)或通式(II)中的任一者的组合物。
在一些实施方案中，所述疾病、病症或病况选自：关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、白塞氏病、炎性肠病(例如，克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、银屑病、银屑病性关节炎、特应性皮炎、接触性皮炎和它们的组合。在一些实施方案中，该疾病、病症或病况为关节炎。在一些实施方案中，该疾病、病症或病况为强直性脊柱炎。在一些实施方案中，该疾病、病症或病况为骨关节炎。在一些实施方案中，该疾病、病症或病况为类风湿性关节炎。在一些实施方案中，该疾病、病症或病况为白塞氏病。在一些实施方案中，该疾病、病症或病况为克罗恩氏病。在一些实施方案中，该疾病、病症或病况为溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，该疾病、病症或病况为银屑病。在一些实施方案中，该疾病、病症或病况为银屑病性关节炎。在一些实施方案中，该疾病、病症或病况为特应性皮炎。在一些实施方案中，该疾病、病症或病况为接触性皮炎。在一些实施方案中，该疾病、病症或病况选自关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、白塞氏病、炎性肠病(例如，克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、银屑病、银屑病性关节炎、特应性皮炎和接触性皮炎中的两者。
在一些实施方案中，化合物或组合物与第二治疗剂组合给药。在一些实施方案中，第二治疗剂选自：抗炎剂、抗癌剂、免疫刺激剂和免疫抑制剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为抗炎剂或免疫抑制剂。
一些实施方案提供了减少选自TNF-α、INF-γ、IL-2、IL-17、IL-23或其组合的蛋白质的表达的方法，其包括使细胞与通式(I)或通式(II)中的任一者的化合物或前述任一者的药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中，该蛋白质为TNF-α。一些实施方案提供了减少TNF-α的表达的方法。一些实施方案提供了减少INF-γ的表达的方法。一些实施方案提供了减少IL-2的表达的方法。一些实施方案提供了减少IL-17的表达的方法。一些实施方案提供了减少IL-23的表达的方法。一些实施方案提供了减少选自TNF-α、INF-γ、IL-2、IL-17和IL-23的两种蛋白质的表达的方法。一些实施方案提供了减少选自TNF-α、INF-γ、IL-2、IL-17和IL-23的三种蛋白质的表达的方法。一些实施方案提供了减少选自TNF-α、INF-γ、IL-2、IL-17和IL-23的四种蛋白质的表达的方法。一些实施方案提供了减少TNF-α、INF-γ、IL-2、IL-17和IL-23的表达的方法。
在一些实施方案中，蛋白质表达减少约10％至约90％、约5％至约25％、约20％至约40％、约35％至约55％、约50％至约75％、约70％至约90％或在中间的任何值。在一些实施方案中，蛋白质表达减少约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或在中间的任何值。
一些实施方案提供了抑制PDE4活性的方法，其包括使细胞与通式(I)或通式(II)中的任一者的化合物或前述任一者的药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中，PDE4活性降低约10％至约90％、约5％至约25％、约20％至约40％、约35％至约55％、约50％至约75％、约70％至约90％或在中间的任何值。在一些实施方案中，蛋白质表达减少约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或在中间的任何值。
一些实施方案提供了治疗银屑病的方法，其包括向有需要的个体局部施用治疗有效量的包含通式(I)或通式(II)中的任一者或前述任一者的药学上可接受的盐的组合物。
在一些实施方案中，已知个体具有野生型PDE4。在一些实施方案中，已知个体具有野生型TNF-α。在一些实施方案中，已知个体具有野生型INF-γ、IL-2、IL-17或IL-23。在一些实施方案中，已知个体具有异常的PDE4。在一些实施方案中，已知个体具有异常的TNF-α。在一些实施方案中，已知个体具有异常的INF-γ、IL-2、IL-17或IL-23。
在一些实施方案中，已知细胞具有野生型PDE4。在一些实施方案中，已知细胞具有野生型TNF-α。在一些实施方案中，已知细胞具有野生型INF-γ、IL-2、IL-17或IL-23。在一些实施方案中，已知细胞具有异常的PDE4。在一些实施方案中，已知细胞具有异常的TNF-α。在一些实施方案中，已知细胞具有异常的INF-γ、IL-2、IL-17或IL-23。
本文中所描述的化合物、方法和组合物的其他目标、特征和优点将自以下详细描述中而变得显而易见。然而，应理解，详细描述和具体实例尽管指示特定实施方案，但仅为了示例性说明而给出，因为对于本领域技术人员而言，根据此详细描述，在本公开内容的精神和范畴内做出的各种变化和修改将变得显而易见。
另外的治疗剂
一些实施方案提供了包含通式(I)化合物或通式(II)化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。一些实施方案提供了包含通式(I)或通式(II)、药学上可接受的载体和第二治疗剂的药物组合物。
在一些实施方案中，第二治疗剂为抗炎剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为非甾体类抗炎剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为抗癌剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为免疫刺激剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为免疫抑制剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为抗体。
在一些实施方案中，第二治疗剂选自阿司匹林(aspirin)；二氟尼柳(diflunisal)；双水杨酸酯；对乙酰氨基酚；布洛芬(ibuprofen)；右布洛芬；萘普生(naproxen)；非诺洛芬(fenoprofen)；酮洛芬(ketoprofen)；右酮洛芬；氟比洛芬(flurbiprofen)；奥沙普嗪(oxaprozin)；洛索洛芬(loxoprofen)；吲哚美辛(indomethacin)；托美丁(tolmetin)；舒林酸(sulindac)；依托度酸(etodolac)；酮咯酸(ketorolac)；双氯芬酸(diclofenac)；醋氯芬酸(aceclofenac)；萘丁美酮(nabumetone)；烯醇酸；吡罗昔康(piroxicam)；美洛昔康(meloxicam)；替诺昔康(tenoxicam)；屈恶昔康(droxicam)；氯诺昔康(lornoxicam)；伊索昔康(isoxicam)；甲芬那酸(mefenamic acid)；甲氯芬那酸(meclofenamic acid)；氟芬那酸(flufenamic acid)；托芬那酸(tolfenamicacid)；磺酰苯胺；氯尼辛(clonixin)；利克飞龙(licofelone)；地塞米松(dexamethasone)；和强的松(prednisone)。
在一些实施方案中，第二治疗剂选自氮芥(mechlorethamine)；环磷酰胺；美法仑(melphalan)；苯丁酸氮芥；异环磷酰胺；白消安(busulfan)；N-亚硝基-N-甲基脲(MNU)；卡莫司汀(carmustine；BCNU)；洛莫司汀(lomustine；CCNU)；司莫司汀(semustine；MeCCNU)；福莫司汀(fotemustine)；链佐霉素；达卡巴嗪(dacarbazine)；米托唑胺(mitozolomide)；替莫唑胺(temozolomide)；噻替派(thiotepa)；丝裂霉素；亚丝醌(diaziquone；AZQ)；顺铂(cisplatin)；卡铂(carboplatin)；和奥沙利铂(oxaliplatin)。
在一些实施方案中，第二治疗剂选自长春新碱(vincristine)；长春碱(vinblastine)；长春瑞宾(vinorelbine)；长春地辛(vindesine)；长春氟宁(vinflunine)；紫杉醇(paclitaxel)；多烯紫杉醇(docetaxel)；依托泊苷(etoposide)；替尼泊苷(teniposide)；托法替尼(tofacitinib)；伊沙匹隆(ixabepilone)；伊立替康(irinotecan)；拓朴替康(topotecan)；喜树碱(camptothecin)；阿霉素(doxorubicin)；米托蒽醌(mitoxantrone)；和替尼泊苷。
在一些实施方案中，第二治疗剂选自放线菌素；博来霉素(bleomycin)；普卡霉素(plicamycin)；丝裂霉素(mitomycin)；道诺霉素(daunorubicin)；表柔比星(epirubicin)；伊达比星(idarubicin)；吡柔比星(pirarubicin)；阿柔比星(aclarubicin)；米托蒽醌；环磷酰胺；甲氨喋呤(methotrexate)；5-氟尿嘧啶；泼尼松龙(prednisolone)；亚叶酸；甲氨喋呤；美法仑；卡培他滨(capecitabine)；氮芥；乌拉莫司汀(uramustine)；美法仑；苯丁酸氮芥；异环磷酰胺；苯达莫司汀(bendamustine)；6-巯基嘌呤；和丙卡巴肼(procarbazine)。
在一些实施方案中，第二治疗剂选自克拉屈滨(cladribine)；培美曲塞(pemetrexed)；氟达拉宾(fludarabine)；吉西他滨(gemcitabine)；羟基脲；奈拉滨(nelarabine)；克拉屈滨；氯法拉滨(clofarabine)；阿糖胞苷；地西他滨(decitabine)；阿糖胞苷；阿糖胞苷脂质体；普拉曲沙(pralatrexate)；氟尿苷；氟达拉宾；秋水仙碱(colchicine)；硫鸟嘌呤；卡巴他赛(cabazitaxel)；拉洛他赛(larotaxel)；奥他赛(ortataxel)；替司他赛(tesetaxel)；氨喋呤；培美曲唑；普拉曲沙；雷替曲塞(raltitrexed)；培美曲唑；卡莫氟(carmofur)；和氟尿苷(floxuridine)。
在一些实施方案中，第二治疗剂选自阿扎胞苷；地西他滨；羟基脲；拓朴替康；伊立替康；贝洛替康(belotecan)；替尼泊苷；阿柔比星；表柔比星；伊达比星；氨柔比星(amrubicin)；吡柔比星；戊柔比星(valrubicin)；佐柔比星(zorubicin)；米托蒽醌；匹杉琼(pixantrone)；氮芥；苯丁酸氮芥；泼尼氮芥；乌拉莫司汀；雌莫司汀(estramustine)；卡莫司汀；洛莫司汀；福莫司汀；尼莫司汀(nimustine)；雷莫司汀(ranimustine)；卡波醌(carboquone)；噻替派(thioTEPA)；三亚胺醌(triaziquone)；和曲他胺。
在一些实施方案中，第二治疗剂选自奈达铂(nedaplatin)；赛特铂(satraplatin)；丙卡巴肼；达卡巴嗪；替莫唑胺；六甲蜜胺(altretamine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；哌泊溴烷(pipobroman)；放线菌素；博莱霉素；普卡霉素；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；氨基乙酰丙酸甲酯；乙丙昔罗(efaproxiral)；他拉泊芬(talaporfin)；替莫泊芬(temoporfin)；维替泊芬(verteporfin)；阿昔迪布(alvocidib)；塞利希布(seliciclib)；帕博西尼(palbociclib)；硼替佐米(bortezomib)；卡非佐米(carfilzomib)；阿那格雷(anagrelide)；马索罗酚(masoprocol)；奥拉帕尼(olaparib)；贝林司他(belinostat)；帕比司他(panobinostat)；罗米地辛(romidepsin)；伏林司他(vorinostat)；艾代拉里斯(idelalisib)；阿曲生坦(atrasentan)；蓓萨罗丁(bexarotene)；睾内酯(testolactone)；安吖啶(amsacrine)；曲贝替定(trabectedin)；阿里维A酸(alitretinoin)；维A酸(tretinoin)；秋水仙胺(demecolcine)；依沙芦星(elsamitrucin)；依托格鲁(etoglucid)；氯尼达明(lonidamine)；硫蒽酮(lucanthone)；米托胍腙(mitoguazone)；米托坦(mitotane)；奥利默森(oblimersen)；高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)；和艾瑞布林(eribulin)。
在一些实施方案中，第二治疗剂选自硫唑嘌呤；霉酚酸；来氟米特；特立氟胺；他克莫司；环孢素；吡美莫司(pimecrolimus)；阿贝莫司(abetimus)；胍立莫司(gusperimus)；来那度胺(lenalidomide)；泊马度胺(pomalidomide)；沙立度胺(thalidomide)；阿那白滞素(anakinra)；西罗莫司(sirolimus)；依维莫司(everolimus)；地磷莫司(ridaforolimus)；替西罗莫司(temsirolimus)；乌米莫司(umirolimus)；佐他莫司(zotarolimus)；依库丽单抗(eculizumab)；阿达木单抗(adalimumab)；阿非莫单抗(afelimomab)；聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumab pegol)；戈利木单抗(golimumab)；英夫利昔单抗(infliximab)；奈瑞莫单抗(nerelimomab)；美泊利单抗(mepolizumab)；奥马珠单抗(omalizumab)；法拉莫单抗(faralimomab)；伊斯利莫单抗(elsilimomab)；雷布瑞奇单抗(lebrikizumab)；优特克单抗(ustekinumab)；依那西普(etanercept)；奥昔珠单抗(otelixizumab)；替利珠单抗(teplizumab)；维西珠单抗(visilizumab)；克立昔单抗(clenoliximab)；凯利昔单抗(keliximab)；扎木单抗(zanolimumab)；依法利珠单抗(efalizumab)；厄利珠单抗(erlizumab)；奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)；利妥昔单抗(rituximab)；和奥克珠单抗(ocrelizumab)。
在一些实施方案中，第二治疗剂选自帕考珠单抗(pascolizumab)；戈米西单抗(gomiliximab)；鲁昔单抗(lumiliximab)；替奈昔单抗(teneliximab)；托利珠单抗(toralizumab)；阿塞珠单抗(aselizumab)；加利昔单抗(galiximab)；加维莫单抗(gavilimomab)；鲁利单抗(ruplizumab)；贝利单抗(belimumab)；布里莫德(blisibimod)；伊匹单抗(ipilimumab)；替西木单抗(tremelimumab)；柏替木单抗(bertilimumab)；乐地单抗(lerdelimumab)；美替木单抗(metelimumab)；那他珠单抗(natalizumab)；托珠单抗(tocilizumab)；奥度莫单抗(odulimomab)；巴利昔单抗(basiliximab)；达利珠单抗(daclizumab)；伊诺莫单抗(inolimomab)；阿佐莫单抗(zolimoma)；阿托木单抗(atorolimumab)；西利珠单抗(cedelizumab)；芳妥珠单抗(fontolizumab)；马司莫单抗(maslimomab)；莫罗木单抗(morolimumab)；培克珠单抗(pexelizumab)；瑞利珠单抗(reslizumab)；罗维珠单抗(rovelizumab)；希普利珠单抗(siplizumab)；他利珠单抗(talizumab)；阿替莫单抗(telimomab)；伐利昔单抗(vapaliximab)；维帕莫单抗(vepalimomab)；阿巴西普(abatacept)；贝拉西普(belatacept)；培那西普(pegsunercept)；阿柏西普(aflibercept)；阿法西普(alefacept)；和利纳西普(rilonacept)。
给药方案
在一些实施方案中，每日给药约1mg至约5g；2mg至2g；5mg至约1g；10mg至约800mg；20mg至600mg；30mg至400mg；40mg至200mg；50mg至100mg的通式(I)化合物、通式(II)化合物，或在中间的任何量。在一些实施方案中，每周给药约1mg至约5g；2mg至2g；5mg至约1g；10mg至约800mg；20mg至600mg；30mg至400mg；40mg至200mg；50mg至100mg的通式(I)化合物、通式(II)化合物，或在中间的任何量。在一些实施方案中，每个治疗周期给药约1mg至约5g；2mg至2g；5mg至约1g；10mg至约800mg；20mg至600mg；30mg至400mg；40mg至200mg；50mg至100mg的通式(I)化合物、通式(II)化合物，或在中间的任何量。
在一些实施方案中，通式(I)化合物或通式(II)化合物至少每天一次、至少每天两次、至少每天三次或至少每天四次给药。在一些实施方案中，通式(I)化合物或通式(II)化合物至少每天一次、至少每天两次、至少每天三次或至少每周四次给药。在一些实施方案中，每个治疗周期持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或在中间的任何值。在一些实施方案中，每个治疗周期在通式(I)化合物、通式(II)化合物的给药之间具有至少1、2、3、4、5、6或7天，或在中间的任何值。
在一些实施方案中，在约10、20、30、40、50、60、90、120、150、180、210或240分钟或在中间的任何值内静脉内提供通式(I)化合物或通式(II)化合物。
实施例
在以下实施例中进一步详细公开了其他实施方案，所述实施例不旨在以任何方式限制权利要求的范围。
本文所公开的化合物的表征通过Bruker AV-500和Bruker DRX-500NMR光谱仪和Perkin Elmer PE-SCIEX API-150质谱仪进行。
合成
方案1
Figure BDA0002382951170000591
方案2：通式I化合物
Figure BDA0002382951170000592
方案3：通式II化合物
Figure BDA0002382951170000601
实施例1：化合物1：(S)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺
Figure BDA0002382951170000602
将(S)-1-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(40mg，0.094mmol)的吡啶(4mL)溶液冷却至0℃，随后添加乙酰氯(0.15mL于1mL DCM中)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。添加HCl(2M，3mL)且分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并在硅胶上纯化(乙酸乙酯(EA)/石油醚(PE)40％-70％)，得到呈白色固体状的标题化合物(25.0mg，57％)。MS(ESI)m/z 467.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.42(s,1H),7.23(s,1H),7.00-6.98(m,2H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),5.76-5.73(m,1H),4.52-4.45(m,1H),),4.04-3.99(m,2H),3.77(s,3H),3.70-3.66(m,1H),2.80(s,3H),2.21(s,3H),1.40-1.36(m,3H)。
实施例2：化合物2：(S)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)三甲基乙酰胺
Figure BDA0002382951170000611
向(S)-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-1-硝基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(400mg，0.88mmol)的THF(10mL)溶液中添加Pd/C(200mg)。将混合物在RT下在氢气下搅拌过夜，随后过滤、浓缩并在硅胶上纯化，得到呈黄色固体状的(S)-1-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(281mg，75％)。
在0℃下向(S)-1-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(100mg，0.236mmol)的吡啶(5mL)溶液中添加特戊酰氯(56mg，0.47mmol)。将混合物在RT下搅拌4小时，用水稀释，随后用EA萃取。合并的有机层用HCl(1N)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并在硅胶上进行纯化，用40％至70％的EA/PE洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物(21.0mg，17.5％)。MS(ESI)m/z＝509.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.52(s,1H),7.81(s,1H),7.04(s,1H),6.93(s,2H),5.74(d,J＝8.8Hz,1H),4.40-4.33(m,1H),4.09(d,J＝12.0Hz,1H),4.01(d,J＝6.8Hz,2H),3.73(s,3H),3.02(s,3H),1.36-1.21(m,12H)。
实施例3：化合物3：(S)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)-2-甲氧基乙酰胺
Figure BDA0002382951170000621
向经冷却(0℃)的(S)-1-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(40mg，0.094mmol)的吡啶(3mL)溶液中添加2-甲氧基乙酰氯(0.1mL于1mL DCM中)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。添加HCl(2M，3mL)，并且将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并在硅胶上进行纯化，用40％至70％的EA/PE洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物(15mg，32％)。MS(ESI)m/z 497.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.77(s,1H),7.36(s,1H),7.10-7.08(m,2H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),5.81(dd,J＝4.8Hz,10.4Hz,1H),4.56-4.50(m,1H),4.14-4.08(m,4H),3.85(s,3H),3.73(dd,J＝3.6Hz,14.4Hz,1H),3.55(s,3H),2.85(s,3H),1.47(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例4：化合物4：(S)-N-(环丙烷羰基)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-羟基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0002382951170000622
在0℃下向(S)-1-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(200mg，0.472mmol)的吡啶(5mL)溶液中添加环丙烷甲酰氯(171mg，1.416mmol)，并将混合物在RT下搅拌过夜。将混合物浓缩，用水稀释并用EA萃取。合并的有机层用HCl(1N)洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过制备型TLC(PE/EA，1:1)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(60.7mg，61.4％)。MS(ESI)m/z＝578.2[M+H2O]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H),7.05(s,1H),6.96-6.90(m,2H),5.70(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),4.33-4.26(m,1H),4.14-4.08(m,1H),4.04-3.98(m,2H),3.74(s,3H),2.99(s,3H),2.20-2.17(m,1H),2.06-2.03(m,1H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),1.23-1.20(m,2H),1.09-1.04(m,4H),0.98(s,2H)。
实施例5：化合物5：N-(5-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酰胺
Figure BDA0002382951170000631
向3,3,3-三氟-2-甲基丙酸(34mg，0.24mmol)的DMF(3mL)溶液中添加1-羟基苯并三唑(HOBt)(48mg，0.354mmol)和3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基丙-1-胺盐酸盐(EDCI)(68mg，0.35mmol)，接着添加DIEA(91mg，0.71mmol)。添加(S)-1-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(100mg，0.236mmol)，并将溶液在RT下搅拌16小时，浓缩，并在硅胶上进行纯化，用40％至70％的EA/PE洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物(14.5mg，11％)。MS(ESI)m/z 547.1[M-H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),7.86(s,1H),7.04(s,1H),6.93(s,2H),5.71((dd,J＝4.0Hz,10.0Hz,1H),),4.35-4.28(m,1H),4.13-4.09(m,2H),4.02-3.97(m,2H),3.73(s,3H),3.01(s,3H),1.37-1.30(m,6H)。
实施例6：化合物6：S)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)-2-乙基丁酰胺
Figure BDA0002382951170000641
向经冷却(0℃)的(S)-1-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(100mg，0.236mmol)的吡啶(3mL)溶液中添加2-乙基丁酰氯(0.15mL于1mL DCM中)。在将混合物在0℃下搅拌0.5小时之后，添加HCl(2M，3mL)。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并在硅胶上进行纯化，用40％至70％的EA/PE洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物(25.3mg，20％)。MS(ESI)m/z 523.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),7.78(s,1H),7.04(s,1H),6.93(s,2H),5.71((dd,J＝4.4Hz,10.4Hz,1H),),4.36-4.29(m,1H),4.11((dd,J＝4.4Hz,14.8Hz,1H),),4.02-3.97(m,2H),3.73(s,3H),3.01(s,3H),2.78-2.74(m,1H),1.59-1.43(m,4H),1.34-1.30(m,3H),0.83-0.80(m,6H)。
实施例7：化合物7：(S)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)-2,2,2-三氟乙酰胺
Figure BDA0002382951170000642
将噻吩-3,4-二甲酸(25.0g，145mmol)的乙酸酐(250mL)溶液加热至110℃并保持16小时。随后浓缩混合物，得到呈黄色固体状的噻吩并[3,4-c]呋喃-1,3-二酮(22.0g粗产物)，并且不经进一步纯化即用于下一步骤。
在0℃至5℃下，经1小时向硝酸(95％，90mL)中添加噻吩并[3,4-c]呋喃-1,3-二酮(22.0g，143mmol)。将混合物升温至RT并保持1小时，随后将其倾入至冰水中并用EA萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体状的2-硝基噻吩-3,4-二甲酸(20.8g，66％)，并且不经进一步纯化即用于下一步骤。
将2-硝基噻吩-3,4-二甲酸(6.0g，27.6mmol)的Ac2O(60mL)溶液加热至140℃并保持3小时。浓缩混合物，得到呈黄色固体状的4-硝基噻吩并[3,4-c]呋喃-1,3-二酮(5.5g)，并且不经进一步纯化即用于下一步骤。
将4-硝基噻吩并[3,4-c]呋喃-1,3-二酮(5.5g，27.64mmol)和(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺(7.54g，27.64mmol)在THF(250mL)中的混合物在RT下搅拌16小时。随后添加1,1'-羰基二咪唑(CDI)(5.37g，33.1mmol)，并将反应加热回流3小时。将混合物浓缩，并在硅胶上进行纯化，用30％至50％的EA/PE洗脱，得到呈黄色固体状的(S)-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-1-硝基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(10.0g，79％)。
将(S)-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-1-硝基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(1.0g，2.2mmol)、NH4Cl(706mg，13.2mmol)和铁粉(740mg，13.2mmol)在THF/水(50mL/10mL)中的混合物加热回流1小时。将反应过滤，浓缩，并在硅胶上进行纯化，用40％至70％的EA/PE洗脱，得到呈黄色固体状的(S)-1-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(300mg，32％)。MS(ESI)m/z 424.9[M+H]+。
向(S)-1-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(150mg，0.354mmol)的ACN(3mL)溶液中添加吡啶(1mL)。将混合物冷却至0℃，随后在0℃下添加三氟乙酸酐(0.2mL于1mL ACN中)并保持0.5小时。添加HCl(2M，3mL)。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并在硅胶上进行纯化，用40％至70％的EA/PE洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物(30mg，16％)。MS(ESI)m/z538.1[M+H2O]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(s,1H),7.09(s,1H),6.98(s,2H),5.76-5.73(m,1H),4.43-4.36(m,1H),4.15-4.10(m,1H),4.07-4.03(m,2H),3.78(s,3H),3.06(s,3H),1.39-1.36(m,3H)。
实施例8：化合物8：(S)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0002382951170000661
向环丙烷甲酸(41mg，0.472mmol)的DMF(5mL)溶液中添加HOBt(95mg，0.71mmol)和EDCI(136mg，0.71mmol)，接着添加DIEA(183mg，1.5mmol)。添加(S)-1-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(200mg，0.472mmol)，并将溶液在RT下搅拌16小时。将混合物浓缩，并在硅胶上进行纯化，用40％至70％的EA/PE洗脱，得到呈黄色固体状的标题化合物(14mg，6％)。MS(ESI)m/z 493.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),7.76(s,1H),7.06(s,1H),6.95(s,2H),5.74-5.71(m,1H),4.35-4.31(m,1H),4.14-4.09(m,1H),4.04-3.99(m,2H),3.74(s,3H),3.02(s,3H),2.52-2.51(m,1H),1.35-1.31(m,3H),0.96-0.90(m,4H)。
实施例9：化合物9：(S)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺
Figure BDA0002382951170000671
在RT下向4-溴噻吩-3-甲酸(10.0g，48.35mmol)的THF(100mL)溶液中添加六甲基磷酰胺(1.75g，9.67mmol)。将混合物冷却至-70℃，并在N2下添加二异丙氨基锂(53mL，106.5mmol，2M于THF中)。将反应在此温度下搅拌1小时，随后在-40℃下用CO2鼓泡30分钟。使反应升温至RT并搅拌15分钟。将反应用水(100mL)淬灭，并用10％NaOH(水溶液)调至pH＝10。将混合物用EA萃取，并将水层用1N HCl调至pH＝3，用EA萃取，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并用EA洗涤，得到呈红色固体状的4-溴噻吩-2,3-二甲酸(5.6g，46.2％)。
将4-溴噻吩-2,3-二甲酸(1.0g，4mmol)溶解于乙酸酐(10mL)中，并将悬浮液在135℃下搅拌16小时。除去溶剂并干燥残余物，得到呈褐色固体状的3-溴噻吩并[2,3-c]呋喃-4,6-二酮(1.0g，粗产物)，其直接用于下一步骤。
在RT下向3-溴噻吩并[2,3-c]呋喃-4,6-二酮(900mg，3.88mmol)的THF(15mL)溶液中添加(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺(1.06g，3.88mmol)，并将混合物搅拌1小时。随后添加1,1'-羰基二咪唑(754.9mg，4.66mol)，并将混合物在70℃下加热3小时。浓缩反应，并将残余物在硅胶上进行纯化，用10％至50％的EA/PE洗脱，得到呈黄色固体状的(S)-3-溴-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(5)(1.52g，80％)。MS(ESI)m/z 504.9,506.9[M+H2O]+。
在RT下向(S)-3-溴-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(500mg，1.03mmol)在1,4-二噁烷/甲苯(13mL/13mL)中的悬浮液中添加二苯基甲酮亚胺(223.4mg，1.23mmol)和碳酸铯(669.5mg，2.06mmol)。将悬浮液脱气并用氮气吹扫两次。随后添加三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(188.6mg，0.206mmol)和Xantphos(178.8mg，0.309mmol)。将悬浮液在100℃下加热16小时。将混合物冷却至RT并浓缩。将残余物在硅胶上进行纯化，用10％至50％的EA/PE洗脱，得到呈黄色固体状的(S)-3-((二苯亚甲基)氨基)-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(241mg，39.8％)。MS(ESI)m/z 589.1[M+H]+。
在RT下向(S)-3-((二苯亚甲基)氨基)-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(240mg，0.408mmol)的MeOH(10mL)溶液中添加NH2OH·HCl(113.4mg，1.632mmol)和NaOAc(167mg，2.04mmol)。将悬浮液在RT下搅拌5小时，随后浓缩。将残余物在硅胶上进行纯化，用10％至50％的EA/PE洗脱，得到呈黄色胶状物的(S)-3-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(83mg，48％)。MS(ESI)m/z 424.9[M+H]+。
在0℃下向(S)-3-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(83mg，0.196mmol)的DCM/吡啶(2mL/2mL)溶液中添加三氟乙酸酐(123mg，0.587mmol)的DCM(0.5mL)溶液。将反应在0℃下搅拌10分钟，用水(1mL)淬灭并用DCM萃取。合并的有机层用1N HCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过制备型TLC(PE/EA，1:1)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(54.5mg，53.5％)。MS(ESI)m/z521.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),8.18(s,1H),7.05(s,1H),6.95(s,2H),5.67(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),4.29(dd,J＝10.0,14.0Hz,1H),4.10(dd,J＝4.4,14.0Hz,1H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),3.74(s,3H),3.00(s,3H),1.32(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例10：化合物10：(S)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-基)-2-甲氧基乙酰胺
Figure BDA0002382951170000691
0℃下向(S)-3-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(73mg，0.172mmol)的DCM/吡啶(2mL/2mL)溶液中添加2-甲氧基乙酰氯(37mg，0.344mmol)的DCM(0.5mL)溶液。将反应在0℃下搅拌10分钟，并用水(1mL)淬灭，随后用DCM萃取。合并的有机层用1N HCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过制备型TLC(PE/EA，1:1)纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(30.3mg，35.6％)。MS(ESI)m/z 497.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.31(s,1H),7.04(d,J＝1.6Hz,1H),6.98-6.92(m,2H),5.67(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),4.28(dd,J＝11.2,14.4Hz,1H),4.10(dd,J＝4.4,14.0Hz,1H),4.09(s,2H),4.01(q,J＝6.8Hz,2H),3.74(s,3H),3.41(s,3H),3.01(s,3H),1.32(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例11：化合物11：(S)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0002382951170000692
0℃下向环丙烷甲酸(533mg，6.19mmol)的DCM(5mL)溶液中添加草酰氯(1.17g，9.28mmol)的DCM(1mL)溶液。将反应在20℃下搅拌3小时，随后浓缩，得到呈黄色油状物的环丙烷甲酰氯(500mg，粗产物)。0℃下向(S)-3-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(37mg，0.087mmol)的DCM/吡啶(2mL/2mL)溶液中添加环丙烷甲酰氯(10.5mg，0.131mmol)的DCM(0.5mL)溶液。将反应在0℃下搅拌10分钟，用水(1mL)淬灭并用DCM萃取。合并的有机层用1N HCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过制备型TLC(PE/EA，1:1.5)纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(46.9mg，64％)。MS(ESI)m/z 493.1,510.1[M+H,M+H2O]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.26(s,1H),7.06(s,1H),6.99-6.924(m,2H),5.71(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),4.30(dd,J＝11.2,14.4Hz,1H),4.11(dd,J＝4.4,14.4Hz,1H),4.02(q,J＝6.8Hz,2H),3.75(s,3H),3.03(s,3H),2.09(t,J＝6.0Hz,1H),1.33(t,J＝6.8Hz,3H),0.83(d,J＝6.4Hz,2H)。
实施例12：化合物12(S)和化合物18(R)：N-(5-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺
Figure BDA0002382951170000701
向(S)-1-氨基-5-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(130mg，0.33mmol)的ACN(3mL)溶液中添加吡啶(0.1mL)。将混合物冷却至0℃，随后滴加乙酰氯(0.1mL于1mL ACN中)，并将混合物在0℃下搅拌0.5小时。添加HCl(2M，3mL)，并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过制备型HPLC(ACN/H2O，5％-95％)纯化，得到呈白色固体状的化合物12(49mg，34％)。MS(ESI)m/z437.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),7.75(s,1H),7.06(s,1H),6.89(s,2H),6.02(d,J＝4.0,2H),5.69(q,1H),4.31(q,1H),4.08(q,1H),3.01(s,3H),2.23(s,1H)。以类似于化合物12的方式制备化合物18。MS(ESI)m/z 454.0[M+H2O]+。
实施例13：化合物13(S)和化合物19(R)：N-(5-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0002382951170000711
向(S)-1-氨基-5-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(180mg，0.46mmol)的ACN(3mL)溶液中添加吡啶(0.1mL)。将混合物冷却至0℃，随后滴加环丙烷甲酰氯(0.3mL于1mL ACN中，通过将环丙烷甲酸与SOCl2回流2小时而制备)，将混合物在0℃下搅拌0.5小时。添加HCl(2M，3mL)，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过制备型HPLC(ACN/H2O＝5％-95％)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(48mg，23％)。MS(ESI)m/z 463.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),7.75(s,1H),7.07(s,1H),6.90(s,2H),6.02(d,J＝4.0,2H),5.70(q,1H),4.31(q,1H),4.08(q,1H),3.01(s,3H),2.31(m,1H),0.92(m,4H)。以类似于化合物13的方式制备化合物19。MS(ESI)m/z463.8[M+H]+。
实施例14：化合物14(S)和化合物20(R)：N-(5-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺
Figure BDA0002382951170000721
向2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-甲醛(10.0g，60.97mmol)的DMF(100mL)溶液中添加二甲基砜(11.0g，121.95mmol)和NaOH(3.7g，91.46mmol)。将混合物加热至50℃并保持2小时，随后浓缩，并在硅胶上进行纯化，用50％至80％的EA/PE洗脱，得到呈黄色固体状的(E)-6-(2-(甲磺酰基)乙烯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英(5.3g，36％)。MS(ESI)m/z241.2[M+1]+。
将(E)-6-(2-(甲磺酰基)乙烯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英(5.3g，22.08mmol)和羟胺(7.3g，221.2mmol)在THF(50mL)中的混合物加热至回流过夜。将混合物浓缩，并在硅胶上进行纯化，用80％至100％的EA/PE洗脱，得到呈无色油状物的N-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-(甲磺酰基)乙基)羟胺(3.8g，62％)。MS(ESI)m/z275.1[M+1]+。
将N-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-(甲磺酰基)乙基)羟胺(3.8g，13.90mmol)和Pd/C(380mg)在MeOH(30mL)中的混合物在RT下在氢气下搅拌过夜。过滤混合物并浓缩滤液，得到粗产物1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-(甲磺酰基)乙胺。手性制备型HPLC得到两种对映异构体：呈白色固体状的S异构体(峰值1，320mg)和呈白色固体状的R异构体(峰值2，350mg)。S异构体MS(ESI)m/z 258.3[M+1]+。
将4-硝基噻吩并[3,4-c]呋喃-1,3-二酮(199mg，1.0mmol)和(S)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-(甲磺酰基)乙胺(257mg，1.0mmol)在THF(15mL)中的混合物在RT下搅拌1小时。添加1,1'-羰基二咪唑(195mg，1.2mmol)，并将混合物在80℃下搅拌1小时。将混合物用EA(100mL)稀释，用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并在硅胶上进行纯化，用EA/PE(1:1)洗脱，得到呈黄色固体状的(S)-5-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-1-硝基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(7)(300mg，68％)。MS(ESI)m/z 439.1[M+1]+。
将(S)-5-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-1-硝基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(150mg，0.34mmol)、氯化铵(91mg，1.7mmol)和铁粉(96mg，1.7mmol)在THF/水(10mL/3mL)中的混合物在80℃下搅拌1小时。将反应用EA(100mL)稀释，用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并在硅胶上进行纯化，用EA/PE(2:1)洗脱，得到呈黄色固体状的(S)-1-氨基-5-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(21mg，15％)。MS(ESI)m/z 409.1[M+H]+。
在0℃下向(S)-1-氨基-5-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(21mg，0.05mmol)的吡啶(4mL)溶液中添加乙酰氯(0.1mL)。将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应用水(50mL)淬灭，并用EA(50mL)萃取。用0.5N HCl(20mL)和盐水(50mL)洗涤有机相。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩，并通过制备型HPLC(ACN/H2O，5％-95％)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(10.5mg，47％)。MS(ESI)m/z 451.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(s,1H),7.32(s,1H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),6.97(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),5.80(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),4.55(dd,J＝10.4,14.4Hz,1H),4.23(s,4H),3.70(dd,J＝4.0,14.4Hz,1H),2.90(s,3H),2.28(s,3H)。以类似于化合物14的方式制备化合物20。MS(ESI)m/z 468.0[M+H2O]+。
实施例15：化合物15：(S)-N-(5-(2-(N,N-二甲基氨基磺酰基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺
Figure BDA0002382951170000741
在RT下向N,N-二甲基甲磺酰胺(23.9g，194.23mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(150mL)溶液中添加KOH(6.54g，116.55mmol)。将混合物在RT下搅拌15分钟。随后添加3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(14g，77.7mmol)，并将混合物在60℃下搅拌2小时。将混合物倾入至冰水(300mL)中并过滤，并在硅胶上纯化，得到呈白色固体状的(E)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙烯磺酰胺(9.5g，43％)。MS(ESI)m/z＝286.1[M+H]+。
在RT下向(E)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙烯磺酰胺(7.3g，25.56mmol)的THF(70mL)溶液中添加羟胺(60mL，2.2mol)。将混合物升温至60℃并搅拌16小时。将混合物倾入至冰水(50mL)中并搅拌10分钟，随后用EA萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将混合物浓缩并在硅胶上纯化，得到呈白色固体状的2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(羟基氨基)-N,N-二甲基乙烷磺酰胺(4.5g，55％)。MS(ESI)m/z＝319.0[M+H]+。
RT下向2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(羟基氨基)-N,N-二甲基乙烷磺酰胺(4.5g，14.13mmol)的MeOH(50mL)溶液中添加Pd/C(1g)。将混合物在RT下在氢气下搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤悬浮液，并浓缩滤液。在硅胶上纯化残余物，得到呈白色固体状的2-氨基-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙烷磺酰胺(3.8g，89％)。手性制备型HPLC得到两种对映异构体：呈白色固体状的S异构体(峰值1，1.5g)和呈白色固体状的R异构体(峰值2，1.4g)。S异构体MS(ESI)m/z＝303.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.02(s,1H),6.91-6.85(m,1H),4.28-4.24(m,1H),4.04-3.97(m,2H),3.72(m,3H),3.29-3.21(m,1H),3.15-3.09(m,1H),2.74-2.69(m,6H),2.08(m,2H),1.34-1.30(m,3H)。
将4-硝基噻吩并[3,4-c]呋喃-1,3-二酮(199mg，1.0mmol)和(S)-2-氨基-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙烷磺酰胺(302mg，1.0mmol)在THF(10mL)中的混合物在RT下搅拌1小时。添加1,1'-羰基二咪唑(211mg，1.3mmol)，并将混合物在80℃下搅拌1小时。将反应用EA(100mL)稀释，用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥，浓缩，并在硅胶(PE/EA，2:3)上纯化，得到呈黄色固体状的(S)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-2-(1-硝基-4,6-二氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)乙烷磺酰胺(415mg，86％)。MS(ESI)m/z484.1[M+1]+。
将(S)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-2-(1-硝基-4,6-二氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)乙烷磺酰胺(410mg，0.85mmol)、氯化铵(228mg，4.25mmol)和铁粉(238mg，4.25mmol)在THF/水(10mL/3mL)中的混合物加热回流1小时。将反应用EA(100mL)稀释，用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥，浓缩，并在硅胶(PE/EA，2:3)上纯化，得到呈黄色半固体状的(S)-2-(1-氨基-4,6-二氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙烷磺酰胺(110mg，29％)。MS(ESI)m/z 439.1[M+H]+。
在0℃下向(S)-2-(1-氨基-4,6-二氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙烷磺酰胺(110mg，0.25mmol)的吡啶(6mL)溶液中添加乙酰氯(198mg，2.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应用水(50mL)淬灭，用EA(50mL)萃取，将有机相用0.5N HCl(20mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩，并通过制备型TLC(PE/EA，1:1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(67mg，54％)。MS(ESI)m/z 496.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),7.32(s,1H),7.08-7.05(m,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),5.74(dd,J＝3.2,11.2Hz,1H),4.56(dd,J＝11.2,14.4Hz,1H),4.10(q,J＝6.8Hz,2H),3.85(s,3H),3.42(dd,J＝3.2,14.4Hz,1H),2.84(s,6H),2.29(s,3H),1.47(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例16：化合物16(S)和化合物17(R)：N-(5-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)-2,2,2-三氟乙酰胺
Figure BDA0002382951170000761
向3,4-二羟基苯甲醛(50.0g，37.5mmol)的DMF(500mL)溶液中添加DCM(50.0g，588.9mmol)和K2CO3(7.76g，52.25mmol)。将混合物加热至120℃并保持2小时，随后浓缩，并在硅胶上进行纯化，用50％至70％的EA/PE洗脱，得到呈黑色固体状的苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(49g，90％)。MS(ESI)m/z151.1[M+1]+。
向苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(38.0g，253.33mmol)的DMF(400mL)溶液中添加二甲基砜(59.7g，633.33mmol)和NaOH(15.2g，380mmol)。将混合物加热至50℃并保持2小时，随后浓缩，并在硅胶上进行纯化，用50％至80％的EA/PE洗脱，得到呈黄色固体状的(E)-5-(2-(甲磺酰基)乙烯基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯(24.0g，44.1％)。MS(ESI)m/z 227.3[M+1]+。
将(E)-5-(2-(甲磺酰基)乙烯基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯(24.0g，106.05mmol)和羟胺(29.1g，221.2mmol)在THF(200mL)中的混合物加热回流过夜。将混合物浓缩并在硅胶(PE/EA＝80％-100％)上纯化，得到呈无色油状物的N-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲磺酰基)乙基)羟胺(12.0g，43.7％)。MS(ESI)m/z 260.3[M+1]+。
将N-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲磺酰基)乙基)羟胺(12.0g，13.78mmol)和Pd/C(1.2g)在MeOH(30mL)中的混合物在RT下在H2下搅拌过夜。过滤混合物并浓缩滤液，并在硅胶上进行纯化，用80％至100％的EA/PE洗脱，得到呈白色固体状的1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲磺酰基)乙胺(5.4g，48％)。手性制备型HPLC得到两种呈白色固体状的对映异构体：S异构体(峰值1，2.53g，93.7％)；R异构体(峰值2，2.5g，92.6％)。S异构体MS(ESI)m/z 243.3[M+1]+。
将4-硝基噻吩并[3,4-c]呋喃-1,3-二酮(357mg，1.79mmol)和(S)-1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲磺酰基)乙胺(420mg，1.79mmol)在THF(15mL)中的混合物在RT下搅拌1小时，随后添加1,1'-羰基二咪唑(348mg，2.15mmol)，并将反应加热回流另外1小时。浓缩混合物，并将残余物在硅胶上进行纯化，用30％至50％的EA/PE洗脱，得到呈黄色固体状的(S)-5-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-1-硝基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(630mg，83％)。MS(ESI)m/z 426.1[M+1]+。
将(S)-5-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-1-硝基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(500mg，1.18mmol)、氯化铵(375mg，7.08mmol)和铁粉(528mg，5.34mmol)在THF/水(5mL/2mL)中的混合物加热回流1小时。将反应过滤，浓缩，并在硅胶上进行纯化，用40％至70％的EA/PE洗脱，得到呈黄色固体状的(S)-1-氨基-5-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(160mg，35％)。MS(ESI)m/z 394.1[M+H]+。
向(S)-1-氨基-5-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(160mg，0.41mmol)的ACN(3mL)溶液中添加吡啶(0.1mL)。将混合物冷却至0℃，随后滴加三氟乙酸酐(0.1mL于1mL ACN中)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时，随后添加HCl(2M，3mL)。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过制备型HPLC(ACN/H2O＝5％-95％)纯化，得到呈白色固体状的化合物16(49mg，24％)。MS(ESI)m/z 508.1[M+H2O]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.06(s,1H),6.89(s,2H),6.01(d,J＝4.0,2H),5.70(q,1H),4.31(q,1H),4.08(q,1H),3.01(s,3H)。以类似于化合物16的方式制备化合物17。MS(ESI)m/z 508.0[M+H2O]+。
实施例17：化合物21(S)和化合物22(R)：N-(5-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺
Figure BDA0002382951170000781
RT下向3-溴噻吩并[2,3-c]呋喃-4,6-二酮(317.6mg，1.37mmol)的THF(10mL)溶液中添加1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲磺酰基)乙胺(333mg，1.37mmol)。将混合物搅拌1小时，随后添加1,1'-羰基二咪唑(332.9mg，2.06mol)，并将混合物在70℃下加热1小时。将反应物冷却并浓缩。将残余物在硅胶上进行纯化，用10％至50％的EA/PE洗脱，得到呈淡黄色固体状的5-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-3-溴-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(502mg，77.1％)。MS(ESI)m/z 474.8,476.8.[M+H2O]+。
RT下向5-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-3-溴-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(316mg，0.693mmol)在1,4-二噁烷/甲苯(15mL/15mL)中的悬浮液中添加二苯基甲酮亚胺(188mg，1.04mmol)和CsCO3(450mg，1.38mmol)。将悬浮液脱气并用氮气吹扫两次。添加三(二亚苄基丙酮)二钯Pd2(dba)3(253mg，0.277mmol)和Xantphos(240mg，0.416mmol)。将悬浮液在100℃下加热16小时。将反应物冷却并浓缩。将残余物在硅胶上进行纯化，用10％至50％的EA/PE洗脱，得到呈黄色胶状物的5-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-3-((二苯亚甲基)氨基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(241mg，39.8％)。MS(ESI)m/z 559.0[M+H]+。
RT下向5-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-3-((二苯亚甲基)氨基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(163mg，0.293mmol)的MeOH/DCM(8mL/2mL)溶液中添加羟胺盐酸盐(81mg，1.632mmol)和NaOAc(120mg，1.465mmol)。将悬浮液在RT下搅拌3小时，浓缩，并在硅胶上进行纯化，用10％至50％的EA/PE洗脱，得到呈黄色固体状的3-氨基-5-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(83mg，48％)。MS(ESI)m/z 394.9[M+H]+。
0℃下向3-氨基-5-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(32mg，0.081mmol)的DCM/吡啶(2mL/2mL)溶液中添加三氟乙酸酐(86mg，0.405mmol)的DCM(0.5mL)溶液。将反应物在0℃下搅拌10分钟，用水(1mL)淬灭，并用DCM萃取。合并的有机层用1N HCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过制备型TLC(PE/EA，1:1)纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(26.1mg，65.7％)。手性制备型HPLC得到两种对映异构体。(S)对映异构体(21)：MS(ESI)m/z 508.0[M+H2O]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),8.18(s,1H),7.08(s,1H),6.91(s,2H),6.02(dd,J＝1.2,3.6Hz,2H),5.67(dd,J＝4.4,10.0Hz,1H),4.27(dd,J＝10.8,14.4Hz,1H),4.09(dd,J＝4.8,14.4Hz,1H),3.01(s,3H)。(R)对映异构体(22)：MS(ESI)m/z 508.0[M+H2O]+。
实施例18：化合物23(S)和化合物24(R)：N-(5-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-基)乙酰胺
Figure BDA0002382951170000801
0℃下向3-氨基-5-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(49mg，0.125mmol)的DCM/吡啶(2mL/2mL)溶液中添加乙酰氯(49mg，0.623mmol)的DCM(0.5mL)溶液。将反应物在0℃下搅拌10分钟，随后用水(1mL)淬灭并用DCM萃取。合并的有机层用1N HCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过制备型TLC(PE/EA＝1/1)纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(21.4mg，39.5％)。手性制备型HPLC得到两种对映异构体。(S)对映异构体(23)：MS(ESI)m/z 437.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.28(s,1H),7.08(s,1H),6.91(s,2H),6.02(d,J＝2.4Hz,2H),5.68(dd,J＝4.4,10.4Hz,1H),4.27(dd,J＝10.8,14.4Hz,1H),4.08(dd,J＝4.4,14.4Hz,1H),3.02(s,3H),2.11(s,3H)。(R)对映异构体(24)：MS(ESI)m/z 454.0[M+H2O]+。
实施例19：化合物25(S)和化合物26(R)：N-(5-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-基)-2-甲氧基乙酰胺
Figure BDA0002382951170000802
0℃下向3-氨基-5-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(32mg，0.081mmol)的DCM/吡啶(2mL/2mL)溶液中添加2-甲氧基乙酰氯(44mg，0.407mmol)的DCM(0.5mL)溶液。将反应物在0℃下搅拌10分钟，随后用H2O(1mL)淬灭并用DCM萃取。合并的有机层用1N HCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过制备型TLC(PE/EA，1:1)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(31.4mg，82.8％)。手性制备型HPLC得到两种对映异构体。(S)对映异构体(25)：MS(ESI)m/z 467.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.31(s,1H),7.08(s,1H),6.91(s,2H),6.02(d,J＝2.0Hz,2H),5.67(dd,J＝4.0,10.0Hz,1H),4.09(dd,J＝4.8,9.6Hz,1H),4.08(s,2H),3.42(s,3H),3.02(s,3H)。(R)对映异构体(26)：MS(ESI)m/z 484.1[M+H2O]+。
实施例20：化合物27(S)和化合物28(R)：N-(5-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(N,N-二甲基氨基磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺
Figure BDA0002382951170000811
向苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(8.0g，53.33mmol)的DMF(100mL)溶液中添加N,N-二甲基甲磺酰胺(16.5g，133.33mmol)和NaOH(3.2g，80mmol)。将混合物在50℃下加热2小时，浓缩，并在硅胶(PE/EA，50％-80％)上纯化，得到呈黄色固体状的(E)-2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N,N-二甲基乙烯磺酰胺(6.2g，45.5％)。MS(ESI)m/z256.3[M+1]+。
将(E)-2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N,N-二甲基乙烯磺酰胺(6.2g，24.29mmol)和NH2OH(7.3g，221.2mmol)在THF(50mL)中的混合物加热回流过夜。将混合物浓缩并在硅胶(PE/EA，80％-100％)上纯化，得到呈无色油状物的2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(羟基氨基)-N,N-二甲基乙烷磺酰胺(3.6g，51.4％)。MS(ESI)m/z 289.3[M+1]+。
将2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(羟基氨基)-N,N-二甲基乙烷磺酰胺(3.6g，13.78mmol)和Pd/C(360mg)在MeOH(30mL)中的混合物在RT下在H2下搅拌过夜。将混合物过滤，浓缩，并在硅胶(PE/EA，80％-100％)上纯化，得到呈白色固体状的2-氨基-2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N,N-二甲基乙烷磺酰胺(3g，89％)。MS(ESI)m/z273.3[M+1]+。
将2-氨基-2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N,N-二甲基乙烷磺酰胺(3g，11.02mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.6g，16.51mmol)在MeOH(30mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。将混合物浓缩并在硅胶(PE/EA，80％-100％)上纯化，得到呈无色油状物的(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(N,N-二甲基氨基磺酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.8g，68.3％)。手性制备型HPLC得到两种呈白色固体状的对映异构体：S异构体(峰值1，1.33g，95％)；R异构体(峰值2，1.3g，92.9％)。S异构体MS(ESI)m/z 373.4[M+1]+。
将4-硝基噻吩并[3,4-c]呋喃-1,3-二酮(630mg，2.32mmol)和(S)-2-氨基-2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N,N-二甲基乙烷磺酰胺(390mg，1.96mmol)在THF(10mL)中的混合物在RT下搅拌1小时，随后添加1,1'-羰基二咪唑(381mg，2.35mmol)。将反应物加热回流另外1小时，随后浓缩并在硅胶(PE/EA，30％-50％)上纯化，得到呈黄色固体状的(S)-2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N,N-二甲基-2-(1-硝基-4,6-二氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)乙烷磺酰胺(420mg，47％)。MS(ESI)m/z453.9[M+1]+。
将(S)-2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N,N-二甲基-2-(1-硝基-4,6-二氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)乙烷磺酰胺(440mg，0.97mmol)、氯化铵(309mg，5.83mmol)和铁粉(326mg，5.83mmol)在THF/水(5mL/2mL)中的混合物加热回流1小时。将混合物过滤，浓缩，在硅胶(PE/EA，40％-70％)上纯化，得到呈黄色固体状的(S)-2-(1-氨基-4,6-二氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)-2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N,N-二甲基乙烷磺酰胺(148mg，34％)。MS(ESI)m/z 453.1[M+H]+。
向(S)-2-(1-氨基-4,6-二氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)-2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N,N-二甲基乙烷磺酰胺(148mg，0.33mmol)的DCM(3mL)溶液中添加吡啶(0.1mL)。将混合物冷却至0℃，随后滴加乙酰氯(0.1mL于1mL ACN中)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。添加HCl(2M，3mL)，随后将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过制备型HPLC(ACN/H2O，5％-95％)纯化，得到呈白色固体状的化合物27(65mg，43％)。MS(ESI)m/z 466.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),7.76(s,1H),7.09(s,1H),6.90(s,2H),6.02(d,J＝4.0,2H),5.62(q,1H),4.30-4.31(m,1H),3.45-3.48(m,1H),2.77(s,6H),2.24(s,1H)。以类似于化合物27的方式制备化合物28。MS(ESI)m/z 483.1[M+H2O]+。
实施例21：化合物29：(R)-N-(5-(2-(N,N-二甲基氨基磺酰基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺
Figure BDA0002382951170000831
将(R)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-2-(1-硝基-4,6-二氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)乙磺酰胺(410mg，0.85mmol)、氯化铵(228mg，4.25mmol)和铁粉(238mg，4.25mmol)在THF/水(10mL/3mL)中的混合物加热回流1小时。将反应物用EA(100mL)稀释，用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并在硅胶(PE/EA，2:3)上纯化，得到呈黄色半固体状的(R)-2-(1-氨基-4,6-二氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙磺酰胺(110mg，29％)。MS(ESI)m/z439.1[M+H]+。
在0℃下向(R)-2-(1-氨基-4,6-二氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙磺酰胺(110mg，0.25mmol)的吡啶(6mL)溶液中添加乙酰氯(198mg，2.5mmol)，并在0℃下搅拌2小时。将反应物用水(50mL)淬灭，用EA(50mL)萃取，并将有机相用0.5N HCl(20mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩，并通过制备型TLC(PE/EA，1:1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(67mg，54％)。MS(ESI)m/z496.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),7.32(s,1H),7.08-7.05(m,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),5.74(dd,J＝3.2,11.2Hz,1H),4.56(dd,J＝11.2,14.4Hz,1H),4.10(q,J＝6.8Hz,2H),3.85(s,3H),3.42(dd,J＝3.2,14.4Hz,1H),2.84(s,6H),2.29(s,3H),1.47(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例22：化合物30：(S)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺
Figure BDA0002382951170000841
向搅拌的4-溴-3-(溴甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(628mg，2mmol)和(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺(819mg，3.0mmol)的ACN(20mL)溶液中添加CsCO3(358mg，1.1mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜，随后浓缩并在硅胶(PE/EA，1:1)上纯化，得到呈黄色固体状的(S)-4-溴-3-(((1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)氨基)甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(905mg，90％)。MS(ESI)m/z 505.9[M+H]+。
向(S)-4-溴-3-(((1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)氨基)甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(740mg，1.46mmol)在THF(8mL)和MeOH(8mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂(614mg，14.6mmol)的水(8mL)溶液。将混合物在RT下搅拌8小时，随后浓缩。用2N HCl将pH调至4，并用DCM萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，得到呈黄色固体状的(S)-4-溴-3-(((1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)氨基)甲基)噻吩-2-甲酸(638mg，89％)。MS(ESI)m/z 491.9[M+H]+。
向(S)-4-溴-3-(((1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)氨基)甲基)噻吩-2-甲酸(628mg，1.27mmol)的DCM(20mL)搅拌溶液中滴加草酰氯(486mg，3.8mmol)，随后添加2滴DMF。将混合物在RT下搅拌过夜，随后浓缩并在硅胶(DCM/MeOH，10:1)上纯化，得到呈白色固体状的(S)-3-溴-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(398mg，66％)。MS(ESI)m/z 473.9[M+H]+。
向(S)-3-溴-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(364mg，0.77mmol)和二苯基甲酮亚胺(183mg，1.01mmol)在1,4-二噁烷(3.5mL)和甲苯(3.5mL)中的搅拌溶液中添加CsCO3(511mg，1.56mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯Pd2(dba)3(73mg，0.08mmol)和Xantphos(110mg，0.21mmol)。将混合物在108℃(微波)下搅拌16小时。用水和EA稀释混合物。将有机层分离并用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤，蒸发，并通过制备型TLC(石油/EA，1:1)纯化，得到呈黄色固体状的(S)-3-((二苯亚甲基)氨基)-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(140mg，32％)。MS(ESI)m/z 575.0[M+H]+。
向(S)-3-((二苯亚甲基)氨基)-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(140mg，0.24mmol)的EA(5mL)搅拌溶液中添加HCl的EA(2.5mL)溶液。将混合物在RT下搅拌20分钟，随后浓缩并用石油洗涤，得到呈黄色固体状的(S)-3-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(130mg粗产物)。MS(ESI)m/z 411.0[M+H]+。
在0℃下向(S)-3-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(25mg，0.06mmol)在DCM(1mL)和吡啶(1mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酰氯(38mg，0.18mmol)的DCM(0.1mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌30分钟，随后用水淬灭并用EA萃取。将有机层用1N HCl洗涤，随后用盐水洗涤，并且经Na2SO4干燥，蒸发，并通过制备型TLC(石油/EA，1:1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(4mg，33％)。MS(ESI)m/z 507.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,1H),6.99-6.92(m,3H),5.82-5.78(m,1H),4.54(d,J＝19.2Hz,1H),4.27-4.21(m,1H),4.13-4.08(m,1H),4.05-3.98(m,2H),3.96-3.91(m,1H),3.74(s,3H),3.01(s,3H),1.74-1.72(m,1H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例23：化合物31：(S)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-基)-2-甲氧基乙酰胺
Figure BDA0002382951170000861
在0℃下向(S)-3-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(30mg，0.073mmol)在DCM(1mL)和吡啶(1mL)中的搅拌溶液中添加2-甲氧基乙酰氯(24mg，0.22mmol)的DCM(0.1mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌20分钟，随后用水淬灭并用EA萃取。将有机层用1N HCl洗涤，随后用盐水洗涤，并且通过Na2SO4干燥，蒸发，并通过制备型TLC(石油醚/EA，1:2)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(18mg，57％)。MS(ESI)m/z 483.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),7.77(s,1H),6.98-6.91(m,3H),5.81-5.77(m,1H),4.49(d,J＝18.4Hz,1H),4.24-4.18(m,1H),4.12-4.08(m,1H),4.05-3.92(m,5H),3.74(s,3H),3.35(s,3H),3.00(s,3H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例24：化合物32：(S)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0002382951170000871
在0℃下向(S)-3-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(40mg，0.098mmol)在DCM(1mL)和吡啶(1mL)中的搅拌溶液中添加环丙烷甲酰氯(0.35mmol)的DCM(0.2mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌30分钟，随后用水淬灭并用EA萃取。将有机层用1N HCl洗涤，随后用盐水洗涤，并且经Na2SO4干燥，蒸发，并通过制备型TLC(石油/EA，1:2)纯化，得到呈白色固体状的(S)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-基)环丙烷甲酰胺(7mg，22％)。MS(ESI)m/z 479.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),7.73(s,1H),6.98-6.91(m,3H),5.79-5.76(m,1H),4.74(d,J＝18.8Hz,1H),4.21-4.14(m,1H),4.06-3.93(m,4H),3.74(s,3H),3.00(s,3H),1.74-1.72(m,1H),1.34-1.31(m,3H),0.85-0.78(m,4H)。
基于细胞的TNFα抑制测定
用LPS(脂多醣)诱导的PBMC：冷冻的原代血单核细胞(PBMC)购自AllCells。将细胞快速解冻，用洛斯维·帕克纪念研究所培养基(Roswell Park Memorial Institutemedium；RPMI)-1640/10％FBS/1％青霉素/1％链霉素洗涤一次，并以200,000个细胞/孔接种在96孔培养板中。细胞仅用DMSO或指定化合物预处理1小时，并随后以100ng/mL诱导18至24小时。根据制造商的协议使用Meso Scale测定针对TNF-α来分析上清液。阴性对照孔用DMSO处理。化合物活性测量为DMSO对照的百分比。
表1：TNFα抑制
Figure BDA0002382951170000891
Figure BDA0002382951170000901
对于TNFα抑制测定：A＝单一抑制百分比值≥60％；B＝单一抑制百分比值<60％且>40％；C＝单一抑制百分比值≤40％且>20％；且D＝单一抑制百分比值≤20％。
虽然已在附图和先前的描述中详细地示例性说明和描述本公开，但是认为此示例性说明和描述是示例性说明性的或例示性的而非限制性。本公开不限于所公开的实施方案。所公开的实施方案的变化可由本领域技术人员自附图、公开内容和所附权利要求书的研究中在实践本公开时得以理解和实现。
本文中引用的所有参考以引用的方式全文并入本文中。以引用方式并入的公开和专利或专利申请与本说明书中包含的公开内容相矛盾的程度，本说明书旨在替代和/或优先于任何此相矛盾的材料。
除非另有指定，否则所有术语(包含技术术语和科学术语)对本领域普通技术人员给出其普通且习惯的意义，并且不限于特定或定制的意义，除非本文中明确定义。应注意当描述本公开的某些特征或方面时，特定术语的使用不应暗示本文中重新定义该术语以被局限于包含与术语相关的本公开的特征或方面的任何特定特征。
当提供数值的范围时，应了解上限和下限和所述范围的上限和下限之间的各中间值涵盖于实施方案中。
本领域技术人员将会进一步理解，如果意图介绍具体数量的引入的权利要求叙述，则这种意图将明确叙述在权利要求中，并且在没有这种叙述的情况下，不存在这种意图。
说明书中使用的所有表示成分、反应条件等的量的数字应理解为在所有情况下都由术语‘约’来修饰。因此，除非有相反的指示，否则本文所述的数值参数是近似值，这可以根据所期望获得的性质而变化。至少，并不是试图将要求优先权的任何申请中的任何权利要求的范围的等同原则的应用限制于本申请，应该根据有效数字的数量和普通的四舍五入方法来解释每个数字参数。
此外，尽管为了清楚和理解的目的通过示例和实施例已经详细描述了前述内容，但是对于本领域技术人员来说可以实施某些改变和修改是显而易见的。因此，这些描述和实施例不应该被解释为将本发明的范围限制到本文描述的特定实施方案和实施例，而是还覆盖了与本发明的真实范围和精神一起的所有修改和替换。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.国际局于2018年09月05日收到(05.09.2018)
通式(I)化合物、通式(II)化合物或前述任一者的药学上可接受的盐，
其中：
Y为H、氘、卤素或任选取代的C1-C6烷基；
X和X1各自独立地为CH2、C＝O、SO、SO2或CH2CO；
R1为H、氘、羟基、卤素、硝基、氰基、任选取代的C1-C6烃氧基、-NH2、-NHR1A、-NR1AR1B、-NHC(O)R1C、-NR1AC(O)R1C、-NHSO2R1C、-NR1ASO2R1C、-N[C(O)R1A][C(O)R1C]、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基；
R1A、R1B和R1C独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基；
R2为羟基、-NH2、-NHR1A、-NR1AR1B、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基；
R3、R6和R7独立地选自氢、氘、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烃氧基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基和任选取代的5元至10元杂芳基；
R4和R5独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基和任选取代的5元至10元杂芳基；或
R4和R5连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5元或6元杂环基；
R8为氢或氘；以及
当R2为任选取代的C1-C4烷基或NH(C1-C6烷基)时，R4和R5中的至少一个为任选取代的环丙基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基，或R4和R5连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5元或6元杂环基。
2.如权利要求1所述的通式(I)化合物或通式(II)化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，
其中：
Y为H、氘、卤素或任选取代的C1-C6烷基；
X和X1各自独立地为CH2、C＝O、SO、SO2或CH2CO；
R1为H、氘、羟基、卤素、硝基、氰基、任选取代的C1-C6烃氧基、-NH2、-NHR1A、-NR1AR1B、-NHC(O)R1C、-NR1AC(O)R1C、-NHSO2R1C、-NR1ASO2R1C、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基；
R1A、R1B和R1C独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基；
R2为羟基、-NH2、-NHR1A、-NR1AR1B、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基；
R3、R6和R7独立地选自氢、氘、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烃氧基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基和任选取代的5元至10元杂芳基；
R4和R5独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基和任选取代的5元至10元杂芳基；或
R4和R5连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5元或6元杂环基；
当R2为任选取代的C1-C4烷基或NH(C1-C6烷基)时，R4和R5中的至少一个为任选取代的环丙基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基，或R4和R5连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5元或6元杂环基；
其中，当C1-C6烷基、C1-C6烃氧基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、3元至10元杂环基或5元至10元杂芳基被取代时，取代的取代基独立地选自氘、氧代、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6烃氧基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的5元至10元杂芳基、-C(O)RA、-C(O)ORA、-C(O)NRBRC、-ORA、-OC(O)RA、-OC(O)NRBRC、-OS(O)RA、-OS(O)2RA、-OS(O)NRBRC、-OS(O)2NRBRC、-NRBRC、-NRAC(O)RA、-NRAC(O)ORA、-NRAC(O)NRBRC、-NRAS(O)RA、-NRAS(O)2RA、-NRAS(O)NRBRC、-NRAS(O)2NRBRC、-SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)NRBRC和-S(O)2NRBRC；以及
各RA、RB和RC独立地选自氢、氘、未取代的C1-C6烷基、未取代的C2-C6烯基、未取代的C3-C6环烷基、未取代的3元至10元杂环基、未取代的C6-C10芳基和未取代的5元至10元杂芳基；或
RB和RC连同它们所连接的氮原子一起形成任选取代的3元至10元杂环基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中X和X1中的一个为CH2，并且另一个为C＝O。
4.如权利要求1所述的化合物，其中X为C＝O且X1为CH2。
5.如权利要求1所述的化合物，其中X和X1各自为C＝O。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R1为-NHR1A、-NR1AR1B、-NHC(O)R1C、-N[C(O)R1A][C(O)R1C]或-NR1AC(O)R1C。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R1为-NHC(O)R1C。
8.如权利要求1或7所述的化合物，其中R1A、R1B和R1C独立地为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基。
9.如权利要求1所述的化合物，其中R1C为任选取代的C1-C6烷基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R1C为未取代的C1-C6烷基。
11.如权利要求1所述的化合物，其中R3、R6和R7独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R3、R6和R7各自为氢。
13.如权利要求1所述的化合物，其中R2为任选取代的C1-C6烷基，并且R4和R5中的一个为任选取代的C1-C6烷基，且另一个为任选取代的C3-C6环烷基或任选取代的3元至10元杂环基。
14.如权利要求1所述的化合物，其中R2为未取代的C1-C6烷基，并且R4和R5中的一个为未取代的C1-C6烷基，且另一个为任选取代的C3-C6环烷基或任选取代的3元至10元杂环基。
15.如权利要求1所述的化合物，其中R2为任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基，并且R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基。
16.如权利要求15所述的化合物，其中R2为任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基，并且R4和R5独立地为未取代的C1-C6烷基。
17.如权利要求1所述的化合物，其中R4和R5连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5元或6元杂环基。
18.如权利要求17所述的化合物，其中R4和R5连同它们所连接的原子一起形成未取代的5元或6元杂环基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中R4和R5连同它们所连接的原子一起形成未取代的5元杂环基。
20.如权利要求18所述的化合物，其中R4和R5连同它们所连接的原子一起形成未取代的6元杂环基。
21.如权利要求1所述的化合物，其中R8为氢。
22.如权利要求1所述的化合物，其中R8为氘。
23.化合物，其选自：
24.药物组合物，其包含权利要求1至23中任一项所述的化合物或前述任一者的药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。
25.权利要求1至23中任一项所述的化合物、或前述任一者的药学上可接受的盐、或权利要求24所述的药物组合物的用于治疗、改善或预防与TNF-α、INF-γ、IL-2、IL-17、IL-23或其组合相关的疾病、病症或病况的用途。
26.如权利要求25所述的用途，其中所述疾病、病症或病况选自：关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、白塞氏病(Behcet's disease)、炎性肠病、银屑病、银屑病性关节炎、特应性皮炎、接触性皮炎和它们的组合。
27.权利要求1至23中任一项所述的化合物、或前述任一者的药学上可接受的盐、或权利要求24所述的药物组合物的用于治疗、改善或预防与PDE4相关的疾病、病症或病况的用途。
28.如权利要求27所述的用途，其中所述疾病、病症或病况选自：关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、白塞氏病、炎性肠病、银屑病、银屑病性关节炎、特应性皮炎、接触性皮炎和它们的组合。
29.减少选自TNF-α、INF-γ、IL-2、IL-17、IL-23或其组合的蛋白质的表达的方法，其包括使细胞与权利要求1至21中任一项所述的化合物或前述任一者的药学上可接受的盐接触。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述蛋白质为TNF-α。
31.抑制PDE4活性的方法，其包括使细胞与权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
32.权利要求24所述的药物组合物的用于治疗银屑病的用途，其中所述组合物被配制用于局部给药。

Claims (32)

1.通式(I)化合物、通式(II)化合物或前述任一者的药学上可接受的盐，
Figure FDA0002382951160000011
其中：
Y为H、氘、卤素或任选取代的C1-C6烷基；
X和X1各自独立地为CH2、C＝O、SO、SO2或CH2CO；
R1为H、氘、羟基、卤素、硝基、氰基、任选取代的C1-C6烃氧基、-NH2、-NHR1A、-NR1AR1B、-NHC(O)R1C、-NR1AC(O)R1C、-NHSO2R1C、-NR1ASO2R1C、-N[C(O)R1A][C(O)R1C]、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基；
R1A、R1B和R1C独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基；
R2为羟基、-NH2、-NHR1A、-NR1AR1B、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基；
R3、R6和R7独立地选自氢、氘、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烃氧基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基和任选取代的5元至10元杂芳基；
R4和R5独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基和任选取代的5元至10元杂芳基；或
R4和R5连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5元或6元杂环基；
当R2为任选取代的C1-C4烷基或NH(C1-C6烷基)时，R4和R5中的至少一个为任选取代的环丙基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基，或R4和R5连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5元或6元杂环基。
2.如权利要求1所述的通式(I)化合物或通式(II)化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，
Figure FDA0002382951160000021
其中：
Y为H、氘、卤素或任选取代的C1-C6烷基；
X和X1各自独立地为CH2、C＝O、SO、SO2或CH2CO；
R1为H、氘、羟基、卤素、硝基、氰基、任选取代的C1-C6烃氧基、-NH2、-NHR1A、-NR1AR1B、-NHC(O)R1C、-NR1AC(O)R1C、-NHSO2R1C、-NR1ASO2R1C、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基；
R1A、R1B和R1C独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基；
R2为羟基、-NH2、-NHR1A、-NR1AR1B、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基；
R3、R6和R7独立地选自氢、氘、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烃氧基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基和任选取代的5元至10元杂芳基；
R4和R5独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基和任选取代的5元至10元杂芳基；或
R4和R5连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5元或6元杂环基；
当R2为任选取代的C1-C4烷基或NH(C1-C6烷基)时，R4和R5中的至少一个为任选取代的环丙基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基，或R4和R5连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5元或6元杂环基；
其中，当C1-C6烷基、C1-C6烃氧基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、3元至10元杂环基或5元至10元杂芳基被取代时，取代的取代基独立地选自氘、氧代、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6烃氧基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的5元至10元杂芳基、-C(O)RA、-C(O)ORA、-C(O)NRBRC、-ORA、-OC(O)RA、-OC(O)NRBRC、-OS(O)RA、-OS(O)2RA、-OS(O)NRBRC、-OS(O)2NRBRC、-NRBRC、-NRAC(O)RA、-NRAC(O)ORA、-NRAC(O)NRBRC、-NRAS(O)RA、-NRAS(O)2RA、-NRAS(O)NRBRC、-NRAS(O)2NRBRC、-SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)NRBRC和-S(O)2NRBRC；以及
各RA、RB和RC独立地选自氢、氘、未取代的C1-C6烷基、未取代的C2-C6烯基、未取代的C3-C6环烷基、未取代的3元至10元杂环基、未取代的C6-C10芳基和未取代的5元至10元杂芳基；或
RB和RC连同它们所连接的氮原子一起形成任选取代的3元至10元杂环基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中X和X1中的一个为CH2，并且另一个为C＝O。
4.如权利要求1所述的化合物，其中X为C＝O且X1为CH2。
5.如权利要求1所述的化合物，其中X和X1各自为C＝O。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R1为-NHR1A、-NR1AR1B、-NHC(O)R1C、-N[C(O)R1A][C(O)R1C]或-NR1AC(O)R1C。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R1为-NHC(O)R1C。
8.如权利要求1或7所述的化合物，其中R1A、R1B和R1C独立地为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基。
9.如权利要求1所述的化合物，其中R1C为任选取代的C1-C6烷基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R1C为未取代的C1-C6烷基。
11.如权利要求1所述的化合物，其中R3、R6和R7独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R3、R6和R7各自为氢。
13.如权利要求1所述的化合物，其中R2为任选取代的C1-C6烷基，并且R4和R5中的一个为任选取代的C1-C6烷基，且另一个为任选取代的C3-C6环烷基或任选取代的3元至10元杂环基。
14.如权利要求1所述的化合物，其中R2为未取代的C1-C6烷基，并且R4和R5中的一个为未取代的C1-C6烷基，且另一个为任选取代的C3-C6环烷基或任选取代的3元至10元杂环基。
15.如权利要求1所述的化合物，其中R2为任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基，并且R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基。
16.如权利要求15所述的化合物，其中R2为任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基，并且R4和R5独立地为未取代的C1-C6烷基。
17.如权利要求1所述的化合物，其中R4和R5连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5元或6元杂环基。
18.如权利要求17所述的化合物，其中R4和R5连同它们所连接的原子一起形成未取代的5元或6元杂环基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中R4和R5连同它们所连接的原子一起形成未取代的5元杂环基。
20.如权利要求18所述的化合物，其中R4和R5连同它们所连接的原子一起形成未取代的6元杂环基。
21.如权利要求1所述的化合物，其中R8为氢。
22.如权利要求1所述的化合物，其中R8为氘。
23.如权利要求1所述的化合物，其中所述通式(I)化合物或所述通式(II)化合物选自：
Figure FDA0002382951160000061
Figure FDA0002382951160000071
Figure FDA0002382951160000081
Figure FDA0002382951160000091
或前述任一者的药学上可接受的盐。
24.药物组合物，其包含权利要求1至23中任一项所述的化合物或前述任一者的药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。
25.权利要求1至23中任一项所述的化合物、或前述任一者的药学上可接受的盐、或权利要求24所述的药物组合物的用于治疗、改善或预防与TNF-α、INF-γ、IL-2、IL-17、IL-23或其组合相关的疾病、病症或病况的用途。
26.如权利要求25所述的用途，其中所述疾病、病症或病况选自：关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、白塞氏病(Behcet's disease)、炎性肠病、银屑病、银屑病性关节炎、特应性皮炎、接触性皮炎和它们的组合。
27.权利要求1至23中任一项所述的化合物、或前述任一者的药学上可接受的盐、或权利要求24所述的药物组合物的用于治疗、改善或预防与PDE4相关的疾病、病症或病况的用途。
28.如权利要求27所述的用途，其中所述疾病、病症或病况选自：关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、白塞氏病、炎性肠病、银屑病、银屑病性关节炎、特应性皮炎、接触性皮炎和它们的组合。
29.减少选自TNF-α、INF-γ、IL-2、IL-17、IL-23或其组合的蛋白质的表达的方法，其包括使细胞与权利要求1至21中任一项所述的化合物或前述任一者的药学上可接受的盐接触。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述蛋白质为TNF-α。
31.抑制PDE4活性的方法，其包括使细胞与权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
32.权利要求24所述的药物组合物的用于治疗银屑病的用途，其中所述组合物被配制用于局部给药。
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