CN101184508A - 减少钙化的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在患者中使用拟钙剂治疗血管钙化的方法。

Description

减少钙化的方法
发明领域
本发明一般涉及药物领域，更具体地说，涉及减少、治疗或预防钙化的方法。
发明背景
血管钙化，一种公认的和常见的慢性肾脏疾病(CKD)的并发症，增加心血管发病率和死亡率的风险(Giachelli，C.J Am Soc Nephrol 15：2959-64，2004；Raggi，P.等.J Am Coll Cardiol 39：695-701，2002)。虽然CKD中血管钙化的原因有待阐明，但是相关风险因子包括年龄、性别、高血压、透析次数、糖尿病和葡萄糖不耐受、肥胖和吸烟(ZoccaliC.Nephrol Dial Transplant 15：454-7，2000)。然而，这些常规的风险因子不能充分解释患者群体中的心血管病因的高死亡率。最近的观察提示，在其它的因子中，导致升高的血清钙-磷产物(CaxP)的钙和磷代谢的某些异常，对动脉钙化的发生起作用，并且可能对在晚期肾脏疾病的患者的心血管疾病起作用(Goodman，W.等.N Engl J Med342：1478-83，2000；Guerin，A.等.Nephrol Dial Transplant 15：1014-21，2000；Vattikuti，R.&Towler，D.Am J Physiol Endocrinol Metab，286：E686-96，2004)。
晚期CKD的另一个特点是以甲状旁腺激素(PTH)水平升高和矿物质代谢紊乱为特征的继发性甲状旁腺功能亢进(HPT)。继发性HPT患者中观察到的钙、磷和CaxP的升高已经与增加的血管钙化的风险相关联(Chertow，G.等.肾脏Int 62：245-52，2002；Goodman，W.等.NEngl J Med 342：1478-83，2000；Raggi，P.等.J Am Coll Cardiol 39：695-701，2002)。对于继发性HPT常用的治疗干预方法，诸如基于钙的磷酸盐结合剂和多剂量的活性维生素D固醇类可导致与血管钙化发生和恶化相关联的血钙过多和血磷酸盐过多(Chertow，G.等.Kidney Int62：245-52，2002；Tan，A.等.Kidney Int 51：317-23，1997；Gallieni，M.等.Kidney Int 42：1191-8，1992)。
血管钙化是慢性肾脏衰竭的重要的和潜在的严重并发症。已经鉴定出两种明确的血管钙化模式(Proudfoot，D&Shanahan，C.Herz 26：245-51，2001)，并且通常此两种模式均存在于尿毒症患者中(Chen，N.&Moe，S.Semin Nephrol 24：61-8，2004)。首先，发生于血管中膜的动脉中膜钙化(medial calcification)与平滑肌细胞的表型转化为成骨样细胞相关联，其次，动脉粥样化形成与负载脂肪的(lipid-laden)巨噬细胞和内膜增生相关。
动脉中膜壁钙化可发生在相当年轻的慢性肾脏衰竭病人中，并且通常发生在甚至没有肾脏疾病的糖尿病患者中。钙在动脉中膜壁的出现使此类型的血管钙化与动脉粥样硬化有关的血管钙化有区别(Schinke T.&Karsenty G.Nephrol Dial Transplant 15：1272-4，2000)。动脉粥样硬化性血管钙化发生在沿着动脉内膜层的动脉粥样化斑块中(Farzaneh-Far A.JAMA 284：1515-6，2000)。钙化在大的、形成严重损伤处最大，并且随着年龄增长而加强(Wexler L.等.Circulation 94：1175-92，1996；Rumberger J.等.Mayo Clin Proc 1999；74：243-52.)。动脉粥样硬化患者的动脉钙化的程度一般与疾病的严重程度相应。不同于动脉中膜壁钙化，动脉粥样硬化性血管损伤，不论其中是否含钙，都侵害动脉腔并且使血流减少。因为由于氧化脂质和其它氧化应激的炎症和被单核细胞和巨噬细胞浸润，钙在动脉粥样硬化性斑块中可发生局部沉积(Berliner J.等.Circulation 91：2488-96，1995)。
一些晚期肾脏疾病的患者发生被称为钙化防御(calciphylaxis)或钙性尿毒症性小动脉病的严重形式的阻塞性动脉疾病。该综合征以过多的钙沉积于小动脉为特征(Gipstein R.等.Arch Intern Med 136：1273-80，1976；Richens G.等.J Am Acad Dermatol.6：537-9，1982)。在患有该疾病的患者中，动脉钙化和血管阻塞导致组织缺血和坏死。累及外周血管可引起下肢皮肤溃疡或手或脚指坏疽。腹壁、大腿和/或臀部皮肤及皮下脂肪组织的缺血和坏死为近中心形式的(proximal form)钙性尿毒症性小动脉病的特征(Budisavljevic M.等.J Am Soc Nephrol.7：978-82，1996；Ruggian J.等Am J kidney Dis 28：409-14，1996)。因为仍然不明了的原因，该综合征在肥胖个体中发生更频繁，并且女性比男性更易受到其影响(Goodman W.J.Nephrol.15(6)：S82-S85，2002)。
现行的使血清矿物质水平正常化或减少、抑制或预防血管组织或植入物钙化的疗法，仅有有限的效果并且引起不可接受的副作用。因此，存在对于有效抑制和预防血管钙化的方法的需求。
发明简述
本发明提供在患者中抑制、减少或预防血管钙化的方法，所述方法包括给予患者有效治疗量的拟钙剂(calcimimetic)化合物。在一个方面，血管钙化可为动脉粥样硬化性钙化。在另一方面，血管钙化可为动脉中膜钙化。
在一个方面，患者可患有慢性肾功能不全或晚期肾脏疾病。在另一方面，患者可处于透析前。在另一方面，患者可患有尿毒症。在另一方面，患者可患I型或II型糖尿病。在另一个患者中，患者可患有心血管疾病。在一个方面，患者可为人。
在一个方面，拟钙剂化合物可为下式I化合物或其药学上可接受的盐
Figure S2006800166034D00031
其中：
X1和X2，可相同或不同，各自为选自CH3、CH3O、CH3CH2O、Br、Cl、F、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CH3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、NO2、CH3CH2、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、乙酰氧基和乙酰基的基团，或两个X1可一起形成选自稠合的脂环族环、稠合的芳族环和亚甲二氧基的统一基团，或两个X2可一起形成选自稠合的脂环族环、稠合的芳族环和亚甲二氧基的统一基团；条件是X2不是3-叔-丁基；
n为0-5；
m为1-5；和
烷基选自C1-C3烷基，其任选被至少一个选自饱和的和未饱和的、直链的、支链的和环C1-C9烷基、二氢吲哚基和硫代二氢吲哚基和2-、3-和4-哌啶基的基团所取代。
在一个方面，本发明方法中使用的拟钙剂化合物可为N-(3-[2-氯代苯基]-丙基)-R-α-甲基-3-甲氧苄胺或其药学上可接受的盐。
在另一方面，拟钙剂化合物可为下式II化合物或其药学上可接受的盐
Figure S2006800166034D00041
其中：
R1为芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷基或取代的环烷基；
R2为烷基或卤代烷基；
R3为H、烷基或卤代烷基；
R4为H、烷基或卤代烷基；
每一次出现的R5独立选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、-C(＝O)OH、-CN、-NRdS(＝O)mRd、-NRdC(＝O)NRdRd、-NRdS(＝O)mNRdRd或-NRdC(＝O)Rd；
R6为芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷基或取代的环烷基；
每一Ra独立为H、烷基或卤代烷基；
每一Rb独立为芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基，其中的每个可为未取代的或被最多至3个选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基和硝基的取代基所取代；
每一Rc独立为烷基、卤代烷基、苯基或苄基，其中的每个可为取代的或未取代的；
每一Rd独立为H、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、杂环基和杂环基烷基被0、1、2、3或4个选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基、硝基、Rb、-C(＝O)Rc、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRa、-OC(O)Rc、-NRaC(＝O)Rc、-NRaS(＝O)nRc和-S(＝O)nNRaRa的取代基所取代；
m为1或2；
n为0、1或2；和
p为0、1、2、3或4；
条件是如果R2为甲基，p为0和R6为未取代的苯基，则R1不是2，4-二卤代苯基、2，4-二甲基苯基、2，4-二乙基苯基、2，4，6-三卤代苯基或2，3，4-三卤代苯基。
在一个方面，本发明方法中使用的拟钙剂化合物可为N-((6-(甲氧基)-4′-(三氟代甲基)-1，1′-联苯-3-基)甲基)-1-苯乙胺或其药学上可接受的盐。
在一个方面，拟钙剂化合物可为盐酸西那卡塞(cinacalcet HCl)。
在一个方面，本发明提供抑制、减少或预防血管钙化的方法，其中先前已经给予患者维生素D固醇。在一个方面，维生素D固醇可为骨化三醇(calcitriol)、阿法骨化醇(alfacalcidol)、度骨化醇(doxercalciferol)、马沙骨化醇(maxacalcitol)或帕立骨化醇(paricalcitol)。在一个方面，可在给予维生素D固醇之前或之后给予拟钙剂化合物，在另一方面，可联合给予拟钙剂化合物与维生素D固醇。
在一个方面，可联合给予拟钙剂化合物与RENAGEL。
本发明还提供降低患者中血清肌酸酐水平的方法，所述方法包括给予患者有效治疗量的拟钙剂化合物，在一个方面，患者可患有由给予患者维生素D固醇而引起的血清肌酸酐水平提高。
图的简述
图1表示动物治疗的实验计划的示意图。
图2图示CKD动物模型中的血清离子化钙水平。
图3图示CKD动物模型中的血清磷的水平。
图4为CKD动物模型中血清甲状旁腺激素水平的示意图。
图5阐明CKD动物模型中主动脉的钙含量。
图6图示CKD动物模型中主动脉的磷含量。
图7表示CKD动物模型中主动脉的Von Kossa染色切片。
图8表示CKD动物模型中的主动脉的钙和磷含量。
图9表示在腺嘌呤诱导的血管钙化模型中的动物治疗实验计划的示意图。
图10表示腺嘌呤诱导的血管钙化的方案。
图11图示CKD动物模型中的甲状旁腺增生的减弱。
图12图示腺嘌呤诱导的伴有血管钙化的CKD模型的甲状旁腺重量变化。
图13证明在腺嘌呤诱导的伴有血管钙化的CKD模型中治疗的血清PTH变化。
图14阐明在腺嘌呤诱导的伴有血管钙化的CKD模型中治疗的主动脉骨矿物质密度变化。
图15阐明在腺嘌呤诱导的伴有血管钙化的CKD模型中对血尿素氮(BUN)和肌酸酐的治疗作用。
图16证明在腺嘌呤诱导的伴有血管钙化的CKD模型中对离子化钙的治疗作用。
图17证明在腺嘌呤诱导的伴有血管钙化的CKD模型中对血清磷的治疗作用。
图18证明在腺嘌呤诱导的伴有血管钙化的CKD模型中对血清Ca的治疗作用。
图19图解用化合物B对骨化三醇-引起的钙化组织的治疗作用。
图20表示用化合物B对帕立骨化醇-引起的钙化组织的治疗作用。
发明详述
I.概述
本发明涉及减少、抑制或预防血管钙化的方法。
II.定义
如在本文中使用的“血管钙化”意指细胞外基质羟磷灰石(磷酸钙)在血管结晶状沉积的形成、生长或沉积。血管钙化包括冠状动脉、瓣膜、主动脉和其它血管钙化。本术语包括动脉粥样硬化性和动脉中膜壁钙化。
“动脉粥样硬化性钙化”意指发生在沿着动脉的内膜层的动脉粥样化斑块中的血管钙化。
如在本文中使用的“动脉中膜钙化”、“动脉中膜壁钙化”或“Mnckeberg′s硬化”意指以存在于动脉中膜壁中的钙为特征的钙化。
术语“治疗”或“处理”包括给予需要的人一定量的、将抑制、减少或逆转病理性血管钙化疾病的发展的拟钙剂化合物。在与抑制血管钙化相连时，“抑制”欲意指预防、延缓或逆转细胞外基质羟磷灰石结晶状沉积的形成、生长或沉积。本文的疾病和失调的治疗，也欲包括治疗性给予相信是需要预防性治疗，例如，疼痛、炎症等病患者(即动物，例如哺乳动物如人)本发明化合物(或其药用盐、衍生物或前药)或含所述化合物的药用组合物。治疗还包括给予有需要的但未经诊断的患者以化合物或药用组合物，即对患者进行预防性给药。一般，起初患者被执业医师和/或经认可的医疗从业者的诊断，然后经建议、推荐或开具处方给予本发明化合物或组合物实施预防性和/或治疗性的治疗方案。
词组“有效治疗量”为将达到改善疾患的严重程度和发病频率的目标的拟钙剂化合物的量。改善疾患的严重程度包括使血管钙化逆转，以及使血管钙化的进程减慢。在一个方面，“有效治疗量”意指降低血清肌酸酐水平或防止血清肌酸酐水平升高的拟钙剂化合物的量。
如在本文中使用的术语“患者”意指表现为钙化或处于发生钙化风险的人或其它哺乳动物。这样的个体可具有或处于发生，例如，与诸如动脉粥样硬化、狭窄、再狭窄、肾脏衰竭、糖尿病、(瓣膜)假体植入、组织损伤或年龄相关性血管疾病的病症相关的血管钙化。这些病症的预后性和临床指征为本领域所知。用本发明方法治疗的病患可具有与例如，糖尿病、慢性肾脏疾病、肾衰竭、肾脏移植或肾透析相关的全身性矿物质失衡。
人动脉粥样硬化、肾衰竭、血磷酸盐过多、糖尿病、年龄相关性血管钙化和与血管钙化相关的其它病症的可靠指征的动物模型为本领域所知。例如，在Yamaguchi等，Exp.Path.25：185-190，1984中描述了血管壁钙化的实验模型。
III.拟钙剂化合物和含它们的药用细合物，给药和剂量
如在本文中使用的，术语“拟钙剂化合物”指结合于钙敏感受体并且引起构象变化的化合物，所述化合物降低由内源性配体Ca2+的钙敏感受体激活阈值，从而减少甲状旁腺激素(PTH)分泌。这些拟钙剂化合物也可被认为是钙受体的变构调节剂。
用于本发明中的拟钙剂化合物包括那些在例如，欧洲专利号933354和1 235 797；国际公布号WO 01/34562、WO 93/04373、WO94/18959、WO 95/11221、WO 96/12697、WO 97/41090；美国专利号5,688,938、5,763,569、5,962,314、5,981,599、6,001,884、6,011,068、6,031,003、6,172,091、6,211,244、6,313,146、6,342,532、6,362,231、6,432,656、6,710,088、6,908,935和美国专利申请公布号2002/0107406中公开的化合物。
在某些实施方案中，拟钙剂化合物选自式I化合物及其药学上可接受的盐：
Figure S2006800166034D00091
其中：
X1和X2，可相同或不同，各自为选自CH3、CH3O、CH3CH2O、Br、Cl、F、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CH3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、NO2、CH3CH2、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、乙酰氧基和乙酰基的基团，或两个X1可一起形成选自稠合的脂环族环、稠合的芳族环和亚甲二氧基的统一基团，或两个X2可一起形成选自稠合的脂环族环、稠合的芳族环和亚甲二氧基的统一基团；条件是X2不是3-叔-丁基；
n为0-5；
m为1-5；和
烷基选自C1-C3烷基，其任选被至少一个选自饱和的和未饱和的、直链的、支链的和环C1-C9烷基、二氢吲哚基和硫代二氢吲哚基和2-、3-和4-哌啶基的基团所取代。
拟钙剂化合物还可选自式II化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
R1为芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷基或取代的环烷基；
R2为烷基或卤代烷基；
R3为H、烷基或卤代烷基；
R4为H、烷基或卤代烷基；
每一次出现的R5独立选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、-C(＝O)OH、-CN、-NRdS(＝O)mRd、-NRdC(＝O)NRdRd、-NRdS(＝O)mNRdRd或-NRdC(＝O)Rd；
R6为芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷基或取代的环烷基；
每一Ra独立为H、烷基或卤代烷基；
每一Rb独立为芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基，其中的每个可为未取代的或被最多至3个选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基和硝基的取代基所取代；
每一Rc独立为烷基、卤代烷基、苯基或苄基，其中的每个可为取代的或未取代的；
每一Rd独立为H、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、杂环基和杂环基烷基被0、1、2、3或4个选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基、硝基、Rb、-C(＝O)Rc、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRa、-OC(O)Rc、-NRaC(＝O)Rc、-NRaS(＝O)nRc和-S(＝O)nNRaRa的取代基所取代；
m为1或2；
n为0、1或2；和
p为0、1、2、3或4；
条件是如果R2为甲基，p为0和R6为未取代的苯基，则R1不是2，4-二卤代苯基、2，4-二甲基苯基、2，4-二乙基苯基、2，4，6-三卤代苯基或2，3，4-三卤代苯基。
这些化合物在公开的美国专利申请号20040082625(其通过引用结合于本文)中有详细描述。
在本发明的一个方面，式II化合物可具有下式
Figure S2006800166034D00111
在本发明的某些实施方案中，拟钙剂化合物可选自式III化合物
Figure S2006800166034D00112
及其药学上可接受的盐，其中：
表示双键或单键；
R1为Rb；
R2为C1-8烷基或C1-4卤代烷基；
R3为H、C1-4卤代烷基或C1-8烷基；
R4为H、C1-4卤代烷基或C1-4烷基；
R5在每种情况下独立为H、C1-8烷基、C1-4卤代烷基、卤素、-OC1-6烷基、-NRaRd或NRdC(＝O)Rd；
X为-CRd＝N-、-N＝CRd-、O、S或-NRd-；
当为双键时，则Y为＝CR6-或＝N-和Z为-CR7＝或-N＝；并且当为单键时，则Y为-CRaR6-或-NRd-和Z为-CRaR7-或-NRd-；和
R6为Rd、C1-4卤代烷基、-C(＝O)Rc、-OC1-6烷基、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRa、-OC(＝O)Rc、-NRaC(＝O)Rc、氰基、硝基、-NRaS(＝O)mRc或-S(＝O)mNRaRa；
R7为Rd、C1-4卤代烷基、-C(＝O)Rc、-OC1-6烷基、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRa、-OC(＝O)Rc、-NRaC(＝O)Rc、氰基、硝基、-NRaS(＝O)mRc或-S(＝O)mNRaRa；或R6和R7一起形成3-6个原子的饱和的或未饱和的、含0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自S和O的原子的桥键(bridge)，其中桥键被0、1或2个选自R5的取代基所取代；其中当R6和R7形成苯并桥键时，则所述苯并桥键可被含1或2个选自N和O的原子的3-或4-个原子的桥键所取代，其中该桥键被0或1个选自C1-4烷基的取代基所取代；
Ra在每种情况下独立为H、C1-4卤代烷基或C1-6烷基；
Rb在每种情况下独立为苯基、苄基、萘基或饱和的或未饱和的5-或6-元杂环，所述杂环含1、2或3个选自N、O和S的原子且不超过2个选自O和S的原子，其中苯基、苄基或杂环被0、1、2或3个选自C1-6烷基、卤素、C1-4卤代烷基、-OC1-6烷基、氰基和硝基的取代基所取代；
Rc在每种情况下独立为C1-6烷基、C1-4卤代烷基、苯基或苄基；
Rd在每种情况下独立为H、C1-6烷基、苯基、苄基或饱和的或未饱和的5-或6-元杂环，所述杂环含1、2或3个选自N、O和S的原子且不超过2个选自O和S的原子，其中C1-6烷基、苯基、苄基、萘基和杂环被0、1、2、3或4个选自C1-6烷基、卤素、C1-4卤代烷基、-OC1-6烷基、氰基和硝基、Rb、-C(＝O)Rc、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRa、-OC(＝O)Rc、-NRaC(＝O)Rc、-NRaS(＝O)mRc和-S(＝O)mNRaRa的取代基所取代；和
m为1或2。
式III化合物在美国专利申请20040077619(其通过引用结合于本文)中有详细描述。
在一个方面，拟钙剂化合物为N-(3-[2-氯代苯基]-丙基)-R-α-甲基-3-甲氧苄胺HCl(化合物A)。在另一方面，拟钙剂化合物为N-((6-(甲氧基)-4′-(三氟代甲基)-1，1’-联苯-3-基)甲基)-1-苯乙胺(化合物B)。
用于本发明方法的拟钙剂化合物包括以上描述的拟钙剂化合物以及它们的立体异构体、对映异构体、多形体、水合物和前述的任何药学上可接受的盐。
用于本发明的拟钙剂化合物可用由无机或有机酸衍生的药学上可接受的盐的形式。这些盐包括，但不限于以下的盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、甲苯酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基磺酸盐、乙烷磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、2-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一烷酸盐。当本发明化合物包括酸性功能团诸如羧基时，则对于羧基的适合的药学上可接受的盐为本领域技术人员所熟悉，并且包括，例如，碱金属、碱土金属、铵、季铵阳离子等。对于“药学上可接受的盐”的另外的实例见下文和Berge等.J.Pharm.Sci.66：1，1977。在本发明某些实施方案中，可用盐酸盐和甲烷磺酸盐。
在本发明的某些方面，钙-受体活性化合物可选自西那卡塞，即N-(1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟代甲基)苯基]-1-氨基丙烷、盐酸西那卡塞和西那卡塞甲烷磺酸盐。拟钙剂化合物，诸如盐酸西那卡塞和西那卡塞甲烷磺酸盐，可存在于多种形式诸如无定形的粉末、结晶粉末及其混合物。结晶粉末可为以下形式包括多形体、假多形体、结晶型(crystal habits)、micromeretics和粒子形态。
为了给药，通常将本发明化合物与一种或多种适合于指定给药途径的辅料组合。可将所述化合物与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、阿拉伯树胶、明胶、藻酸钠、聚乙烯基-吡咯烷和/或聚乙烯醇混合，并且制成片剂或包成胶囊供常规给药。或者，可将本发明化合物溶解于盐水、水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、花生油、棉籽油、芝麻油、黄蓍胶和/或多种缓冲液中。其它的辅料和给药模式为制药领域所熟悉。载体或稀释剂可包括延时材料，诸如仅为单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯或添加了蜡或本领域所熟知的它材料。
可将药用组合物制成固体形式(包括颗粒剂、粉剂或栓剂)或液体形式(如溶液剂、混悬剂或乳剂)。可使药用组合物经历常规的制药过程诸如杀菌和/或可包含常规的辅料，诸如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、缓冲剂等。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性稀释剂诸如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如在正常操作中的，这样的剂型还可包含另外的不是惰性稀释剂的物质如润滑剂诸如硬脂酸镁。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。可再将片剂和丸剂用肠溶包衣制备。
用于口服给药的液体剂型可包括药学上可接受的含本领域常用的诸如水的惰性稀释剂的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。这样的组合物还可包含辅料，诸如湿润剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
本文公开的组合物中的钙受体-活性化合物的有效治疗量为每位患者约1mg至约360mg，例如约5mg至约240mg或约20mg至约100mg的拟钙剂化合物。在某些方面，组合物中的盐酸西那卡塞或其它拟钙剂化合物的有效治疗量可选自约5mg、约15mg、约20mg、约30mg、约50mg、约60mg、约75mg、约90mg、约120mg、约150mg、约180mg、约210mg、约240mg、约300mg或约360mg。
在可能单独给予患者拟钙剂化合物时，给予的化合物将通常以活性成分存在于药用组合物中。因此，本发明药用组合物可包含有效治疗量的至少一种拟钙剂化合物或有效剂量的至少一种拟钙剂化合物。
如在本文中使用的“有效剂量的量”是当作为单一剂量、多重剂量或部分剂量提供时，所提供有效治疗量的拟钙剂化合物的量。因此，有效剂量的量的本发明拟钙剂化合物包括小于、等于或大于化合物的有效量；例如，其中两个或多个单位剂量诸如片剂、胶囊剂等的药用组合物，是必需的给予有效量的化合物，或作为选择，多重剂量的药用组合物，诸如粉剂、液体剂等，其中的有效量的拟钙剂化合物是通过给予组合物的部分而给予的。
或者，其中两个或多个单位剂量诸如以片剂、胶囊剂等的药用组合物，是必需的给予有效量的拟钙剂化合物，其可以小于有效量给予一个或多个时间周期(如一天一次给予和一天二次给予)，例如以确定对于个体患者的有效剂量，减轻个体患者的潜在副作用，允许有效给药再调整或删减给予个体患者的一种或多种其它治疗剂等。
本文公开的药用组合物的有效剂量范围为单位剂型中约1mg至约360mg，例如单位剂型中约5mg、约15mg、约30mg、约50mg、约60mg、约75mg、约90mg、约120mg、约150mg、约180mg、约210mg、约240mg、约300mg或约360mg。
在本发明的某些方面，本文公开的组合物包含用于治疗或预防血管钙化的有效治疗量的拟钙剂化合物。例如，在某些实施方案中，拟钙剂化合物诸如盐酸西那卡塞可以相对于组合物的总重量约1％至约70％，诸如约5％至约40％、约10％至约30％或约15％至约20％重量的量存在。
除了拟钙剂化合物外，本发明组合物还可含一个或多个活性成分。所述其它的活性成分可为另一个拟钙剂化合物或其可为具有不同治疗活性的活性成分。这样的其它活性成分的实例包括，例如，维生素及其类似物，诸如维生素D及其类似物(包括维生素D固醇类诸如骨化三醇、阿法骨化醇、度骨化醇、马沙骨化醇和帕立骨化醇)、抗生素、碳酸镧、降脂药物，诸如LIPITOR、抗高血压药、抗炎药(类固醇和非类固醇类)、促炎细胞因子抑制剂(ENBREL，KINERET)和心血管药物。当需要联合给予这些治疗药物时，可将它们配制成分别的组合物，同时或不同时间给予，或者可将治疗剂作为单一的组合物给予。
在联合疗法的一个方面，本发明组合物可与维生素D固醇类和/或RENAGEL一起使用。在一个方面，可在给予维生素D固醇类和/或RENAGEL之前给予本发明组合物。在另一方面，可在给予维生素D固醇类和/或RENAGEL的同时给予本发明组合物。在另一个方面，可在给予维生素D固醇类和/或RENAGEL之后给予本发明组合物。依据许多因素，包括患者的体型、年龄、重量、性别和医学病症、疾病的严重程度、给药途径和具体使用的化合物，选择用于治疗疾病病症的与本发明疗法联合的给药方案，因此可在很大范围内变化。
IV.血管钙化的评估
探测和测量血管钙化的方法为本领域所熟知。在一个方面，测量钙化的方法包括探测和测量血管中钙-磷沉积程度的直接方法。
在一个方面，测量血管钙化的直接方法包括体外成像法诸如平片X射线照相术、冠状动脉造影；萤光镜透视检查，包括数字减影萤光镜透视检查；萤光电影摄像术；常规的、螺旋的和电子束计算机断层X光摄影；血管内超声导管显像(IVUS)；磁共振影像；以及经胸廓和经食管超声心动图。萤光镜透视检查和EBCT最常用于非侵入性探测钙化，而荧光电影摄像术和IVUS通过冠脉干预(interventionalists)用于在血管成形术前在特别的损伤处评价钙化。
在一个方面，可通过平片X射线照相术探测血管钙化。该方法的优点是可利用胶片和方法的低成本，然而，缺点是比较低的灵敏度。Kelley M.&Newell J.Cardiol Clin.1：575-595，1983。
在另一方面，萤光镜透视检查可用于在冠状动脉内探测钙化。虽然萤光镜透视检查可探测中等至大的钙化，它鉴别小钙化沉积的能力低。Loecker等.。J Am Coll Cardiol.19：1167-1172，1992。萤光镜透视检查广泛用于住院患者和门诊患者并且相对来说不贵，但是它有几个缺点。除了仅有低至中等的灵敏度外，钙的萤光镜透视检查探测依赖于操作者的技巧和经验以及被研究的观察点的数量。其它重要的因素包括萤光镜透视检查设备的可变性、患者体质、被检查的解剖结构和被检查的诸如椎骨和瓣膜环的结构中的钙化情况。用萤光镜透视检查不可能对钙进行定量并且通常得不到胶片文件。
还在另一方面，可通过常规计算机断层X光摄影(CT)探测进行血管探测。由于钙减弱x-射线束，计算机断层X光摄影(CT)在探测血管钙化中非常灵敏。常规CT探测冠状动脉钙化比萤光镜透视检查显示更好性能，其限制在于低扫描次数导致运动伪像(motionartifacts)、体积平均、呼吸性影像重合失调(breathing misregistration)和不能对斑块进行定量。Wexler等.Circulation 94：1175-1192，1996。
在另外方面，通过比常规CT具有相当快的扫描次数的螺旋(helical)或螺旋(spiral)计算机断层X光摄影，可探测钙化。重叠的切片也改善钙的探测。Shemesh等报告，当与用血管造影术显示的冠脉阻塞性疾病比较时，采用螺旋CT的冠脉钙成像的灵敏度为91％和特异性为52％。Shemesh等.Radiolkogy 197：779-783，1995。然而，其它的初步数据已经显示，即使在这些加速的扫描时间下以及特别是用单一螺旋CT，由于心脏运动，钙化沉积也模糊不清，并且不可见到小的钙化。Baskin等.Circulation 92(增补I)：1-651，1995。因此，在探测钙化中，螺旋CT仍然优于萤光镜透视检查和常规CT。在探测冠脉的钙化中，双螺旋CT扫描仪比单螺旋CT扫描仪似乎更加灵敏，这是由于它们具有比较高的辨析率和更薄的切片能力。Wexler等.，同上。
在另一方面，电子束计算机断层X光摄影(EBCT)可用于探测血管钙化。EBCT使用电子枪和固定的钨“靶”而不是标准的X-射线管产生x-射线，允许非常快速地扫描时间。最初被称为电影或超速CT，现在术语EBCT被用于区别标准CT扫描，因为调制解调器螺旋扫描仪(modern spiral scanners)也实现亚秒扫描时间。为了探测冠脉钙的目的，在100ms内得到扫描slice厚度为3mm的EBCT影像。通过列表增量(table incrementation)获得30-40桢临近轴的扫描(adjacent axial scans)。通常在一个或两个分开的屏气序列期间获得的扫描，在接近心脏舒张期末和心房收缩前被用于80％的RR间隔的心电图仪信号触发，以使心脏运动的影响最小。实际上快速影像获得时间消除与心脏收缩相关的运动伪影。通过EBCT易于识别非不透明的(unopacified)冠脉动脉，因为较低CT密度的动脉周围脂肪对冠状动脉中的血液产生明显的收缩，而由于壁上的钙相对于血液有高的CT密度而表现明显。再有，扫描仪软件允许对钙面积和密度进行定量。基于x-射线衰减系数或用Hounsfield单位测量的CT数和钙化沉积面积，设计出任意的(arbitrary)评分系统。Agatston等.J Am CollCardiol.15：827-832，1990。在10或15分钟内中，仅需要几秒钟的扫描时间，可完成对于冠脉钙的筛选研究。电子束CT扫描仪较常规或螺旋CT扫描仪更昂贵并且可用于相对较少的位点。
在一个方面，血管内超声导管显像(IVUS)可用于探测血管钙化，特别是冠状动脉粥样硬化。Waller等.Circulation 85：2305-2310，1992。通过使用配备安装在导管头部上的旋转反射镜的传感器，在心导管插入期间可能得到冠状动脉的横截面影像。超声波扫描图不仅提供有关动脉内腔的信息，还提供有关动脉壁的厚度和组织特征的信息。见到的钙化为带有阴影的高回音性区域(hyperechoic areas)：见到的纤维化的非钙化斑块为没有阴影的高回音性区域。Honye等.Trends Cardiovasc Med.1：305-311，1991。在应用IVUS中的缺点是，与其它影像形态相对，其是侵入性的并且当前仅与选择性冠脉血管造影术联合实施，并且其仅显现冠脉树的有限部分。尽管是侵入性的，该项技术在临床上重要，因为其可显示累及冠脉动脉X光照片上正常发现的患者的动脉粥样硬化性，并且帮助定义球囊血管成形术前的狭窄性损伤的形态学特征和斑块旋切术(atherectomy)装置的选择。Tuzcu等.J Am Coll Cardiol.27：832-838，1996。
在另一方面，可通过磁共振成像(MRI)检测血管钙化。然而，MRI探测冠脉钙化的能力有些受限。因为微钙化并不充分地改变含大量软组织的三维像素(voxels)信号强度，在这样的钙聚积中的纯对比度是低的。因此，对少量钙化的MRI探测是困难的，并且没有对于在探测冠状动脉钙化中MRI的报告或期望的作用。Wexler等.，同上。
在另一方面，可通过特别对探测二尖瓣和主动脉瓣膜钙化灵敏的经胸廓(表面)的超声心动图术检测血管钙化；然而，冠状动脉的可见性已经证明仅非常偶然，因为受限于可利用的外部声响视窗(external acoustic windows)。经食管超声心动图是经常使最接近的冠状动脉可视化、广泛可利用的方法。Koh等.Int J Cardiol.43：202-206，1994.Fernandes等.Circulation 88：2532-2540，1993。
在另一方面，用体外Van Kossa方法可评估血管钙化。该方法依据的原理是，由于在电化序中各自的位置不同，溶液中的银离子可被碳酸盐或磷酸盐离子置换。亲银性反应是光化学性质的反应并且激活能量由强的可视光或紫外灯提供。因为组织碳酸盐或磷酸盐离子的可证明形式总是与钙离子相关，该方法可被认为证明组织钙沉积的位置。
直接测量钙化的其它方法可包括，但不限于免疫荧光染色法和光密度测定法。在另一方面，评估血管钙化的方法包括检测血管钙化的决定因素和/或风险因素的方法。所述这样的因素包括，但不限于血清磷、钙和钙x磷产物、甲状旁腺激素(PTH)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)、高密度脂蛋白胆固(HDL)、甘油三脂和肌酸酐的水平。测量这些因素的方法为本领域所熟知。评估血管钙化的其它方法包括评估骨形成因子。这样的因子包括骨形成标记物诸如骨特异性碱性磷酸酶(BSAP)、破骨细胞(OC)、I型胶原羧基端前肽(PICP)和I型胶原氨基端前肽(PINP)；血清骨吸收标记物诸如I型胶原交联羧基末端肽(C-telopeptide)(ICTP)、抗酒石酸酸性磷酸酶、TRACP和TRAP5B、胶原交联氨基末端肽(N-telopeptide)(NTx)和胶原交联羧基末端肽(CTx)；和尿液骨吸收标记物，诸如羟脯氨酸、游离和总吡啶啉(Pyd)、游离和总脱氧(pyridinolines)(Dpd)、胶原交联氨基末端肽(NTx)和胶原交联羧基末端肽(CTx)。
V.治疗方法
在一个方面，本发明提供在个体中抑制、减少或预防血管钙化的方法。所述方法包括给予个体有效治疗量的本发明的拟钙剂化合物。在一个方面，给予本发明化合物延阻或逆转细胞外基质羟磷灰石结晶状沉积的形成、生长或沉积。在本发明的另一方面，给予本发明化合物预防细胞外基质羟磷灰石结晶状沉积的形成、生长或沉积。
本发明方法可用于预防或治疗动脉粥样硬化性钙化和动脉中膜钙化和以血管钙化为特征的其它病症，在一个方面，血管钙化可与慢性肾功能不全或晚期肾脏疾病相关联。在另一方面，血管钙化可与透析前或透析后或尿毒症相关联。在另外的方面，血管钙化可与I型或II型糖尿病相关联。还在另一方面，血管钙化可与心血管疾病相关联。
在一个方面，给予有效量的拟钙剂可降低血清PTH而不引起主动脉钙化。在另一方面，给予拟钙剂可降低血清肌酸酐水平或可预防血清肌酸酐水平的升高。在另一方面，给予拟钙剂可减弱甲状旁腺(PT)增生。
拟钙剂可单独给予与治疗血管钙化的其它药物，诸如维生素D固醇类和/或RENAGEL联合给予。维生素D固醇类可包括骨化三醇、阿法骨化醇、度骨化醇、马沙骨化醇或帕立骨化醇。在一个方面，可在给予维生素D固醇类之前或之后，给予拟钙剂化合物。在另一方面，可与维生素D固醇类一起给予拟钙剂。可实施本发明的方法以减弱骨化三醇对血管组织的矿化作用。在一个方面，本发明的方法可用于逆转骨化三醇升高血清钙、磷和CaxP产物水平的作用，从而预防或抑制血管钙化。在另一方面，本发明的方法可用于稳定或降低血清肌酸酐水平。在一个方面，除了由于疾病使肌酸酐水平增加外，肌酸酐水平的更多增加可由于用维生素D固醇类诸如骨化三醇治疗的结果。
另外，可结合手术和非手术治疗给予拟钙剂。在一个方面，可将本发明的方法与透析结合起来实施。
提供以下实施例是为了更全面地阐述本发明，而不应被解释为对其范围的限制。
实施例1
该实施例证明拟钙剂N-(3-[2-氯代苯基]-丙基)-R-α-甲基-3-甲氧苄胺HCl(化合物A)降低伴继发性甲状旁腺功能亢进(HPT)的尿毒症大鼠的血清PTH，而不引起主动脉钙化和减弱骨化三醇对血管组织的矿化作用。
动物
雄性Wistar大鼠，重250g，购自Animal Breeding Facility of theUniversity of Cordoba(Spain)。将大鼠关养在12hr/12hr的光/暗循环环境中并且任意给予正常饮食(钙＝0.9％，磷＝0.6％)。由EthicsCommittee for Animal Research of the Universidad de Cordoba(Spain)对实验方案进行审查和核准，依照由国家医学研究协会(National Societyfor Medical Research)定制的实验室动物保护准则(Principles ofLaboratory Animal Care)和国家科学协会(National Academy of Science)制定的实验室动物保护和使用指导(Guide for the Care and Use ofLaboratory Animals)对所有动物进行仁慈的照顾。
5/6肾切除术
用于这些研究的啮齿动物CKD模型，通过使原始的功能性肾实质(renal mass)减少六分之五(5/6)的两个步骤程序的5/6肾切除术(5/6Nx)产生。第一步，将动物用赛拉嗪(xylazine，5mg/kg，ip)和氯胺酮(80mg/kg，ip)麻醉，在左中外侧腹部表面上开5-8mm的切口，暴露左侧肾脏。可见左肾脏动脉，并紧密结扎其中3支中的2支，其后检查到肾脏梗塞并且返回到腹腔内的解剖上的空档位置。缝合腹壁和皮肤切口并将大鼠放回其原来的笼中。恢复1周后，对动物再行麻醉并在右中外侧腹部表面上开5-8mm的切口。暴露右侧肾脏，并不包裹，夹住并结扎肾蒂，切除肾脏。将结扎的肾蒂返回到解剖上的空档位置，并用缝合材料缝合腹壁和皮肤切口。使动物在其原来的笼中恢复。对假(sham)手术组的动物施行同样的手术，只是不进行肾脏的操作。
该实验计划示于图1。第二次手术后，将食谱改变为减少钙(0.6％)含量和增加磷(0.9％)含量。将大鼠随机(基于基线体重的正常分布)分为6个实验组：假手术组组(n＝13)(用作对照)、5/6 Nx+溶媒(盐水)(n＝10)、5/6Nx+骨化三醇80ng/kg(Calcijex，Abbot)ip每隔一天(n＝10)、5/6 Nx+化合物A 1.5mg/kg每天sc(n＝10)(Amgen，ThousandOaks，CA USA)、5/6Nx+化合物A 3mg/kg每天sc(n＝10)或5/6 Nx+联合骨化三醇80ng/kg和化合物A 1.5mg/kg(n＝10)如上给药。治疗持续14天。末次给药后24小时，在全身麻醉(ip硫喷妥钠)下通过穿刺主动脉并放血处死大鼠。
血液化学分析
在治疗期末从腹主动脉收集用于化学分析的血液。将用于检测离子化钙水平的血液收集在肝素化的管中并立即用Ciba-Corning 634ISE Ca++/pH分析仪(Ciba-Corning Essex，England)分析。然后，通过离心分离血浆，并将其贮存于-70℃直到化验。采用大鼠PTH(I-34)免疫放射分析试剂盒(Immunotopics，San Clemente，CA)，依照供应商的说明书对PTH水平进行定量。用分光光度测定法(Sigma Diagnostics，St.Louis，MO，USA)检测血清肌酸酐、磷和总钙。
血管钙化体外评估
处死动物后，将腹主动脉切下并分成两部分。将一部分固定于10％福尔马林缓冲液中，随后切片和染色以通过von Kossa方法矿化。将另一部分在10％甲酸中去矿化(dimineralized)，依照由Price等Arterioscler Thromb Vasc Biol 20：317-27，2000中描述的方法检测上清液中的动脉组织钙和磷含量。
统计
所得值用平均值±标准误(SE)表示。采用t检验确定两个不同组的平均值间的差异；采用ANOVA评估三个或三个以上组的平均值间的差异。P＜0.05被认为是有显著性。
肌酸酐
假手术组大鼠的平均血清肌酸酐浓度为0.53±0.02mg/dl。如所期望的，所有5/6 Nx大鼠比任何药物治疗前具有显著性地(P＜0.05)较高的肌酸酐水平(0.83±0.04至0.89±0.03mg/dl)，而组内无显著性地差异。与其它5/6 Nx组比较，用骨化三醇治疗导致血清肌酸酐水平(1.05±0.07mg/dl)的进一步的显著性地(P＜0.05)增加。与用化合物A或用溶媒处理的5/6 Nx动物比较，联合应用骨化三醇和化合物A不显著地提高肌酸酐水平(0.93±0.05mg/dl)。包含骨化三醇的化合物A减少骨化三醇介导的血清肌酸酐水平的升高。
血清生化参数
离子化钙、磷和PTH的血清水平在图2-4中描述。5/6 Nx和假手术组的血清离子化钙水平相似(1.21±0.01mmol/l对1.23±0.01mmol/l)。用1.5(1.20+0.02mmol/l)或3mg/kg(1.22±0.02mmol/l)化合物A治疗的大鼠的血清离子化钙水平，与5/6 Nx溶媒-处理组(1.21±0.01mmol/l)没有不同。然而，当与5/6 Nx溶媒-处理组或化合物A单独-治疗组比较时，单独用骨化三醇治疗或与化合物A联合治疗导致血清离子化钙水平(分别为1.28±0.02mmol/l和1.26±0.01mmol/l)显著意义地(P＜0.05)升高(图2)。
假手术组(6.9±0.7mg/dl)和用溶媒(6.5±0.4mg/dl)或1.5(6.6±0.3mg/dl)或3mg/kg(6.9±0.4mg/dl)的化合物A处理的5/6 Nx动物之间，血清磷水平没有差异(图3)。与溶媒-处理的5/6 Nx动物比较，单独接受骨化三醇的动物表现出血清磷水平(10.2±0.9mg/dl)的显著意义的提高(P＜0.05)。联合应用化合物A和骨化三醇并不倾向降低血清磷水平(8.7±0,7mg/dl)，但仍然显著性地(P＜0.05)高于溶媒-处理的5/6 Nx动物的血清磷水平。
当与假手术组的动物(39.3±7.9pg/ml)比较时，5/6 Nx大鼠(118.7±27.7pg/ml)中的血清PTH浓度显著性地(P＜0.05)增加。所有使用的治疗均降低血清PTH浓度至与假手术组大鼠没有显著性差异的水平。然而，与单独用化合物A 1.5mg/kg(73.5±12.8pg/ml)比较，联合应用骨化三醇和化合物A导致明显更有效地(P＜0.05)抑制PTH(13.8±2.6pg/ml)(图4)。
主动脉矿物质含量
与给予骨化三醇观察到的升高的血清矿物质水平相符合的是，与溶媒-处理的5/6 Nx动物(2.3±0.2mg/g组织)比较，用骨化三醇治疗的5/6 Nx大鼠显著性地(P＝0.009)提高主动脉钙含量(4.2±1.1mg/g组织)(图5)。然而，用化合物A治疗导致类似的相对于溶媒-处理的5/6 Nx(P＝0.882)或假手术组的动物(P＝0.777)的主动脉钙含量(图5)。令人惊讶地，联合应用骨化三醇和化合物A对血清钙水平没有显著性作用，骨化三醇-诱导的主动脉钙的增加被同时用化合物A 1.5mg/kg治疗显著性地(P＝0.002)减弱(图5)。
另外的分析证明，假手术组动物的磷含量与在溶媒-处理的5/6 Nx动物中的没有差异(图6)。用骨化三醇治疗的5/6 Nx动物主动脉组织中的磷(2.1±1mg/g组织)含量显著性地(P＝0.01)提高，而用化合物A(1.5或3mg/kg)治疗的却不提高(图6)。骨化三醇-诱导的主动脉磷的升高被同时用化合物A 1.5mg/kg治疗显著性地(P＝0.013)减弱(图6)。
采用von Kossa染色方法检测在体主动脉矿化(图7)。无论是在假手术组、溶媒组中或者是在化合物A-治疗的5/6 Nx组中均没有在主动脉中观察到矿物质沉积。然而，在单独用骨化三醇治疗的5/6 Nx大鼠的血管中膜中，探测到标记的von Kossa染色(图7A)。有趣的是，加入化合物A 1.5mg/kg到骨化三醇-治疗方案中防止主动脉钙化的发展(图7B)。
血管钙化消退
如前所述使动物经5/6 Nx并置于高磷饮食(0.6％Ca；1.2％P)中14天。将动物分为四组(A、B、C和D，每组n＝4-5只动物)，在研究过程中(28天)，一组(A)给予溶媒(盐水0.2ml i.p.)，而其余三组(B、C和D)给予骨化三醇(80ng/kg每隔一天i.p)。在第14天两组(C和D)转为正常饮食(Ca 0.9％；P 0.6％)，而组C给予化合物A，3mg/kg每天p.o.)，而组D每天给予溶媒(0.5ml的10％多阴离子β-环糊精(captisol)水溶液p.o.)。其余组(A和B)在研究过程中(28天)一直给予高磷饮食并给予或者骨化三醇或者溶媒。在第28天处死(CO2)所有动物，切下主动脉用于如前所述的测定主动脉P和Ca含量(mg/g组织)。
与高磷饮食并接受溶媒的大鼠(组A)比较，在全部28天(组B)中接受高磷饮食和骨化三醇的动物，显示主动脉钙和磷含量显著性地升高(p＜0.05)(见图8)。此说明骨化三醇介导主动脉钙和磷含量(血管钙化)的升高。
从高磷(组B)至正常磷饮食的饮食变化引起主动脉钙和磷含量(组D)的轻微地不显著性地减少。这提示低磷饮食可预防血管钙化过程的进程和/或使所述过程逆转(CRI和ESRD患者被告知进食低磷饮食)。从高磷饮食至正常磷饮食的变化的动物和接受化合物A 3mg/kg并且在研究末期仍然接受骨化三醇的动物(组C)，当与组D比较时，被证明显著性地(p＜0.05)减少主动脉磷含量和降低主动脉钙含量。此提示通过给予拟钙剂如化合物A可使已确定的血管钙化逆转。
实施例2
本实施例证明拟钙剂N-((6-(甲氧基)-4′-(三氟代甲基)-1，1′-联苯-3-基)甲基)-1-苯乙胺(化合物B)在CKD动物模型中减弱甲状旁腺(PT)增生，降低血清PTH和减少主动脉血管钙化。
雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratories)重300-350克，用于这些研究中。研究开始前，所有动物接受标准实验室饲料(Harlan Teklad，Madison，WI)。标准实验室饲料转变为含0.75％腺嘌呤的标准啮齿动物实验室饲料。动物随意接受食物和水。动物使用协议经Institutional Animal Care and Use Committee of AmgenInc.(Thousand Oaks，CA)核准。
给动物饲喂含腺嘌呤的饲料21天，在给腺嘌呤饮食开始前，预先取动物血用于离子化钙、PTH、BUN和肌酸酐和磷水平的基线检测(图9)。
收集血液用于PTH和血清化学特性(chemistry profile)检测
在将动物置于腺嘌呤饮食或给予化合物B或溶媒之前，测定血清P、Ca、BUN、PTH和肌酸酐基线。从于麻醉(2％异氟烷的O2)下的大鼠眼窝处取血。在时间0取血后，将动物置于含腺嘌呤的饲料并且每天p.o给予3mg/kg化合物B或溶媒(12％阴离子β-环糊精的水溶液)21天。在研究末(第21天)将动物处死并且取出主动脉和甲状旁腺用于组织病理学分析。取血用于血液化学和PTH测定。为了检测血液离子化钙水平，处死前，于麻醉(2％异氟烷的O2)下，用肝素化的毛细管从腹主动脉收集血液，并采用Ciba-Corning 634 ISECa++/pH分析仪(Ciba-Corning Diagnostics Corp，Medfield，MA)分析。分别收集用于PTH、血尿素氮(BUN)、肌酸酐和血清磷水平的血液放入SST(促凝剂)牌的采血管(BD，Franklin Lakes，NJ)中并且使其凝结。移去血清和贮存于-70℃直到化验。采用大鼠PTH(I-34)免疫放射分析试剂盒(Immutopics，San Clemente，CA)，依照供应商的说明书对PTH水平进行定量。用血液化学分析仪(Olympus AU 400，Melville，NY)测定BUN、肌酸酐和磷水平。
PCNA免疫组织化学：
使用甲状旁腺重量和增殖细胞核抗原(PCNA)免疫化学测定增生。动物处死时取下喉气管联合体并贮存于加锌缓冲的福尔马林中2-3天，然后转移至70％乙醇中并对其修剪(trimmed)。修剪时，将甲状旁腺从甲状腺分割开并且在没有线头的拭纸(lint-free Kim wipe)(Kimberly Clark Corp.，Roswell，GA)上吸干，然后在Sartorius BP211D天平(Goettingen，Germany)上称重。然后将甲状旁腺进行石蜡包埋处理。包埋后，切成5μm切片并将其置于带电荷的载玻片(VWRScientific，West Chester PA)上。采用PCNA染色试剂盒(ZymedLaboratories，Inc.，S.San Francisco，CA)，依照供应商的说明书在切片上进行免疫染色。
通过使用含一系列0.01mm2栅格的面积-测量分划板(graticle)(最初使用校正的分划板测定的面积)覆盖在甲状旁腺切片的中心区域，测定甲状旁腺面积。切片取自个体甲状旁腺的约相同水平。在100倍Leitz Laborlux显微镜下可见组织样品并且计数覆盖在甲状旁腺组织上的栅格的数量。因此，通过栅格的数量乘以0.01mm2，测定甲状旁腺的总面积，其后，计数栅格区域面积的PCNA阳性细胞的数量，表示为PCNA阳性细胞的数量/mm2。将载玻片编码，由不知道治疗组分配的观察者对甲状旁腺增殖进行定量。
用于主动脉血管钙化的方法
研究结束时将动物处死(CO2)，取下主动脉和收集血液用于如前所述的P、Ca、BUN和肌酸酐的测定。将主动脉集合并固定于10％中性缓冲的福尔马林中3-7天，然后转移至70％乙醇中。在LunarPIXImus 2光密度计(Lunar PIXImus；Madison，WI)上，采用以下参数进行骨矿质密度(BMD；g/cm2)分析：运行时间4min。结果采用Lunarpiximus软件2.0版进行分析。
与溶媒-处理的动物比较，给予化合物B3周显著性地(p＜0.01)减少PCNA阳性细胞的数量(图11)。类似地，与溶媒处理的动物比较，化合物B-治疗动物的甲状旁腺重量也显著性地减少(图12)。
图13证明，与溶媒治疗的动物比较，给予化合物B显著性地降低血清PTH水平(p＜0.0001；ANOV A/Fisher′s保护的最小二乘差异(protected least squares differences)post-hoc)。
图14证明，与饲喂同样饮食的溶媒处理的动物比较，给予饲喂腺嘌呤饮食动物以化合物B使主动脉骨矿质密度降低75％。
图15阐述了在腺嘌呤诱导的的伴有血管钙化的CKD模型中，化合物B对血尿素氮(BUN)和肌酸酐的作用。简要地说，与治疗前溶媒(n＝4)比较，经3周腺嘌呤治疗后(post)，BUN和肌酸酐水平均显著性地(p＜0.05)升高；化合物B(n＝7)图10。与溶媒处理对照组(n＝4)比较，化合物B(n＝7)对BUN(p＞0.05)没有显著性地治疗作用。然而，与溶媒(n＝4)处理的动物比较，化合物B(n＝7)介导肌酸酐水平降低(p＜0.05)。
图16证明化合物B在腺嘌呤诱导的的伴血管钙化的CKD中对离子化Ca的作用。与治疗前(pre)比较，3周腺嘌呤治疗后(post)，血清离子化钙(iCa)显著性地减少p＜0.05；ANOVA；溶媒(n＝4pre；n＝3post)；化合物B(n＝8pre；n＝6post)。与溶媒处理比较，化合物B(n＝6)治疗显著性地减低血清iCa(p＝0.004；n＝3)。
图17证明化合物B在腺嘌呤诱导的的伴血管钙化的CKD中对血清磷的作用。与治疗前(pre)比较，3周腺嘌呤治疗后(post)，血清磷(P)显著性地减少p＞0.05；ANOVA；溶媒(n＝4)；化合物B(n＝7)。当与溶媒处理的动物比较时，化合物B对血清P水平没有显著的治疗作用(p＞0.05)。
图18证明化合物B在腺嘌呤诱导的的伴血管钙化的CKD中对血清Ca的作用。与治疗前(pre)比较，3周腺嘌呤治疗后(post)，血清钙(Ca)显著性地减少p＜0.05；ANOVA；溶媒(n＝4)；化合物B(n＝7)。当与溶媒处理的动物比较时，化合物B治疗显著性地减低总血清钙(p＝0.0001)ANOVA；溶媒(n＝4)；化合物B(n＝7)。
实施例3
本实施例证明，拟钙剂N-((6-(甲氧基)-4′-(三氟代甲基)-1，1′-联苯-3-基)甲基)-1-苯乙胺(化合物B)显著性地减少帕立骨化三醇-介导的尿毒症动物的主动脉组织中Ca和P含量的增加。
动物
Wistar大鼠(200-250g)，饲喂0.6％Ca和1.2％P饮食，经5/6肾切除术(5/6 Nx)或假手术(sham)。大鼠接受开始于手术后的一天的以下处理：假手术+溶媒、5/6 Nx+溶媒、5/6 Nx+每48 hr腹膜内帕立骨化醇240ng/kg、5/6Nx+帕立骨化醇+化合物B(每48hr皮下1.5mg/kg)或5/6 Nx+化合物B(每48hr皮下1.5mg/kg)。14天后，将大鼠麻醉并处死。取下胸主动脉并处理用于Ca和P含量的检测。处死动物时收集血液以检测血清PTH、离子化Ca、P和肌酸酐。结果概括于下表1中。
表1
  治疗   肌酸酐mg/dL  离子化CamM   Pmg/dL  PTHpg/ml  主动脉Ca，mg/g  主动脉P，mg/g
 假手术 溶媒   0.56±0.01  1.18±0.02   6.3±0.6  51.6±18.4  2.1±0.2  0.42±0.17
 5/6Nx 溶媒   1.13±0.06  1.00±0.04   13.7±1.7  455±70  3.3±0.26  0.46±0.11
 5/6Nx 帕立骨化醇   2.32±0.43  组   14.7±2.1  250±61  9.5±2.2  6.2±2.4
 5/6Nx 化合物B   0.98±0.1  0.93±0.06   9.5±1.5  45±1.8  2.6±0.16  0.33±0.05
 5/6Nx 帕立骨化醇+化合物B   1.14±0.1  0.96±0.03   9.9±1.1  2.1±0.6  3.6±1.2  0.9±0.9
5/6Nx+溶媒
5/6Nx的手术过程介导与慢性肾功能不全相协调一致的血清肌酸酐升高(p＜0.05)。相对于假手术组溶媒动物，在5/6Nx溶媒动物中观察到血清离子化Ca显著性地减少(p＜0.05)和血清P和PTH显著性地增加(p＜0.05)，为继发性甲状旁腺功能亢进的所有特征。
5/6Nx+帕立骨化醇
与5/6Nx+溶媒比较，给予5/6Nx大鼠以帕立骨化醇，显著性地降低血清PTH水平(p＜0.05)。与5/6Nx+溶媒比较，血液离子化钙、肌酸酐或血清P水平没有变化。与溶媒处理的5/6Nx动物比较，帕立骨化醇显著性地增加主动脉Ca和P含量(p＜0.05)(表1)。
5/6Nx+化合物B
与溶媒处理的5/6Nx动物比较，给予5/6Nx大鼠以化合物B，显著性地降低血清PTH水平(p＜0.05)。与5/6Nx+溶媒比较，血液离子化钙、肌酸酐或血清P水平没有变化。同样地，当与或者溶媒处理假手术组或者5/6Nx动物比较时，给予化合物B并不显著性地改变主动脉Ca或P含量(表1)。
5/6Nx+帕立骨化醇+化合物B
与用帕立骨化醇治疗的5/6Nx大鼠比较，给予帕立骨化醇治疗的5/6Nx大鼠以化合物B显著性地减少主动脉Ca和P含量(p＜0.05)。由给予化合物B所造成的主动脉Ca和P含量的减少，与用溶媒处理的假手术对照组(正常水平)比较，没有显著性差异。当与单独使用帕立骨化醇或化合物B-治疗的5/6Nx大鼠比较时，联合应用帕立骨化醇和化合物B还使血清PTH水平显著性地降低(p＜0.05)。与5/6 Nx+溶媒比较，联合应用化合物B和帕立骨化醇治疗的动物显示血液离子化钙、肌酸酐或血清P水平没有变化(表1)。
实施例4
该实施例证明，拟钙剂N-((6-(甲氧基)-4′-(三氟代甲基)-1，1′-联苯-3-基)甲基)-1-苯乙胺(化合物B)显著性地减少帕立骨化醇和骨化三醇介导的软组织的矿化。
动物
Wistar大鼠(200-250g)，饲喂0.6％Ca和1.2％P饮食，经5/6肾切除术(5/6Nx)。手术后第一天，大鼠开始接受以下处理：5/6Nx+溶媒、5/6Nx+每48hr腹膜内注射帕立骨化醇240ng/kg或每48hr骨化三醇80ng/kg、5/6Nx+帕立骨化醇或骨化三醇+化合物B(每48hr皮下注射1.5mg/kg)或5/6Nx+化合物B(每48hr皮下注射1.5mg/kg)。14天后，经麻醉处死大鼠，取下组织并加工用于组织学检查(Von Kossa染色检测矿化以及H&E染色)。
图19(顶部小图：A、B、C)阐明给予5/6Nx大鼠以骨化三醇增加仅被检查的组织心脏(A)、肾脏(B)和肺脏(C)的矿化，如由深色组织染色显现的。
图19(底部小图：D、E、F)证明，给予骨化三醇-治疗的5/6Nx大鼠以化合物B减少心脏(D)、肾脏(E)和肺脏(F)矿化，如由组织减少的深色染色所显示的。
图20(顶部小图：A)阐明给予5/6Nx大鼠以帕立骨化醇增加肾脏(A)的矿化，如由深色组织染色所显现的。
图20(底部小图：B)证明，给予帕立骨化醇-治疗的5/6Nx大鼠以化合物B降低肾脏(B)的矿化，如由减少的深色组织染色所显现的。本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请通过参考结合于本文，如同各单一出版物或专利申请被特定地和独立地指明通过参考结合于本文中一样。虽然已经通过旨在清晰理解的图解和实施例对前述发明进行详细描述，按照本发明的讲述，可进行某些变化和修正，其并不背离所附权利要求书的精神和范围，这对于本领域普通专业技术人员来说，将是显而易见的。

Claims (24)

1.一种在患者中治疗血管钙化的方法，它包括给予所述患者有效治疗量的拟钙剂化合物。
2.权利要求1的方法，其中所述血管钙化为动脉粥样硬化性钙化。
3.权利要求1的方法，其中所述血管钙化是动脉中膜钙化。
4.权利要求1-3任一项的方法，其中所述患者患有慢性肾功能不全。
5.权利要求1-3任一项的方法，其中所述患者患有晚期肾脏疾病。
6.权利要求1-3任一项的方法，其中所述患者处于透析前状态。
7.权利要求1-3任一项的方法，其中所述患者患有尿毒症。
8.权利要求1-3任一项的方法，其中所述患者患有I型或II型糖尿病。
9.权利要求1-3任一项的方法，其中所述患者患有心血管疾病。
10.权利要求1-9任一项的方法，其中所述患者为人。
11.权利要求1-10任一项的方法，其中所述拟钙剂化合物为下式I化合物或其药学上可接受的盐
Figure S2006800166034C00011
其中：
X1和X2，可相同或不同，各自为选自CH3、CH3O、CH3CH2O、Br、Cl、F、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CH3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、NO2、CH3CH2、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、乙酰氧基和乙酰基的基团，或两个X1可一起形成选自稠合的脂环族环、稠合的芳族环和亚甲二氧基的统一基团，或两个X2可一起形成选自稠合的脂环族环、稠合的芳族环和亚甲二氧基的统一基团；条件是X2不是3-叔-丁基；
n为0-5；
m为1-5；和
烷基选自C1-C3烷基，其任选被至少一个选自饱和的和未饱和的、直链的、支链的和环C1-C9烷基、二氢吲哚基和硫代二氢吲哚基和2-、3-和4-哌啶基的基团所取代。
12.权利要求1-10任一项的方法，其中所述拟钙剂化合物为N-(3-[2-氯代苯基]-丙基)-R-α-甲基-3-甲氧苄胺或其药学上可接受的盐。
13.权利要求1-10任一项的方法，其中所述拟钙剂化合物为下式II化合物或其药学上可接受的盐
Figure S2006800166034C00021
其中：
R1为芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷基或取代的环烷基；
R2为烷基或卤代烷基；
R3为H、烷基或卤代烷基；
R4为H、烷基或卤代烷基；
每一次出现的R5独立选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、-C(＝O)OH、-CN、-NRdS(＝O)mRd、-NRdC(＝O)NRdRd、-NRdS(＝O)mNRdRd或-NRdC(＝O)Rd；
R6为芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷基或取代的环烷基；
每一Ra独立为H、烷基或卤代烷基；
每一Rb独立为芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基，其中的每个可为未取代的或被最多至3个选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基和硝基的取代基所取代；
每一Rc独立为烷基、卤代烷基、苯基或苄基，其中的每个可为取代的或未取代的；
每一Rd独立为H、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、杂环基和杂环基烷基被0、1、2、3或4个选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基、硝基、Rb、-C(＝O)Rc、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRa、-OC(O)Rc、-NRaC(＝O)Rc、-NRaS(＝O)nRc和-S(＝O)nNRaRa的取代基所取代；
m为1或2；
n为0、1或2；和
p为0、1、2、3或4；
条件是如果R2为甲基，p为0和R6为未取代的苯基，则R1不是2，4-二卤代苯基、2，4-二甲基苯基、2，4-二乙基苯基、2，4，6-三卤代苯基或2，3，4-三卤代苯基。
14.权利要求1-10任一项的方法，其中所述拟钙剂化合物为N-((6-(甲氧基)-4′-(三氟代甲基)-1，1′-联苯-3-基)甲基)-1-苯乙胺或其药学上可接受的盐。
15.权利要求1-10任一项的方法，其中所述拟钙剂化合物为盐酸西那卡塞。
16.权利要求1的方法，其中维生素D固醇已经预先给予患者。
17.权利要求16的方法，其中所述维生素D固醇为骨化三醇、阿法骨化醇、度骨化醇、马沙骨化醇或帕立骨化醇。
18.权利要求16的方法，其中所述维生素D固醇为骨化三醇。
19.权利要求16的方法，其中所述维生素D固醇为帕立骨化醇。
20.权利要求1-10任一项的方法，其中所述拟钙剂化合物在给予维生素D固醇之前或之后给予。
21.权利要求1-10任一项的方法，其中所述拟钙剂化合物与维生素D固醇联合给予。
22.权利要求1-10任一项的方法，其中所述拟钙剂化合物与RENAGEL联合给予。
23.一种在患者中降低血清肌酸酐水平的方法，它包括给予患者有效治疗量的拟钙剂化合物。
24.权利要求23的方法，其中所述患者患有由给予患者维生素D固醇而引起的升高的血清肌酸酐水平。
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