CN101180284A - 从四氢吡喃-3-酮制备四氢吡喃的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及从四氢吡喃－3－酮制备2，5－二取代四氢吡喃的方法，并涉及由这些合成得到的新型中间体。
Description
技术领域
本发明涉及从四氢吡喃-3-酮制备2，5-二取代四氢吡喃的方法，并涉及得自这些合成的新型中间体。
背景技术
作为化学结构的构成部分的四氢吡喃环是整个系列化合物类别的重要特征。所述四氢吡喃已经在液晶类物质中担任重要角色，如在EP967261 A1(Yamada等人，Chisso Corp，1999)中所述的那些。在该领域中特别感兴趣的是结构上类似于传统1，4-取代的环己烷衍生物的四氢吡喃的2，5-取代的衍生物。
获得这些化合物的方法公开在例如DE 3306960 A1中。其中描述的方法基于5-取代的3，4-二氢-2H-吡喃的氢化以得到目标化合物。从3，4-二氢-2H-吡喃开始，仅描述了2-未取代化合物的合成。这里的缺点是根据该发明的化合物的合成所需要的2-取代的3，4-二氢吡喃仅能困难地获得。
S.H.Kang等人使用有毒的汞化合物用于合成2-甲基-5-苯基-四氢吡喃(Tetr.Lett.，1998，39，59-62)。
发明内容
因此本发明的目的是开发出获得2-和5-取代的四氢吡喃的通用方法。
根据本发明，通过制备式I的四氢吡喃衍生物的方法而达到这个目的。
其特征在于将式II的化合物
在酮基官能团的位置处与具有亲核碳原子(“C亲核体”)的试剂反应，其中在式I和II中，彼此独立地，相同或不同地，
R1和R2表示H、卤素、CN、NCS、SF5、芳烷基、-O-芳烷基或具有1至15个碳原子的烷基，该烷基是未取代的或者被卤素或CN单取代或相同或不同地多取代，其中，另外地，在该基团中的一个或多个CH2基团可以被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-C(O)-O-和/或-O-C(O)-以使得杂原子(O、S)彼此不直接连接的方式替代，
A1、A2、A3、A4、A5、A6表示1，4-亚苯基(其可以彼此独立地被卤素、CH3、CF3、CHF2、CH2F、OCH3、OCHF2、OCF3取代0-4次，并且其中环CH可以被N取代0-2次)，环己烷-1，4-二基(CH2可以彼此独立地被O或S取代0-2次和/或被F取代0-10次)，环丁烷-1，4-二基，二环[1.1.1]戊烷-1，3-二基，二环[2.2.2]辛烷-1，4-二基，螺[3.3]庚烷-2，6-二基，
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6彼此独立地，相同或不同地，表示单键、-CH2CH2-、-CF2CH2-、-CH2CF2-、-CF2CF2-、-CH2O-、-OCH2-、-CF2O-或-OCF2-，和
a、b、c、d、e、f表示0或1。
根据本发明的方法基于式II的二氢吡喃-3-酮中间体的制备和使用
式II化合物的制备仅在文献中的少数例子中描述过并且与高度合成复杂性相关。6-甲基四氢吡喃-3-酮的低收率由M.M.Cook和C.Djerassi描述的通过5-甲基四氢糠醇的扩环的合成而预示(J.Am.Chem.Soc.(1973)，11，3678-86)。S.Zhang等人仅通过利用有毒的汞化合物进行的乙烯化而获得式II类似物(Bioorg.Med.Chem.Lett.(2003)，13，1591-5)。式II的酮的对应的醇化合物，2-叔丁基四氢吡喃-5-醇，由C.Anselmi以复杂的方式制备，其仅可用于有限的产物范围(Tetrahedron(1977)，33，2271-5)。相反，根据本发明的方法的实施方式使得能够使用内酯作为原料(参见方案3)，其经常可商购或以不复杂的方式通过从文献中已知的方法获得。因此，以有利的方式开辟了获得迄今为止的未知物质的以式II的新型二氢吡喃酮形式的多种多样的目标中间体的路径。
在本发明的实施方案中，式I化合物在包括根据方案1的反应步骤的方法中制备。
方案1.通过偶合至含金属化合物上而从式II制备式I化合物。
特别优选的根据本发明的方法的式I的产物表征如下：
a+b+c是0、1或2，
d+e+f是0、1或2，
a+b+c+d+e+f是0、1或2，
A1、A2和A3，如果存在，彼此独立地是环己烷-1，4-二基或四氢吡喃-2，5-二基，或
A4、A5和A6，如果存在，彼此独立地是任选氟化的1，4-亚苯基、1，3-二烷-2，5-二基或1，4-环己烷二基。
制备式I化合物的方法包括如下步骤，该步骤的特征在于将酮基化合物II和含金属化合物III反应以得到式IV化合物
其中，在式III和IV中，彼此独立地，相同或不同地，
n是1或2，
M表示金属、金属卤化物、具有其它有机基团的金属或具有(-)[(Z4-A4)d-(Z5-A5)e-(Z6-A6)f-R2]作为阴离子的离子对的任意希望的阳离子，和
R1、R2、A1、A2、A3、A4、A5、A6、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、a、b、c、d、e、f具有如上述对于式I给出的含义。
式III的含金属化合物优选表示Grignard化合物类型的金属化的化合物，烷基锂化合物或具有任何希望的反离子的碳负离子，所述反离子通常是所用的碱的反离子。
以用于烷基金属或碳负离子向羰基上的加成反应的常规方式进行所述反应。如果所述金属化的或脱质子的化合物是不可商购的，则所述金属化优选通过质子或卤素与金属物质的交换而“原位”进行。常规的变化方案(例如Grignard反应，利用丁基锂的金属化，卤化物与烷基MgBr/LiCl通过P.Knochel等人的方法而进行的交换，与强的非亲核碱的反应)是从文献中已知的并且对于多种多样的反应参与物的制备是高度适合的。
另外，制备式I化合物的方法包括如下反应步骤，其特征在于，式IV化合物通过消除水而转化成式Va和/或Vb的化合物
其中在式Va和Vb中的R1、R2、A1、A2、A3、A4、A5、A6、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、a、b、c、d、e、f具有与上文对于式I给出的相同的含义。
该方法另外的特征还在于，在一个反应步骤中，将式Va或Vb的化合物通过氢化转化成式I化合物。
所述的从式II到式I的反应步骤以所示的顺序或者同时进行。中间体可被分离出或者立即在随后的反应中使用或反应。另外的中间步骤，例如，用于纯化、差向异构、外消旋物拆分或所需要异构体的富集，也可以在所述反应之间进行。
优选的用于制备式I化合物的方法使用式III的有机金属化合物，其特征在于如果n等于1，则M表示Li、Na、HalMg，其中Hal表示I、Br或Cl，或者如果n等于2，则M表示Mg。
在本发明的第二个实施方案中，在下述方法中制备式I化合物，在所述方法中式II的四氢吡喃酮主要与α-烷氧基磷叶立德(α-烷氧基-正膦)通过Wittig反应进行反应，随后水解以得到甲酰基四氢吡喃(方案2)。
方案2.通过醛中间体从式II制备式I化合物。
所用的Wittig试剂是烯醇醚合成子，例如(烷氧基甲基)-三苯基卤化，特别是市售的试剂，例如(甲氧基甲基)三苯基溴化或氯化。反应条件类似于用于Wittig反应的常规方法。
因此，用于制备式I化合物的方法的特征在于将酮基化合物II和式VI的磷叶立德化合物
R3 3P＝CHOR4 VI
反应以得到烯醇醚化合物VII，其中R3表示芳基，且R4表示有机基团，将化合物VII水解以得到式VIII的醛，并且将该醛随后与式IX的1，3-二醇化合物
反应以得到式I化合物，其中在式I中的-[Z4-A4]d-则表示式
的基团，并且其中在式IX中的R2、A5、A6、Z5、Z6、e和f如对于式I所定义的。
R4优选是具有1-10个碳原子的简单的直链或支链烷基，特别是甲基或乙基。
式VIII的醛中间体高度适合于制备可最终被转化成式I的四氢吡喃衍生物的其它产物。醛衍生物的反应例如以简单的方式进行，其形式为与1，3-丙二醇缩合以得到二烷环，或者如EP 1482020 A1中所述，通过与烯丙基镁卤化物反应以得到其它四氢吡喃环的前体。醛进一步用于四氢吡喃合成以用于液晶的用途，根据WO 2004/048357 A1，通过与丙烯酸酯的缩合是可能的。另外，所述醛官能团可以简单方式通过Wittig反应转化成烯基链并通过氢化作用由其转化成末端烷基链。这导致获得四氢吡喃衍生物的简单方法，所述四氢吡喃衍生物在右侧(在5位上)被烷基取代。由于氧原子的定向，这些化合物对于具有介电各向异性Δε＞0的极性化合物是特别令人感兴趣的，因为当与在该分子中的其它极性基团灵活组合时，在该分子的纵轴方向上产生增加的偶极矩。这些多种的反应可能性产生了四氢吡喃醛用于合成式I的四氢吡喃化合物的各种变体的特别价值。
因此，也优选的制备式I化合物的方法的特征在于，在第一步骤中，将式II化合物与Wittig试剂反应以得到式VII化合物
并随后水解以得到式VIII的醛化合物
其中
R5表示以任何希望的方式取代的烷基，特别是甲基，
在式VII和VIII中的a、b、c、R1、Z1、Z2、Z3、A1、A2和A3具有与对于式I所给含义相同的含义。
式VIII的醛也适合于通过与简单的Wittig试剂，例如磷叶立德反应形成烯基链。利用合适的Wittig试剂，任选取代的烯基也可以与所述四氢吡喃环连接。烯基适合作为链状末端基团或作为在介晶(mesogenic)分子中的环系之间的连接单元。在所述四氢吡喃环的附近产生的双键随后还可以被氢化以得到1，2-亚乙基桥，其又使得可以获得宽范围的介晶物质。所形成的亚乙基可用作在所述介晶分子的环之间的连接单元或者作为末端烷基的一部分。因此也优选利用式VIII的醛或式VII的醛前体作为中间体制备式I化合物的方法，其特征在于使用醛VIII以通过与磷叶立德进行的Wittig反应而构建(任选取代的)烯基或者通过所述烯基的随后氢化而构建(任选取代的)烷基。
式VIII的醛是极其有用的中间体。本发明的部分方面因此同样是制备包含醛基团的四氢吡喃的方法，其特征在于将如上所述的四氢吡喃-3-酮与式R3 3P＝CHOR4的Wittig试剂反应以得到式VII的化合物，并随后水解以得到式VIII化合物。优选从式II的酮基化合物制备式VIII的醛的方法。
本发明还涉及在6-位上，在所述酮基的对位，具有至少一个取代基的新型3-酮基四氢吡喃，其用作中间体。目前已知的仅有的衍生物是作为简单烷基衍生物的代表的6-甲基和6-叔丁基衍生物和少数对于用作介晶体(mesogen)或作为液晶化合物而言没有价值的特定衍生物。
适合作为中间体的新型化合物是式II化合物
其中如果R1是甲基，则a+b+c不等于0，并且其中a、b、c、R1、Z1、Z2、Z3、A1、A2和A3在其它情况下具有如上关于式II指出的含义。
优选式II的化合物，其特征在于，a+b+c的值为0或1，并且R1表示具有1至15个碳原子，特别是具有2至8个碳原子的烷基，其是未取代的或者被卤素或CN单取代或相同或不同地多取代，其中，另外地，在该基团中的一个或多个CH2基团可以被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-C(O)-O-和/或-O-C(O)-以使得杂原子(O、S)彼此不直接连接的方式替代。对于a等于1，这里环A1优选表示1，4-亚苯基，环己烷-1，4-二基或四氢吡喃-2，5-二基，其每一个任选被F单取代或多取代。
同样优选式II化合物，其特征在于a+b+c的值为1至3，并且R1表示F、Cl、Br、CN、CF3、OCF3，或具有1至15个碳原子的烷基，其被卤素或CN单取代或相同或不同地多取代，其中，另外地，在该基团中的一个或多个CH2基团可以被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-C(O)-O-和/或-O-C(O)-以使得杂原子(O、S)彼此不直接连接的方式替代。在此方面，特别优选式II化合物，其中A1、A2、A3表示被F单取代或多取代的1，4-亚苯基。在此方面，还特别优选式II化合物，其中Z1或Z2各自表示单键或-OCF2-。另外，优选式II化合物，其特征在于A1、A2和A3彼此独立地表示如下结构单元中的一种：
式II化合物根据本发明用作制备2，5-取代的吡喃衍生物的中间体。
优选使用式II化合物制备醛化合物，其特征在于将式II化合物与Wittig试剂反应以得到式VII化合物
并随后将其水解以得到式VIII的醛化合物
其中在式VII和VIII中的a、b、c、R1、Z1、Z2、Z3、A1、A2和A3具有与关于式I所给含义相同的含义。
本发明的另一个方面是制备式II的四氢吡喃-3-酮作为进一步制备方法用的原料。所述合成如在方案3中以一般术语所概述的那样制备。在此和在下文中，MES表示有机结构部分，特别是表示介晶性结构部分和其部分，即，例如还表示简单烷基链，或与式II类似地，表示基团R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-[A3-Z3]c-。在某些情况下，在所述反应序列中的多个步骤还可以合并在一釜式反应中。
方案3.制备3-酮基四氢吡喃的方法。
从内酯开始，利用例如二异丁基氢化铝(DIBAL-H)进行还原得到内半缩醛，通过消除水和随后进行的硼氢化可从所述内半缩醛制备羟基化合物。进一步氧化得到需要的酮基化合物。
作为原料的所述内酯是可商购的，或者所述内半缩醛和二氢吡喃可从醛制备，例如示于方案4中。将醛(MES-CHO)与Grignard化合物反应以得到醇，从所述醇在将缩醛基团水解以得到醛后获得半缩醛。
方案4.作为制备3-酮基四氢吡喃用的中间体的二氢吡喃的制备方法。
在制备式II的四氢吡喃酮的优选的实施方案中，所指出的在所述式中的结构部分MES代表式-[Z3-A3]c-[Z2-A2]b-[Z1-A1]a-R1的基团，如下文中对于式X所定义的。因此，制备式II的四氢吡喃酮的优选的方法的特征在于将式X化合物氧化
其中，在式X中的a、b、c、R1、Z1、Z2、Z3、A1、A2和A3具有如对于式I所给含义相同的含义。
同样优选制备式II化合物的方法的特征在于将式XI的2-取代3，4-二氢-2H-吡喃
通过硼氢化转化为X，其中在式XI中的a、b、c、R1、Z1、Z2、Z3、A1、A2和A3具有如对于式I所给含义相同的含义。
最后，还优选从式XII的内酯制备式II化合物的方法
其特征在于，在第一步中，将内酯XII通过还原酮基和消除而转化成式XI的中间体，其中在式XII中的a、b、c、R1、Z1、Z2、Z3、A1、A2和A3具有如对于式I所给含义相同的含义。
以其变体形式的所描述的方法的优点来自于如下事实：其可简单地进行，并且另外，不使用显著量的重金属试剂。该合成方案使得可以实现可容易地获得的原料的多样性，并从其获得宽范围的产物，这拓宽了已知的和工业上可获得化合物的范围。
下述缩写在上下文中使用：
RT 室温
THF 四氢呋喃
MTB醚 甲基叔丁基醚
i.v. 在真空中
DCM 二氯甲烷
PCC 氯铬酸吡啶
具体实施方式
本发明通过下述的实施例进一步说明，而不意于受限于这些实施例。
实施例
实施例1
6-戊基二氢吡喃-3-酮
1.1 6-戊基四氢吡喃-2-醇
将119g(0.7mol)的δ-癸内酯溶解于1.2升二氯甲烷中，并在-78℃下滴加800ml的1M的二异丁基氢化铝的甲苯溶液。4小时后，加入1升饱和碳酸氢钠溶液，除去冷却，并将批料过滤。分离出水相并用二氯甲烷萃取3次。用水洗涤合并的有机相并经硫酸钠干燥。真空中除去溶剂得到120g的作为无色液体形式的6-戊基四氢吡喃-2-醇，其不用进一步纯化而进行反应。
1.2 2-戊基-3，4-二氢-2H-吡喃
将得自1.1的120g粗产物溶解在1升二氯甲烷中，加入225ml(1.6mol)三乙胺和1.65g(13.5mmol)的N，N-二甲基氨基吡啶，并在10℃下滴加62.0ml(0.800mol)的甲磺酰氯。将该批料回流4h，用水洗涤3次并蒸发。将残余物采用戊烷/二氯甲烷(8∶1)通过硅胶过滤，得到49.8g(46％，两步)作为无色液体形式的2-戊基-3，4-二氢-2H-吡喃。
1.3 6-戊基四氢吡喃-3-醇
将8.41g(54.5mmol)的2-戊基-3，4-二氢-2H-吡喃溶解于100ml的THF中，并在-17℃下滴加70ml(70mmol)的1M的硼烷的THF溶液。1小时后，除去冷却，并将该批料在RT下搅拌1h。随后相继加入16ml乙醇，23ml强双氧水和100ml的1M氢氧化钠溶液，并将该混合物回流2小时。将反应混合物加入水中并用醚萃取3次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。所述粗产物采用二氯甲烷/MTB醚(9∶1)通过硅胶过滤，得到4.70g(49％)作为无色液体形式的6-戊基四氢吡喃-3-醇。
1.4 6-戊基二氢吡喃-3-酮
初始将4ml二甲亚砜和80ml二氯甲烷在氮气下引入并冷却至-70℃，和滴加5.6ml(40.1mmol)的三氟乙酸酐。10分钟后，加入4.56g(26.7mmol)的6-戊基四氢吡喃-3-醇在8ml二甲亚砜和20ml二氯甲烷中的溶液，并将该混合物在-70℃下搅拌1小时。随后将13ml(93.5mmol)三乙胺加入到该批料中，将其搅拌30分钟，融化，用20ml的2N盐酸水解并用醚萃取3次。用水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发。所述粗产物采用二氯甲烷通过硅胶过滤，得到4.3g的作为黄色液体形式的6-戊基二氢吡喃-3-酮。
实施例2
5-(4-乙氧基-2，3-二氟苯基)-2-戊基四氢吡喃
2.1 3-(4-乙氧基-2，3-二氟苯基)-6-戊基四氢吡喃-3-醇
将24.0g(152mmol)2，3-二氟乙氧基苯溶解于250ml的THF中，并在-70℃下滴加92ml(152mmol)15％的正丁基锂的己烷溶液。1小时后，滴加25.9g(152mmol)6-戊基二氢吡喃-3-酮在250ml的THF中的溶液，并将该混合物继续搅拌2小时。将该批料融化，用100ml水水解并用2M盐酸酸化。分离出水相并用MTB醚萃取3次。用水洗涤合并的有机相并经硫酸钠干燥。将溶剂在真空中除去，并将残余物采用庚烷/MTB醚(7∶3)在硅胶上进行色谱分离，得到17.1g(32％)无色固体形式的3-(4-乙氧基-2，3-二氟苯基)-6-戊基四氢吡喃-3-醇。
2.2 5-(4-乙氧基-2，3-二氟苯基)-2-戊基-3，4-二氢-2H-吡喃，和5-(4-乙氧基-2，3-二氟苯基)-2-戊基-3，6-二氢-2H-吡喃
将9.30g(28.3mmol)3-(4-乙氧基-2，3-二氟苯基)-6-戊基四氢吡喃-3-醇溶解在50ml吡啶中，并在冰冷却下滴加4.2ml(57.9mmol)的亚硫酰氯。随后将该批料在RT下搅拌过夜，并将该溶液加入到冰水中。分离出水相并用MTB醚萃取3次。用水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，并在真空中除去溶剂。将残余物采用庚烷/MTB醚(17∶3)在硅胶上进行色谱分离，得到5.8g(5 4％)作为无色固体形式的两种异构的二氢吡喃。
2.3 5-(4-乙氧基-2，3-二氟苯基)-2-反式戊基四氢吡喃
将5.8g的5-(4-乙氧基-2，3-二氟苯基)-2-戊基二氢-2H-吡喃异构体溶解在THF中并在5巴和50℃下在钯/活性炭催化剂(5％)的存在下氢化至完全。分离出所述催化剂，并将顺式和反式产物的混合物通过色谱法进行分离，得到2.0g(34％)的熔点是52℃的无色固体形式的5-(4-乙氧基-2，3-二氟苯基)-2-反式戊基四氢吡喃。
实施例3
5-(4-乙氧基-2，3-二氟苯基)-2-(6-戊基四氢吡喃-3-基)-1，3-二烷
3.1 5-甲氧基亚甲基-2-戊基四氢吡喃
初始将47.2g(138mmol)的甲氧基甲基三苯基溴化引入到150ml的THF中，并在冰冷却下加入13.8g(120mmol)叔丁醇钾。1小时后，加入在75ml的THF中的18.8g(110mmol)的6-戊基二氢吡喃-3-酮。除去冷却，并将该批料在RT下搅拌过夜。在加入水后，分离出水相并用MTB醚萃取3次。用水洗涤合并的有机相并经硫酸钠干燥。将溶剂在真空中除去，并将残余物采用庚烷/MTB醚(20∶1)通过硅胶过滤，得到19.9g(91％)作为无色油形式的5-甲氧基亚甲基-2-戊基四氢吡喃。
3.2 反式-6-戊基四氢吡喃-3-甲醛
将19.9g(100mmol)的5-甲氧基亚甲基-2-戊基四氢吡喃溶解于100ml的THF中，在加入6ml浓盐酸后，将其在RT下搅拌直到原料不再能通过薄层色谱法检出。在加入100ml饱和氯化钠溶液后，将所述批料用MTB醚萃取3次。将合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将粗产物溶解于250ml甲醇中，加入5ml的15％氢氧化钠溶液，并将该混合物在RT下剧烈搅拌3.5小时。将该批料用2M盐酸中和并用MTB醚萃取。将合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。采用己烷/MTB醚(5∶1)进行的粗产物的色谱分离得到13.0g(71％)的无色油形式的6-戊基四氢吡喃-3-甲醛(反式/顺式＝2∶1)。
3.3 2-(4-乙氧基-2，3-二氟苯基)丙烷-1，3-二醇
将6.1g(19.3mmol)的2-(4-乙氧基-2，3-二氟苯基)丙二酸二乙酯(通过E.J.Hennessy等人，Org.Lett.(2002)，4，269-72的方法从2，3-二氟-4-乙氧基碘苯制备)溶解在100ml的THF中并在冰冷却下滴加到2.30g(60.6mmol)氢化铝锂在50ml的THF中的悬浮液中。除去冷却，并将该批料在RT下搅拌过夜。在冷却下加入20ml水后，将反应混合物用2N硫酸酸化并用MTB醚萃取3次。合并的有机相用水洗涤并经硫酸钠干燥。将溶剂在真空中除去，并将残余物用MTB醚在硅胶上进行色谱分离，得到无色油形式的2-(4-乙氧基-2，3-二氟苯基)丙烷-1，3-二醇。
3.4 1-乙氧基-2，3-二氟-4-(2-三甲基硅烷基氧基-1-三甲基硅烷基氧基甲基乙基)苯
将5.70g(24.1mmol)的2-(4-乙氧基-2，3-二氟苯基)丙烷-1，3-二醇和17.3ml(124mmol)的三乙胺溶解于140ml的DMF中，加入7.7ml(61mmol)的氯代三甲基硅烷，并将该混合物在80℃下温热2小时。让该批料冷却，并加入100ml戊烷，并将该混合物倾倒到冰水中。分离出水相并用戊烷萃取3次。合并的有机相用水洗涤并经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，得到8.7g的黄色油形式的1-乙氧基-2，3-二氟-4-(2-三甲基硅烷基氧基-1-三甲基硅烷基氧基甲基乙基)苯，其不用进一步纯化而进行反应。
3.5 5-(4-乙氧基-2，3-二氟苯基)-2-(6-戊基四氢吡喃-3-基)-1，3-二烷
初始将7.70g(20.4mmol)的1-乙氧基-2，3-二氟-4-(2-三甲基硅烷基氧基-1-三甲基硅烷基氧基甲基乙基)苯和0.46ml(2.3mmol)的三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯在-78℃下引入到90ml二氯甲烷中，并滴加13.9g(71％)的6-戊基四氢吡喃-3-甲醛在20ml二氯甲烷中的溶液。2小时后，加入2.4ml(29.4mmol)吡啶，并将该批料融化。在加入100ml饱和碳酸氢钠溶液后，将水相分离出并用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发。从乙醇中结晶得到6.0g(74％)的熔点是58℃的无色固体形式的5-(4-乙氧基-2，3-二氟苯基)-2-(6-戊基四氢吡喃-3-基)-1，3-二烷。
实施例4
2-(4-丙基环己基)-5-乙烯基四氢吡喃
4.1 6-(4-丙基环己基)四氢吡喃-3-甲醛
从6-(4-丙基环己基)四氢吡喃-2-酮进行与描述于实施例1和实施例3中的合成类似的操作过程，得到6-(4-丙基环己基)四氢吡喃-3-甲醛。
4.2 2-(4-丙基环己基)-5-乙烯基四氢吡喃
初始将19.6g(0.055mol)的甲基三苯基溴化引入到100ml的THF中，并在冰冷却下加入6.17g(0.055mmol)叔丁醇钾。1小时后，加入在50ml的THF中的11.9g(0.05mol)的6-(4-丙基环己基)四氢吡喃-3-甲醛。除去冷却，并将该批料在RT下搅拌过夜。如在3.1部分中那样进行整理得到2-(4-丙基环己基)-5-乙烯基四氢吡喃。
实施例5
5.1
在氮气下，将81ml(80mmol)的10％的硼烷/THF复合物在THF中的溶液在-25℃至-15℃下加入到22.9g(60mmol)的烯醇醚1在90ml的THF中的溶液中。在-20℃和在RT下各搅拌1小时后，向所述批料中加入18.5ml乙醇和随后加入溶解在25ml水中的4.4g(110mmol)氢氧化钠。然后向该反应混合物中以使得反应温度不超过45℃的速率加入21.5ml(250mol)的25％过氧化氢水溶液。将该批料在45℃下搅拌2小时和随后在RT下搅拌过夜。在简短加热至沸腾后，将冷却的批料加入到水中。将水相用MTB醚萃取，将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并蒸发。残余物在硅胶上纯化(MTB/DCM 1∶6)。
5.2
在氮气下，将12.6g(31mmol)的醇2在50ml的二氯甲烷中的溶液加入到15g Celite和7.3g(34mmol)的PCC在150ml的二氯甲烷中的悬浮液中，并将所述混合物搅拌过夜。随后分离出固体并用二氯甲烷洗涤。将滤液蒸发，并将残余物在硅胶上纯化(甲苯/MTB醚9∶1；1∶1)。
5.3
在氮气下，将3.5ml(3.5mmol)1M的双(三甲基甲硅烷基)锂氨基化物在THF中的溶液在-20℃下加入到1.4g(4mmol)的甲氧基甲基三苯基氯化在5ml的THF中的悬浮液中。30分钟后，将该批料温热至RT，加入1.5g(3.6mmol)的酮3在5ml的THF中的溶液中，并将该混合物搅拌过夜。随后将反应混合物加入到冰水中并用16％的硫酸酸化(pH5)。在用MTB醚萃取后，将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，随后干燥并蒸发。将残余物在硅胶上纯化(甲苯/正庚烷4∶1)。
5.4
在氮气下，将0.3ml的16％硫酸加入到200mg(0.5mmol)的烯醇醚4在10ml的THF中的溶液中，并将该混合物首先在RT下搅拌，然后在沸腾状态下加热1小时以使转化完全。随后将该批料用水和MTB醚稀释。将有机相干燥并蒸发。将残余物在硅胶上纯化(甲苯；甲苯/MTB醚9∶1)，得到醛5的顺式/反式混合物。醛质子在1H-NMR中的信号在δ＝9.9ppm和δ＝9.7ppm处。
可以将所述醛衍生化以得到各种式I化合物。例如，将所述醛随后通过Wittig反应转化成烯基链，其可任选被进一步氢化以得到烷基链。
另选地，利用1，3-丙二醇进行带有环化的缩合以得到包含二烷环的化合物：
实施例6
将醛5随后与2-乙基-1，3-丙二醇反应以得到二烷6。为了这个目的，将44.5g(110mmol)的醛5和12.0g(115mmol)的二醇6溶解在250ml甲苯中，加入400mg对甲苯磺酸一水合物，并将该混合物在水分离器上回流直至所述醛的转化完全(TLC)。将冷却的批料用饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，蒸发并使其通过硅胶(甲苯/庚烷7∶3；甲苯；甲苯/乙酸乙酯95∶5)。将包含产物的级分蒸发，并将残余物在-20℃下从乙醇中重结晶。熔点：88℃。
Claims (13)
1.制备式I的四氢吡喃衍生物的方法
其特征在于，在一个反应步骤中，将式II的化合物
在酮基官能团的位置与具有亲核碳原子(“C亲核体”)的试剂反应，其中在式I和II中，彼此独立地，相同或不同地，
R1和R2表示H、卤素、CN、NCS、SF5、芳烷基、-O-芳烷基或具有1至15个碳原子的烷基，该烷基是未取代的，或者被卤素或CN单取代或相同或不同地多取代，其中另外地，在该基团中的一个或多个CH2基团可以被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-C(O)-O-和/或-O-C(O)-以使得杂原子(O、S)彼此不直接连接的方式替代，
A1、A2、A3、A4、A5、A6表示1，4-亚苯基(其可以彼此独立地被卤素、CH3、CF3、CHF2、CH2F、OCH3、OCHF2、OCF3取代0-4次，并且其中环CH可以被N取代0-2次)，环己烷-1，4-二基(CH2可以彼此独立地被O或S取代0-2次和/或被F取代0-10次)，环丁烷-1，4-二基，二环[1.1.1]戊烷-1，3-二基，二环[2.2.2]辛烷-1，4-二基，或螺[3.3]庚烷-2，6-二基，
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6彼此独立地，相同或不同地，表示单键、-CH2CH2-、-CF2CH2-、-CH2CF2-、-CF2CF2-、-CH2O-、-OCH2-、-CF2O-或-OCF2-，和
a、b、c、d、e、f表示0或1，
其中在式I和II中的R1、R2、A1-6、Z1-6和a-c在每种情况下采用相同或不同的含义。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，在一个反应步骤中，将式II的酮基化合物和式III的含金属化合物反应以得到式IV的化合物，
其中，在式III和IV中，彼此独立地，相同或不同地，
M是金属、金属卤化物、具有其它有机基团的金属或具有(-)[(Z4-A4)d-(Z5-A5)e-(Z6-A6)f-R2]作为阴离子的离子对的任意希望的阳离子，和
n等于1或2，
R1、R2、A1、A2、A3、A4、A5、A6、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、a、b、c、d、e和f在每种情况下独立地如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，式IV的反应产物通过消除水而转化成式Va或Vb的化合物
其中在式Va和Vb中的a、b、c、d、e、f、R1、R2、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、A1、A2、A3、A4、A5和A6独立地如在权利要求1中对于式I所定义。
4.根据前述权利要求中一项或多项的方法，其特征在于，式Va和/或Vb的化合物通过至少一个氢化过程而转化成式I化合物。
5.根据前述权利要求中一项或多项的方法，其特征在于，式III化合物表示有机金属化合物，其中如果n等于1，则M表示Li、Na或HalMg，其中Hal表示I、Br或Cl，或者其中如果n等于2，则M表示Mg。
6.根据前述权利要求中一项或多项的方法，其特征在于，将式II的酮基化合物和式VI的磷叶立德化合物反应以得到烯醇醚化合物，
R3 3P＝CHOR4 VI
其中R3表示芳基，和R4表示有机基团，
将所述烯醇醚化合物水解以得到醛，并且随后将所述醛与式IX的1，3-二醇化合物反应以得到式I化合物
其中在式I中的-[Z4-A4]d-表示式的二烷基团，并且其中在式IX中的R2、A5、A6、Z5、Z6、e和f如在权利要求1中对于式I所定义。
7.制备式VIII的醛的方法
其特征在于，将权利要求1的式II化合物与合适的Wittig试剂反应以得到式VII的化合物
并然后水解以得到式VIII的醛化合物，其中在式VII和VIII中的a、b、c、R1、Z1、Z2、Z3、A1、A2和A3与权利要求1中对于式I所给含义相同。
8.根据前述权利要求中一项或多项的方法，其利用式VIII的醛或式VII的醛前体作为中间体，其特征在于，使用醛VIII以通过与磷叶立德进行Wittig反应而形成(任选取代的)烯基，或者通过随后的所述烯基的氢化而形成(任选取代的)烷基。
9.制备如在权利要求1中所定义的式II的四氢吡喃酮的方法，其特征在于，在一个反应步骤中，将式X的化合物氧化
其中在式X中的a、b、c、R1、Z1、Z2、Z3、A1、A2和A3如权利要求1中所定义。
10.根据前述权利要求中一项或多项的方法，其特征在于，在一个反应步骤中，将式XI的2-取代的3，4-二氢-2H-吡喃通过硼氢化作用转化为根据权利要求9的式X化合物，
其中在式XI中的a、b、c、R1、Z1、Z2、Z3、A1、A2和A3如在权利要求1中所定义。
11.从式XII的内酯制备根据前述权利要求中一项或多项的式I或II化合物的方法
其特征在于，在一个反应步骤中，将内酯XII通过将酮基还原成OH基并消除而转化成式XI的二氢吡喃中间体，其中在式XII中的a、b、c、R1、Z1、Z2、Z3、A1、A2和A3如在权利要求1中所定义。
12.式II化合物
其中如果R1是甲基，则a+b+c等于1、2或3，并且其中在式II中的a、b、c、R1、Z1、Z2、Z3、A1、A2和A3如在权利要求1中所定义。
13.根据权利要求12的式II化合物用于制备2，5-二取代吡喃衍生物的用途。
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