KR20080019020A - 테트라하이드로피란-3-온으로부터 테트라하이드로피란의제조 방법 - Google Patents

테트라하이드로피란-3-온으로부터 테트라하이드로피란의제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 테트라하이드로피란-3-온으로부터 2,5-이치환된 테트라하이드로피란의 제조 방법, 및 이 합성으로부터의 새로운 중간체에 관한 것이다.

Description

테트라하이드로피란-3-온으로부터 테트라하이드로피란의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING TETRAHYDROPYRANES FROM TETRAHYDROPYRAN-3-ONES}
본 발명은 테트라하이드로피란-3-온으로부터 2,5-이치환된 테트라하이드로피란의 제조 방법, 및 이 합성으로부터의 새로운 중간체에 관한 것이다.
화학 구조의 구성성분으로서 테트라하이드로피란 고리는 모든 일련의 부류의 화합물의 주요 특징이다. 테트라하이드로피란은 예를 들어 유럽 특허 출원 제 EP 967261 A1 호(Yamada, et al., Chisso Corp, 1999)에서 개시된 바와 같이 이미 액정 부류의 물질에서 중요한 역할을 하고 있다. 통상적인 1,4-치환된 사이클로헥세인 유도체와 구조적으로 유사한 테트라하이드로피란의 2,5-치환된 유도체가 이 분야에서 특히 흥미를 끌고 있다.
이러한 화합물로의 접근은 예를 들어 독일 특허 출원 제 DE 3306960 A1 호에 개시되어 있다. 상기 문헌에 개시된 과정은 5-치환된 3,4-다이하이드로-2H-피란을 기초로 표적 화합물을 수득한다. 3,4-다이하이드로-2H-피란으로 시작하는, 2-미치환된 화합물의 합성이 개시되어 있다. 여기서, 단점은 본 발명에 따른 화합물의 합성에 필요한 2-치환된 3,4-다이하이드로피란은 접근하기 어렵다는 것이다.
독성이 있는 수은 화합물이 강(S. H. Kang) 등의 2-메틸-5-페닐테트라하이드로피란의 합성을 위해 사용된다(문헌 [Tetr. Lett., 1998, 39, 59-62]).
따라서, 본 발명의 목적은 2- 및 5-치환된 테트라하이드로피란에 대한 일반적인 접근법을 개발하는 것이다.
이 목적은, 본 발명에 따라 화학식 II의 화합물을 친핵성 탄소 원자("C 친핵체")를 갖는 시약과 케토 작용기에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 테트라하이드로피란 유도체의 제조 방법에 의해 달성된다:
Figure 112007092719751-PCT00001
Figure 112007092719751-PCT00002
상기 식들에서,
서로 독립적으로 동일하거나 상이하게,
R1 및 R2는 H; 할로겐; CN; NCS; SF5; 아르알킬; -O-아르알킬; 또는 미치환되거나 할로겐 또는 CN으로 동일하거나 상이하게 단일- 또는 다치환된 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 의미하고, 이때 추가로 이 라디칼 내의 하나 이상의 CH2 기는 헤테로 원자(O, S)가 서로 직접적으로 연결되지 않는 방식으로 -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -C(O)-O-, 및/또는 -O-C(O)-로 치환될 수 있고;
A1, A2, A3, A4, A5 및 A6은 (서로 독립적으로 할로겐, CH3, CF3, CHF2, CH2F, OCH3, OCHF2, OCF3으로 0 내지 4회 치환될 수 있고, 고리 CH가 N으로 0 내지 2회 치환될 수 있는) 1,4-페닐렌, 사이클로헥세인-1,4-다이일(CH2는 서로 독립적으로 O 또는 S로 0 내지 2회 및/또는 F로 0 내지 10회 치환될 수 있다), 사이클로뷰테인-1,4-다이일, 바이사이클로[1.1.1]펜테인-1,3-다이일, 바이사이클로[2.2.2]옥테인-1,4-다이일, 스파이로[3.3]헵테인-2,6-다이일을 의미하고;
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6은 서로 독립적으로 동일하거나 상이하게 단일 결합, -CH2CH2-, -CF2CH2-, -CH2CF2-, -CF2CF2-, -CH2O-, -OCH2-, -CF2O- 또는 -OCF2-를 의미하고,
a, b, c, d, e, f는 0 또는 1을 의미한다.
본 발명에 따른 방법은 화학식 II의 다이하이드로피란-3-온 중간체의 제조 및 용도를 기초로 한다:
화학식 II
Figure 112007092719751-PCT00003
화학식 II의 화합물의 제조는 문헌의 여러 예에서 개시되어 있고, 높은 합성 복합성과 연관되어 있다. 6-메틸테트라하이드로피란-3-온의 낮은 수율은 5-메틸-테트라하이드로퓨르퓨릴 알콜의 고리 확장을 통해 쿡(M. M. Cook)과 드제라씨(C. Djerassi)에 의해 개시된 합성에 의해 보장된다(문헌 [J. Am. Chem. Soc. (1973), 11, 3678-86]). 장(S. Zhang) 등은 독성 수은 화합물을 사용하는 바이닐화를 통해 화학식 II의 유사체로의 접근을 달성하였다(문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. (2003), 13, 1591-5]). 화학식 II의 케톤에 상응하는 알콜 화합물인, 2-3차-뷰틸테트라하이드로피란-5-올은 안셀미(C. Anselmi)에 의해 오직 제한된 생성물 범위에 사용될 수 있는 복잡한 방식으로 제조된다(문헌 [Tetrahedron (1977), 33, 2271-5]). 반면에, 본 발명에 따른 방법의 한 양태는, 출발 물질로서 락톤의 사용을 가능하게 하는데(참조: 반응식 3), 이는 문헌에서 공지된 방법을 통해 복잡하지 않은 방식으로 접근가능하거나 종종 상업적으로 입수가능하다. 따라서, 지금까지 물질로서 밝혀지지 않은 새로운 화학식 II의 다이하이드로피란온 형태의 넓은 범위의 다양한 흥미로운 중간체에 대한 접근이 유리한 방식으로 개시되어 있다.
본 발명의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 따른 반응 단계를 포함하는 방법으로 제조된다.
금속-함유 화합물로의 커플링을 통해 화학식 II 의 화합물로부터 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112007092719751-PCT00004
본 발명에 따른 방법의 화학식 I의 특히 바람직한 생성물은 하기 개시된 것을 특징으로 한다:
a+b+c는 0, 1 또는 2이거나,
d+e+f는 0, 1 또는 2이거나,
a+b+c+d+e+f는 0, 1 또는 2이거나,
A1, A2 및 A3은 존재한다면 서로 독립적으로 사이클로헥세인-1,4-다이일 또는 테트라하이드로피란-2,5-다이일이거나,
A4, A5 및 A6은 존재한다면 서로 독립적으로 선택적으로 불소화된 1,4-페닐렌, 1,3-다이옥세인-2,5-다이일 또는 1,4-사이클로헥세인다이일이다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법은 화학식 II의 케토 화합물 및 화학식 III의 금속-함유 화합물을 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 제조 단계를 포함한다:
화학식 II
Figure 112007092719751-PCT00005
Figure 112007092719751-PCT00006
Figure 112007092719751-PCT00007
상기 식들에서,
서로 독립적으로 동일하거나 상이하게,
n은 1 또는 2이고;
M은 금속, 금속 할라이드, 추가적인 유기 라디칼을 갖는 금속 또는 음이온인 (-)[(Z4-A4)d-(Z5-A5)e-(Z6-A6)f-R2]와 이온 쌍인 임의의 바람직한 양이온이고;
R1, R2, A1, A2, A3, A4, A5, A6, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, a, b, c, d, e 및 f는 상기 화학식 I의 화합물에 정의된 의미를 갖는다.
화학식 III의 금속-함유 화합물은 바람직하게 그리냐드 화합물 유형의 금속화된 화합물인 알킬-리튬 화합물 또는 임의의 바람직한 반대이온, 통상적으로 사용 된 염기의 반대이온을 갖는 탄소음이온을 나타낸다.
상기 반응은 카본일 기 상의 금속 알킬 또는 탄소음이온의 부가 반응에 대한 통상적인 방식으로 수행한다. 금속화된 또는 탈양자화된 화합물을 상업적으로 입수할 수 없는 경우, 금속화는 바람직하게 금속 종과 양자 또는 할로겐의 교환에 의해 "동일계"에서 수행된다. 통상적인 변형(예를 들어 그리냐드 반응, 뷰틸리튬을 사용한 금속화, 크노첼(P. Knochel) 등의 방법에 의해 알킬 MgBr/LiCl과 할라이드의 교환, 강 비친핵성 염기와의 반응)은 문헌에 공지되어 있고, 다양한 반응 파트너의 제조를 위해 매우 적합하다.
게다가, 화학식 I의 화합물의 제조 방법은 화학식 IV의 화합물을 물 제거함으로써 화학식 Va의 화합물 및/또는 화학식 Vb의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는 반응 단계를 포함한다:
Figure 112007092719751-PCT00008
Figure 112007092719751-PCT00009
상기 식들에서,
R1, R2, A1, A2, A3, A4, A5, A6, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, a, b, c, d, e 및 f는 상기 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
또한, 상기 방법은 1 반응 단계에서 화학식 Va의 화합물 또는 화학식 Vb의 화합물을 수소화에 의해 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 한다.
화학식 II의 화합물로부터 화학식 I의 화합물로의 반응 단계는 개시된 순서대로 또는 동시에 수행된다. 중간체는 단리되거나, 즉시 사용되거나, 후속 반응에서 반응된다. 예를 들어 정제, 에피머화, 라세미체 분리 또는 바람직한 이성질체의 강화와 같은 추가적인 중간 단계가 또한 반응 사이에 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 제조 방법은 n이 1인 경우 M은 Li, Na, HalMg이고, 이때 Hal은 I, Br 또는 Cl을 의미하고, n이 2인 경우 M은 Mg를 의미하는 것을 특징으로 하는 화학식 III의 유기금속 화합물을 사용한다.
본 발명의 두 번째 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 테트라하이드로피란온을 위티그 반응을 통해 필수적으로 α-알콕시포스포러스 일라이드(α-알콕시-포스포레인)와 반응시킨 후 후속적으로 가수분해시켜 포르밀테트라하이드로피란을 수득하는 방법으로 제조된다(반응식 2).
알데하이드 중간체를 통한 화학식 II 의 화합물로부터 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112007092719751-PCT00010
사용된 위티그 시약은 에놀 에터 신톤, 예컨대 (알콕시메틸)트라이페닐포스포늄 할라이드, 특히 예를 들어 (메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 브로마이드 또는 클로라이드와 같은 상업 시약이다. 반응 조건은 위티그 반응에 대한 통상적인 방법과 유사하다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법은, 따라서 화학식 II의 케토 화합물 및 화학식 VI의 포스포러스 일라이드 화합물을 반응시켜 화학식 VII의 에놀 에터 화합물을 수득하고, 이를 가수분해하여 화학식 VIII의 알데하이드를 수득하고, 상기 알데하이드를 후속적으로 화학식 IX의 1,3-다이올 화합물과 반응시켜 -[Z4-A4]d-이 화학식
Figure 112007092719751-PCT00011
의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 한다:
R3 3P=CHOR4
[상기 식에서,
R3은 아릴 라디칼이고,
R4는 유기 리디칼이다]
Figure 112007092719751-PCT00012
[상기 식에서,
R2, A5, A6, Z5, Z6, e 및 f는 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같다]
R4는 바람직하게 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 간단한 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 특히 메틸 또는 에틸 라디칼이다.
화학식 VIII의 알데하이드 중간체는 궁극적으로 화학식 I의 테트라하이드로피란 유도체로 전환될 수 있는 추가적인 생성물의 제조에 매우 적합하다. 알데하이드 유도체의 반응은, 예를 들어 1,3-프로판다이올과 축합하여 다이옥세인 고리를 수득하거나, 유럽 특허 출원 제 EP 1482020 A1 호에 개시된 바와 같이, 알릴마그네슘 할라이드와의 반응을 통해 추가적인 테트라하이드로피란 고리의 전구체를 수득하는 형태의 간단한 방식으로 수행된다. 액정을 위한 테트라하이드로피란 합성에 알데하이드를 추가적으로 사용하는 것은, 공개 공보 제 WO 2004/048357 A1 호에 따라, 아크릴레이트와 축합에 의해 가능하다. 또한, 알데하이드 작용기는 위티그 반응을 통한 간단한 방식으로 알켄일 쇄로 전환될 수 있고, 그로부터 수소화를 통해 종결 알킬 쇄로 전환될 수 있다. 이는 오른쪽(5-위치)에 알킬-치환된 테트라하이드로피란에 대한 간단한 접근을 제시한다. 산소 원자의 배향성 덕분에, 이들 화합물은 분자 내에서 추가적인 극성 기와의 오른쪽 조합에서 분자의 수직축 방향으로 쌍극자 모멘트가 증가되기 때문에, 유전체 이방성 Δε> 0인 극성 화합물이 특히 주목된다. 이들 다양한 반응 가능성은 화학식 I의 테트라하이드로피란 화합물의 다양한 변형물의 합성을 위한 테트라하이드로피란 알데하이드에 특별한 가치를 부여한다.
따라서, 제 1 단계에서 화학식 II의 화합물을 위티그 시약과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하고, 후속적으로 가수분해시켜 화학식 VIII의 알데하이드 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이 또한 바람직하다:
Figure 112007092719751-PCT00013
Figure 112007092719751-PCT00014
상기 식들에서,
R5는 임의의 바람직한 방식으로 치환된 알킬 라디칼, 특히 메틸 기이고;
a, b, c, R1, Z1, Z2, Z3, A1, A2 및 A3은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
화학식 VIII의 알데하이드는 또한 포스포러스 일라이드와 같은 간단한 위티그 시약과의 반응에 의한 알켄일 쇄의 형성에 적합하다. 또한, 적합한 위티그 시약을 사용하여, 선택적으로 치환된 알켄일 기는 테트라하이드로피란 고리에 연결될 수 있다. 알켄일 라디칼은 메소젠 분자내에서 고리 시스템 사이의 연결 요소로서 또는 쇄-형성 종결 기로서 적합하다. 또한, 테트라하이드로피란 고리 주변에서 생긴 이중 결합은 후속적으로 수소화되어 1,2-에틸렌 가교를 수득할 수 있고, 이는 접근가능한 폭넓은 범위의 메소젠 물질을 차례로 만든다. 형성된 에틸렌 기는 메소젠 분자의 고리 사이의 연결 요소로서 또는 종결 알킬 기의 부분으로서 사용될 수 있다. 따라서, 중간체로서 화학식 VIII의 알데하이드 또는 화학식 VII의 알데하이드 전구체를 사용하고, 상기 화학식 VIII의 알데하이드를 사용하여 포스포러스 일라이드와 위티그 반응을 통해 (선택적으로 치환된) 알켄일 기를 구성하거나, 알켄일 기의 후속적인 수소화에 의해 (선택적으로 치환된) 알킬 기를 구성하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 또한 바람직하다.
화학식 VIII의 알데하이드는 특히 유용한 중간체이다. 따라서, 본 발명의 부분적인 양태는, 상기 정의된 바와 같이 테트라하이드로피란-3-온이 화학식 R3 3P=CHOR4의 위티그 시약과 반응하여 화학식 VII의 화합물을 수득하고, 후속적으로 가수분해시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 알데하이드 기를 함유하는 테트라하이드로피란의 제조 방법과 유사하다. 화학식 II의 케토 화합 물로부터 화학식 VIII의 알데하이드의 제조 방법이 바람직하다.
게다가, 본 발명은 케토 기에 파라-위치인 6번 위치에 하나 이상의 치환기를 갖는 새로운 3-케토테트라하이드로피란에 관한 것으로, 이는 중간체로서 역할을 한다. 현재까지 공지된 유도체는 메소젠으로서 또는 액정 화합물로서 사용하기 위한 가치가 없는 몇 개의 특정 유도체 및 단순한 알킬 유도체의 대표로서 6-메틸 및 6-3차-뷰틸 유도체이다.
중간체로 적합한 새로운 화합물은 화학식 II의 화합물이다:
화학식 II
Figure 112007092719751-PCT00015
상기 식에서,
R1이 메틸인 경우, a+b+c는 0이 아니고,
a, b, c, R1, Z1, Z2, Z3, A1, A2 및 A3은 다르게는 상기 화학식 II의 화합물에 개시된 의미를 갖는다.
a+b+c는 0 또는 1의 값을 갖고, R1은 미치환되거나, 할로겐 또는 CN으로 동일하거나 상이하게 단일- 또는 다치환된 1 내지 15개의 탄소 원자, 특히 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 의미하고, 이때 추가로 이 라디칼에서 하나 이상의 CH2 기는 헤테로 원자(O, S)가 서로 직접적으로 연결되지 않는 방식으로 -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -C(O)-O- 및/또는 -O-C(O)-로 치환될 수 있는 것을 특징 으로 하는 화학식 II의 화합물이 바람직하다. a가 1인 경우, 고리 A1은 바람직하게 1,4-페닐렌, 사이클로헥세인-1,4-다이일 또는 테트라하이드로피란-2,5-다이일을 나타내고, 각각은 선택적으로 F로 단일- 또는 다치환된다.
유사하게, a+b+c가 1 내지 3의 값을 갖고, R1이 F, Cl, Br, CN, CF3, OCF3이거나, 할로겐 또는 CN으로 동일하거나 상이하게 단일- 또는 다치환된 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이고, 이때 이 라디칼에서 하나 이상의 CH2 기는 헤테로 원자(O, S)가 서로 직접적으로 연결되지 않는 방식으로 -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -C(O)-O- 및/또는 -O-C(O)-로 치환될 수 있는 화학식 II의 화합물이 바람직하다. 이와 관련하여, A1, A2, A3이 F에 의해 단일- 또는 다치환된 1,4-페닐렌인 화학식 II의 화합물은 특히 바람직하다. 또한, 이와 관련하여, Z1 또는 Z2가 각각 단일 결합 또는 -OCF2-인 화학식 II의 화합물이 특히 바람직하다. 또한, A1, A2 및 A3은 서로 독립적으로 하기 구조식 중의 하나인 것을 특징으로 하는 화학식 II의 화합물이 바람직하다:
Figure 112007092719751-PCT00016
화학식 II의 화합물은 2,5-치환된 피란 유도체의 제조를 위해 중간체로서 본 발명에 따라 사용된다.
화학식 II의 화합물을 위티그 시약과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하고, 후속적으로 가수분해시켜 화학식 VIII의 알데하이드 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 알데하이드 화합물의 제조를 위한 화학식 II의 화합물의 용도가 바람직하다:
화학식 VII
Figure 112007092719751-PCT00017
화학식 VIII
Figure 112007092719751-PCT00018
상기 식들에서,
a, b, c, R1, Z1, Z2, Z3, A1, A2 및 A3은 상기 화학식 I의 화합물에 개시된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 추가적인 양태는 추가적인 제조 방법을 위한 출발 물질로서 화학식 II의 테트라하이드로피란-3-온의 제조이다. 합성은 반응식 3에서 일반적인 용어로 개시된 바와 같이 달성된다. 이후, MES는 유기 잔기, 특히 메소젠 잔기 및 그의 부분, 즉 예를 들어 단순한 알킬 쇄 또는 화학식 II와 유사하게 라디칼 R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-[A3-Z3]c-를 나타낸다. 또한, 특정 상황 하에서, 반응 순서에서 다수의 단계가 한-용기 반응으로 결합될 수 있다.
3- 케토테트라하이드로피란의 제조 방법
Figure 112007092719751-PCT00019
락톤으로 출발하여, 예를 들어 다이아이소뷰틸-알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)를 사용하여 환원하여 락톨을 수득하고, 이로부터 하이드록실 화합물은 물을 제거하고 및 후속적으로 하이드로보레이션하여 제조될 수 있다. 추가로 산화하여 바람직한 케토 화합물을 수득한다.
출발 물질로서 락톤은 상업적으로 입수가능하거나, 락톨 및 다이하이드로피란은 예를 들어 반응식 4에 개시된 바와 같이 알데하이드로부터 제조될 수 있다. 알데하이드(MES-CHO)를 그리냐드 화합물과 반응시켜 알콜을 수득하고, 이로부터 헤미아세탈이 아세탈 기를 가수분해한 후 수득되어 상기 알데하이드를 수득한다.
3- 케토테트라하이드로피란의 제조를 위한 중간체로서 다이하이드로피란의 제조 방법
Figure 112007092719751-PCT00020
화학식 II의 테트라하이드로피란온의 제조의 바람직한 양태에서, 표시된 구조 중의 MES 잔기는 하기 화학식 X의 화합물에서 개시된 바와 같이 화학식 -[Z3-A3]c-[Z2-A2]b-[Z1-A1]a-R1의 라디칼을 의미한다. 따라서, 화학식 II의 테트라하이드로피란온의 바람직한 제조 방법은 화학식 X의 화합물이 산화되는 것을 특징으로 한다:
Figure 112007092719751-PCT00021
상기 식에서,
a, b, c, R1, Z1, Z2, Z3, A1, A2 및 A3은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
유사하게, 화학식 II의 화합물의 제조 방법은 화학식 XI의 2-치환된 3,4-다이하이드로-2H-피란을 하이드로보레이션에 의해 화학식 X의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는 화학식 II의 화합물의 제조 방법이 바람직하다:
Figure 112007092719751-PCT00022
상기 식에서,
a, b, c, R1, Z1, Z2, Z3, A1, A2 및 A3은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
최종적으로, 제 1 단계에서 화학식 XII의 락톤을 케토 기의 환원 및 제거에 의해 화학식 XI의 중간체로 전환시키는 것을 특징으로 하는 화학식 XII의 락톤으로부터의 화학식 II의 화합물의 제조 방법이 추가적으로 바람직하다:
Figure 112007092719751-PCT00023
상기 식에서,
a, b, c, R1, Z1, Z2, Z3, A1, A2 및 A3은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
그의 변형에서 개시된 방법의 장점은 단순하게 수행될 수 있는 것과, 상당량의 중금속 시약을 사용하지 않을 수 있다는 사실이다. 합성 전략은 쉽게 접근 가능한 다수의 출발 물질을 허용하고, 그로부터 폭넓은 범위의 생성물을 수득하고, 이는 공지되고 산업적으로 접근가능한 화합물의 스펙트럼을 넓혀준다.
하기의 약어를 상기 및 하기에서 사용한다:
RT : 실온
THF : 테트라하이드로퓨란
MTB 에터 : 메틸 3차-뷰틸 에터
i.v. : 진공에서
DCM : 다이클로로메테인
PCC : 피리디늄 클로로크로메이트
본 발명은 하기 실시예에 의해 그에 제한되도록 의도되지 않으며 추가로 예시된다.
실시예 1
6-펜틸다이하이드로피란-3-온
1.1. 6-펜틸테트라하이드로피란-2-올
Figure 112007092719751-PCT00024
119 g(0.7 mol)의 δ-데카노락톤을 1.2 L의 다이클로로메테인 중에 용해하고, 톨루엔 중의 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드 1M 용액 800 ml을 -78℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 4시간 후, 1 L의 포화 탄산수소 나트륨 용액을 첨가하고, 냉각을 제거하고, 배치를 여과하였다. 수성 상을 분리하고, 다이클로로메테 인으로 3회 추출하였다. 모은 수성 상을 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여 120 g의 6-펜틸테트라하이드로피란-2-올을 무색의 액체로 수득하였고, 이를 추가적인 정제 없이 반응시켰다.
1.2. 2-펜틸-3,4-다이하이드로-2H-피란
Figure 112007092719751-PCT00025
1.1 단계에서 수득한 120 g의 조질의 생성물을 1 L의 다이클로로메테인 중에 용해하고, 225 ml(1.6 mol)의 트라이에틸아민 및 1.65 g(13.5 mmol)의 N,N-다이메틸아미노피리딘을 첨가하고, 62.0 ml(0.800 mol)의 염화 메실을 10℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 배치를 4시간 동안 환류하고, 물로 3회 세정하고, 증발시켰다. 잔류물을 펜테인/다이클로로메테인(8:1)으로 실리카 겔을 통해 여과하여 49.8 g(46%, 2 단계)의 2-펜틸-3,4-다이하이드로-2H-피란을 무색의 액체로서 수득하였다.
1.3. 6-펜틸테트라하이드로피란-3-올
Figure 112007092719751-PCT00026
8.41 g(54.5 mmol)의 2-펜틸-3,4-다이하이드로-2H-피란을 100 ml의 THF 중에 용해하고, THF 중의 보레인 1M 용액 70 ml(70 mmol)을 -17℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 1시간 후, 냉각을 제거하고, 배치를 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 후속적으로 16 ml의 에탄올, 23 ml의 퍼하이드롤 및 100 ml의 1M 수산화 나트륨 용 액을 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에터로 3회 추출하였다. 조합된 유기상은 포화 염화 나트륨 용액으로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 증발시켰다. 다이클로로메테인/MTB 에터(9:1)로 실리카 겔을 통해 조질의 생성물을 여과하여 4.70 g(49%)의 6-펜틸테트라하이드로피란-3-올을 무색의 액체로 수득하였다.
1.4. 6-펜틸다이하이드로피란-3-온
Figure 112007092719751-PCT00027
4 ml의 다이메틸 설폭사이드 및 80 ml의 다이클로로메테인을 초기에 질소 하에서 도입하고, -70℃로 냉각하고, 5.6 ml(40.1 mmol)의 트라이플루오로아세트산 무수물을 적가방식으로 첨가하였다. 10분 후, 8 ml의 다이메틸 설폭사이드 및 20 ml의 다이클로로메테인 중의 4.56 g(26.7 mmol)의 6-펜틸테트라하이드로피란-3-올의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 13 ml(93.5 mmol)의 트라이에틸아민을 후속적으로 배치로 첨가하고, 이를 30분 동안 교반하고, 해동하고, 20 ml의 2N 염산을 사용하여 가수분해하고, 에터로 3회 추출하였다. 모은 유기 상을 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 진공에서 증발시켰다. 다이클로로메테인으로 실리카 겔을 통해 조질의 생성물을 여과하여 4.3 g의 6-펜틸다이하이드로피란-3-온을 황색 액체로서 수득하였다.
실시예 2
5-(4-에톡시-2,3-다이플루오로페닐)-2-펜틸테트라하이드로피란
2.1. 3-(4-에톡시-2,3-다이플루오로페닐)-6-페틸테트라하이드로피란-3-올
Figure 112007092719751-PCT00028
24.0 g(152 mmol)의 2,3-다이플루오로에톡시벤젠을 250 ml의 THF 중에 용해하고, 헥세인 중의 n-뷰틸리튬 15% 용액 92 ml(152 mmol)을 -70℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 1시간 후, 250 ml의 THF 중의 25.9 g(152 mmol)의 6-펜틸다이하이드로피란-3-온을 적가방식으로 첨가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 배치를 해동하고, 100 ml의 물을 사용하여 가수분해하고, 2M 염산을 사용하여 산성화하였다. 수성 상을 분리하고, MTB 에터로 3회 추출하였다. 모은 유기 상을 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 헵테인/MTB 에터(7:3)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 17.1 g(32%)의 3-(4-에톡시-2,3-다이플루오로페닐)-6-펜틸테트라하이드로피란-3-올을 무색의 고체로서 수득하였다.
2.2. 5-(4-에톡시-2,3-다이플루오로페닐)-2-펜틸-3,4-다이하이드로-2H-피란 및 5-(4-에톡시-2,3-다이플루오로페닐)-2-펜틸-3,6-다이하이드로-2H-피란
Figure 112007092719751-PCT00029
9.30 g(28.3 mmol)의 3-(4-에톡시-2,3-다이플루오로페닐)-6-펜틸테트라하이드로피란-3-올을 50 ml의 피리딘 중에 용해하고, 4.2 ml(57.9 mmol)의 염화 티온일 을 얼음 냉각하면서 적가방식으로 첨가하였다. 배치는 후속적으로 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 용액을 얼음물로 첨가하였다. 수성 상을 분리하고, MTB 에터로 3회 추출하였다. 모은 유성 상을 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용액을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 헵테인/MTB 에터(17:3)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 5.8 g(54%)의 2개의 이성질성 다이하이드로피란을 무색의 고체로서 수득하였다.
2.3. 5-(4-에톡시-2,3-다이플루오로페닐)-2-트랜스펜틸테트라하이드로피란
Figure 112007092719751-PCT00030
5.8 g의 5-(4-에톡시-2,3-다이플루오로페닐)-2-펜틸다이하이드로-2H-피란 이성질체를 THF 중에 용해하고, 팔라듐/활성 탄소 촉매(5%)의 존재하에서 5 bar 및 50℃에서 완결될 때까지 수소화하였다. 촉매를 분리하고, 시스 및 트랜스 생성물의 혼합물을 크로마토그래피에 의해 분리하여 2.0 g(34%)의 5-(4-에톡시-2,3-다이플루오로페닐)-2-트랜스펜틸테트라하이드로피린을 용융점 52℃의 무색의 고체로서 수득하였다.
실시예 3
5-(4-에톡시-2,3-다이플루오로페닐)-2-(6-펜틸테트라하이드로피란-3-일)-1,3-다이옥세인
3.1. 5-메톡시메틸렌-2-펜틸테트라하이드로피란
Figure 112007092719751-PCT00031
47.2 g(138 mmol)의 메톡시메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드를 초기에 150 ml의 THF 중에 도입하고, 13.8 g(120 mmol)의 칼륨 3차-뷰톡사이드를 얼음 냉각하면서 첨가하였다. 1시간 후, 75 ml의 THF 중에 18.8 g(110 mmol)의 6-펜틸다이하이드로피란-3-온을 첨가하였다. 냉각을 제거하고, 배치를 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 수성 상을 분리하고, MTB 에터로 3회 추출하였다. 모은 유성 상을 물로 세정하고, 황산 나트륨을 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 헵테인/MTB 에터(20:1)로 실리카 겔을 통해 여과하여 19.9 g(91%)의 5-메톡시메틸렌-2-펜틸테트라하이드로피란을 무색의 오일로서 수득하였다.
3.2. 트랜스-6-펜틸테트라하이드로피란-3-카브알데하이드
Figure 112007092719751-PCT00032
19.9 g(100 mmol)의 5-메톡시메틸렌-2-펜틸테트라하이드로피란을 100 ml의 THF 중에 용해하고, 출발 물질이 박막 크로마토그래피에 의해 더 이상 발견되지 않을 때까지 6 ml의 진한 염산의 첨가 후에 실온에서 교반하였다. 100 ml의 포화 염화 나트륨 용액을 첨가한 후, 배치를 MTB 에터로 3회 추출하였다. 모은 유기 상을 물로 세정하고, 황산 나트륨을 건조하고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 250 ml의 메탄올 중에 용해하고, 5 ml의 15% 수산화 나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 3.5 시간 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 배치를 2M의 염산을 사용하여 중화하고, MTB 에터로 추출하였다. 모은 유기 상을 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 헥세인/MTB 에터(5:1)로 크로마토그래피하여 13.0 g(71%)의 6-펜틸테트라하이드로피란-3-카브알데하이드를 무색의 오일(트랜스/시스 = 2:1)로서 수득하였다.
3.3. 2-(4-에톡시-2,3-다이플루오로페닐)프로페인-1,3-다이올
Figure 112007092719751-PCT00033
(헤네씨(E. J. Hennessy) 등의 문헌 [Org. Lett. (2002), 4, 269-72]의 방법에 의해 2,3-다이플루오로-4-에톡시아이오도벤젠으로부터 제조된) 6.1 g(19.3 mmol)의 다이에틸 2-(4-에톡시-2,3-다이플루오로페닐)말로네이트를 100 ml의 THF 중에 용해하고, 50 ml의 THF 중의 2.30 g(60.6 mmol)의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 현탁액에 얼음 냉각하면서 적가방식으로 첨가하였다. 냉각을 제거하고, 배치를 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 냉각하면서 20 ml의 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 2N 황산을 사용하여 산성화하고, MTB 에터로 3회 추출하였다. 모은 유기 상을 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 MTB 에터로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 2-(4-에톡시-2,3-다이플루오로페닐)프로페인-1,3-다이올을 무색의 오일로서 수득하였다.
3.4. 1-에톡시-2,3-다이플루오로-4-(2-트라이메틸실란일옥시-1-트라이메틸실란일옥시-메틸에틸)벤젠
Figure 112007092719751-PCT00034
5.70 g(24.1 mmol)의 2-(4-에톡시-2,3-다이플루오로페닐)프로페인-1,3-다이올 및 17.3 ml(124 mmol)의 트라이에틸아민을 140 ml의 DMF 중에 용해하고, 7.7 ml(61 mmol)의 클로로트라이메틸실레인을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 가온하였다. 배치를 냉각시키고, 100 ml의 펜테인을 첨가하고, 혼합물을 얼음물에 부었다. 수성 상을 분리하고, 펜테인으로 3회 추출하였다. 모은 유기 상을 물로 세정하고, 황산 나트륨 상으로 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여 8.7 g의 1-에톡시-2,3-다이플루오로-4-(2-트라이메틸실란일옥시-1-트라이메틸실란일옥시메틸에틸)벤젠을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가적인 정제 없이 반응시켰다.
3.5. 5-(4-에톡시-2,3-다이플루오로페닐)-2-(6-펜틸테트라하이드로피란-3-일)-1,3-다이옥세인
Figure 112007092719751-PCT00035
7.70 g(20.4 mmol)의 1-에톡시-2,3-다이플루오로-4-(2-트라이메틸실란일옥시-1-트라이메틸실란일옥시메틸에틸)벤젠 및 0.46 ml(2.3 mmol)의 트라이메틸실일 트라이플루오로메테인설포네이트를 초기에 90 ml의 다이클로로메테인 중에 -78℃에서 도입하고, 20 ml의 다이클로로메테인 중의 13.9 g(71%)의 6-펜틸테트라하이드로피 란-3-카브알데하이드의 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 2시간 후, 2.4 ml(29.4 mmol)의 피리딘을 첨가하고, 배치를 해동하였다. 100 ml의 포화 탄산수소 나트륨 용액을 첨가한 후, 수성 상을 분리하고, 다이클로로메테인으로 추출하였다. 모은 유기 상을 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 진공에서 증발시켰다. 에탄올로부터 결정화하여 6.0 g(74%)의 5-(4-에톡시-2,3-다이플루오로페닐)-2-(6-펜틸테트라하이드로피란-3-일)-1,3-다이옥세인을 용융점 58℃의 무색의 고체로서 수득하였다.
실시예 4
2-(4-프로필사이클로헥실)-5-바이닐테트라하이드로피란
4.1. 6-(4-프로필사이클로헥실)테트라하이드로피란-3-카브알데하이드
Figure 112007092719751-PCT00036
실시예 1 및 실시예 3에 개시된 합성과 유사한 과정으로 6-(4-프로필사이클로헥실)테트라하이드로피란-2-온으로부터 출발하여 6-(4-프로필사이클로헥실)테트라하이드로피란-3-카브알데하이드를 수득하였다.
4.2. 2-(4-프로필사이클로헥실)-5-바이닐테트라하이드로피란
Figure 112007092719751-PCT00037
19.6 g(0.055 mol)의 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드를 초기에 100 ml의 THF 중에 도입하고, 6.17 g(0.055 mmol)의 칼륨 3차-뷰톡사이드를 얼음 냉각하면서 첨가하였다. 1시간 후, 50 ml의 THF 중의 11.9 g(0.05 mol)의 6-(4-프로필사이클 로헥실)테트라하이드로피란-3-카브알데하이드를 첨가하였다. 냉각을 제거하고, 배치를 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 3.1에 제시된 바와 같이 후작업하여 2-(4-프로필사이클로헥실)-5-바이닐테트라하이드로피란을 수득하였다.
실시예 5
5.1
Figure 112007092719751-PCT00038
질소 하에서, THF 중의 보레인/THF 착체 10% 용액 81 ml(80 mmol)을 -25 내지 -15℃에서 90 ml의 THF 중의 22.9 g(60 mmol)의 에놀 에터(화학식 1의 화합물)의 용액에 첨가하였다. -20℃ 및 실온에서 각각 1시간 동안 교반한 후, 18.5 ml의 에탄올 및 후속적으로 25 ml의 물 중에 용해된 4.4 g(110 mmol)의 수산화 나트륨을 배치에 첨가하였다. 그 후, 21.5 ml(250 mol)의 25% 과산화 수소 수용액을 반응 온도가 45℃를 넘지 않도록 하는 속도로 반응 혼합물에 첨가하였다. 배치는 2시간 동안 45℃에서, 후속적으로 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 짧게 가열하여 끓인 후, 냉각된 배치를 물에 첨가하였다. 수성 상을 MTB 에터로 추출하고, 유기 상을 포화 염화 나트륨 용액으로 세정하고, 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(MTB/DCM 1:6) 상에서 정제하였다.
5.2
Figure 112007092719751-PCT00039
질소 하에서, 50 ml의 다이클로로메테인 중의 12.6 g(31 mmol)의 알콜(화학식 2의 화합물) 용액을 150 ml의 다이클로로메테인 중의 15 g의 셀라이트(등록상표) 및 7.3 g(34 mmol)의 PCC의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 분리하고, 다이클로로메테인으로 세정하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔(톨루엔/MTB 에터 9:1; 1:1) 상에서 정제하였다.
5.3
Figure 112007092719751-PCT00040
질소 하에서, THF 중의 비스(트라이메틸실릴)-리튬 아마이드 1M 용액 3.5 ml(3.5 mmol)을 -20℃에서 5 ml의 THF 중의 1.4 g(4 mmol)의 메톡시메틸트라이페닐포스포늄 클로라이드의 현탁액에 첨가하였다. 30분 후, 배치를 실온으로 가온하고, 5 ml의 THF 중의 1.5 g(3.6 mmol)의 케톤(화학식 3의 화합물)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음물에 첨가하고, 16% 황산을 사용하여 산성화하였다(pH 5). MTB 에터로 추출한 후, 유기 상을 포화 탄산소수 나트륨 용액으로 세정하고, 이어서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 실 리카 겔(톨루엔/n-헵테인 4:1) 상에서 정제하였다.
5.4
Figure 112007092719751-PCT00041
질소 하에서, 0.3 ml의 16% 황산을 10 ml의 THF 중의 200 mg(0.5 mmol)의 에놀 에터(화학식 4의 화합물)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 먼저 실온에서 교반한 후, 전환을 완결하기 위해 1시간 동안 비등점에서 가열하였다. 이어서, 배치를 물 및 MTB 에터로 희석하였다. 유기 상을 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실시카 겔(톨루엔; 톨루엔/MTB 에터 9:1) 상에서 정제하여, 알데하이드(화학식 5의 화합물)의 시스/트랜스 혼합물을 수득하였다. 1H-NMR에서 알데하이드 양자의 신호는 δ= 9.9 ppm 및 δ= 9.7 ppm이었다.
알데하이드를 유도하여 다양한 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있었다. 예를 들어, 이어서 알데하이드를 위티그 반응에 의해 알켄일 쇄로 전환하고, 이를 선택적으로 수소화하여 알킬 쇄를 수득할 수 있었다.
다르게는, 사이클화에 의한 축합을 1,3-프로페인다이올과 수행하여 다이옥세인 고리를 함유하는 화합물을 수득하였다.
실시예 6
Figure 112007092719751-PCT00042
이어서, 알데하이드(화학식 5의 화합물)를 2-에틸-1,3-프로페인다이올과 반응시켜 다이옥세인(화학식 6의 화합물)을 수득하였다. 그 후, 44.5 g(110 mmol)의 알데하이드(화학식 5의 화합물) 및 12.0 g(115 mmol)의 다이올(화학식 6의 화합물)을 250 ml의 톨루엔 중에 용해하고, 400 mg의 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트를 첨가하고, 알데하이드의 전환이 완결될 때까지(TLC) 혼합물을 물 분리기에서 환류하였다. 냉각된 배치는 포화 탄산수소 나트륨 용액으로 3회 세정하고, 증발하고, 실리카 겔(톨루엔/헵테인 7:3; 톨루엔; 톨루엔/에틸 아세테이트 95:5)을 통과시켰다. 생성물-함유 분획을 증발시키고, 잔류물을 -20℃에서 에탄올로부터 재결정화하였다. 용융점: 88℃

Claims (13)

1 반응 단계에서 화학식 II의 화합물을 친핵성 탄소 원자("C 친핵체")를 갖는 시약과 케토 작용기에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 테트라하이드로피란 유도체의 제조 방법:
화학식 I
Figure 112007092719751-PCT00043
화학식 II
Figure 112007092719751-PCT00044
상기 식들에서,
서로 독립적으로 동일하거나 상이하게,
R1 및 R2는 H; 할로겐; CN; NCS; SF5; 아르알킬; -O-아르알킬; 또는 미치환되거나 할로겐 또는 CN으로 동일하거나 상이하게 단일- 또는 다치환된 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 의미하고, 이때 추가로 이 라디칼 내의 하나 이상의 CH2 기는 헤테로 원자(O, S)가 서로 직접적으로 연결되지 않는 방식으로 -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -C(O)-O-, 및/또는 -O-C(O)-로 치환될 수 있고;
A1, A2, A3, A4, A5 및 A6은 (서로 독립적으로 할로겐, CH3, CF3, CHF2, CH2F, OCH3, OCHF2, OCF3으로 0 내지 4회 치환될 수 있고, 고리 CH가 N으로 0 내지 2회 치환될 수 있는) 1,4-페닐렌, 사이클로헥세인-1,4-다이일(CH2는 서로 독립적으로 O 또는 S로 0 내지 2회 및/또는 F로 0 내지 10회 치환될 수 있다), 사이클로뷰테인-1,4-다이일, 바이사이클로[1.1.1]펜테인-1,3-다이일, 바이사이클로[2.2.2]옥테인-1,4-다이일, 또는 스파이로[3.3]헵테인-2,6-다이일을 의미하고;
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6은 서로 독립적으로 동일하거나 상이하게 단일 결합, -CH2CH2-, -CF2CH2-, -CH2CF2-, -CF2CF2-, -CH2O-, -OCH2-, -CF2O- 또는 -OCF2-를 의미하고,
a, b, c, d, e, f는 0 또는 1을 의미하고,
R1, R2, A1-6, Z1 -6 및 a 내지 c는 각각의 경우 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있다.
제 1 항에 있어서,
1 반응 단계에서, 화학식 II의 케토 화합물 및 화학식 III의 금속-함유 화합물을 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
화학식 II
Figure 112007092719751-PCT00045
화학식 III
Figure 112007092719751-PCT00046
화학식 IV
Figure 112007092719751-PCT00047
상기 식들에서,
서로 독립적으로 동일하거나 상이하게,
M은 금속, 금속 할라이드, 추가적인 유기 라디칼을 갖는 금속 또는 음이온인 (-)[(Z4-A4)d-(Z5-A5)e-(Z6-A6)f-R2]와 이온 쌍인 임의의 바람직한 양이온을 나타내고;
n은 1 또는 2이고;
R1, R2, A1, A2, A3, A4, A5, A6, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, a, b, c, d, e 및 f는 각각의 경우 독립적으로 제 1 항에 정의된 바와 같다.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
물을 제거하여 화학식 IV의 화합물을 화학식 Va의 화합물 또는 화학식 Vb의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법:
화학식 Va
Figure 112007092719751-PCT00048
화학식 Vb
Figure 112007092719751-PCT00049
상기 식들에서,
R1, R2, A1, A2, A3, A4, A5, A6, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, a, b, c, d, e 및 f는 독립적으로 제 1 항에 정의된 바와 같다.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 Va의 화합물 및/또는 화학식 Vb의 화합물을 하나 이상의 수소화에 의해 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 III의 화합물이 유기금속 화합물을 의미하고, 이때 n이 1인 경우 M은 Li, Na, HalMg이고, 이때 Hal은 I, Br 또는 Cl을 의미하고; n이 2인 경우 M은 Mg를 의미하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 II의 케토 화합물 및 화학식 VI의 포스포러스 일라이드 화합물을 반응시켜 에놀 에터 화합물을 수득하고, 이를 가수분해시켜 알데하이드를 수득하고, 상기 알데하이드를 후속적으로 화학식 IX의 1,3-다이올 화합물과 반응시켜 -[Z4- A4]d-가 화학식
Figure 112007092719751-PCT00050
의 다이옥세인 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법:
화학식 VI
R3 3P=CHOR4
[상기 식에서,
R3은 아릴 라디칼이고,
R4는 유기 리디칼이다]
화학식 IX
Figure 112007092719751-PCT00051
[상기 식에서,
R2, A5, A6, Z5, Z6, e 및 f는 화학식 I에 대해 제 1 항에 정의된 바와 같다]
제 1 항에 따른 화학식 II의 화합물을 적합한 위티그 시약과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하고, 후속적으로 가수분해시켜 화학식 VIII의 알데하이드 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 화학식 VIII의 알데하이드의 제조 방법:
화학식 II
Figure 112007092719751-PCT00052
화학식 VII
Figure 112007092719751-PCT00053
화학식 VIII
Figure 112007092719751-PCT00054
상기 식들에서,
a, b, c, R1, Z1, Z2, Z3, A1, A2 및 A3은 제 1 항에 정의된 바과 동일한 의미를 갖는다.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
중간체로서 화학식 VIII의 알데하이드 또는 화학식 VII의 알데하이드 전구체를 사용하고, 상기 화학식 VIII의 알데하이드를 사용하여 포스포러스 일라이드와 위티그 반응을 통해 (선택적으로 치환된) 알켄일 기를 구성하거나, 알켄일 기의 후속적인 수소화에 의해 (선택적으로 치환된) 알킬 기를 구성하는 것을 특징으로 하는 방법.
1 반응 단계에서 화학식 X의 화합물을 산화시키는 것을 특징으로 하는 제 1 항에서 정의한 화학식 II의 테트라하이드로피란온의 제조 방법:
화학식 X
Figure 112007092719751-PCT00055
상기 식에서,
a, b, c, R1, Z1, Z2, Z3, A1, A2 및 A3은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
1 반응 단계에서 화학식 XI의 2-치환된 3,4-다이하이드로-2H-피란을 하이드로보레이션에 의해 제 9 항에 따른 화학식 X의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법:
화학식 XI
Figure 112007092719751-PCT00056
상기 식에서,
a, b, c, R1, Z1, Z2, Z3, A1, A2 및 A3은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
1 반응 단계에서 화학식 XII의 락톤을 케토 기의 OH 기로의 환원 및 제거에 의해 화학식 XI의 다이하이드로피란 중간체로 전환시키는 것을 특징으로 하는 화학 식 XII의 락톤으로부터 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 제조 방법:
화학식 XII
Figure 112007092719751-PCT00057
상기 식에서,
a, b, c, R1, Z1, Z2, Z3, A1, A2 및 A3은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
화학식 II의 화합물:
화학식 II
Figure 112007092719751-PCT00058
상기 식에서,
R1이 메틸인 경우, a+b+c는 1, 2 또는 3이고,
a, b, c, R1, Z1, Z2, Z3, A1, A2 및 A3은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
2,5-이치환된 피란 유도체의 제조를 위한 제 12 항에 따른 화학식 II의 화합물의 용도.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5135765B2 (ja) * 2005-11-15 2013-02-06 Ｊｎｃ株式会社 ラクトン環を含有する液晶性化合物、液晶組成物、および液晶表示素子
EP1908813B1 (de) * 2006-10-04 2010-11-03 Merck Patent GmbH Flüssigkristallines Medium
CN102718736B (zh) * 2012-06-07 2014-08-06 北京八亿时空液晶科技股份有限公司 一种吡喃类含氟化合物、制备方法及其用途
CN104955928B (zh) * 2012-12-07 2018-02-09 路博润公司 吡喃分散剂
JP6435923B2 (ja) 2014-03-07 2018-12-12 Jnc株式会社 ジヒドロピラン化合物、液晶組成物および液晶表示素子
JP6627515B2 (ja) 2015-02-06 2020-01-08 Jnc株式会社 ３，６−ジヒドロ−２ｈ−ピランを有する誘電率異方性が負の液晶性化合物、液晶組成物および液晶表示素子
JP6485106B2 (ja) 2015-02-24 2019-03-20 Jnc株式会社 液晶組成物および液晶表示素子
US20180127650A1 (en) * 2015-05-20 2018-05-10 Jnc Corporation Liquid crystal composition and liquid crystal display device
JP6489369B2 (ja) * 2015-06-23 2019-03-27 Dic株式会社 ジフルオロメチルエーテル骨格を有する化合物の製造方法及びその製造中間体化合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3306960A1 (de) * 1983-02-28 1984-08-30 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Tetrahydropyrane
US4713380A (en) * 1985-01-16 1987-12-15 Aldrich-Boranes, Inc. Production of optically pure organoboranes
EP0524439A1 (en) * 1991-07-24 1993-01-27 F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft Novel cyclohexane and tetrahydropyran derivatives and antifungal compositions containing these derivatives
JP3975562B2 (ja) * 1998-06-25 2007-09-12 チッソ株式会社 誘電率異方性値が負の液晶性化合物、この液晶性化合物を含有する液晶組成物、及びこの液晶組成物を用いた液晶表示素子
CN100509792C (zh) * 2002-11-27 2009-07-08 默克专利股份有限公司 四氢吡喃衍生物
EP1482019B1 (de) * 2003-05-27 2006-09-27 MERCK PATENT GmbH Pyranderivate
DE102004025808B4 (de) * 2003-05-27 2019-07-11 Merck Patent Gmbh Flüssigkristalline Verbindungen

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