CN101180070A - 降钙素在治疗炎性疾病状况中作为组合治疗的应用 - Google Patents

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莫罗·佩雷蒂
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Abstract

本发明提供了降钙素在制备用于治疗炎性疾病或炎性状况的药物中的应用。本发明的降钙素选自由如下构成的组：人、鲑鱼、鳗鱼、猪、牛或鸡的降钙素或其衍生物、片段或变异体。炎性疾病或状况可以是类风湿关节炎(RA)、青少年类风湿关节炎(JRA)、骨性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、强制性脊椎炎(AS)、红斑狼疮、多发性硬化(MS)、哮喘或免疫抑制治疗(例如移植手术后)。本治疗也包括糖皮质激素、抗风湿药物或抗体的施用。

Description

降钙素在治疗炎性疾病状况中作为组合治疗的应用
技术领域
本发明涉及降钙素作为处理炎性病理学和关节炎性皮疹的组合治疗的应用。
背景技术
糖皮质激素药物(GCs)是潜在的免疫抑制剂和抗炎剂，已在几种炎症病理中有治疗性应用。在使用GCs的长期治疗中，经常需要控制类风湿关节炎和其他风湿状况的症状。最近的证据显示除了已知的抗炎症作用，GCs还具有疾病缓解作用。然而，长期使用GCs对病理的治疗管理经常会涉及到一系列不想要的副作用，包括下丘脑-垂体-肾上腺轴、心血管系统以及脂肪和骨代谢。尤其是，继发性骨质疏松是与长期对类风湿性关节炎患者进行GC治疗相关的主要问题之一。涉及GC诱导的骨质丢失的几种机制包括对骨组织细胞的直接作用以及对细胞因子和生长因子生产的调节。
降钙素(CT或Ct)是肽类激素，最知名的是其抗破骨细胞活性，其所属蛋白家族在至今研究过的大多数物种中保持同源性。降钙素(Cts)是具有32个氨基酸残基的肽类激素，主要已知其低钙作用和对骨吸收的抑制作用。降钙素在治疗上的用途是用于治疗骨质疏松和其他骨失调相关疾病。鲑鱼Ct(sCt)在治疗人疾病状况中显示出最大的药物活性，而人激素(hCt)在以治疗配置(therapeutic setting)给药时却具有大幅降低的效价。因此，鲑鱼降钙素(sCt)是至今治疗性应用的主要Ct。然而，sCt与hCt之间只有50％的序列同源性，这是对人施用sCt产生免疫原性反应的原因。
使用新型生物治疗方法显著地改善了类风湿性关节炎的治疗现状，并减少了对类固醇和非类固醇药物的依赖。这些治疗方法中最广泛应用的一种，例如是EnbrelTM，其是TNF-α偶联到免疫球蛋白的构建体。尽管十分有效，但新型生物治疗方法并没有完全抑制而只是显著缓解了症状。而且，这些药物十分昂贵。
因为这些原因，在所有形式的慢性炎症，包括类风湿性关节炎中，糖皮质激素仍然是最广泛使用的有效的免疫抑制剂和抗炎剂。然而，如上所述，使用GC的长期治疗会涉及到继发性骨质疏松，因此GC有益的抗炎作用被其对骨腐蚀的严重效果所削弱了。
发明概述
根据本发明的第一方面，其提供了降钙素在制备用于治疗炎性疾病或状况的药物中的应用。
降钙素可来自任何方便的来源，包括分离得到的天然形式的激素和例如来自重组的材料的合成激素，。降钙素肽可选自由如下构成的组：人类、鲑鱼、猪、牛、鳗鱼或鸡的降钙素或者它们的活性片段或衍生物。降钙素肽包括但不局限于下述来源的肽：
Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Ser-Ala-Tyr-Trp-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His-Arg-Phe-Ser-Gly-Met-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro(猪)
Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Ser-Ala-Tyr-Trp-Lys-Asp-Leu-Asn-Asn-Tyr-His-Arg-Phe-Ser-Gly-Met-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro(牛)
Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro(鲑鱼)
Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Thr-Pro(鳗鱼)
Cys-Gly-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Met-Leu-Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-His-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Leu-Gly-Val-Gly-Ala-Pro(人)
Cys-Ala-Ser-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Thr-Pro(鸡)
本发明使用的降钙素也包括降钙素肽的变异体、片段和/或衍生物。
本发明变异体的实例是包含如上所述的降钙素肽的融合蛋白，但不考虑降钙素的一个或多个氨基酸被一个或多个其他氨基酸取代的情形。本领域的技术人员清楚多种氨基酸具有相似的性质。物质中的一个或多个这样的氨基酸经常可以被一个或多个其他氨基酸取代而不会消除想要得到的该物质的活性。
因此，甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸经常可以互相取代(这些氨基酸都具有脂肪族侧链)。在这些可能的取代中，优选的是甘氨酸和丙氨酸互相取代(因为它们都有相对短的侧链)，缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸互相取代(因为它们都具有疏水的大的脂肪族侧链)。其他经常用来相互取代的氨基酸包括：苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸(具有芳香侧链的氨基酸)；赖氨酸、精氨酸和组氨酸(具有碱性侧链的氨基酸)；天冬氨酸和谷氨酸(具有酸性侧链的氨基酸)；天冬酰胺和谷氨酰胺(具有氨基侧链的氨基酸)；以及半胱氨酸和甲硫氨酸(具有含硫侧链的氨基酸)。
这种性质的取代经常被称为“保守”或“半保守”氨基酸取代。
对上述的融合蛋白，也可以相对于氨基酸序列产生氨基酸删除或插入。如此，例如对多肽活性不具有实质作用或至少不消除此活性的氨基酸可以被删除。因为可以减少多肽的全长和分子量而仍然保持活性，这样的删除是有益的。这可以减少特定目的所需多肽的量——例如可以降低剂量水平。
也可产生相对于上述融合蛋白序列的氨基酸插入。这样做可以改变本发明的物质的性质(例如，在以上与融合蛋白相关的解释中所述的有助于鉴定、纯化或表达)。
相对于上述序列的氨基酸改变可通过使用任何合适的技术来产生，例如，通过使用定点突变和固相合成。
应注意到，可使用天然或非天然的氨基酸产生本发明范围内的氨基酸取代或插入。无论使用天然或合成的氨基酸，优选地只用L氨基酸。
一些优选的取代是用中性氨基酸残基取代碱性和/或酸性氨基酸残基。其他取代可以是用高丝氨酸取代C端残基。
衍生物的实例包括但不局限于在肽的半胱氨酸残基之间形成分子内二硫键或其他修饰，从而形成环状或环形结构。也可进行其他翻译后修饰，例如磷酸化、糖基化、N末端酰胺化等等。糖基化可以是添加一个如N-乙酰-D-葡萄糖胺部分这样的糖残基。
降钙素片段包括氨基酸残基1至9删除产生的截断的降钙素肽。然而，优选地降钙素片段中至少存在残基17至21。
通过删除残基1至9产生的截断的片段序列如下：
Ser-Ala-Tyr-Trp-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His-Arg-Phe-Ser-Gly-Met-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro(猪)
Ser-Ala-Tyr-Trp-Lys-Asp-Leu-Asn-Asn-Tyr-His-Arg-Phe-Ser-Gly-Met-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro(牛)
Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro(鲑鱼)
Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Thr-Pro(鳗鱼)
Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-His-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Leu-Gly-Val-Gly-Ala-Pro(人)
Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Thr-Pro(鸡)
本发明的优选肽是自然或重组来源的鲑鱼降钙素(sCt)、鳗鱼降钙素(eCt)和人降钙素(hCt)，或它们的活性片段，例如上述(1-9)片段。
炎性疾病或状况的治疗包括对疾病的预防和治疗。治疗可以是对人类或非人类受试者。
炎性疾病或状况包括类风湿关节炎(RA)、青少年类风湿关节炎(JRA)、骨性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、强制性脊椎炎(AS)、红斑狼疮(lupus erythamatosis)、多发性硬化(MS)、哮喘或免疫抑制治疗(例如移植手术后)。
根据本发明此方面应用的降钙素可以通过任何方便的途径制备。药物通常作为消毒的药物组合物的部分而提供，该药物组合物一般包括药物学可接受的载体。该药物组合物可具有任何合适的剂型(依赖于对患者施用的理想方式)。
它可以单位剂型(unit dosage form)提供，这样通常装在封装的容器内提供，也可作为试剂盒的部分提供。这样的试剂盒一般(但不必须)包括使用说明书。试剂盒可包括大量所述的单位剂型。
该药物组合物可调试用于以任何恰当的给药途径，例如通过口服(包括含服或舌下)、直肠、鼻腔、局部用药(包括含服、舌下或透皮)、阴道或非肠胃给药(包括皮下、肌肉内、静脉内或皮内)途径。该组合物可以通过任何药剂学领域已知的方法制备，例如通过将活性组分和载体或赋形剂在无菌环境下混合。
适用于口服给药的药物组合物可制成分离的单位剂型，如胶囊或片剂；如粉剂或颗粒剂；如溶液、糖浆或混悬剂(水或非水液体；或可食用的泡沫或油膜(whip)；或乳剂)。
用于片剂或硬明胶胶囊的适当赋形剂包括乳糖、玉米淀粉或它们的衍生物，硬脂酸或其盐。
用于软明胶胶囊的适当赋形剂包括，例如植物油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
用于制备溶液和糖浆的赋形剂包括，例如水、多元醇和糖。为制备混悬剂，可使用油(例如植物油)以提供水包油或油包水混悬剂。
适用于透皮给药的药物组合物可制成分离的贴片，以能够在长时间内与患者表皮保持紧密接触。例如，活性组分可以通过在Pharmaceutical Research，3(6)：318(1986)中描述的电离子透入疗法来通过贴片传送。
适用于局部给药的药物组合物可制成软膏、乳膏、混悬剂、乳液、粉剂、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油。对于眼睛或其他外组织的感染，例如口腔和皮肤，该组合物优选地以表面软膏或乳膏使用。当制成软膏时，活性组分可与石蜡性或水溶性的软膏基质一起使用。另外，活性组分可制成水包油基质或油包水基质的乳膏。适用于眼睛局部给药的药物组合物包括滴眼液，其中活性组分溶解或悬浮于适当的载体内，特别是水溶液。适用于在口腔中局部给药的药物组合物包括含片、锭剂和漱口液。
适用于直肠给药的药物组合物可制成栓剂或灌肠剂。
对于适用于鼻腔给药的药物组合物，其中载体是固体可包括具有例如20至500微米颗粒大小的粗粉，其使用鼻吸的方式给药，即，从靠近鼻子的装有粉剂的容器内通过鼻腔快速吸入。对于适用于鼻腔喷雾或鼻腔滴液给药的合适组合物，其中载体是液体，该组合物包括液体或油溶液形式的活性组分。
适用于吸入给药的药物组合物包括细颗粒粉尘或气雾，其可以使用多种定量压力气雾剂(metered dose pressuised aerosol)、喷雾器或吹药器。
适用于阴道给药的药物组合物可制成阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂。
适用于非肠胃给药的药物组合物包括水和非水性的灭菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使制剂与既定患者血液基本等渗的溶质；水和非水性的灭菌混悬剂可包括混悬剂和增稠剂。可用于注射溶液的赋形剂包括例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。该组合物可以在单位剂量或多剂量的容器中，例如封装的安培瓶和小瓶，可以储存在冷冻干燥(冻干)环境下，只在使用前添加灭菌液体，例如注射用水。即用注射溶液和混悬剂可由灭菌粉剂、颗粒和片剂制备。
该药物组合物可包含保藏剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增味剂、盐(本发明的物质本身可以以药物学可接受的盐形式提供)、缓冲液、包被剂或抗氧化剂。它们除了本发明的物质外也可包括治疗活性试剂。
本发明物质的剂量可在宽阔的界限内变化，其依赖于待治疗的疾病或紊乱、待治疗个体的年龄和身体状况等等，医师最终决定要使用的合适剂量。
这一剂量如果恰当可经常重复使用。如果副作用发生，则可以根据正常临床实践，降低剂量和/或用药频率。
本发明此方面的实施方式因而可扩展到治疗炎性疾病或状况的方法，其包括给有此需要的患者施用治疗有效量的降钙素。
根据本发明的第二方面，提供了降钙素，糖皮质激素在制备用于治疗炎性疾病或状况的药物中的应用。
糖皮质激素可以是强的松、强的松龙、地塞米松、甲基强的松龙、布地奈德、氢化可的松、倍他米松、去炎松或氟氢可的松(fludrocoritisone)。优选的糖皮质激素是强的松龙。
本发明此方面的一个优点是其可以降低糖皮质激素的剂量(从而降低了继发性骨质疏松的作用)。降钙素可作为糖皮质激素诱导的骨质流失的功能性拮抗剂而有效地发挥作用。在治疗炎性疾病和状况中，降钙素和糖皮质激素的组合可以提供超过单独使用糖皮质激素的传统治疗的协同效果。
本发明此方面的实施方式从而可扩展到治疗炎性疾病或状况的方法，其包括对有此需要的患者施用治疗有效量的降钙素和糖皮质激素。
本发明的此方面因此扩展到任选地包含使用说明书的成套的试剂盒(a kit of part)，其包括单独、同时或依次对所需患者施用的降钙素和糖皮质激素。
本发明的第三方面提供了本发明第一或第二方面的应用，其中的药物进一步包括抗风湿药物。
抗风湿药物可以是氨甲喋呤或柳氮磺胺吡啶。
本发明此方面的实施方式从而扩展到治疗炎性疾病或状况的方法，其包括对有此需要的患者施用治疗有效量的降钙素、糖皮质激素和抗风湿药物。
本发明的此方面因此扩展到任选地包含使用说明书的成套的试剂盒，其包括单独、同时或依次对所需患者施用的降钙素、糖皮质激素和抗风湿药物。
本发明的第四方面提供了本发明第一或第二方面的应用，其中药物进一步包括抗体。
抗体可以是单克隆抗体或多克隆抗体。抗体可以是人或非人来源。根据本发明的实施方式，当治疗对象是人时，人源化或全人抗体是优选的。
当注射合适的半抗原到动物中后，多克隆抗体可通过在合适的动物受体(例如，小鼠、大鼠、豚鼠、兔、绵羊、山羊或猴子)中刺激其生产而获得。如果需要，佐剂可与本发明的物质一起施用。抗体其后通过其与本发明物质结合的性质来纯化。
合适地，半抗体是与炎性疾病或状况的发生或进展相关的物质，诸如TNF受体(TNF-R)。
单克隆抗体可从杂交瘤获得。杂交瘤可通过融合骨髓瘤和产生预定抗体的脾细胞而形成，从而形成了永生细胞系。这是已知的Kohler & Milstein技术(Nature 25652-55(1975))。产生与特定蛋白结合的单克隆和多克隆抗体的技术在该技术领域内已经发展成熟。它们在标准免疫学教科书中有论述，例如Roitt et al，Immunology secondedition(1989)，Churehill Livingstone，London.Altematively，phagedisplay technology may be used(McCafferty et al.，Nature 348：552-554(1990)；and as described in WO 92/01047)。
除了全分子抗体，名词抗体扩展到那些能够结合半抗原的部分。这样本发明包括抗体片段和合成构建体。抗体片段和合成构建体的实例可见Dougall et al in Tibtech 12 372-379(1994)。
抗体片段包括，例如，Fab、F(ab′)2和Fv片段(见Roitt et al[supra])。Fv片段可经修饰产生合成构建体，即是单链Fv(scFv)分子、单链抗体片段(scAb)或双特异抗体(diabody)，该双特异抗体包括与轻链可变区相连的重链(VH)可变区，其可为二价的或双特异性的。这样的片段因此包括共价连接VH和VL区域的肽链接子，其对分子的稳定性有利。也可使用VH结构域和VL结构域的较小肽片段。
其他合成构建体包括CDR肽。这些是包含抗原结合决定簇的合成肽。也可以使用拟肽。这些分子通常是构造上受限的有机环，其模拟了CDR环的结构并包括与抗原相互作用的侧链。
合成构建体包括嵌合分子。这样，例如人源化(或灵长类源化)抗体或其衍生物包括在本发明的范围内。人源化抗体的实例是具有人框架区和啮齿类高变区的抗体。合成构建体也包括含共价连接部分的分子，该共价连接部分为该分子提供了除抗原结合以外的其他想要得到的特性。例如该部分可以是标签(例如，荧光或放射性标签)或药学上的活性试剂。
在一个优选实施方式中，该抗体是依那西普(etanercept)。依那西普(ENBREL
Figure A20068001376600121
)是由连接到人IgG的Fc部分的人75千道尔顿(p75)肿瘤坏死因子受体(TNFR)构成的二聚体融合蛋白。依那西普的Fc组分包含CH2结构域、CH3结构域和铰链区，但不包含IgG1的CH1结构域。依那西普在中国仓鼠卵巢(CHO)哺乳动物细胞表达系统通过重组DNA技术产生。其由934个氨基酸组成，分子量大约为150千道尔顿。
依那西普在EP 939121、EP 418014、EP 471701、EP 464533、EP 1132471、EP 417563、EP 620739、EP 670730、EP 1239043、WO91/03553、WO 94/06476、WO 93/19777和US 5605690中有描述。
本发明此方面的实施方式因此扩展到治疗炎性疾病或状况的方法，其包括对有此需要的患者施用治疗有效量的降钙素、糖皮质激素和抗体。
本发明的此方面因此扩展到任选地包含使用说明书的成套的试剂盒，其包括单独、同时或依次对所需患者施用降钙素、糖皮质激素和抗体。
如上所述，本发明的优选实施方式提供了降钙素在制备用于治疗炎性疾病或状况的试剂中的应用，其中降钙素是鲑鱼降钙素或鳗鱼降钙素，该药物进一步包括糖皮质激素以及在治疗类风湿性关节炎中合适的强的松龙。
本发明从而提供了降钙素至今未认识到的抗炎作用的施用和开发。降钙素作为单独试剂具有抗炎性，但与其他抗炎剂例如糖皮质激素一起时，具有更加惊人的抗炎性。降钙素可与强的松龙协同作用。后者的效果很强，足以降低强的松龙的所需剂量至少5倍，从而有可能避免了高剂量类固醇产生的有害副反应(例如，糖皮质激素(GC)诱导的骨质疏松)。
根据以下描述进行的测试，对类患类风湿性关节炎的动物模型施用降钙素与强的松龙的组合，在此模型中使用标准治疗。降钙素的焦点在降低关节周骨骼内升高的破骨细胞吸收，后者与严重类风湿性关节炎相关。然而，未预料到的是发现降钙素在这一模型中，尤其是其与强的松龙一起施用时，具有很强的抗炎作用，其中降钙素增强了低剂量强的松龙的抗炎作用。
本发明第二及其后方面的优选特性作为第一方面的必要修正。
实施例
本发明将通过只引用以下实施例的方式进行进一步阐述，实施例并不用于限制本发明。在实施例中，也引用了一些图示，其中有：
图1显示了CIA与爪肿胀(与关节损伤相关的生理症状)。
图2显示了体重对治疗的作用。
图3显示了临床评分。
图4显示了不同组中发病率的程度。
图5和6公布了图1和3中相同的数据，只显示了CT和Pred+CT组。
图7显示了降钙素单独的抗炎活性。
实施例1：针对实验诱导关节炎的治疗方案的效果的研究
胶原II诱导的关节炎(CIA)。雌Lewis大鼠(体重150±20g；HarlanUK Ltd Bicester，Oxfordshire，England)标准饲料喂养，饮水自由，饲养环境12小时光照/黑暗循环。动物操作根据动物法案(科学程序，1986)，在内政部(Home Office)的许可下进行。牛鼻胶原II(4mg/ml；Sigma-Aldrich Ltd，Poole，UK)溶解在醋酸(0.01M)中，再用同体积的冰冷弗氏不完全佐剂(Sigma-Aldrich)乳化。在第0天，使用氟烷麻醉大鼠，削断尾尖，皮内注射胶原II/佐剂混悬剂(每鼠400μg胶原II)。在第11至13天，明显出现关节炎的第一症状，在第18至21天观察到最强炎症反应。
CIA诱导的发炎限于后腿的脚踝关节和足掌(在严重的情况下也发生在脚趾)。后脚踝按任意标准进行临床评分，从0(无炎症)到3(严重炎症，包括脚踝、脚掌和脚趾)。另外，在第0至第18天间，使用容积测量器(plethysmometer，Ugo Basile，Milan，Italy)测量后爪体积，数值平均后作为对每只动物炎症的量度。
鲑鱼CT溶解在含0.1％BSA的PBS中，以每鼠2μg/kg的剂量给药。强的松龙(强的松龙21-琥珀酸，钠盐)溶解在含0.1％BSA的PBS中，以0.6和3mg/kg(相对于1.2和6.2μmol/kg)的剂量单独或与CT一起腹腔内给药。对照治疗由含0.1％BSA的PBS组成。
图1显示了CIA以爪肿胀的显著提高为特征(与关节损伤相关的生理症状)。使用CT或使用低剂量的强的松龙(Pred)的治疗没有缓和爪肿胀。然而，CT+低剂量强的松龙组合导致了爪肿胀的明显缓解(蓝色菱形)。但使用完全抗炎剂量的GC时，这种作用不再明显。图1中所描述的作用不是动物健康状况改变的继发性作用，因为在不同治疗之间体重没有不同(图2)。图3显示了爪肿胀的变化也反映在临床评分上的改变。最后，图4显示了不同组中发病率的程度。再次，CT+低剂量强的松龙的保护作用是显著的。在所有的图示中，数值是每组n＝10只大鼠的±标准误。使用高剂量强的松龙(有或无CT)以及CT+低剂量强的松龙的两组(蓝色菱形)获得P值小于0.05的显著性差异。图5和6公布了与图1和3相同的数据，只显示了CT和Pred+CT组。
在之前的旧实验中，仅使用每鼠0.5μg降钙素的治疗产生了的中度的抗炎作用。
结论
这些结果显示降钙素与GC的组合治疗对胶原诱导的关节炎模型有抗炎性能，并可使GC剂量的降低行之有效。应当注意到此剂量的CT产生的抗炎作用抑制了5-20％的关节炎反应。
序列表
<110>玛丽女王和威斯菲尔德学院
     伊恩·麦金太尔(MACINTYRE，Ian)
     莫罗·佩雷蒂(PERRETTI，Mauro)
     露西娅·曼奇尼(MANCINI，Lucia)
<120>降钙素在治疗炎性疾病状况中作为组合治疗的应用
<130>P38593WO/NCB
<140>PCT/GB2006/001183
<141>2006-03-30
<150>GB 0506708.7
<151>2005-04-01
<160>12
<170>PatentIn version 3.1
<210>1
<211>32
<212>PRT
<213>猪
<400>1
Cys Ser Asn Leu Ser Thr Cys Val Leu Ser Ala Tyr Trp Arg Asn Leu
1               5                   10                  15
Asn Asn Phe His Arg Phe Ser Gly Met Gly Phe Gly Pro Glu Thr Pro
20                  25                  30
<210>2
<211>32
<212>PRT
<213>牛
<400>2
Cys Ser Asn Leu Ser Thr Cys Val Leu Ser Ala Tyr Trp Lys Asp Leu
1               5                   10                  15
Asn Asn Tyr His Arg Phe Ser Gly Met Gly Phe Gly Pro Glu Thr Pro
            20                  25                  30
<210>3
<211>32
<212>PRT
<213>鲑鱼
<400>3
Cys Ser Asn Leu Ser Thr Cys Val Leu Gly Lys Leu Ser Gln Glu Leu
1               5                   10                  15
His Lys Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Gly Thr Pro
            20                  25                  30
<210>4
<211>32
<212>PRT
<213>鳗鱼
<400>4
Cys Ser Asn Leu Ser Thr Cys Val Leu Gly Lys Leu Ser Gln Glu Leu
1               5                   10                  15
His Lys Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asp Val Gly Ala Gly Thr Pro
            20                  25                  30
<210>5
<211>32
<212>PRT
<213>人
<400>5
Cys Gly Asn Leu Ser Thr Cys Met Leu Gly Thr Tyr Thr Gln Asp Phe
1               5                   10                  15
Asn Lys Phe His Thr Phe Pro Gln Thr Ala Leu Gly Val Gly Ala Pro
            20                  25                  30
<210>6
<211>32
<212>PRT
<213>鸡
<400>6
Cys Ala Ser Leu Ser Thr Cys Val Leu Gly Lys Leu Ser Gln Glu Leu
1               5                   10                  15
His Lys Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asp Val Gly Ala Gly Thr Pro
            20                  25                  30
<210>7
<211>23
<212>PRT
<213>猪
<400>7
Ser Ala Tyr Trp Arg Asn Leu Asn Asn Phe His Arg Phe Ser Gly Met
1               5                  10                  15
Gly Phe Gly Pro Glu Thr Pro
            20
<210>8
<211>23
<212>PRT
<213>牛
<400>8
Ser Ala Tyr Trp Lys Asp Leu Asn Asn Tyr His Arg Phe Ser Gly Met
1               5                   10                  15
Gly Phe Gly Pro Glu Thr Pro
            20
<210>9
<211>23
<212>PRT
<212>鲑鱼
<400>9
Gly Lys Leu Ser Gln Glu Leu His Lys Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr
1               5                   10                  15
Asn Thr Gly Ser Gly Thr Pro
            20
<210>10
<211>23
<212>PRT
<213>鳗鱼
<400>10
Gly Lys Leu Ser Gln Glu Leu His Lys Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr
1               5                   10                  15
Asp Val Gly Ala Gly Thr Pro
            20
<210>11
<211>23
<212>PRT
<213>人
<400>11
Gly Thr Tyr Thr Gln Asp Phe Asn Lys Phe His Thr Phe Pro Gln Thr
1               5                   10                  15
Ala Leu Gly Val Gly Ala Pro
            20
<210>12
<211>23
<212>PRT
<213>鸡
<400>12
Gly Lys Leu Ser Gln Glu Leu His Lys Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr
1               5                   10                  15
Asp Val Gly Ala Gly Thr Pro
            20

Claims (17)

1.降钙素在制备用于治疗炎性疾病或状况的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其中降钙素选自如下构成的组：人、鲑鱼、鳗鱼、猪、牛或鸡的降钙素或者它们的衍生物、片段或变异体。
3.如权利要求1或2所述的应用，其中炎性疾病或状况是类风湿关节炎(RA)、青少年类风湿关节炎(JRA)、骨性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、强制性脊椎炎(AS)、红斑狼疮、多发性硬化(MS)、哮喘或免疫抑制治疗。
4.治疗炎性疾病或状况的方法，其包括对有此需要的患者施用治疗有效量的降钙素。
5.降钙素和糖皮质激素在制备用于治疗炎性疾病或状况的药物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其中糖皮质激素选择如下构成的组：强的松龙、地塞米松、甲基强的松龙、布地奈德、氢化可的松、倍他米松、去炎松和fludrocoritisone强的松龙。
7.治疗炎性疾病或状况的方法，其包括对有此需要的患者施用治疗有效量的降钙素和糖皮质激素。
8.成套的试剂盒，其包括单独、同时或依次对所需患者施用的降钙素和糖皮质激素。
9.根据权利要求1-8任一项所述的应用，其中药物进一步包括抗风湿药物。
10.如权利要求9所述的应用，其中抗风湿药物是甲氨喋呤。
11.治疗炎性疾病或状况的方法，其包括对有此需要的患者施用治疗有效量的降钙素、糖皮质激素和抗风湿药物。
12.成套的试剂盒，其包括单独、同时或依次对所需患者施用的降钙素、糖皮质激素和抗风湿药物。
13.如权利要求1-8中任一项所述的应用，其中药物进一步包括抗体或者其片段或衍生物。
14.如权利要求13所述的应用，其中抗体是针对抗TNF受体(TNF-R)而产生的。
15.如权利要求13或14所述的应用，其中抗体是单克隆抗体。
16.如权利要求15所述的应用，其中单克隆抗体是单克隆抗体融合蛋白。
17.如权利要求16所述的应用，其中单克隆抗体融合蛋白是依那西普。
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