RU2394591C2 - Применение кальцитонина в качестве комбинированной терапии для лечения воспалительных болезненных состояний - Google Patents
Применение кальцитонина в качестве комбинированной терапии для лечения воспалительных болезненных состояний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2394591C2 RU2394591C2 RU2007139888/15A RU2007139888A RU2394591C2 RU 2394591 C2 RU2394591 C2 RU 2394591C2 RU 2007139888/15 A RU2007139888/15 A RU 2007139888/15A RU 2007139888 A RU2007139888 A RU 2007139888A RU 2394591 C2 RU2394591 C2 RU 2394591C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- calcitonin
- glucocorticoid
- inflammatory disease
- treatment
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 title claims abstract description 42
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 title claims abstract description 39
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 title claims abstract description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 20
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title claims description 16
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims abstract description 12
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 9
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 9
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 9
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 claims description 7
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 claims description 7
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 6
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 3
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 claims description 3
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 claims description 3
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 claims description 3
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 24
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 23
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 20
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 10
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 9
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 5
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 5
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 4
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 3
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 206010023203 Joint destruction Diseases 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- VSHJAJRPRRNBEK-LMVCGNDWSA-N eel calcitonin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CS)[C@@H](C)O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C1=CN=CN1 VSHJAJRPRRNBEK-LMVCGNDWSA-N 0.000 description 2
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- FTMJFHVKAXPFIY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloro-N-[1,3-dihydroxy-1-(3-nitrophenyl)propan-2-yl]acetamide Chemical compound OCC(NC(=O)C(Cl)Cl)C(O)c1cccc(c1)[N+]([O-])=O FTMJFHVKAXPFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010051728 Bone erosion Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 101000741447 Gallus gallus Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000741445 Homo sapiens Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000169 anti-osteoclastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 229940045644 human calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001184 hypocalcaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000000051 modifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/23—Calcitonins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и фармакологии и представляет собой фармацевтическую композицию, обладающую противовоспалительной активностью, содержащую кальцитонин и глюкокортикоид в терапевтически эффективных количествах и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение обеспечивает синергетическое действие кальцитонина с преднизолоном, что позволяет снизить требуемую дозу преднизолона, по меньшей мере, пятикратно, и таким образом, потенциально избежать вредных побочных эффектов высоких доз стероидов. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 7 ил.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к применению кальцитонина в качестве комбинированной терапии для лечения воспалительных патологий и поражений кожи ревматического или подагрического происхождения.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Глюкокортикоидные лекарственные средства (GCs) представляют собой мощные иммуносупрессивные и противовоспалительные агенты, которые терапевтически применяют при некоторых воспалительных патологиях. Длительная терапия GCs часто необходима для борьбы с симптомами ревматоидного артрита и других ревматических состояний. Недавние свидетельства показывают, что GCs могут обладать модифицирующим эффектом на заболевание в дополнение к их хорошо подтвержденным противовоспалительным воздействиям. Тем не менее, терапевтическое лечение длительных патологий с использованием GC часто связанно с группой нежелательных побочных эффектов, вовлекающих систему гипоталамус-гипофиз-надпочечники, сердечно-сосудистую систему, равно как и жировой обмен и метаболизм костей. В частности, вторичный остеопороз представляет собой одну из основных проблем, связанных с длительной терапией GC у пациентов с ревматоидным артритом. В вызываемом GC разрежении кости задействовано несколько механизмов, включая прямые эффекты на клетки костной ткани и модуляцию продуцирования цитокинов и факторов роста.
Кальцитонин (СТ или Ct) представляет собой пептидный гормон, лучше всего известный благодаря своей антиостеокластической активности, и является членом семейства белков, гомологи которых идентифицированы у большинства изученных на сегодняшний день видов. Кальцитонины (Cts) представляют собой пептидные гормоны из 32 аминокислотных остатков, которые стали известными, главным образом, за их гипокальциемический эффект и ингибирование резорбции кости. Кальцитонины терапевтически применяют для лечения остеопороза и других заболеваний, связанных с костными нарушениями. Было показано, что кальцитонин лосося (sCt) обладает наибольшей фармацевтической активностью в лечении болезненных состояний человека, в то время как гормон человека (hCt) обладает существенно меньшей активностью, когда его вводят в терапевтической ситуации. В результате, на сегодняшний день кальцитонин лосося (sCt) представляет собой главный Ct для терапевтического применения. Тем не менее, имеет место только 50% гомология последовательностей sCt и hCt, что представляет собой причину иммуногенных реакций у людей при лечении с использованием sCt.
Текущее состояние терапии ревматоидного артрита было существенно улучшено применением новейших биологических терапий, что снизило зависимость от стероидов и нестероидных агентов. Например, одна из наиболее широко применяемых терапий представляет собой Enbrel™, конструкт рецептора TNF-α, соединенный с иммуноглобулином. Тем не менее, вполне эффективные новейшие биологические терапии не подавили полностью, а только значительно смягчили симптомы. Более того, эти новые лекарственные средства очень дороги.
В силу этих причин глюкокортикоиды (GC) до сих пор наиболее широко применяют как мощные иммуносупрессивные и противовоспалительные агенты при всех формах хронического воспаления, включая ревматоидный артрит. Тем не менее, как установлено выше, длительные терапии GC связаны с вторичным остеопорозом, таким образом, полезное противовоспалительное воздействие GC может быть уменьшено усиливающим эффектом на эрозию кости.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно первому аспекту изобретения предложено применение кальцитонина в приготовлении лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания или состояния.
Кальцитонин может быть из любого подходящего источника, включая и выделенные естественные формы гормона, и синтетические, например, из рекомбинантного источника. Пептид кальцитонин может быть выбран из группы, состоящей из кальцитонина человека, лосося, свиньи, быка, угря или курицы или его активного фрагмента или производного. Кальцитониновые пептиды включают пептиды из следующих источников, но не ограничены ими:
Кальцитонины, применяемые по настоящему изобретению, также включают варианты, фрагменты и/или производные пептида кальцитонина.
Примером варианта по настоящему изобретению является слитый белок, содержащий пептид кальцитонин, как определено выше, за исключением замены одной или более чем одной аминокислоты на одну или более чем одну другую аминокислоту. Специалисту известно, то различные аминокислоты обладают похожими свойствами. Одна или более чем одна такая аминокислота вещества часто может быть заменена на одну или более чем одну другую такую аминокислоту без утраты желаемой активности этого вещества.
Таким образом, аминокислоты глицин, аланин, валин, лейцин и изолейцин часто могут быть заменены одна на другую (аминокислоты, имеющие алифатические боковые цепи). Из этих возможных замен предпочтительно, что глицин и аланин применяют для замены одного на другой (поскольку они имеют относительно короткие боковые цепи) и что валин, лейцин и изолейцин применяют для замены одного на другой (поскольку они имеют большие гидрофобные алифатические боковые цепи). Другие аминокислоты, которые часто могут быть заменены одна на другую, включают:
фенилаланин, тирозин и триптофан (аминокислоты, имеющие ароматические боковые цепи), лизин, аргинин и гистидин (аминокислоты, имеющие основные боковые цепи), аспарагиновую и глутаминовую кислоты (аминокислоты, имеющие кислые боковые цепи), аспарагин и глутамин (аминокислоты, имеющие амидные боковые цепи), и цистеин и метионин (аминокислоты, имеющие серосодержащие боковые цепи).
Замены такого рода часто называют «консервативными» или «полуконсервативными» аминокислотными заменами.
Также могут быть сделаны аминокислотные делеции или инсерции по отношению к аминокислотной последовательности для названного выше слитого белка. Таким образом, например, аминокислоты, которые не оказывают существенного эффекта на активность полипептида или по меньшей мере не элиминируют такую активность, могут быть удалены. Такие делеции могут быть полезны, поскольку при еще сохраненной активности могут быть уменьшены общая длина и молекулярная масса полипептида. Это позволяет снизить количество полипептида, требуемое для конкретной цели, например могут быть снижены уровни доз.
Также могут быть сделаны аминокислотные инсерции по отношению к последовательности упомянутого выше слитого белка. Это может быть сделано, чтобы изменить свойства вещества по настоящему изобретению (то есть чтобы содействовать идентификации, очистке или экспрессии, как объяснено выше в отношении слитых белков).
Аминокислотные замены по отношению к данной выше последовательности могут быть сделаны с применением любой подходящей методики, например применением сайт-направленного мутагенеза или твердофазного синтеза.
Следует учесть, что аминокислотные замены или инсерции в пределах объема настоящего изобретения могут быть сделаны с применением встречающихся или не встречающихся в природе аминокислот. Независимо от того, используют ли встречающиеся в природе аминокислоты или синтетические аминокислоты, предпочтительно присутствие только L-аминокислот.
Некоторые предпочтительные замены могут представлять собой замены основных и/или кислых аминокислотных остатков на нейтральные аминокислотные остатки. Другие замены могут представлять собой замену С-концевого остатка на гомосерин (Hse).
Примеры производных включают формирование внутримолекулярных дисульфидных связей между остатками цистеина в пептиде или другими модификациями, так что образуется циклическая или кольцевая структура, но не ограничены ими. Могут быть сделаны другие посттрансляционные модификации, такие как фосфорилирование, гликозилирование, N-концевое амидирование и тому подобное. Гликозилирование может представлять собой добавление сахарного остатка, такого как группировка N-ацетил-D-глюкозамин.
Фрагменты пептида кальцитонина включают кальцитониновые пептиды, усеченные посредством делеции аминокислотных остатков с 1 по 9. Тем не менее, может быть предпочтительно, что остатки по меньшей мере с 17 по 21 присутствуют во фрагменте кальцитонина.
Последовательности фрагментов, усеченных посредством делеции остатков с 1 по 9, представляют собой следующие:
Предпочтительные для применения по настоящему изобретению пептиды представляют собой кальцитонин лосося (sCt), кальцитонин угря (eCt) и кальцитонин человека (hCt) из естественных или рекомбинантных источников или их активный фрагмент, например фрагмент (1-9), как описано выше.
Лечение воспалительного заболевания или состояния может включать профилактику, равно как и лечение заболевания. Субъектом лечения может быть человек или субъект, не являющийся человеком.
Воспалительное заболевание или состояние может включать ревматоидный артрит (RA), ювенильный ревматоидный артрит (JRA), остеоартрит, псориаз, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит (AS), красную волчанку, рассеянный склероз (MS), астму или иммуносупрессивную терапию (например, после операции трансплантации).
Кальцитонин, применяемый соответствии с этим аспектом изобретения, может быть изготовлен для применения любым подходящим способом. Лекарственное средство будут обычно поставлять как часть стерильной фармацевтической композиции, которая будет обычно включать фармацевтически приемлемый носитель. Эта фармацевтическая композиция может быть в любой подходящей форме (в зависимости от желаемого способа ее введения пациенту).
Она может быть предоставлена в виде стандартной лекарственной формы, будет обычно предоставлена в герметичном контейнере и может быть предоставлена как часть набора. Такой набор будет обычно (хотя и не обязательно) включать инструкции по применению. Он может включать множество указанных стандартных лекарственных форм.
Фармацевтическая композиция может быть адаптирована для введения любым подходящим способом, например пероральным (включая трансбуккальный или сублингвальный), ректальным, назальным, местным (включая трансбуккальный, сублингвальный или чрескожный), вагинальным или парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или внутрикожный) способом. Такие композиции могут быть приготовлены любым известным в фармацевтической области способом, например смешиванием активного ингредиента с носителем (носителями) или эксципиентом (эксципиентами) в стерильных условиях.
Фармацевтические композиции, адаптированные для перорального введения, могут быть представлены как дискретные единицы, такие как капсулы или таблетки, как порошки или гранулы, как растворы, сиропы или суспензии (в водных или неводных жидкостях, или как съедобные пены или кремы, или как эмульсии).
Подходящие эксципиенты для таблеток или твердых желатиновых капсул включают лактозу, кукурузный крахмал или их производные, стеариновую кислоту или ее соли.
Подходящие эксципиенты для мягких желатиновых капсул включают, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие высокомолекулярные спирты и тому подобное.
Эксципиенты, которые могут быть применены для приготовления растворов и сиропов, включают, например, воду, высокомолекулярные спирты и сахара. Для приготовления суспензий могут быть применены масла (например, растительные масла) для получения суспензий типа «масло в воде» и типа «вода в масле».
Фармацевтические композиции, адаптированные для чрескожного введения, могут быть представлены как дискретные пластыри для сохранения тесного контакта с эпидермисом реципиента в течение длительного периода времени. Например, активный ингредиент может быть доставлен из пластыря лекарственным электрофорезом, как, в общем, описано в Pharmaceutical Research, 3(6):318 (1986).
Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть изготовлены как мази, кремы, суспензии, лосьоны, порошки, растворы, пасты, гели, распыляемые растворы, аэрозоли или масла. Для инфекций глаза или других наружных тканей, например рта и кожи, композиции предпочтительно применяют как местные мазь или крем. При изготовлении в виде мази активный ингредиент может быть применен с парафиновой или водорастворимой мазевой основой. Альтернативно, активный ингредиент может быть изготовлен в виде крема с основой типа крема «масло в воде» или типа «вода в масле». Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения в глаз, включают глазные капли, где активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, особенно водном растворителе. Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения в рот, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта.
Фармацевтические композиции, адаптированные для ректального введения, могут быть представлены как суппозитории или клизмы.
Фармацевтические композиции, адаптированные для назального введения, где носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частиц, например, в пределах от 20 до 500 микрон, который вводят способом, которым принимают лекарственный порошок для вдыхания через нос, то есть быстрой ингаляцией через носовой ход из контейнера с порошком, удерживаемого близко к носу. Подходящие композиции для введения как распыляемый раствор для носа или капли для носа, где носитель представляет собой жидкость, включают водные или масляные растворы активного ингредиента.
Фармацевтические композиции, адаптированные для введения ингаляцией, включают тонкодисперсные порошки и аэрозоли, которые могут быть произведены посредством различных типов аэрозолей под давлением, небулайзеров или инсуффляторов с отмеренной дозой.
Фармацевтические композиции, адаптированные для вагинального введения, могут быть представлены как пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или распыляемые композиции.
Фармацевтические композиции, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, которые приводят композицию в состояние устойчивой изотоничности с кровью предполагаемого реципиента; водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители. Эксципиенты, которые могут быть применены для инъекционных растворов, включают, например, воду, спирты, высокомолекулярные спирты, глицерин и растительные масла. Композиции могут быть представлены в упаковках для однократного или многократного приема, например герметичных ампулах и флаконах, и их можно хранить в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Приготовленные для немедленного применения инъекционные растворы и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Фармацевтические композиции могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, отдушки, соли (вещества по настоящему изобретению могут сами по себе быть представлены в форме фармацевтически приемлемой соли), буферы, покрывающие агенты или антиоксиданты. В дополнении к веществу по настоящему изобретению они могут также содержать терапевтически активные агенты.
Дозы вещества по настоящему изобретению могут варьировать в широких пределах в зависимости от заболевания или расстройства, подлежащего лечению, возраста и состояния индивида, подлежащего лечению и тому подобного, и, в конечном счете, врач будет определять подходящие дозы для применения.
Эта доза может быть повторена так часто, как необходимо. При развитии побочных эффектов количество и/или частота доз могут быть снижены в соответствии с обычной клинической практикой.
Воплощения в соответствии с этим аспектом изобретения, таким образом, распространяются на способ лечения воспалительного заболевания или состояния, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества кальцитонина.
По второму аспекту изобретения предложено применение кальцитонина, глюкокортикоида в приготовлении лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания или состояния.
Глюкокортикоид может представлять собой преднизон, преднизолон, дексаметазон, метилпреднизолон, будесонид, гидрокортизон, бетаметазон, триамцинолон или флудрокортизон. Преднизолон может представлять собой предпочтительный глюкокортикоид.
Преимущество этого аспекта изобретения состоит в том, что он позволяет снизить дозу глюкокортикоида (таким образом, снизить эффект вторичного остеопороза). Кальцитонин может эффективно действовать как функциональный антагонист вызываемого глюкокортикоидами разрежения кости. Комбинация кальцитонина и глюкокортикоида в лечении воспалительного заболевания или состояния обеспечивает синергетический эффект по сравнению с традиционным лечением с применением глюкокортикоидов самих по себе.
Воплощения в соответствии с этим аспектом изобретения, таким образом, распространяются на способ лечения воспалительного заболевания или состояния, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества кальцитонина и глюкокортикоида.
Этот аспект изобретения, таким образом, также распространяется на набор, возможно, содержащий инструкции по применению, включающий кальцитонин и глюкокортикоид для раздельного, одновременного или последовательного введения субъекту, нуждающемуся в этом.
По третьему аспекту изобретения предложено применение по первому или по второму аспекту изобретения, где лекарственное средство дополнительно содержит противоревматическое лекарственное средство.
Противоревматическое лекарственное средство может представлять собой метотрексат или сульфасалазин.
Воплощения в соответствии с этим аспектом изобретения, таким образом, распространяются на способ лечения воспалительного заболевания или состояния, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества кальцитонина, глюкокортикоида и противоревматического лекарственного средства.
Этот аспект изобретения, таким образом, также распространяется на набор, возможно, содержащий инструкции по применению, включающий кальцитонин, глюкокортикоид и противоревматическое лекарственное средство для раздельного, одновременного или последовательного введения субъекту, нуждающемуся в этом.
По четвертому аспекту изобретения предложено применение по первому или по второму аспекту изобретения, где лекарственное средство дополнительно содержит антитело.
Антитело может быть моноклональным или поликлональным. Антитела могут представлять собой человеческие или из нечеловеческого источника. Гуманизированные или полностью человеческие антитела могут быть предпочтительными согласно воплощениям изобретения, где субъект, подлежащий лечению, представляет собой человека.
Поликлональные антитела могут быть индуцированы стимуляцией их продукции у подходящего животного-хозяина (например, мыши, крысы, морской свинки, кролика, овцы, козы или обезьяны) инъекцией животному подходящего гаптена. При необходимости совместно с веществом по настоящему изобретению может быть введен адъювант. Антитела могут затем быть очищены посредством их связывания с веществом по настоящему изобретению.
Подходяще, гаптен представляет собой вещество, связанное с началом или прогрессированием воспалительного заболевания или состояния, такое как, например, TNF-рецептор (TNF-R).
Моноклональные антитела могут быть получены из гибридом. Они могут быть образованы слиянием клеток миеломы и клеток селезенки, продуцирующих желаемое антитело, с целью образования иммортализованной линии клеток. Это представляет собой хорошо известную методику Kohler & Milstein (Nature, 256 52-55 (1975)). Методики для получения моноклональных и поликлональных антител, которые связываются с определенным белком, сейчас хорошо развиты в этой области техники. Их обсуждают в стандартных руководствах по иммунологии, например в Roitt et al, Immunology second edition (1989), Churchill Livingstone, London. Альтернативно, может быть применена технология фагового дисплея (McCafferty et al., Nature 348: 552-554 (1990); и как описано в WO 92/01047).
В дополнение к полным антителам термин "антитело" распространяется на их части, способные связывать гаптены. Таким образом, настоящее изобретение включает фрагменты и синтетические конструкты антител. Примеры фрагментов и синтетических конструктов антител даны Dougall et al в Tibtech 12 372-379(1994).
Фрагменты антител включают, например, фрагменты Fab, F(ab')2 и Fv (см. Roitt et al [выше]). Fv-фрагменты могут быть модифицированы для получения синтетического конструкта, известного как одноцепочечная молекула Fv (scFv), одноцепочечный фрагмент антитела (scAb) или диатело, содержащее вариабельный домен тяжелой (VH) цепи, связанный с вариабельным доменом легкой (VL) цепи, который может быть бивалентным или биспецифичным. Такие фрагменты могут, таким образом, включать пептидный линкер, ковалентно связывающий области VH и VL, что способствует стабильности молекулы. Также могут быть применены меньшие пептидные фрагменты домена VH и домена VL.
Другие синтетические конструкты включают пептиды гипервариабельных участков (CDR). Это синтетические пептиды, содержащие детерминанты, связывающие антиген. Также могут быть применены пептидные миметики. Эти молекулы обычно представляют собой конформационно ограниченные органические кольца, имитирующие структуру CDR-петли и включающие боковые цепи, взаимодействующие с антигеном.
Синтетические конструкты включают химерные молекулы. Таким образом, например, гуманизированные (или приматизированные) антитела или их производные входят в объем настоящего изобретения. Пример гуманизированного антитела представляет собой антитело с каркасными областями человека, но гипервариабельными участками грызуна. Синтетические конструкты также включают молекулы, содержащие ковалентно связанную группировку, которая обеспечивает молекулу некоторыми желаемыми свойствами, в дополнение к связыванию антигена. Например, группировка может представлять собой метку (например, флуоресцентную или радиоактивную метку) или фармацевтически активный агент.
В предпочтительном воплощении антитело представляет собой этанерцепт. Этанерцепт (ENBREL®) представляет собой димерный слитый белок, состоящий из внеклеточной связывающей лиганд области человеческого рецептора фактора некроза опухоли (TNFR) массой 75 килодальтон (р75), связанной с Fc-областью человеческого IgG1. Fc-компонент этанерцепта содержит домен СН2, домен СH3 и шарнирный участок, но не домен СН1 IgG1. Этанерцепт получают с помощью рекомбинантной ДНК-технологии в системе экспрессии клеток млекопитающих яичника китайского хомячка (СНО). Он состоит из 934 аминокислот и имеет кажущуюся молекулярную массу приблизительно 150 килодальтон.
Этанерцепт описан в ЕР 939121, ЕР 418014, ЕР 471701, ЕР 464533, ЕР 1132471, ЕР 417563, ЕР 620739, ЕР 670730, ЕР 1239043, WO 91/03553, WO 94/06476, WO 93/19777 и US 5605690.
Воплощения в соответствии с этим аспектом изобретения, таким образом, распространяются на способ лечения воспалительного заболевания или состояния, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества кальцитонина, глюкокортикоида и антитела.
Этот аспект изобретения, таким образом, также распространяется на набор, возможно, содержащий инструкции по применению, включающий кальцитонин, глюкокортикоид и антитело для раздельного, одновременного или последовательного введения субъекту.
По предпочтительному воплощению изобретения предложено применение, как описано выше, кальцитонина в приготовлении агента для лечения воспалительного заболевания или состояния, где кальцитонин представляет собой кальцитонин лосося или кальцитонин угря и лекарственное средство дополнительно включает глюкокортикоид, подходяще преднизолон, в лечении ревматоидного артрита.
Таким образом, согласно настоящему изобретению предложено введение и применение до настоящего времени неизвестного противовоспалительного эффекта кальцитонина. Кальцитонин является противовоспалительным как одиночный агент, но даже более существенно эффективен с другими противовоспалительными агентами, такими как глюкокортикоиды. Кальцитонин действует синергетически с преднизолоном. Последний эффект достаточно силен для того, чтобы снизить требуемую дозу преднизолона по меньшей мере пятикратно и, таким образом, потенциально избежать вредных побочных эффектов высоких доз стероидов (например, вызываемого глюкортикоидами (GC) остеопороза).
Были проведены тесты, как описано ниже, с введением кальцитонина в животной модели ревматоидного артрита в комбинации с преднизолоном, стандартным лечением в этой модели. Фокусом кальцитонина было снизить увеличенную остеокластную резорбцию в периартикулярной кости, что связано с тяжелым ревматоидным артритом. Тем не менее, неожиданно было обнаружено, что кальцитонин обладает сильным противовоспалительным эффектом в этой модели, особенно при совместном введении с преднизолоном, когда кальцитонин усиливал противовоспалительный эффект низкой дозы преднизолона.
Предпочтительные признаки для второго и последующих аспектов изобретения представляют собой такие, как для первого аспекта с соответствующими изменениями.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение будет сейчас также описано путем иллюстрации только со ссылкой на следующие примеры, которые не следует интерпретировать как ограничение изобретения. В примерах также сделаны ссылки на некоторые графические материалы, где:
на Фиг.1 показана взаимосвязь между CIA и припухлостью лап (физикальный симптом, связанный с разрушением суставов);
на Фиг.2 показано влияние массы тела на лечение;
на Фиг.3 показаны клинические показатели;
на Фиг.4 показан уровень заболеваемости в различных группах;
на Фиг.5 и 6 приведены те же данные, что на Фиг.1 и 3, показывая только группы СТ и Pred+CT;
на Фиг.7 показана противовоспалительная активность кальцитонина самого по себе.
Эксперимент 1: Изучение эффекта лечебного протокола на экспериментально вызванный артрит
Артрит, вызываемый коллагеном II типа (CIA). Самок крыс Lewis (масса тела 150±20 г; Harlan UK Ltd Bicester, Oxfordshire, England) кормили стандартным гранулированным кормом, и животные имели свободный доступ к воде, и содержали животных на циклах 12 ч свет/темнота. Работу на животных проводили по лицензии от Home Office в соответствии с Animals (Scientific Procedures) Act (1986). Бычий назальный коллаген II типа (4 мг/мл; Sigma-Aldrich Ltd, Poole, UK) растворяли в уксусной кислоте (0,01 М), затем эмульгировали таким же объемом ледяного неполного адъюванта Фрейнда (Sigma-Aldrich). На 0 день крыс анестезировали галотаном, брили основание хвоста и внутрикожно инъецировали суспензию коллаген II типа/адъювант (400 мкг коллагена II типа на крысу). Первые признаки артрита были очевидны на 11 и 13 дни, причем максимальное воспаление наблюдали на 18-21 дни.
Вызванное СIА воспаление включало голеностопные суставы и подушечки лап задних конечностей (в тяжелых случаях с вовлечением пальцев). Голеностопные суставы задних конечностей клинически оценивали по условной шкале, ранжированной от 0 (отсутствие воспаления) до трех (тяжелое воспаление, вовлекающее голеностопные суставы, подушечки лап и пальцы). В дополнение, с 0 по 18 дни измеряли объемы задних лап с применением плетизмометра (Ugo Basile, Milan, Italy) и значения усредняли для измерения воспаления для каждого животного.
СТ лосося растворяли в физиологическом растворе с фосфатным буфером (PBS) с 0,1% бычьим сывороточным альбумином (BSA) и давали ежедневно в дозе 2 мкг/кг на крысу. Преднизолон (преднизолон 21-гемисукцинат, натриевая соль), сам по себе или с СТ, растворяли в PBS с 0,1% BSA и вводили внутрибрюшинно (i.p.) в дозах 0,6 и 3 мг/кг (соответственно 1,2 и 6,2 мкмоль/кг). Контрольные лечения состояли из PBS с 0,1% BSA.
На Фиг.1 показано, что CIA характеризовался заметным увеличением припухлости лап (физикального симптома, связанного с разрушением суставов). Лечение СТ или низкой дозой преднизолона (Pred) не изменяло припухлость лап. Тем не менее, комбинация СТ + низкая доза преднизолона приводила к заметному ослаблению припухлости лап (черные ромбы). Этот эффект более не наблюдали, когда применяли полную противовоспалительную дозу GC. Эффекты, описанные на Фиг.1, не были вторичными по отношению к изменению состояния здоровья животных, поскольку масса тела не различалась при разных лечениях (Фиг.2). На Фиг.3 показано, что изменения припухлости лап были также отражены в изменениях в клинических показателях. В заключение, на Фиг.4 проиллюстрирован уровень заболеваемости в различных группах. Вновь, защитный эффект СТ + низкой дозы преднизолона заметен. Во всех этих графических материалах величины представлены как среднее ± стандартная средняя ошибка (s.e.mean) при n=10 крыс на группу. Статистическое различие с Р-критерием, меньшим чем 0,05, было достигнуто двумя группами с высокой дозой преднизолона (с СТ или без него), равно как и группой СТ + низкая доза преднизолона (черные ромбы). На Фиг.5 и 6 приведены те же данные, что Фиг.1 и 3, показывая только группы СТ и Pred+CT.
В предшествовавших более ранних экспериментах лечение кальцитонином (0,5 мкг/крыса) оказывало мягкое противовоспалительное действие само по себе (см. Фиг.7).
Заключение
Эти результаты показывают, что комбинированное лечение кальцитонином с GC обладает противовоспалительными свойствами в модели вызываемого коллагеном артрита и позволит снизить эффективную дозу GC. Также следует отметить противовоспалительные эффекты, вызванные этой дозой СТ, которая ингибировала от 5 до 20% артритического ответа.
Claims (11)
1. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью, содержащая кальцитонин и глюкокортикоид в терапевтически эффективных количествах и фармацевтически приемлемый носитель.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где глюкокортикоид выбран из группы, состоящей из преднизона, преднизолона, дексаметазона, метилпреднизолона, будесонида, гидрокортизона, бетаметазона, триамцинолона и флудрокортизона.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая противоревматическое лекарственное средство.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая моноклональное антитело против рецептора фактора некроза опухоли (TNF-R), либо его фрагмент или производное.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4 для применения в лечении воспалительного заболевания или состояния.
6. Применение кальцитонина и глюкокортикоида в приготовлении лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания или состояния.
7. Применение по п.6, где глюкокортикоид выбран из группы, состоящей из преднизона, преднизолона, дексаметазона, метилпреднизолона, будесонида, гидрокортизона, бетаметазона, триамцинолона и флудрокортизона.
8. Применение по п.6, где лекарственное средство дополнительно содержит противоревматическое лекарственное средство.
9. Применение по п.6, где лекарственное средство дополнительно содержит моноклональное антитело против рецептора фактора некроза опухоли (TNF-R), либо его фрагмент или производное.
10. Набор для лечения воспалительного заболевания или состояния, включающий кальцитонин и глюкокортикоид, для раздельного, одновременного или последовательного введения субъекту, нуждающемуся в этом.
11. Набор для лечения воспалительного заболевания или состояния, включающий кальцитонин, глюкокортикоид и противоревматическое лекарственное средство, для раздельного, одновременного или последовательного введения субъекту, нуждающемуся в этом.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0506708.7A GB0506708D0 (en) | 2005-04-01 | 2005-04-01 | Use of calcitonin as combined treatment therapy for the management of inflammatory disease conditions |
| GB0506708.7 | 2005-04-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007139888A RU2007139888A (ru) | 2009-05-10 |
| RU2394591C2 true RU2394591C2 (ru) | 2010-07-20 |
Family
ID=34586589
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007139888/15A RU2394591C2 (ru) | 2005-04-01 | 2006-03-30 | Применение кальцитонина в качестве комбинированной терапии для лечения воспалительных болезненных состояний |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080160025A1 (ru) |
| EP (1) | EP1868627B1 (ru) |
| JP (2) | JP2008534566A (ru) |
| KR (1) | KR20080017001A (ru) |
| CN (1) | CN101180070A (ru) |
| AU (1) | AU2006228334A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0612220A2 (ru) |
| CA (1) | CA2603156A1 (ru) |
| GB (1) | GB0506708D0 (ru) |
| IL (1) | IL186286A0 (ru) |
| MX (1) | MX2007012078A (ru) |
| RU (1) | RU2394591C2 (ru) |
| WO (1) | WO2006103455A2 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120071410A1 (en) | 2010-09-21 | 2012-03-22 | Unigene Laboratories Inc. | Calcitonin products and therapies for treating inflammatory or degenerative diseases |
| UY34105A (es) | 2011-06-03 | 2012-07-31 | Lg Life Sciences Ltd | Formulación líquida estable de etanercept |
| JP6002835B2 (ja) * | 2013-03-27 | 2016-10-05 | 大鵬薬品工業株式会社 | 低用量イリノテカン塩酸塩水和物を含有する抗腫瘍剤 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2149631C1 (ru) * | 1994-07-22 | 2000-05-27 | Эли Лилли Энд Компани | Способ ингибирования остеопороза, фармацевтический препарат для ингибирования остеопороза |
| WO2005009949A2 (en) * | 2003-06-30 | 2005-02-03 | Merck & Co., Inc. | 17-acetamido-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4006269A1 (de) * | 1990-02-28 | 1991-08-29 | Max Planck Gesellschaft | Antikoerper gegen den tumor-nekrosefaktor-rezeptor |
| US6593292B1 (en) * | 1999-08-24 | 2003-07-15 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues |
| US20060002935A1 (en) * | 2002-06-28 | 2006-01-05 | Domantis Limited | Tumor Necrosis Factor Receptor 1 antagonists and methods of use therefor |
-
2005
- 2005-04-01 GB GBGB0506708.7A patent/GB0506708D0/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-03-30 CA CA002603156A patent/CA2603156A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-30 EP EP06726589.2A patent/EP1868627B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2006-03-30 JP JP2008503594A patent/JP2008534566A/ja not_active Withdrawn
- 2006-03-30 MX MX2007012078A patent/MX2007012078A/es active IP Right Grant
- 2006-03-30 US US11/910,023 patent/US20080160025A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-30 CN CNA2006800137667A patent/CN101180070A/zh active Pending
- 2006-03-30 RU RU2007139888/15A patent/RU2394591C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-03-30 BR BRPI0612220-5A patent/BRPI0612220A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-03-30 WO PCT/GB2006/001183 patent/WO2006103455A2/en not_active Ceased
- 2006-03-30 AU AU2006228334A patent/AU2006228334A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-30 KR KR1020077025348A patent/KR20080017001A/ko not_active Ceased
-
2007
- 2007-09-25 IL IL186286A patent/IL186286A0/en unknown
-
2012
- 2012-09-13 JP JP2012201476A patent/JP2013032360A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2149631C1 (ru) * | 1994-07-22 | 2000-05-27 | Эли Лилли Энд Компани | Способ ингибирования остеопороза, фармацевтический препарат для ингибирования остеопороза |
| WO2005009949A2 (en) * | 2003-06-30 | 2005-02-03 | Merck & Co., Inc. | 17-acetamido-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Goldstein MF «Chronic glucocorticoid therapy-induced osteoporosis in patients with obstructive lung disease». Chest. 1999 Dec; 116(6): 1733-49. * |
| Gonsoli G. et. al. "Calcitonin in rheumatologie osteoporosis aspects and prelimin evalution of pathophysiology and clinical features", Clinica terapeutica, Societa Editrice, Universo, Rome, vol.118, no.1, 1996, pages 37-47. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2006103455A2 (en) | 2006-10-05 |
| IL186286A0 (en) | 2008-01-20 |
| EP1868627B1 (en) | 2014-10-15 |
| RU2007139888A (ru) | 2009-05-10 |
| CA2603156A1 (en) | 2006-10-05 |
| WO2006103455A3 (en) | 2007-03-01 |
| GB0506708D0 (en) | 2005-05-11 |
| EP1868627A2 (en) | 2007-12-26 |
| MX2007012078A (es) | 2008-02-22 |
| JP2013032360A (ja) | 2013-02-14 |
| KR20080017001A (ko) | 2008-02-25 |
| JP2008534566A (ja) | 2008-08-28 |
| CN101180070A (zh) | 2008-05-14 |
| US20080160025A1 (en) | 2008-07-03 |
| AU2006228334A1 (en) | 2006-10-05 |
| BRPI0612220A2 (pt) | 2010-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7757439B2 (ja) | アクチビンｉｉｂ型受容体変異体を含むポリペプチドおよび医薬組成物 | |
| EP3706777B1 (en) | Activin receptor type iia variants and methods of use thereof | |
| AU2007336563B2 (en) | Pharmaceutical composition, comprising an anti-CD6 monoclonal antibody used in the diagnosis and treatment of rheumatoid arthritis | |
| CN119241685A (zh) | 激活素受体iia型变体及其使用方法 | |
| KR20190002563A (ko) | 항-혈액 수지상 세포 항원 2 항체의 임상적 사용을 위한 약제학적 조성물 및 투약 요법 | |
| KR20150109386A (ko) | 뒤시엔느 근위축증의 치료에서의 항-Flt-1 항체 | |
| RU2394591C2 (ru) | Применение кальцитонина в качестве комбинированной терапии для лечения воспалительных болезненных состояний | |
| HK40127518A (zh) | 激活素受体iib型变体及其使用方法 | |
| HK40115905A (en) | Activin receptor type iia variants and methods of use thereof | |
| JP2022524814A (ja) | 抗ｌｉｎｇｏ－１抗体を含む医薬組成物 | |
| EP4277928A1 (en) | Compositions and methods for treating osteoarthritis, rheumatoid arthritis, and joint and tendon disorders | |
| HK40037556B (en) | Activin receptor type iia variants and methods of use thereof | |
| HK40037556A (en) | Activin receptor type iia variants and methods of use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150331 |