CN101170985A - 可硬化的抗微生物牙科组合物和方法 - Google Patents

可硬化的抗微生物牙科组合物和方法 Download PDF

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Abstract

本申请提供了牙科组合物，其制造方法，以及包括抗微生物脂质组分和可硬化组分的牙科组合物的使用方法。

Description

可硬化的抗微生物牙科组合物和方法
背景技术
由于耐药细菌感染的惊人增长，用于口腔护理中的抗生素对于处理活性传染病方面受到了限制。典型地，在对抗导致疾病的微生物的战争中，杀菌剂和消毒剂已经用于口腔环境中。例如，戊二醛、氯己定、季铵盐、三氯生等经常在口腔清洗、dentrifices、和牙齿修复物例如浸蚀剂、涂膜、粘合剂等中用于口腔卫生。最近，季铵盐的反应性聚合物正在被用作固定的抗微生物牙科粘合剂。
这样的抗微生物材料通常在对抗窄谱病原性细菌方面具有有限的有效性。例如，阳离子季铵盐倾向于在口腔中与金属离子螯合并失去其有效性。因此，需要具有抗微生物活性的新型牙科组合物。
发明内容
本发明提供具有抗微生物活性的牙科组合物，其适用于局部处理(治疗或者预防)由微生物引起或加重的病症。更具体地说，本发明的牙科组合物适用于制备特别是在所述口腔环境中有效对抗一种或多种微生物(包括病毒，细菌，酵母，霉菌，真菌，微浆体，和原生动物)的牙科材料和物品。
在一个实施方案中，本发明提供牙科组合物，其包括：有效量的抗微生物脂质组分，包括多元醇的(C7-C12)饱和脂肪酸酯、多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪酸酯、多元醇的(C7-C12)饱和脂肪醚、多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪醚、其烷氧基化的衍生物、或者其组合，其中所述烷氧基化衍生物具有每摩尔多元醇少于5摩尔醇盐；条件是对于蔗糖以外的多元醇，所述酯包括单酯，和所述醚包括单醚，以及对于蔗糖，所述酯包括单酯、二酯或者其组合，和所述醚包括单醚、二醚或者其组合；和可硬化的组分。
对于某些实施方案，所述可硬化的组分包括酸官能度。对于某些实施方案，所述酸官能度包括羧酸官能度、磷酸官能度、膦酸官能度、磺酸官能度、或者其组合。
对于某些实施方案，本发明的组合物还包括引发剂体系。
对于某些实施方案，所述可硬化的组分包括烯属不饱和化合物。对于某些实施方案，所述烯属不饱和化合物选自具有酸官能度的烯属不饱和化合物、没有酸官能度的烯属不饱和化合物、和其组合。对于某些实施方案，所述烯属不饱和化合物是(甲基)丙烯酸酯化合物。
对于某些实施方案，所述可硬化的组分包括玻璃离聚物粘固剂。对于某些实施方案，所述玻璃离聚物粘固剂是树脂改性的玻璃离聚物粘固剂。
对于某些实施方案，所述可硬化的组分包括聚醚、聚硅氧烷、或者其组合。
对于某些实施方案，所述可硬化的组分包括环氧化物、乙烯基醚、或者其组合。
对于某些实施方案，所述抗微生物脂质组分包括甘油单月桂酸酯、甘油单癸酸酯、甘油单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单癸酸酯、丙二醇单辛酸酯、或者其组合。
对于某些实施方案，所述抗微生物脂质组分的存在量为至少0.1wt％。
对于某些实施方案，所述抗微生物脂质组分包括多元醇的单酯、多元醇的单醚、或者其烷氧基化衍生物，并且所述抗微生物脂质组分还包括基于所述抗微生物脂质组分总重量计的不大于15wt％的其二酯或三酯、二醚或三醚、烷氧基化衍生物、或者其组合。
对于某些实施方案，本发明的牙科组合物还可以包括不同于所述抗微生物脂质组分的有效量的增强剂组分。对于某些实施方案，所述增强剂组分可以包括羧酸。对于某些实施方案，所述增强剂组分可以包括α-羟酸。对于某些实施方案，所述增强剂组分包括α-羟酸、β-羟酸、螯合剂、(C1-C4)烷基羧酸、(C6-C12)芳基羧酸、(C6-C12)芳烷基羧酸、(C6-C12)烷芳基羧酸、酚类化合物、(C1-C10)烷基醇、醚二醇、或者其组合。对于某些实施方案，所述增强剂组分的总浓度相对于脂质组分的总浓度，基于重量计，在10∶1至1∶300的范围内。
对于某些实施方案，本发明的牙科组合物可以进一步包括不同于所述抗微生物脂质组分的有效量的表面活性剂组分。对于某些实施方案，所述表面活性剂组分可以包括磺酸盐表面活性剂、硫酸盐表面活性剂、膦酸盐表面活性剂、磷酸盐表面活性剂、泊洛沙姆表面活性剂、阳离子表面活性剂、或者其混合物。对于某些实施方案，所述表面活性剂组分可以包括磺酸盐表面活性剂、硫酸盐表面活性剂、泊洛沙姆表面活性剂、或者其混合物。对于某些实施方案，所述表面活性剂组分是二辛基磺基琥珀酸钠。对于某些实施方案，所述表面活性剂组分是泊洛沙姆，所述泊洛沙姆包括聚环氧乙烷和聚氧化丙烯的共聚物。对于某些实施方案，所述表面活性剂组分的总浓度与抗微生物脂质组分的总浓度，基于重量计，在5∶1至1∶1 00的范围内。
对于某些实施方案，本发明的牙科组合物还可以包括填料。
对于某些实施方案，本发明的牙科组合物选自牙科粘合剂、正牙粘合剂、复合物、修复物、牙科粘固剂、正牙粘固剂、密封剂、涂料、印模材料、填充材料、和其组合。
本发明还提供制备牙科物品的方法。所述方法包括：将抗微生物脂质组分和可硬化的组分组合以形成本发明的牙科组合物；并将所述组合物硬化以构成选自牙冠、齿桥、牙贴面、嵌体、高嵌体、填料、磨坯(mill blank)、印模材料、正牙设备、假体、和修整或抛光机的牙科物品。
定义
如本文中所用的，“可硬化的”组分指一种组分，其能够进行聚合和/或交联反应，包括，例如，涉及一种或多种能够硬化的化合物的光聚合反应和化学聚合技术(例如，形成可有效聚合烯属不饱和化合物、环氧乙烷化合物等的自由基的离子反应或者化学反应)。硬化反应还包括酸-碱固化反应(setting reaction)，例如通常用于形成粘固剂的组合物的那些(例如，聚羧酸锌粘固剂，玻璃-离聚物粘固剂，等等)。
如本文中所用的，“牙科组合物”指用于口腔环境中的可硬化组合物，包括例如，牙科粘合剂、正牙粘合剂、复合物、修复物、牙科粘固剂、正牙粘固剂、密封剂、涂料、印模材料、填充材料、和其组合。在一些实施方案中，包括可硬化组分的本发明的牙科组合物可以被硬化以构成选自牙冠、齿桥、牙贴面、嵌体、高嵌体、填料、磨坯、印模材料、正牙设备、假体(例如，部分或全口托牙)、和修整或抛光设备的牙科物品，用于牙病预防或者修复治疗(例如，预防剂例如牙杯、牙刷、抛光剂)。如本文中所用的，“牙科粘合剂”指非填充或者轻度填充的牙科组合物(例如，少于40重量％的填料)，其典型地用于将可固化的牙科材料(例如，填充材料)粘附于牙齿表面。在硬化后，所述牙科组合物典型地不是发粘的或者粘性的，并因此不是被称为压敏粘合剂(PSA)的材料类别。
如本文中所用的，“牙科粘固剂”指高度填充的牙科组合物(例如，至少为40重量％的填料)，其典型地用于将预成型或预固化的牙科物品(例如，嵌体，高嵌体，牙冠，等等)粘附于牙齿表面。
如本文中所用的“正牙粘固剂”指一种组合物，其典型地用作在牙齿结构(例如，牙齿)上的预处理，以将正牙用具(例如，牙环)粘附于所述牙齿结构上。
如本文中所用的，“正牙粘合剂”指高度填充的组合物(例如，至少40重量％的填料)，其典型地用于将正牙用具(例如，托槽)粘附于牙齿结构(例如，牙齿)的表面。通常，将所述牙齿结构表面，例如，通过侵蚀、涂底、和/或应用粘合剂进行预处理以提高所述正牙粘合剂或者正牙粘固剂与所述牙齿结构表面的粘合。
如本文中所用的，“印模材料”指一种材料，其以软化的或者低粘度的形式(未固化状态)用于制成在所述口腔内的硬和/或软组织的准确印模，并然后固化成硬的或者高粘度的形式(固化状态)，该形式表现出所述硬和/或软组织的负模型。在所述固化状态中，所述印模材料需要能接受低粘度材料(例如，石膏浆)，其在固化(即硬化)后表现出所述口腔的硬和/或软组织的正模型。
如本文中所用的，“填充材料”指一种组合物，其用于填充在所述牙齿中的缺陷以修复其功能。这样的填充材料经常为两部分体系，当将这些部分混合时，逐渐凝固。这样的材料可以是玻璃离聚物、树脂改性的玻璃离聚物或者自固化的树脂基复合物，典型地具有甲基丙烯酸酯或者环氧树脂的基质。
如本文中所用的，“(甲基)丙烯酰基”是关于“丙烯酰基”和/或“甲基丙烯酰基”的简写术语。例如，“(甲基)丙烯酰氧基”基团是关于丙烯酰氧基(即，CH2＝CHC(O)O-)和/或甲基丙烯酰氧基(即，CH2＝C(CH3)C(O)O-)的简写术语。
“有效量”是指所述抗微生物脂质组分加上所述增强剂组分(当在组合物中存在时)和/或所述表面活性剂组分(当在组合物中存在时)的量，其作为整体，提供了减少、预防或消灭一种或多种微生物、使得产生可接受的微生物水平的抗微生物(包括，例如，抗病毒，抗细菌或抗真菌)活性。典型地，可接受的微生物水平足够低，不能导致临床症状，并且希望是检测不到的水平。应该了解的是，在本发明的组合物中，当单独考虑时，所述组分的浓度或量可能不能杀灭到可接受的水平，或可能不能杀灭广谱的有害微生物，或不能快速杀灭；然而，当一起使用时，这些组分提供了增强的(优选协同的)抗微生物活性(与相同组分在相同条件下单独使用时比较)。
“增强剂”是指增强所述抗微生物脂质组分有效性的组分，使得当分别使用减去所述抗微生物脂质组分的组合物和使用减去所述增强剂组分的组合物时，它们不能提供与所述组合物作为整体相同水平的抗微生物活性。例如，在所述抗微生物脂质组分不存在时，增强剂组分也许不能提供任何明显的抗微生物活性。所述增强效果可以与杀灭水平、杀灭速度、和/或被杀灭的微生物谱相关，并且也许不在所有的微生物中都发生。事实上。杀灭的增强水平最通常是在革兰氏阴性细菌如大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli)中见到。增强剂可以是增效剂，使得当其与所述组合物的其余部分组合时，该组合物作为整体表现出的活性大于减去所述增强剂组分的组合物和减去所述抗微生物脂质组分的组合物的活性的总和。
“微生物”是指细菌，酵母菌，霉菌，真菌，原生动物，支原体及病毒(包括脂质包膜的RNA和DNA病毒)。
“杀菌剂”是指杀灭致病和非致病微生物的化学剂。如G.Nicoletti等人在“The Antimicrobial Activity in vitro of chlorhexidine，a mixture ofisothiazolinones(Kathon CG)and cetyl trimethyl ammoniumbromide(CTAB)”Journal of Hospital Infection，23，87-111(1993)中所述，在使用适当的中和剂的杀灭率测定(Rate of Kill assay)中，当在35℃的Mueller Hinton培养基中以0.25wt％的浓度进行试验时，优选的杀菌剂表现出在60分钟内使绿脓杆菌(P.aeruginosa)和金黄色葡萄球菌(S.aureus)都从最初的1-3×107cfu/ml的接种物起有至少4个对数减少。杀菌剂通常干扰细胞代谢和/或胞外被膜。杀菌剂有时指的是消毒剂，尤其是当用于处理硬表面时。
“抗微生物脂质”指具有至少一个(C6)烷基或者亚烷基链(优选至少一个(C7)链，和更优选至少一个(C8)链)的，和优选具有水溶解度不大于1.0克/100克(1.0g/100g)去离子水的杀菌剂。优选的抗微生物脂质的水溶解度为不大于0.5g/100g去离子水，更优选不大于0.25g/100g去离子水，和甚至更优选不大于0.10g/100g去离子水。溶解度利用放射性标记化合物如Henrik Vorum等人，在Biochimica et. Biophysica Acta.，1126，135-142(1992)中的“Conventional solubilityEstimations”in solubility of Long-Chain Fatty Acids in Phosphate Buffer中所描述的那样确定。优选的抗微生物脂质在去离子水中的溶解度为至少100微克(μg)/100克去离子水，更优选至少500μg/100g去离子水，和甚至更优选至少1000μg/100g去离子水。所述抗微生物脂质优选具有亲水/亲脂平衡(HLB)至多为6.2，更优选至多5.8，和甚至更优选至多5.5。所述抗微生物脂质优选HLB至少为3，优选至少3.2，和甚至更优选至少3.4。
除非另作说明，如本文中所用的“脂族”指具有至少6个(奇数或者偶数)碳原子的直链或支链烷基或者亚烷基部分。
术语“包括”及其变体，当这些术语在说明书和权利要求中出现时，不具有限制性含义。
如本文所用的“一”、“一个”、“所述的”、“至少一种”和“一种或多种”可互换使用。术语“和/或”是指所列要素的一种或全部。
同样在本文中，由端点引述的数值范围包括在该范围内包含的所有数字(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。
本发明的以上说明并不意于描述本发明的每个公开的实施方案或每种实施。后面的说明更具体地示例性说明了实施方案。在整个本申请的几个地方，通过列举实施例提供指导，所述实施例可以不同的组合使用。在每个例子中，所述的列举仅仅是示范组，不应理解为是排他的列举。
具体实施方式
本发明提供包括抗微生物脂质组分的牙科组合物。还提供制造和使用这样的牙科组合物的方法。这样的组合物具有抗微生物活力，并可用于局部处理(治疗或预防)由微生物引起或加重的病症。更具体而言，这样的组合物适用于制备尤其是在口腔环境中有效对抗一种或多种微生物(包括病毒，细菌，酵母，霉菌，真菌，微浆体，和原生动物)的牙科材料和物品。
本发明提供了包括抗微生物脂质组分和可硬化组分的牙科组合物。这样的牙科组合物典型地通过将所述抗微生物脂质组分与所述可硬化组分组合而制备。本发明的牙科组合物的其它任选组分包括，例如，增强剂，表面活性剂和填料。
本发明的牙科组合物(硬化前后)都可以具有抗微生物活力，并优选对于对抗广谱的细菌有活性，所述细菌包括葛兰氏阳性和葛兰氏阴性细菌。某些优选的实施方案对抗变形链球菌(S.mutans)的活性为好至优秀。变形链球菌具有粘附到硬表面，例如牙齿上的倾向，形成生物膜或斑块。这样的集落化最终可以导致许多不希望的临床副作用，包括龋齿的开始、钙化斑块、刺激牙龈组织直到导致牙周病等。因此，在牙科材料，例如粘合剂或者复合物中使用抗微生物剂的一些临床益处，不仅在于修复时杀灭口腔中的有害细菌，还在于抑制生物膜和继发龋齿的形成。
正如在实施例部分的详细叙述的那样，通过本文描述的细菌杀灭率试验方法(Bacteria Kill Rate Test Method)的评价，有效量的某些本发明组合物(固化之前)提供了减少变形链球菌大于2个对数，优选减少大于3个对数，和更优选减少大于4个对数。通过本文描述的扩大的消毒剂试验方法(Extended Disinfectant Test Method)的评价，有效量的某些本发明组合物(固化后)提供了变形链球菌的减少大于3个对数，优选减少大于5个对数，和更优选减少大于8个对数。另外，通过本文所述的变形链球菌粘附试验法(S.mutans Bacteria AdherenceTest Method)的评价，由某些实施方案制备的硬化盘显示了抵抗生物膜/斑块(归因于变形链球菌)粘着到所述盘表面的倾向。
抗微生物脂质组分
所述抗微生物脂质组分是提供至少部分抗微生物活性的组合物的组分。也就是说，所述抗微生物脂质组分对于至少一种微生物具有至少一些抗微生物活性。它通常被认为是本发明组合物的活性组分。
在某些实施方案中，所述抗微生物脂质优选具有水溶解度为不大于1.0克/100克(1.0g/100g)去离子水。更优选的抗微生物脂质的水溶解度为不大于0.5g/100g去离子水，甚至更优选不大于0.25g/100g去离子水，和甚至更优选不大于0.10g/100g去离子水。优选的抗微生物脂质在去离子水中的溶解度为至少100微克(μg)/100克去离子水，更优选至少500μg/100g去离子水，和甚至更优选至少1000μg/100g去离子水。
所述抗微生物脂质优选具有亲水/亲脂平衡(HLB)为至多6.2，更优选至多5.8，和甚至更优选至多5.5。所述抗微生物脂质优选HLB为至少3，优选至少3.2，和甚至更优选至少3.4。
优选的抗微生物脂质没有电荷，并具有含至少7个碳原子的烷基或烯基烃链。
某些实施方案中，所述抗微生物脂质组分优选包括一种或多种多元醇的脂肪酸酯、多元醇的脂肪族醚、或者其烷氧基化衍生物(酯和醚的任一或二者)、或其组合。更特定和优选地，所述抗微生物组分选自下列基团：多元醇的(C7-C14)饱和脂肪酸酯(优选，多元醇的(C7-C12)饱和脂肪酸酯，和更优选多元醇的(C8-12)饱和脂肪酸酯)，多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪酸酯(优选，多元醇的(C12-C22)不饱和脂肪酸酯)，多元醇的(C7-C14)饱和脂肪醚(优选，多元醇的(C7-C12)饱和脂肪醚，和更优选多元醇的(C8-C12)饱和脂肪醚)，多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪醚(优选，多元醇的(C12-C22)不饱和脂肪醚)，其烷氧基化衍生物，和其组合。优选地，所述酯和醚是单酯和单醚，除非它们是蔗糖的酯和醚，这种情况下，他们可以是单酯、二酯、单醚、或者单醚。不同组合的单酯、二酯、单醚和二醚可用于本发明的组合物中。
多元醇的脂肪酸酯优选为式(R1-C(O)-O)n-R2，其中R1是(C7-C14)饱和脂肪酸(优选(C7-C12)饱和脂肪酸，和更优选(C8-C12)饱和脂肪酸)的残基，或者(C8-C22)不饱和脂肪酸(优选(C12-C22)不饱和的，包括多不饱和的，脂肪酸)的残基，R2是多元醇(典型地优选甘油、丙二醇、和蔗糖，虽然也能使用其他各种，包括季戊四醇、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇，等等)的残基，和n＝1或者2。R2基团包括至少一个游离羟基(优选甘油、丙二醇或蔗糖的残基)。优选的多元醇的脂肪酸酯是来源于C7、C8、C9、C10、C11和C12饱和脂肪酸的酯。用于其中所述多元醇是甘油或丙二醇的实施方案，n＝1，尽管当它是蔗糖时，n＝1或2。
示例性的脂肪酸单酯包括但不限于，月桂酸的甘油单酯(月桂酸单甘油酯)、辛酸的甘油单酯(辛酸单甘油酯)、和癸酸的甘油单酯(癸酸单甘油酯)，和月桂酸、辛酸和癸酸的丙二醇单酯，以及蔗糖的月桂酸、辛酸和癸酸单酯。其它的脂肪酸单酯包括油酸(18∶1)、亚油酸(18∶2)、亚麻酸(18∶3)和花生四烯酸(arachonic)(20∶4)不饱和(包括多不饱和)的脂肪酸的甘油和丙二醇单酯。如通常所知的，例如18∶1，意味着所述化合物具有18个碳原子和1个碳-碳双键。优选的不饱和链具有以顺式异构体形式的至少一个不饱和基团。在某些优选的实施方案中，适合用于本发明组合物的脂肪酸单酯包括已知的月桂酸、辛酸和癸酸的单酯，例如已知的GML或商品名为LAURICIDIN(月桂酸的甘油单酯，通常称为月桂酸单甘油酯或单月桂酸甘油酯)、甘油单癸酸酯、甘油单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单癸酸酯、丙二醇单辛酸酯、和其组合。
典型的蔗糖的脂肪酸二酯包括但不限于，蔗糖的月桂酸、辛酸和癸酸二酯，以及其组合。
多元醇的脂肪族醚优选为式(R3-O)n-R4，其中R3是(C7-C14)饱和脂族基团(优选(C7-C12)饱和脂族基团，和更优选(C8-C12)饱和脂族基团)，或(C8-C22)不饱和的脂族基团(优选(C12-C22)不饱和的、包括多不饱和的、脂族基团)，R4是甘油、蔗糖或丙二醇的残基，并且n＝1或2。对于甘油和丙二醇，n＝1，和对于蔗糖，n＝1或2。优选的脂肪族醚是(C7-C14)烷基的单醚(更优选(C7-C12)烷基，和甚至更优选(C8-C12)烷基)。
典型的脂族的单醚包括但不限于，月桂基甘油基醚，辛基甘油基醚，辛酰基甘油基醚，月桂基丙二醇醚，辛基丙二醇醚，和辛酰基丙二醇醚。其它的脂族单醚包括油基(18∶1)、亚油基(18∶2)、亚麻基(18∶3)和花生四烯基(20∶4)的不饱和和多不饱和脂肪醇的甘油和丙二醇单醚。在某些优选的实施方案中，适合用于本发明组合物的脂族单醚包括月桂基甘油基醚、辛基甘油基醚、辛酰基甘油基醚、月桂基丙二醇醚、辛基丙二醇醚、辛酰基丙二醇醚、和其组合。不饱和链优选具有以顺式异构体形式的至少一个不饱和键。
上述脂肪酸酯和脂肪族醚的烷氧基化衍生物(例如，在剩余的一个或多个醇基团上被乙氧基化和/或丙氧基化的那些)，只要总体烷氧基化保持得相对低，就还具有抗微生物活力。优选的烷氧基化水平公开在美国专利No.5,208,257(Kabara)中。在所述酯和醚被乙氧基化的情况下，环氧乙烷的总摩尔数优选少于5，和更优选少于2。
通过常规方法，多元醇的脂肪酸酯或脂肪族醚可以被烷氧基化，优选乙氧基化和/或丙氧基化。烷氧基化的化合物优选选自环氧乙烷、环氧丙烷和其混合物，以及类似的环氧乙烷化合物。
本发明的组合物包括在适当水平下的一种或多种脂肪酸酯、脂肪族醚、烷氧基化的脂肪酸酯、或烷氧基化的脂肪族醚，以产生所需的结果。这样的组合物优选包括所述材料的总量为基于“待用”或“所用”的组合物的总重量计的至少0.01重量百分数(wt-％)，更优选至少0.1wt-％，甚至更优选至少0.25wt-％，甚至更优选至少0.5wt-％，和甚至更优选至少1wt-％。在优选的实施方案中，它们存在的总量基于“待用”或“所用”的组合物计为不大于20wt-％，更优选不大于15wt-％，甚至更优选不大于10wt-％，和甚至更优选不大于5wt-％。某些组合物如果在使用前准备烯释，则其可以是较高的浓度。
包括一种或多种脂肪酸单酯、脂族单醚或其烷氧基化衍生物的优选的本发明组合物，也可以包括少量的二-或三-脂肪酸酯(即，脂肪酸二-或三-酯)、二-或三-脂肪族醚(即，脂族二-或三-醚)、或其烷氧基化衍生物。优选地，这样的组分的存在量为基于所述抗微生物脂质组分的总重量计的不超过50wt-％，更优选不超过40wt-％，甚至更优选不超过25wt-％，甚至更优选不超过15wt-％，甚至更优选不超过10wt-％，甚至更优选不超过7wt-％，甚至更优选不超过6wt-％，和甚至更优选不超过5wt-％。例如，对于甘油的单酯、单醚或烷氧基化的衍生物，基于存在于所述组合物中的抗微生物脂质组分的总重量计，优选存在不超过15wt-％，更优选不超过10wt-％，甚至更优选不超过7wt-％，甚至更优选不超过6wt-％，和甚至更优选不超过5wt-％的二酯、二醚、三酯、三醚或其烷氧基化的衍生物。但是，正如在下文中更详细说明的，如果所述制剂因为酯交换反应起初包括游离的甘油，则原料中可以容许较高浓度的二-和三-酯。
虽然在有些情况下期望避免二-或三-酯作为所述原材料的组分，但在制备本发明的某些组合物中，可以使用相对纯粹的三酯(例如，作为疏水组分)并具有有效的抗微生物活性。
本发明的抗微生物脂质组分优选不与在所述组合物内的其它成分或组分反应，并且因此不会在所述组合物内被总体或者部分改性或消耗。这样的反应性可以显著影响所述抗微生物脂质组分和整个所述组合物的抗微生物活力。
为了获得迅速的抗微生物活性，制剂可以在所述组合物中并入一种或多种接近或优选超过在所述疏水相中的溶解限度的抗微生物脂质。虽然不想受到理论的限制，但明显可知优先分配到所述疏水性组分中的抗微生物脂质不适于杀灭存在于所述组织中或所述组织上的水相中或与之结合的微生物。在大多数组合物中，优选以所述疏水性组分在23℃溶解限度的至少60％，优选至少75％，更优选至少100％，和最优选至少120％，并入所述抗微生物脂质。这通过制造没有所述抗微生物脂质的制剂、分离所述相(例如，通过离心或其它适当的分离技术)、和通过添加逐渐增大的抗微生物脂质水平直至出现沉淀来测定溶解限而方便地确定。本领域技术人员将认识到为了精确测定，必须避免产生过饱和溶液。
增强剂组分
本发明的组合物优选包括增强剂(优选增效剂)，以增强抗微生物活性，尤其是对抗革兰氏阴性细菌，如大肠杆菌(E，coli)和假单孢菌(Psuedomonas sp.)。所选择的增强剂优选影响所述细菌的细胞被膜。尽管不受限于理论，但目前相信，所述增强剂通过使所述抗微生物脂质更容易地进入所述细胞的细胞质和/或通过促进所述细胞被膜的破坏而发挥作用。所述增强剂组分可包括α-羟基酸、β-羟基酸、其它羧酸、酚类化合物(例如某些抗氧化剂和对羟基苯甲酸酯类)、单羟基醇、螯合剂、或二醇醚(即，醚二醇)。如果需要，可使用增强剂的多种组合。
所述α-羟基酸、β-羟基酸、和其它羧酸增强剂优选以它们的质子化的游离酸形式存在。不必所有的酸性增强剂都以游离酸形式存在，然而，下列的优选浓度是指以所述游离酸形式存在的量。另外，可以加入非α羟基酸、β-羟基酸或其它羧酸增强剂，以便酸化所述制剂或将其缓冲在保持抗微生物活性的pH下。另外，包括羧酸基团的螯合剂增强剂优选与以其游离酸形式的至少一个、和更优选至少两个羧酸基团的形式存在。下文给出的浓度假定情况就是如此。
一种或多种增强剂可以适当的浓度用于本发明的组合物中，以产生所需的结果。在优选的实施方案中，它们存在的总量，基于待用的组合物的总重量为大于0.01wt％，更优选大于0.1wt％的量，甚至更优选大于0.2wt％的量，甚至更优选大于0.25wt％的量，和最优选大于约0.4wt％的量。在优选的实施方案中，它们存在的总量，基于待用的组合物的总重量为不大于20wt％。这些浓度典型地适用于α-羟基酸、β-羟基酸、其它羧酸、螯合剂、酚醛塑料、醚二醇、和(C5-C10)单羟基醇。通常，对于(C1-C4)单羟基醇需要较高的浓度，这将在后面详细描述。
所述α-羟基酸、β-羟基酸、和其它羧酸增强剂，以及包括羧酸基团的螯合剂，在每100克配制的组合物中优选以不大于100毫摩尔的浓度存在。在大多数实施方案中，α-羟基酸、β-羟基酸、和其它羧酸增强剂，以及包括羧酸基团的螯合剂，优选以每100克配制的组合物不大于75毫摩尔的浓度存在，更优选每100克不大于50毫摩尔，和最优选每100克不大于25毫摩尔。
所述增强剂组分的总浓度相对于所述抗微生物脂质组分的总浓度，优选基于重量计为10∶1到1∶300的范围内，和更优选5∶1到1∶10。
当使用增强剂时，另外需要考虑的是在所述组合物中的溶解度和物理稳定性。本文所述的许多增强剂在疏水性组分中是不溶的。
或者，所述增强剂可以超过溶解限度的量存在，条件是该组合物是物理稳定的。这可通过使用抗微生物脂质不明显出现分层(例如沉降或乳油化)的粘度充分的组合物而实现。
α-羟基酸。
α-羟基酸典型地是由下式表示的化合物：
R5(CR6OH)nCOOH
其中：R5和R6各自独立地为H、(C1-C8)烷基(直链、支链、或环状基团)、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳烷基、或(C6-C12)烷芳基(其中所述芳烷基或烷芳基中的烷基为直链、支链、或环状的)，其中R5和R6可任选被一个或多个羧酸基团取代；并且n＝1-3，优选n＝1-2。
典型的α-羟基酸包括但不限于：乳酸、苹果酸、柠檬酸、2-羟基丁酸、扁桃酸、葡糖酸、乙醇酸、酒石酸、α-羟基辛酸(α-hydroxyoctanoicacid)、和α-羟基羊脂酸(α-hydroxycaprylic acid)，及其衍生物(如被羟基、苯基、羟苯基、烷基、卤素、及其组合取代的化合物)。优选的α-羟基酸包括：乳酸、苹果酸和扁桃酸。这些酸可为D、L或DL的形式，并且可以其游离酸、内酯、或部分盐的形式存在。所有的这些形式都被术语“酸”所包括。优选地，所述酸以游离酸的形式存在。在某些优选的实施方案中，可用于本发明组合物中的α-羟基酸选自乳酸、扁桃酸、和苹果酸，及其混合物。其它适当的α-羟基酸在美国专利5,665,776(Yu)中描述。
一种或多种α-羟基酸可以适当的水平用于本发明组合物中，以产生所需的结果。在优选的实施方案中，它们存在的总量，基于待使用的组合物的总重量，为至少0.25wt％，更优选至少0.5wt％，和甚至更优选至少1wt％，在优选的实施方案中，它们存在的总量，基于待用的组合物的总重量，为不大于10wt％，更优选不大于5wt％，和甚至更优选不大于3wt％。较高的浓度可变得具有刺激性。
α-羟基酸增强剂与总的抗微生物脂质组分的比例优选为至多10∶1，更优选至多5∶1，和甚至更优选至多1∶1。α-羟基酸增强剂与总的抗微生物脂质组分的比例优选为至少1∶20，更优选至少1∶12，和甚至更优选至少1∶5。优选α-羟基酸增强剂与总的抗微生物脂质组分的比例在1∶12到1∶1的范围内。
β-羟基酸
β-羟基酸是典型地由下式表示的化合物：
R7(CR8OH)n(CHR9)mCOOH    或
Figure S200680015944XD00161
其中：R7、R8和R9各自独立地为H、(C1-C8)烷基(饱和的直链、支链或环状基团)、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳烷基、或(C6-C12)烷芳基(其中所述芳烷基或烷芳基中的烷基为直链、支链或环状)，其中R7和R8可任选被一个或多个羧酸基团取代；m＝0或1；n＝1-3(优选地，n＝1-2)；以及R21为H、(C1-C4)烷基或卤素。
典型的β-羟基酸包括但不限于：水杨酸，β-羟基丁酸，托品酸，4-氨基水杨酸，和曲索卡酸。在某些优选的实施方案中，可用于本发明组合物中的β-羟基酸选自水杨酸、β-羟基丁酸、及其混合物。其它适合的β-羟基酸描述于美国专利5,665,776(Yu)中。
一种或多种β-羟基酸可以适当的浓度在本发明的组合物中使用以产生所需的结果。在优选的实施方案中，它们存在的总量，基于待用的组合物的总重量，为至少0.1wt％，更优选至少0.25wt％，和甚至更优选至少0.5wt％。在优选的实施方案中，它们存在的总量，基于待用的组合物的总重量，为不大于10wt％，更优选不大于5wt％，和甚至更优选不大于3wt％。较高的浓度可变得有刺激性。
β-羟基酸增强剂与总的抗微生物脂质组分的比例优选为至多10∶1，更优选至多5∶1，和甚至更优选至多1∶1。β-羟基酸增强剂与总的抗微生物脂质组分的比例优选为至少1∶20，更优选至少1∶15，和甚至更优选至少1∶10。优选β-羟基酸增强剂与总的抗微生物脂质组分的比例在1∶15到1∶1的范围内。
在具有低浓度水的体系中，或在基本上不含水的体系中，酯交换可能是这些活性成分的脂肪酸单酯和烷氧基化的衍生物损失、以及含羧酸的增强剂由于酯化作用损失的主要途径。因此，某些α-羟基酸(AHA)和β-羟基酸(BHA)是特别优选的，因为相信这些不太可能会通过所述AHA或BHA的羟基的反应，使所述酯类的抗微生物脂质或其它酯发生酯交换。例如，水杨酸在某些制剂中可能是特别优选的，因为酚羟基比脂肪族羟基更具酸性，并且因此反应的可能性小得多。在无水或含水量低的制剂中，其它特别优选的化合物包括乳酸、扁桃酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸和羟基乙酸。不包括羟基的苯甲酸和取代苯甲酸类，尽管不是羟酸，但也由于降低的形成酯基的倾向而被优选。
其它羧酸
除了α-和β-羧酸之外的羧酸适用于所述增强剂组分中。这些包括典型地含有等于或低于16个碳原子，和经常等于或低于12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基或烷芳基羧酸。这些中的优选类别可以由下式表示：
R10(CR11 2)nCOOH
其中：R10和R11各自独立地为H、(C1-C4)烷基(其可为直链、支链或环状基团)、(C6-C12)芳基、既含芳基又含烷基(其可为直链、支链或环状基团)的(C6-C16)基团，其中R10和R11可任选被一个或多个羧酸基取代；以及n＝0-3，优选地，n＝0-2。优选地，所述羧酸为(C1-C4)烷基羧酸、(C6-C12)芳烷基羧酸、或(C6-C16)烷芳基羧酸。
典型的酸包括但不限于：醋酸、丙酸、苯甲酸、苄型酸(benzylicacid)、壬基苯甲酸、对羟基苯甲酸、维生素A酸，等。特别优选苯甲酸。
一种或多种羧酸(除了α-或β-羟基酸之外)可以适当的浓度在本发明的组合物中使用以产生所需的结果。在优选的实施方案中，它们存在的总量为基于待用的浓缩组合物的至少0.1wt％，更优选至少0.25wt％，甚至更优选至少0.5wt％，和最优选至少1wt％。在优选的实施方案中，它们存在的总量，基于待用的组合物，为不大于10wt％，更优选不大于5wt％，和甚至更优选不大于3wt％。
羧酸(除了α-或β-羟基酸之外)的总浓度与所述抗微生物脂质组分的总浓度的比例，基于重量计，优选在10∶1到1∶100的范围内，更优选2∶1到1∶10。
螯合剂
螯合剂典型地是具有能够与在溶液中的金属离子配位的多个位点的有机化合物。典型地，这些螯合剂是聚阴离子化合物并且最好与多价金属离子配位。典型的螯合剂包括但不限于：乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐(例如，EDTA(Na)2，EDTA(Na)4，EDTA(Ca)，EDTA(K)2)，酸式焦磷酸钠，酸性六偏磷酸钠，己二酸，琥珀酸，聚磷酸，酸式焦磷酸钠，六偏磷酸钠，酸化六偏磷酸钠，次氮基三(亚甲基膦酸)，二亚乙基三胺五乙酸，亚乙基双(氧代亚乙基次氮基)四乙酸，乙二醇醚二氨基四乙酸，乙二醇-O，O’双(2-氨基乙基)-N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)，N-(2-羟乙基)乙二胺-N，N’，N’-三乙酸三钠盐(HETA)，聚乙二醇二氨基四乙酸，1-羟基乙烯，1，1-二膦酸(HEDP)，和二亚乙基三胺五-(亚甲基膦酸)。任何这些螯合剂也可以它们部分或完全的盐形式使用。某些羧酸，特别是所述α-羟基酸和β-羟基酸，还可用作螯合剂，例如苹果酸、柠檬酸和酒石酸。
螯合剂还包括对二价铁或三价铁离子如铁载体、以及铁结合蛋白的结合具有高度特异性的化合物。铁结合蛋白包括，例如乳铁蛋白和铁传递蛋白。铁载体包括，例如肠螯素、肠菌素、弧菌素、鳗弧菌素(anguibactin)、绿脓菌鳌铁蛋白、绿脓菌荧光素和气菌素。
在某些优选的实施方案中，可用于本发明组合物中的螯合剂包括选自以下的那些：乙二胺四乙酸及其盐、琥珀酸、及其混合物。优选地，使用游离酸形式的或单盐或二盐形式的EDTA。
一种或多种螯合剂可以适当的浓度用于本发明的组合物以产生所希望的结果。在优选的实施方案中，它们存在的总量，基于待用的组合物的重量，为至少0.01wt％，更优选至少0.05wt％，甚至更优选至少0.1wt％，和甚至更优选至少1wt％。在优选的方案中，它们存在的总量，基于待用的组合物的重量，为不大于10wt％，更优选不大于5wt％，和甚至更优选不大于1wt％。
基于重量计，螯合剂(除了α-羟基酸或β-羟基酸之外)的总浓度与所述抗微生物脂质组分的总浓度的比例优选在10∶1到1∶100的范围内，并且更优选1∶1到1∶10。
酚类化合物
酚类化合物增强剂(即酚或酚衍生物)典型地是具有以下通式结构(包括至少一个通过氧与环连接的基团)的化合物：
Figure S200680015944XD00201
其中：m为0到3(特别为1到3)，n为1到3(特别为1到2)，每个R12独立地为含有最多12个碳原子(特别为最多8个碳原子)的烷基或烯基，其任选在链内或链上被O取代(例如羰基)或在链上被OH取代，并且每个R13独立地为H或最多8个碳原子(特别为最多6个碳原子)的烷基或烯基，其任选在链内或链上被O取代(例如羰基)或在链上被OH被取代，但是当R13为H时，n优选为1或2。
酚类增强剂的例子包括但不限于：丁基化羟基苯甲醚，如3(2)-叔丁基-4-甲氧基苯酚(BHA)、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)、3，5-二叔丁基-4-羟基苄基苯酚、2，6-二-叔-4-己基苯酚、2，6-二叔-4-辛基苯酚、2，6-二叔-4-癸基苯酚、2，6-二叔丁基-4-乙基苯酚、2，6-二叔-4-丁基苯酚、2，5-二叔丁基苯酚、3，5-二叔丁基苯酚、4，6-二叔丁基-间苯二酚、对羟基苯甲酸甲酯(4-羟基苯甲酸甲酯)、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、及其组合。优选的酚类化合物是具有上述通式结构的酚类物质，其中R13＝H，并且其中R12是最多8个碳原子的烷基或烯基，并且n为1、2或3，特别是其中至少一个R12是丁基，和特别是叔丁基，并且特别是其无毒成员。一些优选的酚类增效剂是BHA、BHT、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、和对羟基苯甲酸丁酯，及其组合。
一种或多种酚类化合物可以适当的水平在本发明的组合物中使用，以产生所希望的结果。在医药级组合物中，所述酚类化合物的浓度可以大幅度改变，但是，当上述酯以上文所述的范围内存在时，基于所述组合物的总重量的低达0.001wt％可以是有效的。在优选的实施方案中，它们存在的总量，基于待用的组合物的总重量，为至少0.01wt％，更优选至少0.10wt％，和甚至更优选至少0.25wt％。在优选的实施方案中，它们存在的总量，基于待用的组合物的总重量，为不大于8wt％，更优选不大于4wt％，和甚至更优选不大于2wt％。
基于重量计，优选酚的总浓度与所述抗微生物脂质组分的总浓度的比例在10∶1到1∶300的范围内，和更优选1∶1到1∶10。
除非要用要随后稀释的浓缩制剂，通常应遵守上述的酚类浓度。另一方面，所述酚类和所述抗微生物脂质组分的提供抗微生物作用的最小浓度将随具体应用而改变。
单羟基醇
另外的增强剂类别包括含1-10个碳原子的单羟基醇。这包括低级(即，C1-C4)单羟基醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇)以及长链(即，C5-C10)单羟基醇(例如，异丁醇、叔丁醇、辛醇和癸醇)。其它适用的醇包括苯氧基乙醇、苄醇、和薄荷醇。在某些优选的实施方案中，可用于本发明组合物中的醇选自：甲醇、乙醇、异丙醇、及其混合物。
一种或多种醇可以适当的水平用于本发明的组合物以产生所希望的结果。在优选的实施方案中，短链(即，C1-C4)醇存在的总量，基于待用的组合物的总重量，为至少10wt％，甚至更优选至少15wt％，甚至更优选至少20wt％，和甚至更优选至少25wt％。
在优选的实施方案中，所述(C1-C4)醇存在的总量，基于待用的组合物的总重量，为不大于90wt％，更优选不大于70wt％，甚至更优选不大于60wt％，和甚至更优选不大于50wt％。
对于某些应用，低级醇由于强烈的气味和潜在的刺痛和刺激性，可能不是优选的。这尤其会在较高水平时发生。在其中考虑到刺痛或灼痛的应用中，(C1-C4)醇的浓度优选低于20wt％，更优选低于约15wt％。
在另一个优选的实施方案中，长链(即，C5-C10)醇存在的总量，基于待用的组合物，为至少0.1wt％，更优选至少0.25wt％，和甚至更优选至少0.5wt％，和最优选至少1.0wt％。在优选的实施方案中，所述(C5-C10)醇存在的总量，基于待用的的组合物的总重量，为不大于10wt％，更优选不大于5wt％，和甚至更优选不大于2wt％。
醚二醇
另外的增强剂类别包括醚二醇。示例性的醚二醇包括下式所示的那些：
R′-O-(CH2CHR″O)n(CH2CHR″O)H
其中：R′＝H、(C1-C8)烷基、(C6-C12)芳基或(C6-C12)芳烷基、或(C6-C12)烷芳基；并且每个R″独立地＝H、甲基、或乙基；并且n＝0-5，优选n＝1-3。例子包括2-苯氧基乙醇、二丙二醇、三乙二醇，所列产品在商品名称DOWANOL DB(二(乙二醇)丁基醚)、DOWANOL DPM(二(丙二醇)单甲醚)、和DOWANOL TPnB(三(丙二醇)单丁醚)下获得，以及还有其它许多得自Dow Chemical，MidlandMI的一些。
一种或多种醚二醇可以适当的水平用于本发明的组合物以产生所希望的结果。在优选的实施方案中，它们存在的总量，基于待用的组合物的总重量，为至少0.01wt％。在优选的实施方案中，它们存在的量，基于待用的组合物的总重量，不大于20wt％。
表面活性剂
本发明的组合物可以任选包括一种或多种表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂的存在可以用于乳化所述组合物和帮助润湿所述表面和/或有助于接触所述微生物。如本文所用的，术语“表面活性剂”是指两性分子(具有共价结合的极性和非极性区域的分子)，其能够降低水的表面张力和/或水与不可混溶液体之间的界面张力。该术语意于包括皂类、去污剂、乳化剂、表面活性剂等。所述表面活性剂可以是阳离子、阴离子、非离子、或两性的。其包括多种常规的表面活性剂。如果需要，可使用不同表面活性剂的组合。
某些乙氧基化的表面活性剂可能减少或消除所述抗微生物脂质组分的抗微生物效力。其确切机制未知，而且并非所有的乙氧基化表面活性剂都表现出这种消极作用。例如，已经证明，泊洛沙姆(聚环氧乙烷/聚环氧丙烷)表面活性剂与所述抗微生物脂质组分是符合的，但是乙氧基化的山梨糖脂肪酸酯，例如那些由ICI以商品名TWEEN售卖的产品可能不符合。应当注意到，这些是广泛意义上的概括，并且活性可能是制剂依赖性的。
应当注意到，某些抗微生物脂质是两性分子并且可能具有表面活性。例如，本文所述的某些抗微生物烷基单甘油酯具有表面活性。对于本发明的某些实施方案，所述抗微生物脂质组分被认为与“表面活性剂”组分截然不同。
优选的表面活性剂是HLB(即，亲水亲脂平衡)为至少4，和更优选至少8的那些表面活性剂。甚至更优选的表面活性剂的HLB为至少12。最优选的表面活性剂的HLB为至少15；但是HLB较低的表面活性剂在本文所述的组合物中仍然有用。
各类表面活性剂的例子在下文描述。在某些优选的实施方案中，可用于本发明组合物中的表面活性剂选自磺酸盐、硫酸盐、膦酸盐、磷酸盐、泊洛沙姆(聚环氧乙烷/聚环氧丙烷嵌段共聚物)、阳离子表面活性剂，及其混合物。在某些更优选的实施方案中，可用于本发明组合物中的表面活性剂选自磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、及其混合物。
一种或多种表面活性剂可以适当的水平用于本发明的组合物以产生所希望的结果。在优选的实施方案中，它们存在的总量，基于待用的组合物的总重量，为至少0.1wt％，更优选至少0.5wt％，和甚至更优选至少1.0wt％。
表面活性剂存在的总量，基于待用的组合物的总重量，为不大于10wt％，更优选不大于5wt％，甚至更优选不大于3wt％，和甚至更优选不大于2wt％。表面活性剂的总浓度与所述抗微生物脂质组分的总浓度的比例，基于重量计，优选在5∶1到1∶100的范围内，更优选为3∶1到1∶10，和最优选为2∶1到1∶3。
阳离子表面活性剂
典型的阳离子表面活性剂包括但不限于：任选聚氧亚烷基化的伯、仲、或叔脂肪胺的盐；季铵盐，例如四烷基铵、烷基酰胺基烷基三烷基铵、三烷基苄基铵、三烷基羟基烷基铵、或卤化烷基吡啶盐(优选氯化物或溴化物)，以及其它阴离子反离子，例如但不限于：烷基硫酸盐，例如但不限于，甲硫酸盐和乙硫酸盐；咪唑啉衍生物；阳离子性的胺氧化物(如在酸性pH下)，及其混合物。
在某些实施方案中，可用于本发明组合物的阳离子表面活性剂选自：四烷基铵、三烷基苄基铵、和卤化烷基吡啶盐，以及其它阴离子反离子，例如但不限于C1-C4烷基硫酸盐，例如但不限于甲硫酸盐和乙硫酸盐，及其混合物。
氧化胺表面活性剂
氧化胺表面活性剂，其根据pH可以为阳离子或阴离子型(例如，pH较低时为阳离子，pH较高时为阴离子)。氧化胺表面活性剂包括下式所示的烷基和烷基酰胺烷基二烷基胺氧化物：
(R14)3-N→O
其中：R14为(C1-C30)烷基(优选(C1-C14)烷基)或(C6-C18)芳烷基或烷芳基，其中任何的这些基团可任选在所述链内或所述链上被含有N-、O-或S-的基团如酰胺、酯、羟基等取代。每个R14可相同或不同，条件是至少一个R14基团包括至少8个碳。任选地，R14基团可以与所述氮连接形成杂环，以形成表面活性剂如烷基吗啉、烷基哌嗪等的胺氧化物。优选地，两个R14基团是甲基，并且一个R14基团是(C12-C16)烷基或烷基酰胺基丙基。胺氧化物表面活性剂的例子包括在商品名AMMONYX LO、LMDO、和CO下售卖的那些，它们是月桂基二甲基氧化胺、月桂基酰胺基丙基二甲基氧化胺、和鲸蜡基氧化胺，它们都来自Northfield，IL的Stepan Company。
阴离子表面活性剂
典型的阴离子表面活性剂包括但不限于：肌氨酸盐，谷氨酸盐，烷基硫酸盐，alkyleth硫酸钠或钾，alkyleth硫酸铵，laureth-n-硫酸铵，laureth-n-硫酸盐，羟乙基磺酸盐，甘油醚磺酸盐，磺基琥珀酸盐，烷基甘油醚磺酸盐，烷基磷酸盐，芳烷基磷酸盐，烷基膦酸盐，和芳烷基膦酸盐。这些阴离子表面活性剂可具有金属或有机铵反离子。在某些优选的实施方案中，可用于本发明组合物中的阴离子表面活性剂选自：
1.磺酸盐和硫酸盐。适当的阴离子表面活性剂包括磺酸盐和硫酸盐，例如烷基硫酸盐、烷基醚硫酸盐、烷基醚磺酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基苯醚硫酸盐、烷基磺基乙酸盐、仲烷磺酸盐、仲烷基硫酸盐、等等。这些中有许多可由下式表示：
R14-(OCH2CH2)n(OCH(CH3)CH2)p-(Ph)a-(OCH2CH2)m-(O)b-SO3 -M+和
R14-CH[SO3-M+]-R15
其中：a和b＝0或1；n、p和m＝0-100(优选0-20，和更优选0-10)；R14的定义同上，条件是R14或R15至少之一至少为C8；R15为(C1-C12)烷基(饱和的直链、支链或环状基团)，其可任选被N、O或S硫原子或者羟基、羧基、酰胺基或氨基取代；Ph＝苯基；和M为阳离子反离子，如H、Na、K、Li、铵、或质子化叔胺，例如三乙醇胺或季铵基团。
在上式中，环氧乙烷基团(即，“n”和“m”基团)以及环氧丙烷基团(即，“p”基团)可以颠倒顺序、以及以无规、连续、或嵌段排列出现。对于这一类别，优选R14包括烷基酰胺基，例如R16-C(O)N(CH3)CH2CH2-以及酯基团例如-OC(O)-CH2-，其中R16为(C8-C22)烷基(支链、直链或环状基团)。例子包括但不限于：烷基醚磺酸盐，例如月桂基醚硫酸盐，例如POLYSTEP B12(n＝3-4，M＝钠)和B22(n＝12，M＝铵)，得自Stepan Company，Northfield，IL，和甲基牛磺酸钠(商品名NIKKOL CMT30，得自Nikko Chemicals Co.，Tokyo，Japan)；仲烷磺酸盐，例如Hostapur SAS，其是(C14-C17)仲烷磺酸钠(α-烯烃磺酸盐)，得自Clariant Corp.，Charlotte，NC；甲基-2-磺基烷基酯，如甲基-2-磺基(C12-16)酯钠和2-磺基(C12-C16)脂肪酸二钠，其得自Stepan Company，商品名为ALPHASTEP PC-48；烷基磺基乙酸盐和烷基磺基琥珀酸盐，作为月桂基磺基乙酸钠(商品名LANTHANOL LAL)和laureth磺基琥珀酸二钠(STEPANMILDSL3)，两者都得自Stepan Company；烷基硫酸盐，例如月桂基硫酸铵，以商品名STEPANOL AM得自Stepan Company；二烷基磺基琥珀酸盐，例如二辛基磺基琥珀酸钠，得自Cytec Industries的Aerosol OT。还可以使用水溶助长剂，例如Dow Chemical的DOWFAX水溶助长剂或其它二苯基氧化物表面活性剂。
2.磷酸盐和膦酸盐。适当的阴离子表面活性剂还包括磷酸盐，如烷基磷酸盐、烷基醚磷酸盐、芳烷基磷酸盐、和芳烷基醚磷酸盐。许多可由下式表示：
[R14-(Ph)a-O(CH2CH2O)n(CH2CH(CH3)O)p]q-P(O)[O-M+]r
其中：Ph、R14、a、n、p、和M的定义同上；r为0-2；且q＝1-3；条件是当q＝1时r＝2，并且当q＝2时r＝1，并且当q＝3时r＝0。如上所述，环氧乙烷基团(即，“n”基团)以及环氧丙烷基团(即，“p”基团)可以颠倒顺序、以及以无规、连续、或嵌段排列出现。例子包括单-、二-和三-(烷基四乙二醇醚)-o-磷酸酯的混合物，其通常被称作三laureth-4-磷酸盐，在商品名HOSTAPHAT 340KL下购自Clariant Corp.，Charlott，NC，以及PPG-5 ceteth 10磷酸盐，在商品名CRODAPHOS SG下购自Croda Inc.，Parsipanny，NJ，及其混合物。
两性表面活性剂
两性型表面活性剂包括具有可以被质子化的叔胺基的表面活性剂，以及含有季铵的两性分子表面活性剂。这样的表面活性剂包括：
1.羧酸铵两性分子。这类表面活性剂可由下式表示：
R17-(C(O)-NH)a-R18-N+(R19)2-R20-COO-
其中：a＝0或1；R17为(C7-C21)烷基(饱和的直链、支链或环状基团)、(C6-C22)芳基、或(C6-C22)芳烷基或烷芳基(饱和的直链、支链或环状烷基)，其中R17可任选被一个或多个N、O或S原子取代、或被一个或多个羟基、羧基、酰胺基和胺基取代；R19为H或(C1-C8)烷基(饱和的直链、支链或环状基团)，其中R19可任选被一个或多个N、O或S原子取代、或被一个或多个羟基、羧基、胺基、(C6-C9)芳基、或(C6-C9)芳烷基或烷芳基取代；并且R18和R20各自独立地为(C1-C10)亚烷基，其可相同或不同并且可任选被一个或多个N、O或S原子取代、或被一个或多个羟基或胺基取代。
在其它的实施方案中，在上式中，R17为(C1-C18)烷基，R19为优选被甲基或苄基取代，和最优选被甲基取代的(C1-C2)烷基。当R19为H时，可以理解的是，在较高pH值下的表面活性剂可以作为带有阳离子反离子如Na、K、Li，或季铵基团的叔胺而存在。
这些两性表面活性剂的例子包括但不限于：某些甜菜碱，如可可甜菜碱和椰油酰胺基(cocamido)丙基甜菜碱(以商品名MACKAMCB-35和MACKAML商购于Mclntyre Group Ltd.，University Park，IL)；单醋酸盐，如月桂酰两性乙酸钠；二乙酸盐例如月桂酰两性乙酸二钠；以及氨基-和烷氨基-丙酸盐，例如月桂酰氨基丙酸(分别以商品名MACKAM IL、MACKAM 2L和MACKAM 15IL商购于McIntyre GroupLtd.)。
2.磺酸铵两性分子。这类两性表面活性剂通常被称作磺基甜菜碱(“sultaine”或“sulfobetaine”)，并且可由下式表示：
R17-(C(O)-NH)a-R18-N+(R19)2-R20-SO3 -
其中R17-R20和“a”的定义同上。例子包括椰油酰胺基丙基羟基磺基甜菜碱(作为MACKAM 50-SB商购于McIntyre Group Ltd.)。所述磺基两性分子的优选性超过所述羧酸盐两性分子，因为所述磺酸盐基团在低得多的pH值下将保持离子化。
非离子表面活性剂
典型的非离子表面活性剂包括但不限于：烷基葡糖苷，烷基聚葡糖苷，多羟基脂肪酸酰胺，蔗糖酯，脂肪酸和多羟醇的酯，脂肪酸链烷醇酰胺，乙氧基化的脂肪酸(fatty acid)，乙氧基化的脂肪酸(aliphaticacid)、乙氧基化脂肪醇(例如，辛基苯氧基聚乙氧基乙醇，得自商品名TRITON X-100，和壬基苯氧基聚(亚乙基氧基)乙醇，得自商品名NONIDET P-40，两者都来自Sigma，St.Louis，MO)，乙氧基化和/或丙氧基化的脂肪醇(例如，以商品名BRIJ购自ICI，Wilmington，DE)，乙氧基化的甘油酯，乙氧基化/丙氧基化的嵌段共聚物，例如得自BASF的PLURONIC和TETRONIC表面活性剂，乙氧基化的环状醚加合物，乙氧基化的酰胺和咪唑啉加合物，乙氧基化的胺加合物，乙氧基化的硫醇加合物，乙氧基化的与烷基苯酚的缩合物，乙氧基化的氮基疏水物，乙氧基化的聚氧丙烯，聚合物型聚硅氧烷，氟化的表面活性剂(例如，以商品名FLUORAD-FS 300购自3M Company，St.Paul，MN；和ZONYL，得自Dupont de Nemours Co.，Wilmington，DE)，和可聚合的(反应性)表面活性剂(例如，SAM 211(亚烷基聚烷氧基硫酸盐)表面活性剂，以商品名MAZON购自PPG Industries，Inc.，Pittsburgh，PA)。在某些优选的实施方案中，可用于本发明组合物中的非离子表面活性剂选自：泊洛沙姆，例如得自BASF的PLURONIC，山梨糖脂肪酸酯，及其混合物。特别优选的非离子表面活性剂是P65泊洛沙姆(EO/PO摩尔比为1且分子量约3400的聚环氧乙烷封端的聚环氧丙烷)，得自BASF Wyandotte Corp.，Parsippany，NJ。
可硬化的组分
本发明可硬化的的牙科组合物典型地包括可硬化的(例如，可聚合的)组分，从而形成可硬化的(例如，可聚合的)组合物。所述可硬化的组分可以包括多种化学物质，例如烯属不饱和化合物(有或者没有酸官能度)、环氧(环氧乙烷)树脂、乙烯基醚、光聚合物系、氧化还原固化体系、玻璃离聚物粘固剂、聚醚、聚硅氧烷，等等。在一些实施方案中，所述组合物可以在应用到所述牙科材料之前被硬化(例如，通过常规光聚合和/或化学聚合技术聚合)。在其它实施方案中，所述组合物可以在应用到所述牙科材料后被硬化(例如，通过常规光聚合和/或化学聚合技术聚合)。
在某些实施方案中，所述组合物是可光聚合的，即，所述组合物包含光引发剂(即，光引发剂体系)，其在光化辐射照射时引发所述组合物的聚合(或硬化)。这样的可光聚合的组合物可以是可自由基聚合或可阳离子聚合的。在其它的实施方案中，所述组合物是可化学硬化的，即，所述组合物包含化学引发剂(即，引发剂体系)，其可以聚合、固化、或者硬化所述组合物，而无需依靠光化辐射的照射。所述可化学硬化的组合物有时被称为“自固化”组合物，并且可以包括玻璃离聚物粘固剂(例如，常规的和树脂改性的玻璃离聚物粘固剂)、氧化还原固化体系、和其组合。
可用于本发明牙科组合物的适当的可光聚合的组分包括，例如，环氧树脂(其包含阳离子活性的环氧化物)、乙烯基醚树脂(其包含阳离子活性的乙烯基醚基团)、烯属不饱和化合物(其包含自由基活性的不饱和基团，例如，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯)、和其组合。还适用的是在单一化合物中既包含阳离子活性官能团又包含自由基活性官能团的可聚合材料。实例包括环氧-官能的丙烯酸酯、环氧-官能的甲基丙烯酸酯、和其组合。
烯属不饱和化合物
本发明的组合物可以包括一种或多种有或者没有酸官能度的烯属不饱和化合物形式的可硬化组分，从而形成可硬化的组合物。
适当的可硬化组合物可以包括含有烯属不饱和化合物(其包含自由基活性不饱和基团)的可硬化组分(例如，可光聚合的化合物)。有用的烯属不饱和化合物的例子包括丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、羟基官能的丙烯酸酯、羟基官能的甲基丙烯酸酯、和其组合。
所述组合物(例如可光聚合的组合物)可以包括具有自由基活性官能团的化合物，其可以包括单体、低聚物、和具有一种或多种烯属不饱和基团的聚合物。适当的化合物包含至少一个烯属不饱和键，并能够进行加聚作用。这样的可自由基聚合的化合物包括单-、二-或聚-(甲基)丙烯酸酯(即，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯)，例如，(甲基)丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸异丙酯，丙烯酸正己酯，丙烯酸硬脂基酯，丙烯酸烯丙酯，甘油三丙烯酸酯，乙二醇二丙烯酸酯，二乙二醇二丙烯酸酯，三乙二醇二甲基丙烯酸酯，1，3-丙二醇二(甲基)丙烯酸酯，三羟甲基丙烷三丙烯酸酯，1，2，4-丁三醇三甲基丙烯酸酯，1，4-环己二醇二丙烯酸酯，季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯，山梨糖醇六丙烯酸酯，四氢糠基(甲基)丙烯酸酯，二[1-(2-丙烯酰氧基)]-对-乙氧基苯基二甲基甲烷，二[1-(3-丙烯酰氧基-2-羟基)]-对-丙氧基苯基二甲基甲烷，乙氧基化的双酚A二(甲基)丙烯酸酯，和三羟基乙基-异氰脲酸酯三甲基丙烯酸酯；(甲基)丙烯酰胺(即，丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺)，例如，(甲基)丙烯酰胺，亚甲基双-(甲基)丙烯酰胺，和二丙酮(甲基)丙烯酰胺；氨基甲酸酯(甲基)丙烯酸酯；聚乙二醇的二-(甲基)丙烯酸酯(优选分子量200-500)，丙烯酸化的单体的可共聚混合物，例如美国专利No.4,652,274(Boettcher等人)中所述的那些，丙烯酸化的低聚物，例如美国专利No.4,642,126(Zador等人)中所述的那些，和聚(烯属不饱和的)氨基甲酰基异氰脲酸酯，例如美国专利No.4,648,843(Mitra)中所公开的；和乙烯基化合物，例如，苯乙烯，邻苯二甲酸二烯丙酯，琥珀酸二乙烯酯，己二酸二乙烯酯和邻苯二甲酸二乙烯酯。其它适当的可自由基聚合的化合物包括硅氧烷-官能的(甲基)丙烯酸酯，如例如WO-00/38619(Guggenberger等人)、WO-01/92271(Weinmann等人)、WO-01/07444(Guggenberger等人)、WO-00/42092(Guggenberger等人)所公开的，以及含氟聚合物-官能的(甲基)丙烯酸酯，如例如美国专利No.5,076,844(Fock等人)、美国专利No.4,356,296(Griffith等人)、EP-0373 384(Wagenknecht等人)、EP-0201 031(Reiners等人)和EP-0201 778(Reiners等人)所公开的。如果需要，可以使用两种或更多种可自由基聚合的化合物的混合物。
所述可硬化的组分也可以在单一分子中包含羟基和烯属不饱和基团。这样的材料的实例包括(甲基)丙烯酸羟基烷基酯，例如(甲基)丙烯酸2-羟乙酯和(甲基)丙烯酸2-羟丙酯；甘油单-或二-(甲基)丙烯酸酯；三羟甲基丙烷单-或二-(甲基)丙烯酸酯；季戊四醇单-、二-和三-(甲基)丙烯酸酯；山梨糖醇单-、二-、三-、四-或五-(甲基)丙烯酸酯；和2，2-双[4-(2-羟基-3-乙丙烯酰氧丙氧基)苯基]丙烷(bisGMA)。适当的烯属不饱和化合物也可以从多种商业来源获得，例如Sigma-Aldrich、St.Louis。需要的话，可以使用烯属不饱和化合物的混合物。
在某些实施方案中，可硬化的组分包括PEGDMA(分子量大约400的聚乙二醇二甲基丙烯酸酯)、bisGMA、UDMA(氨基甲酸酯二甲基丙烯酸酯)、GDMA(甘油二甲基丙烯酸酯)、TEGDMA(三乙二醇二甲基丙烯酸酯)、美国专利No.6,030,606(Holmes)所述的bisEMA6、和NPGDMA(新戊二醇二甲基丙烯酸酯)。如果需要，可以使用可硬化组分的各种组合物。
优选地，本发明的组合物包括基于所述未填充的组合物的总重量计的至少5重量％、更优选至少10重量％、和最优选至少15重量％的烯属不饱和化合物。优选地，本发明的组合物包括基于未填充的组合物的总重量计的至多95重量％、更优选至多90重量％、和最优选至多80重量％的烯属不饱和化合物。
优选地，本发明的组合物包括没有酸官能度的烯属不饱和化合物。优选地，本发明的组合物包括基于未填充的组合物的总重量计的至少5重量(wt-％)、更优选至少10重量％、最优选至少15重量％的没有酸官能度的烯属不饱和化合物。优选地，本发明的组合物包括基于未填充的组合物的总重量计的至多95重量％、更优选至多90重量％、和最优选至多80重量％的没有酸官能度的烯属不饱和化合物。
具有酸官能度的烯属不饱和化合物
本发明的组合物可以包括一种或多种具有酸官能度的烯属不饱和化合物形式的可硬化组分，由此形成可硬化的组合物。
如本文中所用的，具有酸官能度的烯属不饱和化合物意味着包括具有烯属不饱和度和/或酸前体官能度的单体、低聚物和聚合物。酸前体官能度包括，例如，酸酐，酰卤，和焦磷酸盐。所述酸官能度可以包括羧酸官能度，磷酸官能度，膦酸官能度，磺酸官能度，或其组合。
具有酸官能度的烯属不饱和化合物包括，例如，α，β-不饱和的酸性化合物，例如磷酸甘油酯单(甲基)丙烯酸酯、磷酸甘油酯二(甲基)丙烯酸酯、羟基乙基(甲基)丙烯酸酯(例如，HEMA)磷酸酯、二((甲基)丙烯酰氧基乙基)磷酸酯、((甲基)丙烯酰氧基丙基)磷酸酯、二((甲基)丙烯酰氧基丙基)磷酸酯、二((甲基)丙烯酰氧基)丙氧基磷酸酯、(甲基)丙烯酰氧基己基磷酸酯、二((甲基)丙烯酰氧基己基)磷酸酯、(甲基)丙烯酰氧基辛基磷酸酯、二((甲基)丙烯酰氧基辛基)磷酸酯、(甲基)丙烯酰氧基癸基磷酸酯、二((甲基)丙烯酰氧基癸基)磷酸酯、己内酯甲基丙烯酸酯磷酸酯、柠檬酸二-或三-甲基丙烯酸酯、聚(甲基)丙烯酸化的低聚马来酸、聚(甲基)丙烯酸化的聚马来酸、聚(甲基)丙烯酸化的丙烯酸、聚(甲基)丙烯酸化的聚羧基-聚膦酸、聚(甲基)丙烯酸化的聚(甲基)丙烯酸、聚(甲基)丙烯酸化的聚磷酸、聚(甲基)丙烯酸化的聚氯代磷酸、聚(甲基)丙烯酸化的聚磺酸酯、聚(甲基)丙烯酸化的聚硼酸等等，可以用作在可硬化组分体系中的组分。还可以用不饱和碳酸例如(甲基)丙烯酸、芳族(甲基)丙烯酸化的酸(例如，甲基丙烯酸化的三苯六甲酸)和其酸酐的单体、低聚物和聚合物。本发明某些优选的组合物包括具有带有至少一个P-OH部分的酸官能度的烯属不饱和化合物。
这些化合物的某些作为例如异氰酸根合烷基(甲基)丙烯酸酯和羧酸之间的反应产物而获得。兼具酸-官能组分和烯属不饱和的组分的这种类型的其他化合物描述在美国专利No.4,872,936(Engelbrecht)和5,130,347(Mitra)中。可以使用多种这样的兼含所述烯属不饱和部分和酸部分的化合物。如果需要，可以使用这样的化合物的混合物。
具有酸官能度的其他烯属不饱和化合物包括，例如，公开在例如美国专利公开No.2004/0206932(Abuelyaman等人)的可聚合的二膦酸；AA∶ITA∶IEM(具有分支的甲基丙烯酸酯的丙烯酸∶衣康酸的共聚物，其通过将AA∶ITA共聚物与充分的甲基丙烯酸2-异氰酸根合乙酯反应，以将该共聚物的一部分酸基转换为分支的甲基丙烯酸酯而制备，这记载于例如美国专利No.5,130,347(Mitra)的实施例11中；以及美国专利No.4,259,075(Yamauchi等人)、4,499,251(Omura等人)、4,537,940(Omura等人)、4,539,382(Omura等人)、5,530,038(Yamamoto等人)、6,458,868(Okada等人)、和欧洲专利申请公开No.EP 712,622(Tokuyama Corp.)和EP 1,051,961(Kuraray Co.，Ltd.)中所述的那些。
本发明的组合物还可以包括包含具有酸官能度的烯属不饱和化合物的组合的组合物。优选所述组合物是自粘合剂，并且是不含水的。例如，这样的组合物可以包括：第一化合物，包括至少一个(甲基)丙烯酰氧基基团和至少一个-O-P(O)(OH)x基团，其中x＝1或2，并且其中至少一个-O-P(O)(OH)x基团和至少一个(甲基)丙烯酰氧基基团通过C1-C4烃基连接在一起；第二化合物，包括至少一个(甲基)丙烯酰氧基和至少一个-O-P(O)(OH)x基团，其中x＝1或2，并且其中至少一个-O-P(O)(OH)x基团和至少一个(甲基)丙烯酰氧基基团通过C5-12烃基连接在一起；没有酸官能度的烯属不饱和化合物；引发剂体系；和填料。这样的组合物描述于，例如，2004年8月11日提交的美国临时申请，序号60/600,658(Luchterhandt等人)中。
优选地，本发明的组合物包括基于所述未填充的组合物的总重量计的至少1重量％，更优选至少3重量％，和最优选至少5重量％的具有酸官能度的烯属不饱和化合物。优选地。本发明的组合物包括基于所述未填充的组合物的总重量计的至多80重量％，更优选至多70重量％，和最优选至多60重量％的具有酸官能度的烯属不饱和化合物。
环氧(环氧乙烷)或乙烯基醚化合物
本发明的可硬化组合物可以包括一种或多种以环氧(环氧乙烷)化合物(其包含阳离子活性环氧基团)或乙烯基醚化合物(其包含阳离子活性乙烯基醚基)形式的可硬化组分，由此形成可硬化的组合物。
所述环氧或乙烯基醚单体可以单独用作在所述牙科组合物中的或与其它单体类别组合中的可硬化组分，例如本文所述的烯属不饱和化合物，并可以包括芳基、脂族基、环脂族基、和其组合作为它们的部分化学结构。
环氧(环氧乙烷)化合物的实例包括具有通过开环可聚合的环氧乙烷环的有机化合物。这些材料包括单体环氧化合物和聚合物类型的环氧化物，并可以是脂族、环脂族、芳族或杂环。这些化合物一般具有，平均来说，每分子至少1个可聚合的环氧基，在一些实施方案中每分子至少1.5个，和在其它实施方案中至少2个可聚合的环氧基。所述聚合物环氧化物包括具有末端环氧基团的线性聚合物(例如，聚氧烷基二醇的二缩水甘油基醚)、具有骨架环氧乙烷单元的聚合物(例如，聚丁二烯聚环氧化物)、和具有分支环氧基团的聚合物(例如，甲基丙烯酸缩水甘油酯聚合物或共聚物)。所述环氧化物可以是纯化合物，或者可以是每分子含有一个、两个、或多个环氧基团的化合物的混合物。每分子环氧基的“平均”数，通过将在含环氧基材料中环氧基的总数除以存在的含有环氧基的分子总数而确定。
这些含环氧基的材料可以从低分子量单体材料变化到高分子量聚合物，并且它们的主链和取代基的性质方面可有很大改变。容许的取代基的例子包括卤素、酯基、醚、磺酸基、硅氧烷基、碳硅烷基、硝基、磷酸基等等。含环氧基的材料的摩尔分子量可以不同，在58至100,000或更高。
用作本发明中树脂体系反应性组分的适当的含环氧基的材料列举于美国专利No.6,187,836(Oxman等人)和6,084,004(Weinmann等人)中。
可用作所述树脂体系反应性组分的其它适当的环氧树脂包括含有氧化环己烯基团的那些，例如环氧环己烷羧酸酯，典型的是3，4-环氧环己基甲基-3，4-环氧环己烷羧酸酯、3，4-环氧-2-甲基环己基甲基-3，4-环氧-2-甲基环己烷羧酸酯、和二(3，4-环氧-6-甲基环己基-甲基)己二酸酯。有用的这种性质的环氧化物的更详细列举，请参考美国专利No.6,245,828(Weinmann等人)和5,037,861(Crivello等人)；和美国专利公开No.2003/035899(Klettke等人)。
可以适用于本发明组合物的其它环氧树脂包括缩水甘油基醚单体。实例是通过多元酚与过量的氯乙醇例如表氯醇反应，得到的多元酚的缩水甘油基醚(例如，2，2-二-(2，3-环氧丙氧基苯酚)丙烷的二缩水甘油基醚)。这种类型的环氧化物的其它实例描述于美国专利No.3,018,262(Schroeder)、和Lee和Neville的″Handbook of epoxyresins″，McGraw-Hill Book Co.，New York(1967)中。
可用作所述树脂体系反应性组分的其它适当的环氧化物是包含硅的那些，其有用的实例记载于国际专利公开No.WO 01/51540(Klettke等人)中。
可用作所述树脂体系反应性组分的其他适当的环氧化物包括十八烯氧化物、表氯醇、氧化苯乙烯、乙烯基环己烯化氧、缩水甘油、缩水甘油基甲基丙烯酸酯、双酚A的二缩水甘油醚和其它市售环氧化物，如美国序号10/719,598(Oxman等人；2003年11月21日提交)所提供的。
各种含环氧基的材料的掺混物也可以考虑。这样的掺混物的实例包括两种或多种重均分子量分布的含环氧基的化合物，例如低分子量(低于200)、中等分子量(200至10,000)和较高的分子量(大于10,000)。替代的或者另外的，所述环氧树脂可以包含化学性质不同(例如脂族和芳族)或者官能度不同(例如极性和非极性)的含环氧基的材料的掺混物。
具有阳离子活性官能团的有用的可硬化组分的其它类型包括，乙烯基醚，氧杂环丁烷，螺-原碳酸酯，螺-原酸酯等等。
如果需要，单一分子中可以兼含有阳离子活性和自由基活性官能团。这样的分子可以通过，例如，二-或聚-环氧化物与一个或多个当量的烯属不饱和羧酸反应而获得。这样的材料的实例是UVR-6105(可得自Union Carbide)与一个当量的甲基丙烯酸的反应产物。具有环氧和自由基活性官能度的市售材料包括CYCLOMER系列，例如购自DaicelChemical，Japan的CYCLOMER M-100、M-101、或-200，和购自RadcureSpecialties，UCB Chemicals，Atlanta，GA的EBECRYL-3605。
所述可阳离子固化的组分还可以包括含羟基的有机材料。适当的含羟基材料可以是具有羟基官能度至少为1、和优选至少为2的任何有机材料。优选地，所述含羟基的材料包含两个或更多个伯或仲脂族羟基(即，所述羟基直接键合到非芳族碳原子上)。所述羟基可以位于末端，或者它们可以从聚合物或共聚物分支出来。所述含羟基的有机材料的分子量可以从很低(例如，32)变化至很高(例如，一百万或更高)。适当的含羟基材料可以具有低分子量(即，32至200)、中等分子量(即，200至10,000)，或高分子量(即，大于10,000)。如本文中所用的，所有的分子量是重均分子量。
所述含羟基材料可以性质上是非-芳族的，或可以包含芳族官能度。所述含羟基材料可以任选在分子主链中包含杂原子，例如氮、氧、硫等。所述含羟基的材料可以选自，例如，天然存在的或合成制备的纤维素材料。所述含羟基的材料应该基本上没有热或光分解不稳定的基团；也就是说，所述材料将不会在低于100℃的温度下或光化性光的存在下分解或释放挥发性组分，所述光化性光是所述可聚合的组合物所需的光聚合条件期间可能遇到的。
本发明可用的适当的含羟基材料列举在美国专利No.6,187,836(Oxman等人)中。
所述一种或多种可硬化的组分还可以在单一分子中包含羟基和阳离子活性官能团。实例是包括羟基和环氧基团二者的单一分子。
玻璃离聚物
本发明的可硬化组合物可以包括玻璃离聚物粘固剂，例如常规的玻璃离聚物粘固剂，其典型的采用烯属不饱和的羧酸(例如，聚丙烯酸，共聚(丙烯酸，衣康酸)，等)的均聚物或共聚物、硅酸氟铝(“FAS”)玻璃、水和螯合剂，例如酒石酸作为它们的主要成分。常规的玻璃离聚物(即，玻璃离聚物粘固剂)典型的以临用前混合的粉末/液体制剂提供。所述混合物将在暗中由于多元羧酸的酸性重复单元和从所述玻璃中滤出的阳离子之间的离子反应而经历自硬化。
所述玻璃离聚物粘固剂还可以包括树脂-改性的玻璃离聚物(“RMGI”)粘固剂。像常规玻璃离聚物一样，RMGI粘固剂使用了FAS玻璃。但是，RMGI的有机部分是不同的。在一种类型的RMGI中，将所述多元羧酸改性以将一些具有分支的可固化基团的酸性重复单元替换或封端，并添加光引发剂以提供第二种固化机制，例如，如美国专利No.5,130,347(Mitra)中所述的。丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯基团通常用作所述分支的可固化基团。在另一类型的RMGI中，所述粘固剂包括多元羧酸、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯-官能的单体和光引发剂，例如，如Mathis等人的″Properties of aNew Glass Ionomer/CompositeResin Hybrid Restorative″，Abstract No.51，J.Dent Res.，66：113(1987)，和如美国专利No.5,063,257(Akahane等人)、5,520,725(Kato等人)、5,859,089(Qian)、5,925,715(Mitra)和5,962,550(Akahane等人)所述。在另一种类型的RMGI中，所述粘固剂可以包括多元羧酸、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能的单体、和氧化还原或其它化学固化体系，例如，如美国专利No.5,154,762(Mitra等人)、5,520,725(Kato等人)、和5,871,360(Kato)所述。在另一种类型的RMGI中，所述粘固剂可以包括各种含单体或含树脂的组分，如美国专利No.4,872,936(Engelbrecht)、5,227,413(Mitra)、5,367,002(Huang等人)、和5,965,632(Orlowski)所述。RMGI粘固剂优选被配制成粉末/液体或糊剂/糊剂体系，并在混合和应用时包含水。所述组合物在黑暗中由于所述多元羧酸的酸性重复单元和从所述玻璃滤出的阳离子之间的离子反应而能够硬化，并且市售的RMGI产品典型的还在所述粘固剂暴露于牙科固化灯的光线下时固化。包含氧化还原固化体系、并可以在黑暗中无需利用光化辐射而固化的RMGI粘固剂，记载于美国专利No.6,765,038(Mitra)中。
聚醚或聚硅氧烷(即，硅酮)
牙科印模材料典型地基于聚醚或聚硅氧烷(即硅酮)化学。聚醚材料典型地由两部分体系组成，其包括基本组分(例如，具有吖丙啶环作为端基的聚醚)和催化剂(或加速剂)组分(例如，芳基磺酸酯作为交联剂)。聚硅氧烷材料也典型地由两部分体系组成，其包括基本组分(例如，低至中低分子量的聚硅氧烷，如二甲基聚硅氧烷)和催化剂(或加速剂)组分(例如，在添加硅酮的情况下，具有乙烯基端基的低至中低分子量聚合物和氯铂酸催化剂；或者在浓缩硅酮的情况下，由辛酸亚锡悬浮液和硅酸烷基酯组成的液体)。这两种体系典型地还包含填料、增塑剂、增稠剂、着色剂、或者其混合物。典型的聚醚印模材料包括描述在，例如，美国专利No.6,127,449(Bissinger等人)；美国专利No.6,395,801(Bissinger等人)；和美国专利No.5,569,691(Guggenberger等人)中。典型的聚硅氧烷印模材料和相关的聚硅氧烷化学物质描述在，例如，美国专利No.U.S.6,121,362(Wanek等人)和6,566,413(Weinmann等人)，和EP专利公开No.1475 069A(Bissinger等人)中。
市售的聚醚和聚硅氧烷印模材料的实例包括但不限于：IMPREGUM聚醚材料，PERMADYNE聚醚材料，EXPRESS乙烯基聚硅氧烷材料，DIMENSION乙烯基聚硅氧烷材料，和IMPRINT乙烯基聚硅氧烷材料；全部购自3M ESPE(St.Paul，MN)。其它典型的聚醚、聚硅氧烷(硅酮)和多硫化物印模材料在下列参考文献中论述：Restorative Dental Materials，第十版，由Robert G.Craig和Marcus L.Ward编著，Mosby-Year Book，Inc.，St.Louis，MO，第11章(impressionmaterials)。
光引发剂体系
在某些实施方案中，本发明的组合物是可光聚合的，即，所述组合物包含可光聚合的组分和在光化辐射的照射时引发所述组合物的聚合(或者硬化)的光引发剂(即，光引发剂体系)。这样的可光聚合的组合物可以是可自由基聚合或者可阳离子聚合的。
用于聚合可自由基光聚合的组合物的适当的光引发剂(即，包括一种或多种化合物的光引发剂体系)包括二元和三元体系。典型的三元光引发剂包括碘鎓盐、光敏剂和电子供体化合物，如在美国专利No.5,545,676(Palazzotto等人)中所述的。优选的碘鎓盐是二芳基碘鎓盐，例如，氯化二苯基碘鎓、二苯基碘鎓六氟磷酸盐、二苯基碘鎓四氟硼酸盐、和甲苯基枯基碘鎓四(五氟苯基)硼酸盐。优选的光敏剂是在400nm至520nm(优选，450nm至500nm)的范围内具有一定光吸收的单酮和二酮。更优选的化合物是在400nm至520nm(甚至更优选450至500nm)的范围内具有一定光吸收的α二酮。优选的化合物是樟脑醌、联苯酰、糠偶酰、3，3，6，6-四甲基环己二酮、菲醌、1-苯基-1，2-丙二酮及其他1-芳基-2-烷基-1，2-乙二酮、和环α二酮。最优选的是樟脑醌。优选的电子供体化合物包括取代的胺类，例如，二甲基氨基苯甲酸乙酯。适用于光聚合可阳离子聚合的树脂的其它适当的三元光引发剂体系描述于，例如，美国专利No.6,765,036(Dede等人)中。
用于聚合自由基可光聚合的组合物的其它适当的光引发剂包括氧化膦类，其典型地具有380nm至1200nm的功能波长范围。优选的具有380nm至450nm功能波长范围的氧化膦自由基引发剂是酰基和二酰基氧化膦，如描述在美国专利No.4,298,738(Lechtken等)、4,324,744(Lechtken等人)、4,385,109(Lechtken等人)、4,710,523(Lechtken等人)和4,737,593(Ellrich等人)、6,251,963(Kohler等人)；和欧洲申请No.0173567A2(Ying)中的那些。
能够在大于380nm至450nm的波长范围内照射时，引发自由基的市售氧化膦光引发剂包括，二(2，4，6-三甲基苯甲酰基)苯基氧化膦(IRGACURE 819，Ciba Specialty Chemicals，Tarrytown，NY)、二(2，6-二甲氧基苯甲酰基)-(2，4，4-三甲基戊基)氧化膦(CGI 403，Ciba SpecialtyChemicals)、二(2，6-二甲氧基苯甲酰基)-2，4，4-三甲基戊基氧化膦和2-羟基-2-甲基-1-苯基丙-1-酮的25∶75重量比的混合物(IRGACURE 1700，Ciba Specialty Chemicals)、二(2，4，6-三甲基苯甲酰基)苯基氧化膦和2-羟基-2-甲基-1-苯基丙烷-1-酮的1∶1重量比的混合物(DAROCUR 4265，Ciba Specialty Chemicals)、和2，4，6-三甲基苯甲基苯基亚膦酸乙酯(LUCIRIN LR 8893X，BASF Corp.Charlotte，NC)。
典型地，所述氧化膦引发剂以催化有效量存在于所述可光聚合的组合物中，例如基于所述组合物的总重量计的0.1重量百分比至5.0重量百分比。
叔胺还原剂可以与酰基氧化膦组合使用。本发明中使用的示例性的叔胺包括4-(N，N-二甲基氨基)苯甲酸乙酯和甲基丙烯酸N，N-二甲氨基乙酯。当存在时，所述胺还原剂在所述可光聚合的组合物中的存在量，基于所述组合物的总重量计，为0.1重量百分比至5.0重量百分比。其它引发剂的使用量是本领域技术人员所公知的。
用于聚合阳离子性可光聚合的组合物的适当的光引发剂包括二元和三元体系。典型的三元光引发剂包括碘鎓盐、光敏剂和电子供体化合物，所述电子供体化合物描述于EP0897710(Weinmann等人)；美国专利No.5,856,373(Kaisaki等人)、6,084,004(Weinmann等人)、6,187,833(Oxman等人)、和6,187,836(Oxman等人)；和美国专利No.6,765,036(Dede等人)中。本发明的组合物可以包括一种或多种蒽基化合物作为电子供体。在一些实施方案中，所述组合物包括多个取代的蒽化合物或者取代的蒽化合物与未取代的蒽的组合。这些混合的蒽电子供体的组合作为光引发剂体系的部分，当与相当的在相同的基体中的单一供体光引发剂体系比较时，显著提高了固化深度和固化速度以及温度不敏感性。这样具有蒽基电子供体的组合物描述在美国序号10/719,598(Oxman等人；2003年11月21日提交)中。
适当的碘鎓盐包括甲苯基枯基碘鎓四(五氟代苯基)硼酸盐，甲苯基枯基碘鎓四(3，5-二(三氟代甲基)-苯基)硼酸盐，和二芳基碘鎓盐，例如，氯化二苯基碘鎓、二苯基碘鎓六氟磷酸盐、二苯基碘鎓六氟锑酸盐、和二苯基碘鎓四氟硼酸盐。适当的光敏剂是在450nm至520nm(优选，450nm至500nm)范围内吸收一定光的单酮和二酮。更适当的化合物是是在450nm至520nm(甚至更优选，450nm至500nm)范围内吸收一定光的α二酮。优选的化合物是樟脑醌、联苯酰、糠偶酰、3，3，6，6-四甲基环己二酮、菲醌及其他环状α二酮。最优选的是樟脑醌。适当的电子供体化合物包括取代的胺类，例如，4-(二甲基氨基)苯甲酸乙酯和4-(二甲基氨基)苯甲酸2-丁氧基乙酯；和聚缩合的芳族化合物(例如蒽)。
所述引发剂体系的存在量足够提供所需的硬化速率(例如，聚合和/或交联)。对于光引发剂，该量将部分取决于光源、待暴露于辐射能的层的厚度、和所述光引发剂的消光系数。优选地，所述引发剂体系的存在总量，基于所述组合物的重量计，为至少0.01wt-％，更优选至少0.03wt-％，和最优选至少0.05wt-％。优选地，所述引发剂体系的存在总量基于所述组合物的重量计，为不超过10wt-％，更优选不超过5wt-％，最优选不超过2.5wt-％。
氧化还原引发剂体系
在某些实施方案中，本发明的组合物是化学可硬化的，即，所述组合物包含化学可硬化的组分和无需依靠光化辐射的照射就可以聚合、固化、或者硬化所述组合物的化学引发剂(即，引发剂体系)。这样的化学可硬化组合物有时被称为“自固化”组合物，并且可以包括玻璃离聚物粘固剂、树脂改性的玻璃离聚物粘固剂、氧化还原固化体系、和其组合。
所述化学可硬化的组合物可以包括氧化还原固化体系，其包括可硬化的组分(例如，烯属不饱和的可聚合组分)以及包括氧化剂和还原剂的氧化还原剂。适当的可硬化组分、氧化还原剂、任选的酸-官能组分、和任选的适用于本发明的填料，描述在美国专利公开No.2003/01 66740(Mitra等人)和2003/0195273(Mitra等人)中。
所述还原和氧化剂应当彼此反应或者协作，以产生能够引发所述树脂体系(例如，所述烯属不饱和组分)聚合的自由基。这类固化是暗反应，即，它不依赖于光的存在，并且可以在无光下进行。所述还原和氧化剂优选有充分的保质期稳定性，并且没有不希望的变色，以容许它们在典型的牙科条件下储存和使用。它们应该与所述树脂体系充分共混(并且优选可溶于水)，以使其在所述可硬化组合物的其它组分中易于溶解(并且防止分开离)。
有用的还原剂包括抗坏血酸、抗坏血酸衍生物、和金属配位的抗坏血酸化合物，如美国专利No.5,501,727(Wang等人)中所述的；胺，尤其是叔胺，例如4-叔-丁基二甲基苯胺；芳族亚磺酸盐，例如对-甲苯亚磺酸盐和苯亚磺酸盐；硫脲，如1-乙基-2-硫脲、四乙硫脲、四甲硫脲、1，1-二丁基硫脲、和1，3-二丁基硫脲；和其混合物。其它次要的还原剂可以包括氯化钴(II)、氯化亚铁、硫酸亚铁、肼、羟胺(取决于所选的氧化剂)、连二亚硫酸盐或者亚硫酸盐阴离子的盐、和其混合物。优选地，所述还原剂是胺。
适当的氧化剂也被本领域技术人员所熟知，并且包括但不限于过硫酸和其盐，如钠、钾、铵、铯、和烷基铵盐。其他的氧化剂包括过氧化物如过氧化苯甲酰，氢过氧化物如枯基氢过氧化物、叔丁基氢过氧化物、和戊基过氧化氢化物，以及过渡金属的盐如氯化钴(III)和氯化铁、硫酸铈(IV)、过硼酸和其盐、高锰酸和其盐、过磷酸和其盐、和其混合物。
可以期望使用一种以上的氧化剂或者超过以上的还原剂。也可以加入少量过渡金属化合物以加速氧化还原的固化速度。在一些实施方案中，可以优选包括次要的离子盐以提高所述可聚合组合物的稳定性，如在美国专利公开No.2003/0195273(Mitra等人)中所述的。
所述还原和氧化剂的存在量要足以容许充分的自由基反应速度。这可以通过将除了所述任选的填料之外的所有可硬化组合物的成分组合，并观察是否达到硬化质量来评价。
优选地，所述还原剂的存在量，基于所述可硬化组合物的组分的总重量(包括水)计，为至少0.01重量％，和更优选至少0.1重量％。优选地，所述还原剂的存在量，基于所述可硬化组合物的组分的总重量(包括水)计，为不大于10重量％，和更优选不大于5重量％。
优选地，所述氧化剂的存在量，基于所述可硬化组合物的组分的总重量(包括水)计，为至少0.01重量％，和更优选至少0.10重量％。优选地，所述氧化剂的存在量，基于所述可硬化组合物的组分的总重量(包括水)计，为不大于10重量％，更优选不大于5重量％。
所述还原或者氧化剂可以如美国专利No.5,154,762(Mitra等人)中所述的那样被微封装。这通常将提高所述可硬化组合物的保质期稳定性，并且如有必要，可以容许将所述还原剂和氧化剂包装在一起。例如，通过适当选择密封剂，所述氧化剂和还原剂可以与酸官能组分和任选的填料组合，并保持在储存稳定状态。同样地，通过适当的选择水-不溶性密封剂，所述还原剂和氧化剂可以与FAS玻璃和水组合，维持在储存稳定状态。
氧化还原固化体系可以与其它固化体系组合，例如，与美国专利No.5,154,762(Mitra等人)所述的可硬化组合物。
填料
本发明的组合物还可以包含填料。填料可以选自一种或多种适于并入到用于牙科应用的组合物中的各种材料，如当前用于牙科修复组合物的填料，等等。
所述填料优选是细分散的。所述填料可以具有单峰或者多峰(例如，双峰)的粒度分布。优选地，所述填料的最大粒径(粒子的最大尺寸，典型地指直径)为小于20微米，更优选小于10微米，和最优选小于5微米。优选地，所述填料的平均粒径小于0.1微米，和更优选小于0.075微米。
所述填料可以是无机材料。它还可以是不溶于所述树脂体系(即可硬化的组分)的交联的有机材料，并任选用无机填料充填。在任何情况下所述填料应当是无毒的，并适合于在口腔中应用。所述填料可以是不透辐射的或者可透过射线的。所述填料典型地基本上不溶于水。
适当的无机填料的实例是自然存在的或者合成的材料，包括但不限于：石英(即，二氧化硅，SiO2)；氮化物(例如，氮化硅)；玻璃和填料，来源于例如Zr、Sr、Ce、Sb、Sn、Ba、Zn、和Al；长石；硼硅玻璃；高岭土；滑石；氧化锆；氧化钛；低莫氏硬度的填料如描述在美国专利No.4,695,251(Randklev)中的那些；和亚微细粒的硅石粒子(例如，热解法二氧化硅，如在商品名AEROSIL下，包括“OX 50”、“130”、“150”和“200”二氧化硅，得自Degussa Corp.，Akron，OH；和CAB-O-SIL M5二氧化硅，得自Cabot Corp.，Tuscola，IL)。适当的有机填料粒子的实例包括填充或者未填充的磨碎的聚碳酸酯、聚环氧化合物，等。
优选的非酸反应性填料粒子是石英(即，二氧化硅)、亚微细粒的二氧化硅、氧化锆、亚微细粒的氧化锆、和美国专利No.4,503,169(Randklev)中所述的非玻璃质的微粒。这些非酸反应性填料的混合物也包括在本发明中，还有由有机和无机材料制造的填料的组合。
所述填料还可以是酸反应性填料。适当的酸反应性填料包括金属氧化物、玻璃和金属盐。典型的金属氧化物包括氧化钡、氧化钙、氧化镁、和氧化锌。典型的玻璃包括硼酸盐玻璃、磷酸盐玻璃和氟铝硅酸盐(“FAS”)玻璃。FAS玻璃是特别优选的。所述FAS玻璃典型地包含充分的可洗脱的阳离子，从而当将所述玻璃与所述可硬化组合物的组分混合时，将形成可硬化的牙科组合物。所述玻璃典型地还包含充分的可洗脱的氟化物离子，从而使所述硬化组合物具有止龋的性质。所述玻璃可以利用FAS玻璃制造领域技术人员所熟悉的技术，从含有氟化物、氧化铝、及其他玻璃形成成分的熔体制造。所述FAS玻璃典型地是充分细分散的粒子形式，从而它们可以方便地与其它粘固剂组分混合，并当将形成的混合物在口腔中应用时，将表现很好。
一般而言，用例如沉降分析仪测量，FAS玻璃的平均粒径(典型地指直径)不大于12微米，典型地不大于10微米，和更典型地不大于5微米。适当的FAS玻璃为本领域技术人员所熟知，并可从多种商业来源得到，许多出现在商品名如下的现用的市售玻璃离聚物粘固剂中：VITREMER、VITREBOND、RELY X LUTING CEMENT、RELY XLUTING PLUS CEMENT、PHOTAC-FIL QUICK、KET AC-MOLAR、和KETAC-FIL PLUS(3M ESPE Dental Products，St.Paul，MN)，FUJIII LC和FUJI IX(G-C Dental Industrial Corp.，Tokyo，Japan)，以及CHEMFIL Superior(Dentsply International，York，PA)。需要的话可以使用填料的混合物。
所述填料粒子的表面还可以用偶联剂处理，以便提高所述填料和所述树脂之间的结合。适当的偶联剂的利用，包括γ-甲基丙烯酰氧丙基三甲氧基硅烷、γ-巯基丙基三乙氧基硅烷、γ-氨基丙基三甲氧基硅烷等。硅烷处理的氧化锆-二氧化硅(ZrO2-SiO2)填料、硅烷处理的二氧化硅填料、硅烷处理的氧化锆填料、和其组合在某些实施方案中是特别优选的。
其它适当的填料公开在美国专利No.6,387,981(Zhang等人)和6,572,693(Wu等人)以及国际公开No.WO 01/30305(Zhang等人)、WO 01/30306(Windisch等人)、WO 01/30307(Zhang等人)、和WO 03/063804(Wu等人)中。描述在这些参考文献中的填料组分包括纳米粒度的二氧化硅微粒、纳米粒度的金属氧化物粒子、和其组合。纳米填料还描述在美国专利申请序号10/847,781(Kangas等人)；10/847,782(KoIb等人)；10/847,803(Craig等人)；和10/847,805(Budd等人)中，所有这四篇专利均在2004年5月17日提交。总之，这些申请描述了以下含有纳米填料的组合物：
美国专利申请序号10/847,781(Kangas等人)描述了含有纳米填料的稳定的离聚物组合物(例如，玻璃离聚物)，所述纳米填料为所述组合物提供了超过先前的离聚物组合物的改进的性质。在一个实施方案中，所述组合物是可硬化牙科组合物，包含多元酸(例如，具有多个酸性重复基团的聚合物)、酸反应性填料、至少10重量百分比的纳米填料或者各自的平均粒径不超过200纳米的纳米填料的组合、水、和任选的可聚合组分(例如，任选具有酸官能度的烯属不饱和化合物)。
美国专利申请序号10/847,782(Kolb等人)描述了含有纳米氧化锆填料的稳定的离聚物(例如，玻璃离聚物)组合物，所述纳米氧化锆为所述组合物提供了改进的性质，如光学透明和不透辐射的的离聚物体系。所述纳米氧化锆表面用硅烷改性，以帮助所述纳米氧化锆并入到所述离聚物组合物中，所述离聚物组合物一般包含可能另外与所述纳米氧化锆相互作用的多元酸，导致凝结或者聚集，产生不希望的视觉不透明。在一方面，所述组合物可以是可硬化的牙科组合物，包括多元酸、酸反应性填料、具有多个连接在所述氧化锆粒子外表面上的含有硅烷的分子的纳米氧化锆填料、水、和任选的可聚合的组分(例如，任选具有酸官能度的烯属不饱和化合物)。
美国专利申请序号10/847,803(Craig等人)描述了含有纳米填料的稳定的离聚物组合物(例如，玻璃离聚物)，所述纳米填料给所述组合物提供了提高的光学半透明度。在一个实施方案中。所述组合物是可硬化的牙科组合物，包括多元酸(例如，具有多个酸性重复基团的聚合物)、酸反应性填料、纳米填料、任选的可光聚合组分(例如，任选具有酸官能度的烯属不饱和化合物)、和水。所述多元酸、纳米填料、水和任选的可聚合组分的组合的混合物的折射率(在硬化状态或者未硬化状态测量)，一般在酸反应性填料折射率的4％以内，典型地在其3％之内，更典型地在其1％之内，和甚至更典型地在其0.5％之内。
美国专利申请序号10/847,805(Budd等人)描述了可以包括酸反应性纳米填料(即，纳米结构填料)和可硬化的树脂(例如，可聚合的烯属不饱和化合物)的牙科组合物。所述酸反应性纳米填料可以包括酸反应性的、非融合的氟氧化物材料，并包括三价金属(例如，氧化铝)、氧、氟、碱土金属、和任选的硅和/或重金属。
对于包括了填料(例如，牙科粘合剂组合物)的本发明的一些实施方案，所述组合物优选包括基于所述组合物总重量计的至少1重量％、更优选至少2重量％、和最优选至少5重量％的填料。对于这样的实施方案，本发明的组合物优选包括基于所述组合物总重量计至多40重量％、更优选至多20重量％、最优选至多15重量％的填料。
对于其它实施方案(例如，其中所述组合物是牙科修复的或者正牙的粘合剂)，本发明的组合物优选包括基于所述组合物的总重量计的至少40重量％、更优选至少45重量％、和最优选至少50重量％的填料。对于这样的实施方案，本发明的组合物优选包括基于组合物的总重量计的至多90重量％、更优选至多80重量％、甚至更优选至多70重量％的填料，和最优选至多50重量％的填料。
任选的添加剂
任选地，本发明的组合物可以包含溶剂(例如，醇(例如，丙醇，乙醇)，酮(例如，丙酮，甲基乙基酮)，酯(例如，乙酸乙酯)，其它的非水溶剂(例如，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亚砜，1-甲基-2-吡咯烷酮)，和水。
如果需要，本发明的组合物可以包含添加剂，例如指示剂、染料、颜料、抑制剂、加速剂、粘度调节剂、润湿剂、缓冲剂、稳定剂、及其他对本领域技术人员显而易见的类似成分。粘度调节剂包括热反应性粘度调节剂(如PLURONIC F-127和F108，可从BASF WyandotteCorporation，Parsippany，NJ获得)，并可以任选在所述改性剂上包括可聚合的部分或者不同于所述改性剂的可聚合组分。这样的热反应性粘度调节剂描述在美国专利No.U.S.6,669,927(Trom等人)和美国专利公开No.2004/0151691(Oxman等人)中。
另外，药物或其它治疗物质可以任选被加到所述牙科组合物中。实例包括但不限于，经常用于牙科组合物类型的氟化物源、增白剂、抗龋剂(例如，木糖醇)、钙源、磷源、再矿化剂(例如，磷酸钙化合物)、酶、呼吸清新剂、麻醉剂、凝固剂、酸中和剂、化疗剂、免疫反应改性剂、触变剂、多羟基化合物、抗炎剂、抗微生物剂(除抗微生物脂质组分之外)、抗真菌剂、治疗口腔干燥剂、脱敏剂、等等。上述添加剂的任何组合也可以使用。本领域技术人员可以选择任何一种所述添加剂的选择和量，以达到所想要的结果而无需不当的试验。
所述组合物的制备和用途
本发明的可硬化的牙科组合物可以利用常规混合技术，通过将有效量的抗微生物脂质组分与可硬化的组分混合而制备。产生的组合物可以任选包含增强剂、表面活性剂、填料、水、共溶剂、及其他如本文所述的添加剂。在应用中，所述组合物可以包含光引发剂，并通过光引发而硬化，或者可以通过化学聚合而硬化，并包含氧化还原固化体系，其中所述组合物含有氧化剂和还原剂。或者，所述可硬化的组合物可以包含不同的引发剂体系，使得所述组合物可以是兼具可光聚合和可化学聚合的组合物。
本发明的可硬化组合物可以以各种形式被提供，所述形式包括单一部分体系和多部分体系，例如，两部分粉末/液体、糊剂/液体、和糊剂/糊剂体系。采用多部分组合(即，两种或更多种部分的组合)的其它形式，其每个为粉末、液体、凝胶、或者糊剂的形式，也是可能的。在氧化还原多部分体系中，一个部分典型地包含所述氧化剂，和另一个部分典型地包含所述还原剂。在含有所述抗微生物脂质组分的多部分体系中，一个部分典型地包含抗微生物脂质组分，和另一个部分包含所述可硬化的组分或者所述最终组合物的其它组分。所述可硬化组合物的组分可以包括在试剂盒中，其中将所述组合物的成分包装，以便在需要它们之前保存所述组分。
当用作牙科组合物时，所述可硬化组合物的组分可以用常规技术混合和临床应用。引发可光聚合的组合物通常需要固化光。所述组合物可以是与牙本质和/或珐琅质粘合很好的复合物或者修复物的形式。任选地，在使用所述可硬化的组合物的牙齿组织上可以使用底涂层。组合物，例如，含有FAS玻璃或者其它的氟化物释放材料的组合物，还可以提供很好的长期氟化物释放。本发明的一些实施方案可以提供玻璃离聚物粘固剂或者粘合剂，其可以整体固化而无需应用光或者其它外来的固化能量，不需要预处理，具有改进的物理性质。
本发明的组合物优异地适合用于多种牙科材料的形式，所述牙科材料可以是填充或者未填充的。它们可用于密封剂、涂料、或者牙科粘合剂，这些是轻度填充的复合物(基于所述组合物的总重量计的最高40wt-％的填料)或者未填充的组合物，它们在施用到邻接牙齿处后固化(即，放置牙科材料与牙齿临时或者持久地以结合或接触式接触)。它们可被用于牙科和正牙粘固剂、正牙粘合剂、复合物、填充材料印模材料、和修复物，这些典型地是填充的组合物(优选含有大于40wt-％的填料和高至90wt-％的填料)。
在置于与牙齿邻接之前，所述组合物还可以用于为最终使用而成型和聚合的义齿中(例如，作为牙冠、牙桥、贴面、嵌体、高嵌体等)。这样预成形的物品可以被打磨或者通过牙科医生或者其它使用者，形成为适合习惯的形状。尽管所述硬化的牙科材料可以是从可硬化的组分制备的多种材料的任一种，但优选所述硬化的牙科材料不是表面预处理的材料(例如，浸蚀剂或者涂底剂)。宁可优选所述硬化的牙科材料是修复物(例如，填料或者假体)、磨坯、或者正牙装置。
在难以实现固化常规的光可固化的粘固剂的情况下，所述组合物在临床应用中具有用途。这样的应用包括但不限于，深度修复、构造大牙冠、牙髓修复、连接正牙托槽(包括预涂覆的托槽，其中，例如，糊剂部分可以被事先涂布到托槽上，并且液体部分可以随后刷在牙齿上)、带环、颊面管、及其他装置，将金属牙冠或者其它不透光的假体装置胶封在牙齿上，并且其它修复应用在口腔不易达到的区域。
优选的组合物可用作牙科粘合剂、正牙粘合剂、复合物、修复物、牙科粘固剂、正牙粘固剂、密封剂、涂料、印模材料、填充材料、或者其组合。
本发明的目的和优点通过以下实施例进一步说明，但是这些实施例中所述的具体材料和用量，以及其它条件和细节，不应构成对本发明的不当限制。除非另有说明，所有的份数和百分数都基于重量计，所有的水是去离子水，所有的分子量是重均分子量。
实施例
实验方法
剪切粘结强度试验方法
对于给出的试验样品，对珐琅质或者牙本质的粘合剂的剪切粘结强度通过以下过程进行评价。
制备牙齿。将没有软组织的牛的切牙埋入圆形丙烯酸盘中。用之前，包埋的牙齿在冰箱中保存在水里。为了准备粘合试验，用装在宝石雕刻轮上的120-粒度砂纸打磨包埋的牙齿，以暴露平坦的珐琅质或牙本质平面。用宝石雕刻轮上的320-粒度砂纸进一步磨光和磨光牙表面。打磨过程期间，持续用水清洗牙齿。磨光的牙齿保存在去离子水中，在磨光后2小时内用于测试。使牙齿用之前，在36℃烘箱中温热到室温(23℃)和36℃之间。
牙齿处理。用刷端对制备的干燥牙齿表面涂水10秒。然后将粘合剂试验样品用牙科涂药刷以猛烈摩擦20秒涂布到湿润的牙齿表面，接着用气流强烈干燥10秒。然后施加粘合剂试验样品的二次涂敷10秒，并且将粘合剂涂料用XL 3000牙科固化光(3M Company，St.Paul，MN)进行光固化10秒。将有一个直径大约4.7mm的洞的2.5-mm厚特氟隆模子夹紧在所述包埋的牙齿上，使得模子中的洞暴露了用粘合剂制备的牙表面的部分。复合物，FILTEK Z250 Universal Restorative的A2遮光物(3M Company)，被填入所述洞中，使所述洞被完全填充但不满溢，并且光固化20秒以形成与牙齿粘合性连接的“扣子”。所述固化的试验样品的粘合剂结合强度在大约24小时后评价。
粘合剂结合强度试验。固化试验样品的粘合剂强度，是通过装在钳制在INSTRON试验机测试机(INSTRON 4505，INSTRON Corp.Canton，Massachusetts)的钳中的支架内的组件(上述)来评价的，其中抛光的牙表面与拉伸方向平行取向。正牙线(直径0.44-mm)的环围绕邻接所述磨光的牙表面的Z250扣放置。所述正牙线的末端夹紧在INSTRON仪器的牵引钳中，以2mm/min的十字头速度牵拉，从而以切应力置入粘合剂结合。记录结合失效时的公斤(kg)力，利用已知的扣的表面积，该数量转变为单位面积上的力(kg/cm2的单位或者MPa)。各个报告的对珐琅质的粘合值或者对牙本质的粘合值表现的是4至5次重复的均值。
细菌杀灭率试验方法
试验样品杀灭细菌的速度和程度根据以下过程确定。
在BHI培养基(106CFU/ml)中变形链球菌(S.mutans)(ATCC#25175)的过夜培养物与试验样品在特定浓度的对照液中混合预定的时间(各2、5和10分钟)。所述对照液由P-65表面活性剂(0.45份)、异丙醇(IPA；4.55份)、和水(82份)组成。混合预定时间后即刻，将1.0ml混合物用移液管移入含有9.0ml Letheen培养基的第一试管中，以中和脂肪酸酯和苯甲酸。这是10-1的稀释液，并用涡旋混合器彻底混合。10-1稀释液的1.0-ml等分量用移液管移入含有9.0mlLetheen培养基的第二个试管中，并旋涡。这是10-2稀释液。每个10-1和10-2稀释液的0.1ml等分量双份铺板，用“曲棍球棍”涂药器铺展到陪替氏培养皿中的羊血琼脂上。这在每个相应的板上产生了10-2和10-3浓度的试验样品。试验样品在37℃有氧培养96小时，随后计数菌落形成单位(CFU)的数量。该信息与初始接种体计数比较，以确定特定浓度的试验样品对变形链球菌的杀灭率。
变形链球菌粘附试验方法
变形链球菌具有仅粘附于硬表面，例如牙齿的倾向，形成生物膜或斑块。这样的集落化可以最终导致许多不希望的临床副作用，包括龋齿的发生、钙化斑、刺激牙龈组织直到导致牙周病等。因此，在牙科材料如粘合剂或复合物中利用抗微生物剂的某些临床益处，不仅在于会杀灭口腔中的有害细菌，而且在于在修复下抑制生物膜和继发龋的形成。在这种情况下，蔗糖(代谢的糖)在固化组合物上对斑块形成的作用是有价值的。对于变形链球菌在有和没有抗微生物剂的固化的圆盘上形成生物膜或斑块的倾向，参考S.Imazato等人(J.Dent Res.；73(8)；1437-1443；August，1994)中所述那样测定。试验样品圆盘(例如，实施例1A和1B，和比较例CE-1)是通过如下过程制备的，在无菌条件下，把试验样品(未与水混合)直接浇铸到圆盘(直径15mm×厚1mm)中，随后在空气中固化(XL 3000牙科固化光)80秒，接着在真空下固化(VISIO Beta Light Unit，3M Company)3分钟。固化的圆盘也可以从商品CLEARFIL SE BOND和CLEARFIL PROTECTBOND(均来自Kurary Company，Kurashiki，日本)制备。所述Kurary的产品是2-部分粘合剂，其如上所述等份混合并形成圆盘状和固化。
将固化的圆盘各自浸没在有或者没有1％蔗糖的BHI培养基所制备的12-ml变形链球菌培养物(106CFU/ml)中。任选地，所述培养基包含1％蔗糖和1％木糖醇，或者1％蔗糖和1％乳铁蛋白。37℃下培育20小时后，将带有聚集的变形链球菌斑块的圆盘样品与所述培养基悬浮液小心分开。将每个有生物膜的圆盘在水中轻柔清洗，以去除松散固定的斑块，之后将每个圆盘放在含有5ml 1N NaOH的试管中，声处理10分钟，以收集粘附的斑块。所得的溶液悬浮液的吸光度通过常规在550nm处分光测定吸光度而测定。相似的，所述培养基样品(从粘附盘上去除的)也被声处理10分钟，随后测量吸光度以确定全部细菌计数。对于各试验样品，重复测试五份，结果以平均光密度(OD)报告，其被认定反映变形链球菌在生物膜/斑块中或者在培养基溶液中的浓度。
没有任何试验样品(即，有和没有1％蔗糖的培养基)的悬浮液的细菌生长用起始浓度相同的细菌接种，和用作阳性对照。对照样品还包括没有添加抗微生物组合物的试验样品。
抑制区试验方法
在BHI培养基中的变形链球菌培养物(1ml；106CFU/ml)用无菌“曲棍球棍”均匀地铺展到羊血琼脂上。试验样品盘(直径15-mm×厚1-mm；按上述制备)放在所述琼脂平板的中心，使其在37℃有氧培养96小时。试验样品的圆周和细菌生长受抑的晕圈的内缘之间的平均距离(mm)从六个不同的位置测定，并命名为抑制宽度。对于各试验样品，重复测试五份，结果以平均抑制宽度报告。
扩大的杀菌试验方法
使硬化的试验样品盘(直径15-mm×厚1-mm；按上述制备)在9ml含有大约106至108CFU/ml变形链球菌的BHI培养基中，37℃下培育72小时。培育后，用无菌移液管将1.0ml培养物移入含有9.0ml无菌BHI培养基的试管中。这是10-1稀释液，并用涡旋混合器彻底混合。10-1稀释液的1.0-ml等分量用移液管移入含有9.0ml BHI培养基的第二个试管中，并旋涡。这是10-2稀释液。重复这些步骤直至10-8稀释液。从每个10-1至10-8稀释液的1.0-ml等分量用“曲棍球棍”涂药器铺板在羊血琼脂上。样品在37℃下有氧培育96小时。计数并记录菌落形成单位(CFU/ml)。结果报告为细菌计数的对数减少值。
材料的缩写、说明和来源
缩写 材料的说明和来源
BHT 2，6-二-叔-丁基-4-甲基酚(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)
TEGDMA 三乙二醇二甲基丙烯酸酯(Sigma-Aldrich)
BisGMA 2，2-二[4-(2-羟基-3-甲基丙烯酰氧丙氧基)苯基]丙烷CAS No.1565-94-2
MHP 磷酸甲基丙烯酰氧己基酯(参见本文所述的制备方法)
PM-2 KAYAMER PM-2；二(甲基丙烯酰氧乙基)磷酸酯(Nippon Kayaku，Japan)
UDMA 二氨基甲酸酯二甲基丙烯酸酯(CAS No.41137-60-4)，市售为Rohamere 6661-0(Rohm Tech，Inc.，Maiden，MA)
BisEMA-2 六摩尔乙氧基化双酚A二甲基丙烯酸酯(Sartomer CD541，SartomerCo.，Exton，PA)
ZrO2填料 表面-处理的氧化锆填料(纳米粒度初级粒子)(参见本文所述的制备方法)
STZ 按照美国专利No.6,624,211(Karim)所述制备的硅烷处理的氧化锆-二氧化硅填料
RN-50 NOIGEN RN-50可聚合的非离子型表面活性剂(DAI-Ichi KogyoSeiyaku Co.Ltd.，Japan；William H.Minkema，MINK Inc.，Plymouth，MN)
DPIHFP 二苯基碘鎓六氟磷酸酯(Johnson Matthey，Alpha Aesar Division，Ward Hill，NJ)
CPQ 樟脑醌(Sigma-Aldrich)
EDMAB 4-(N，N二甲基氨基)苯甲酸乙酯(Sigma-Aldrich)
TPS 三苯基锑(Elf Atochem North America，Philadelphia，PA)
GML-12 单月桂酸甘油酯(Med-Chem Labs，Inc.，Galena，IL)
PGMC-8 单辛酸丙二醇酯(Uniqema，New Castle，DE)
BA 苯甲酸(Mallinckrodt，st.Louis，MO)
SA 水杨酸(Sigma-Aldrich)
DOSS 二辛基磺基琥珀酸钠，阴离子表面活性剂(Cytec Industries，WestPaterson，NJ)
P-65 PLURONIC P-65非离子型表面活性剂(Sigma-Aldrich)(聚环氧乙烷封端的聚环氧丙烷，EO/PO摩尔比为1，分子量大约3400；也可以从BASF Wyandotte Corp.Parsippany，NJ获得)
蔗糖 Sigma Aldrich
木糖醇 Sigma Aldrich
乳铁蛋白 DMV International，Delhi，NY
BHI培养基 Brain Heart Infusion培养基(VWR，Batavia，IL)
Letheen培养基 VWR，Batavia，IL
起始材料的制备
磷酸6-甲基丙烯酰氧基己酯(MHP)
合成甲基丙烯酸6-羟基己酯：将1，6-己二醇(1000.00g，8.46mol，Sigma-Aldrich)放在1升的3颈烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器和将干空气吹入烧瓶的窄管。将固体二醇加热至90℃，在此温度下熔化全部固体。连续搅拌下，加入对-甲苯磺酸结晶(18.95g，0.11mol)，接着是BHT(2.42g，0.011mol)和甲基丙烯酸(728.49.02g，8.46mol)。在90℃下加热，继续搅拌5小时，在此期间，每半小时反应时间后，用自来水吸气器抽真空5-10分钟。关闭加热，并将反应混合物冷却至室温。得到的粘性液体用10％水性碳酸钠洗涤两次(2×240ml)，接着用水(2×240ml)清洗，最后用100ml饱和的NaCl水溶液清洗。得到的油用无水Na2SO4干燥，然后通过真空过滤分离，得到1067g(67.70％)的甲基丙烯酸6-羟基己酯，一种黄色的油状物。该预期的产品与15-18％的1，6-二(甲基丙烯酰氧基己烷)一起形成。化学特性用NMR进行分析。
合成磷酸6-甲基丙烯酰氧基己酯(MHP)：在装有机械搅拌器的1升烧瓶中，在N2气氛下，混合P4O10(178.66g，0.63mol)和二氯甲烷(500ml)，形成浆液。将所述烧瓶在冰浴0-5℃中冷却15分钟。持续搅拌下，向烧瓶中经2小时缓慢地加入甲基丙烯酸6-羟基己酯(962.82g，含有3.78mol单甲基丙烯酸酯，连同其上述的二甲基丙烯酸酯副产物)。完全加入后，在冰浴中搅拌混合物1小时，然后在室温下搅拌2小时。加入BHT(500mg)，然后提高温度以回流(40-41℃)45分钟。关闭加热，使混合物冷却至室温。真空下除去溶剂，得到1085g(95.5％)磷酸6-甲基丙烯酰氧基己酯(MHP)为黄色油状物。化学特性用NMR分析。
表面处理的(ZrO2)填料
称取氧化锆溶胶(217.323g；23.5％固体Nalco，Naperville，IL)放入塑造烧瓶中，然后强烈搅拌下缓慢加入到包含在塑造烧瓶中的琥珀酸单-2-(甲基丙烯酰氧基)乙酯(28.796g；Sigma-Aldrich)的1-甲氧基-2-丙醇(200.001g；Sigma-Aldrich)溶液中。然后，得到的混合物在对流烘箱中90℃下干燥成粉末状(干燥)，随后用研钵和研杵磨碎成更易于后续再分散的细粉状。所述氧化锆填料的平均初级粒径为大约5nm，具有50-75nm的松散的团块。
粘合剂A
粘合剂A通过以相对量将表1所示成分组合而制备。
    表1粘合剂A的组合物
    成分     (重量份)
    TEGDMA     31.42
    BisEMA-2     11.00
    MHP     15.00
    PM-2     15.00
    ZrO2     12.50
    UDMA     11.00
    RN-50     1.60
    CPQ     1.04
    DPIHFP     0.55
    TPS     0.01
    EDMAB     0.88
    总计：     100
抗微生物组分A-B和AA-UU
抗微生物组分A-B通过以相对量将表2A所示成分组合而制备。然后将组分A或B加入到粘合剂A中，以形成本发明的抗微生物组合物。
抗微生物组分AA-UU的成分被单独加入到粘合剂A中(以它们在表2A-2D中所示的相对量)，以形成本发明的抗微生物组合物。
    表2A抗微生物组分A-B
    成分    A(重量份)  B(重量份)
    GML-12    1.5  1.5
    PGMC-8    1.5  1.5
    BA    1.5
    DOSS    1.0  1.0
    总计：    5.5  4.0
表2B抗微生物组分AA-HH
成分(重量份) AA BB CC DD EE FF GG HH
PGMC-8 0.25 3.0 0.25 3.0 3.0 3.0 0.25 0.25
BA 1.0 0.1 1.0 0.1
SA 0.1 1.0 0.1 1.0
DOSS 0.5 0.5 0.01 0.01
P-65 0.5 0.5 0.01 0.01
总计： 1.75 3.6 0.85 4.5 3.11 4.01 1.26 0.36
表2C抗微生物组分II-PP
成分(重量份) II JJ KK LL MM NN OO PP
GML-12 3.0 0.25 0.25 3.0 3.0 0.25 0.25 3.0
BA 1.0 0.1 0.1 1.0
SA 0.1 1.0 0.1 1.0
DOSS 0.5 0.5 0.01 0.01
P-65 0.01 0.5 0.01 0.5
总计： 3.11 1.75 0.36 3.6 4.5 0.85 1.26 4.01
  表2D抗微生物组分QQ-UU
  成分(重量份)     QQ     RR     SS     TT     UU
  GML-12     0.8125     0.8125     0.8125     0.8125     0.8125
  PGMC-8     0.8125     0.8125     0.8125     0.8125     0.8125
  BA     0.275     0.275     0.275     0.275     0.275
  SA     0.275     0.275     0.275     0.275     0.275
  DOSS     0.1275     0.1275     0.1275     0.1275     0.1275
  P-65     0.1275     0.1275     0.1275     0.1275     0.1275
  总计：     2.43     2.43     2.43     2.43     2.43
实施例1A-1B和比较例(CE)1-4
抗微生物粘合剂组合物
将抗微生物组分A(5.5重量％)加入到粘合剂A中，以形成粘合剂液体，命名为实施例1A。
抗微生物组分B(4.0重量％)加入到粘合剂A中，以形成粘合剂液体，命名为实施例1B。
未固化的粘合剂组合物的评价：
根据本文所述的细菌杀灭率试验方法，评价实施例1A的粘合剂组合物的抗微生物活性。结果提供于表3中，并与CE-1(未添加抗微生物组分的粘合剂A)、CE-2(对照溶液)和商业抗微生物产品CLEARFILPROTECT BOND(Kurary Company)的结果比较。后者是在临评价之前等量混合的2-部分粘合剂。试验溶液的pH值也显示在表3中。
表3中数据显示实施例1A(具有3％GML-12/PGMC-8、1.5％苯甲酸和1％DOSS的粘合剂A)的细菌性杀灭率等于或大于抗微生物CLEARFIL PROTECT BOND产品，并且杀灭率与CE-1(没有另外添加抗微生物剂、但添加了已知具有内在抗微生物活性的材料的粘合剂A比较例)相当。
                                 表3粘合剂的杀灭率评价结果
    实施例 对照液中粘合剂的浓度(重量％)   pH   初始细菌计数的对数                细菌计算减少的对数
    2Min     5Min     10Min
    CE-2 0   3   6.61     1.06     1.06     1.06
    CE-1 0.06   3.2   5.18     ≤0.93     ≤-0.37     3.02
    CE-1 0.26   2.7   5.18     ≥3.18     ≥3.18     ≥3.18
    CLEARFILPROTECT 0.06   3.5   5.66     ≤0.12     ≤0.12     ≤0.12
    CLEARFILPROTECT 0.26   3.1   6.13     ≥4.13     ≥4.13     ≥4.13
    1A 0.06   3.1   4.49     ≤-0.84     ≤-0.05     2.03
    1A 0.26   2.7   6.13     ≥4.13     ≥4.13     ≥4.13
固化的粘合剂组合物的评价：
根据本文所述的变形链球菌粘附试验方法，评价实施例1A粘合剂组合物的抗微生物活性。结果根据试验样品的光密度作为生物膜/斑块中和培养基中存在的变形链球菌的量度而提供(表4)。用于所述试验方法的培养基包含0％或1％的蔗糖。结果与CE-1(未添加抗微生物组分的粘合剂A)、CE-3(未添加组合物的培养基)，以及商品CLEARFILSE BOND和CLEARFIL PROTECT BOND(均来自Kurary Company)的结果比较。Kurary产品是临评价前方等量混合的2-部分粘合剂。
    表4在斑块以及在有和没有添加蔗糖的培养基中存在的变形链球菌(光密度值)
    实施例   斑块中变形链球菌   培养基中的变形链球菌
  0％蔗糖   1.0％蔗糖   0％蔗糖   1.0％蔗糖
    CE-3   -   -   1.0   0.3
    CE-1   0.0   0.288   0.57   0.01
    CLEARFILSE   0.0   0.529   0.82   0.1
    CLEARFILPROTECT   0.0   0.273   0.84   0.13
    1A   0.0   0.157   0.5   0.064
从表4所示的结果可以看出，没有蔗糖的情况下，斑块在硬表面上形成的可能性较小，而且在没有蔗糖的培养基中发现了较高的细菌水平。这两个截然不同的观察结果提示，蔗糖的存在将相当部分的细菌限制在生物膜/斑块上。在口腔中，唾液中存在蔗糖导致细菌在斑块中的高度累积，可以导致龋病的增生，进一步忽视的话，就发展为严重的软组织和/或牙周病。
表4的数据还表明，实施例1A(具有3％GML-12/PGMC-8、1.5％苯甲酸和1％DOSS的粘合剂A)，当与Kuraray CLEARFIL产品比较时，具有明显减少的聚集生物膜/斑块的倾向。
根据本文所述的变形链球菌粘附试验，评价实施例1A和1B粘合剂组合物的抗微生物活性。结果根据试验样品的光密度提供，作为变形链球菌在生物膜/斑块中存在的量度(表5)。用于所述试验方法的培养基包含或者1％蔗糖、1％蔗糖和1％木糖醇，或者1％蔗糖和1％乳铁蛋白。结果与CE-1(没有添加抗微生物组分的粘合剂A)比较。
  表5在蔗糖、蔗糖/木糖醇，或者蔗糖/乳铁蛋白的存在下，存在的变形链球菌(光密度值)
  实施例                   斑块中的变形链球菌
  1％蔗糖   1.0％蔗糖+1％木糖醇    1％蔗糖+1％乳铁蛋白
  CE-1   0.26   0.22    0.18
  1B   0.15   0.21    0.19
  1A   0.08   0.13    0.12
表5的数据显示，实施例1A(具有3％GML-12/PGMC-8、1.5％苯甲酸、和1％DOSS的粘合剂A)，当与CE-1(没有抗微生物组分的粘合剂A)比较时，具有最大的抗微生物活性，和明显降低的聚集生物膜/斑块的倾向。
实施例2-22
抗微生物粘合剂组合物
抗微生物组分AA-UU的成分以表2B-2D所示的相对浓度，单独添加到粘合剂A中(加入的抗微生物组分相对于粘合剂A的总重量百分比示于表6中)，以形成表所列的名为实施例2-22的粘合剂液。如上所述，没有添加剂的粘合剂A被称为比较例1(CE-1)。
根据本文所述的抑制区试验方法，评价含有抗微生物组分的粘合剂A(实施例2-22)的抗微生物活性，并根据本文所述剪切粘结强度试验方法，评价对牙本质和珐琅质的剪切粘结强度。结果提供于表6，并与CE-1的结果比较。
从表6可以总结出，实施例2-22全部具有大于CE-1的抗微生物活性(由更大的抑制宽度值所证明)，而且粘合剂A中存在的抗微生物组分AA-UU不显著影响珐琅质和牙本质上粘合剂A的剪切粘结强度。
  表6抗微生物粘合剂组合物。抗微生物和剪切粘结强度的(SBS)评价结果
  实施例   粘合剂A+抗微生物组分(AMC)     抑制宽度(mm)     SBS，珐琅质(MPa)     SBS，牙本质(MPa)
  AMC   重量％AMC
  2   AA   1.720     2.06     21.38     14.12
  3   BB   3.475     2.46     25.04     10.81
  4   CC   0.843     2.65     19.21     14.75
  5   DD   4.306     2.73     22.75     16.29
  6   EE   3.016     2.84     22.3     15.4
  7   FF   3.855     2.93     23.3     11.3
  8   GG   5.063     3.41     26.5     16.4
  9   HH   0.359     3.79     20.4     14.9
  10   II   3.016     2.22     22.07     10.92
  11   JJ   1.720     4.47     26.30     13.09
  12   KK   0.359     2.38     18.0     11.5
  13   LL   3.475     2.9     19.7     12.7
  14   MM   4.306     1.15     17.7     14.5
  15   NN   0.843     3.1     22.4     13.1
  16   OO   1.244     2.94     21.5     18.6
  17   PP   3.855     3.1     27.2     10.8
  18   QQ   2.372     2.2     24.47     11.09
  19   RR   2.372     2.25     20.24     10.98
  20   SS   2.372     2.79     23.90     11.32
  21   TT   2.372     2.87     23.4     16.1
  22   UU   2.372     3.72     23.3     13.5
  CE-1   无   -     1.47     26.1     17.2
实施例23
含有抗微生物组分的复合物
抗微生物组分A，以0％、1.75％和5.0重量％的水平(基于复合物的总重量计)，分别添加到用于暂用牙冠和牙桥(3M ESPE)的底侧PROTEMP II复合物中，以形成对照例23A以及实施例23B和23C。根据本文所述的扩大的杀菌试验方法，评价对照例23A和实施例23A-23B的抗微生物活性，结果报告于表7中。
实施例24
含有抗微生物组分的胶合粘固剂
抗微生物组分A，以0％、1.0％、2.5％和5.0重量％的水平(基于粘固剂的总重量计)，分别添加到RELY X胶合粘固剂(3M ESPE)的液体侧中，以形成对照例24A以及实施例24B、24C和24D。根据本文所述的扩大的杀菌试验方法，评价对照例24A和实施例24B-24D的抗微生物活性，结果报告于表7中。
实施例25
含有抗微生物组分的通用修复物
抗微生物抗微生物组分A，以0％、1.0％、2.5％和5.0重量％的水平(基于修复物的总重量计)，分别添加到FILTEK SUPREME通用修复物(3M ESPE)的树脂侧中，以形成对照例25A以及实施例25B、25C和25D。根据本文所述的扩大的杀菌试验方法，评价对照例25A和实施例25B-25D的抗微生物活性，结果报告于表7中。
对照例25A和实施例25B-25D还根据本文所述的变形链球菌粘附试验方法评价抗微生物活性，并且对于粘合剂A中不同浓度的抗微生物组分A，依据试验样品的光密度作为生物膜/斑块中存在的变形链球菌的量度，结果报告如下：
    实施例  抗微生物组分A的浓度(重量％)     光密度
    25A  0     0.154
    25B  1.0     0.161
    25C  2.5     0.125
    25D  5.0     0.061
实施例26
含有抗微生物组分的GI衬垫/底托
抗微生物组分A，以0％、1.25％、2.5％和5.0重量％的水平(基于衬垫/底托的总重量计)，分别添加到VITREBOND光固化玻璃离聚物(GI)衬垫/底托(3M ESPE)的液体侧中，以形成对照例26A以及实施例26B、26C和26D。根据本文所述的扩大的杀菌试验方法，评价对照例26A和实施例26B-26D的抗微生物活性，结果报告于表7中。
实施例27
含有抗微生物组分的印模材料
抗微生物组分A，以0％、1.3％、2.7％和4.9重量％的水平(基于印模材料的总重量计)，分别添加到IMPRINT II印模材料(3M ESPE)中，以形成对照例27A以及实施例27B、27C和27D。根据本文所述的扩大的杀菌试验方法，评价对照例27A和实施例27B--27D的抗微生物活性，结果报告于表7中。
  表7抗微生物粘合剂组合物。抗微生物评价的结果(扩大的杀菌试验)
  实施例   牙科材料  组分A的重量％     细菌计算减少(对数)
  23A   PROTEMP II复合物  0     0.06
  23B   PROTEMP II复合物  1.7     1.26
  23C   PROTEMP II复合物  5.0     8.02
  24A   RELY X胶合粘固剂  0     1.84
  24B   RELY X胶合粘固剂     1.0     3.42
  24C   RELY X胶合粘固剂     2.5     3.55
  24D   RELY X胶合粘固剂     5.0     8.02
  25A   FILTEK SUPREME修复物     0     6.44
  25B   FILTEK SUPREME修复物     1.0     6.42
  25C   FILTEK SUPREME修复物     2.5     6.44
  25D   FILTEK SUPREME修复物     5.0     5.89
  26A   VITREBOND GI衬垫/底托     0     8.02
  26B   VITREBOND GI衬垫/底托     1.25     8.02
  26C   VITREBOND GI衬垫/底托     2.5     8.02
  26D   VITREBOND GI衬垫/底托     5.0     8.02
  27A   IMPRINT II印模材料     0     1.58
  27B   IMPRINT II印模材料     1.3     1.07
  27C   IMPRINT II印模材料     2.7     1.09
  27D   IMPRINT II印模材料     4.9     1.93
表7的结果显示，向各种牙科材料中添加抗微生物组分A，通常给所述材料剂量依赖性地增加了抗菌活性。在FILTEK SUPREME修复物和VITREBOND GI衬垫/底托的情况下，发现这两种牙科材料即使没有添加抗微生物组分A，也是固有抗菌的。
对于本领域技术人员而言，对本发明的各种各样的修改和变更将是显见的，无需背离本发明的范围和精神。应当理解，本发明并不意欲被这里提出的示例说明性实施方案和实施例所不当地限制，所述实施例和实施方案仅提出作为示例，本发明的范围仅由本文提出的权利要求所限制。

Claims (28)

1.一种牙科组合物，包括：
有效量的抗微生物脂质组分，包括多元醇的(C7-C12)饱和脂肪酸酯、多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪酸酯、多元醇的(C7-C12)饱和脂肪醚、多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪醚、其烷氧基化衍生物、或者其组合，其中所述的烷氧基化衍生物具有每摩尔多元醇小于5摩尔的醇盐/；条件是对于除了蔗糖以外的多元醇，所述酯包括单酯，以及所述醚包括单醚，并且对于蔗糖，所述酯包括单酯、二酯、或者其组合，以及所述醚包括单醚、二醚或者其组合；和
可硬化的组分。
2.权利要求1的牙科组合物，还包括不同于所述抗微生物脂质组分的有效量的增强剂组分。
3.权利要求2的牙科组合物，其中所述增强剂组分包括羧酸。
4.权利要求2的牙科组合物，其中所述增强剂组分包括α-羟基酸。
5.权利要求2的牙科组合物，其中所述增强剂组分包括α-羟基酸、β-羟基酸、螯合剂、(C1-C4)烷基羧酸、(C6-C12)芳基羧酸、(C6-C12)芳烷基羧酸、(C6-C12)烷芳基羧酸、酚类化合物、(C1-C10)烷基醇、醚二醇、或者其组合。
6.权利要求2的牙科组合物，其中所述增强剂组分的总浓度相对于脂质组分的总浓度，基于重量计，在10∶1至1∶300的范围内。
7.权利要求1的牙科组合物，还包括不同于所述抗微生物脂质组分的有效量的表面活性剂组分。
8.权利要求7的牙科组合物，其中所述表面活性剂组分包括磺酸盐表面活性剂、硫酸盐表面活性剂、膦酸盐表面活性剂、磷酸盐表面活性剂、泊洛沙姆表面活性剂、阳离子表面活性剂、或其混合物。
9.权利要求8的牙科组合物，其中所述表面活性剂组分包括磺酸盐表面活性剂、硫酸盐表面活性剂、泊洛沙姆表面活性剂、或其混合物。
10.权利要求9的牙科组合物，其中所述表面活性剂组分是二辛基磺基琥珀酸钠。
11.权利要求9的牙科组合物，其中所述表面活性剂组分是包括聚环氧乙烷和聚环氧丙烷的共聚物的泊洛沙姆。
12.权利要求7的牙科组合物，其中所述表面活性剂组分的总浓度与抗微生物脂质组分的总浓度，基于重量计，在5∶1至1∶100的范围内。
13.权利要求1的牙科组合物，其中所述可硬化的组分包括酸官能度。
14.权利要求13的牙科组合物，其中所述酸官能度包括羧酸官能度、磷酸官能度、膦酸官能度、磺酸官能度、或其组合。
15.权利要求1的牙科组合物，还包括引发剂体系。
16.权利要求1的牙科组合物，其中所述可硬化的组分包括烯属不饱和化合物。
17.权利要求16的牙科组合物，其中所述烯属不饱和化合物选自具有酸官能度的烯属不饱和化合物、没有酸官能度的烯属不饱和化合物、及其组合。
18.权利要求16的牙科组合物，其中所述烯属不饱和化合物是(甲基)丙烯酸酯化合物。
19.权利要求1的牙科组合物，其中所述可硬化的组分包括玻璃离聚物粘固剂。
20.权利要求19的牙科组合物，其中所述玻璃离聚物粘固剂是树脂改性的玻璃离聚物粘固剂。
21.权利要求1的牙科组合物，其中所述可硬化的组分包括聚醚、聚硅氧烷、或其组合。
22.权利要求1的牙科组合物，其中所述可硬化的组分包括环氧化物、乙烯基醚、或其组合。
23.权利要求1的牙科组合物，其中所述抗微生物脂质组分包括甘油单月桂酸酯、甘油单癸酸酯、甘油单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单癸酸酯、丙二醇单辛酸酯、或其组合。
24.权利要求1的牙科组合物，其中所述抗微生物脂质组分的存在量为至少0.1wt-％。
25.权利要求24的牙科组合物，其中所述抗微生物脂质组分包括多元醇的单酯、多元醇的单醚、或其烷氧基化衍生物，并且所述抗微生物脂质组分还包括基于所述抗微生物脂质组分总重量计，不大于15wt-％的二-或三-酯、二-或三-醚、其烷氧基化衍生物、或其组合。
26.权利要求1的牙科组合物，还包括填料。
27.权利要求1的牙科组合物，其中所述组合物选自牙科粘合剂、正牙粘合剂、复合物、修复物、牙科粘固剂、正牙粘固剂、密封剂、涂料、印模材料、填充材料、及其组合。
28.制备牙科物品的方法，所述方法包括：
将抗微生物脂质组分与可硬化的组分组合，以形成权利要求1的牙科组合物；和
硬化所述组合物以制造选自牙冠、齿桥、牙贴面、嵌体、高嵌体、填料、磨坯、印模材料、正牙装置、假体、和修整或抛光装置的牙科物品。
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