CN101153055A - 具有血管紧张素转移酶抑制活性的新型肽及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种采用生物酶解法制备含有血管紧张素转移酶抑制活性肽的水解物方法及得到的三种具有高ACE抑制活性的新型肽。本发明含有血管紧张素转移酶抑制活性肽的水解物以富含脯氨酸的牛皮为原料，用生物酶复合水解得到ACE抑制活性IC50＝0.168mg/ml的产品；经过超滤后IC50＝0.079mg/ml；通过分析检测手段确定了该酶解物中含有具有高ACE抑制活性的肽ISVPGPM、LGPVGNPGPA、DLSFLPQPPQQ，该三种肽段为新的具有高的ACE抑制活性的肽段，因此具有潜在的降血压功能。本发明得到的牛皮的生物酶复合酶解产物，是一种肽类水解物，对血管紧张素转移酶(ACE)具有抑制作用，可广泛用于保健食品、功能性食品、辅助降压药物等产品，具有广泛的市场应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有血管紧张素转移酶抑制活性肽的制备方法，特别涉及到一种生物复合酶解方法，及采用该方法制备得到的三种新的ACE抑制活性肽，具有降血压功能。
背景技术
高血压病是一种全球性常见多发病。由于药物治疗高血压病会引起种种不良的反应，因而从天然蛋白质中提取的食用安全性高，无副作用的降血压肽日益成为非药物治疗高血压最有前景的产品。
血管紧张素转换酶(简写为ACE，二肽羟基肽酶，EC3，4，15，1)，能够催化血管紧张素I转化为血管紧张素II，从而导致血压升高。因此抑制ACE的活性成为调控血压的一种手段。
自1970年以来发现第一个自然产生的从毒蛇的毒液中分离得到的ACE抑制物以来，不断有新的抗高血压活性肽被研究和发现。目前很多ACE抑制剂(卡托普利等)已上市销售，尽管这类合成药物对降低高血压的作用是显著的，但长期使用出现的不良反应表明仍需要无副作用的降血压治疗剂或非药物辅助治疗制剂。目前已知许多食品蛋白来源的ACE抑制肽，来源包括鱼(欧洲专利第1094071号)，动物奶蛋白(国际申请公开号WO99/65326)及植物(中国专利公开号CN1731934)，这些肽大多包含2-12个氨基酸残基。研究表明，在具有高活性的ACE抑制肽的结构中，C端一般具有脯氨酸或疏水性氨基酸残基，因此若蛋白原料中富含该类氨基酸，则有可能通过酶解得到高活性的ACE抑制肽。
因此，本领域迫切需要提供一种具有较高ACE抑制活性的肽。
发明内容
本发明的目的在于提供新的多肽。
本发明的另一个目的在于提供上述多肽的制备方法。
本发明的第三个目的是提供上述多肽的用途。
在本发明的第一方面，提供了一种分离或纯化多肽，它包括具有SEQ IDNO：1、2或3所示氨基酸序列的多肽或其酶解产物多肽。
在另一优选例中，所述的多肽具有SEQ ID NO：1、2或3所示氨基酸序列。
在本发明的第二方面，提供了一种如上述多肽的制备方法，所述的方法包括步骤：
(a)以前处理过的牛皮为原料，用胃蛋白酶及碱性蛋白酶进行复合酶解，得到酶解液；
(b)将酶解液经过分级超滤进行分离，得到如上述的多肽。
在另一优选例中，将步骤(b)得到的多肽通过反相高效液相色谱制备及反相高效液相色谱/电喷雾离子阱质谱法及串联质谱(MS/MS)分析得到具有SEQIDNO：1、2或3所示氨基酸序列的肽段。
在另一优选例中，鉴定得到三种肽的序列为ISVPGPM(SEQ ID NO：1)、LGPVGNPGPA(SEQID NO：2)、DLSFLPQPPQQ(SEQ ID NO：3)。
在另一优选例中，前处理后的牛皮用pH1-2的缓冲液浸泡溶胀不超过8小时后机械间歇匀浆，加入生物酶酶解1-6小时。
在另一优选例中，前处理后的牛皮质量与pH1-2的缓冲液体积的比例为1g∶5-10ml，机械匀浆2-4min后将浆液于100℃水浴中加热3-5min，冷却后加入相同的缓冲液，使牛皮与缓冲液的质量体积比为1g∶15-20ml，然后机械匀浆3-5min。
在另一优选例中，所述缓冲液为氯化钾-盐酸缓冲液，离子强度为0.05-0.1M。
在另一优选例中，所述生物酶为胃蛋白酶及碱性蛋白酶的复合使用，终浓度为0.5％-3.0％；
在另一优选例中，对所述的酶解液进行超滤，其中截留分子量孔径在5000-10000MW之间。
在另一优选例中，对超滤物采用反相高效液相法分离，色谱柱选用SF-C18柱，采用两种溶剂体系进行洗脱，洗脱时乙腈的比例由5％梯度提升至60％。
在另一优选例中，对HPLC制备分离中活性最高的组分进行质谱分析，通过反相高效液相色谱制备及反相高效液相色谱/电喷雾离子阱质谱法及串联质谱(MS/MS)得到具有血管紧张素转移酶抑制活性的肽段组成。
在本发明的第三方面，提供了一种组合物，它含有治疗有效量的如上述的多肽和生物学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的组合物包括药物组合物，食品组合物，功能性食品，或保健品。
在本发明的第四方面，提供了一种如上述的多肽的用途，它可用于制备血管紧张素转移酶抑制剂。
在另一优选例中，所述的抑制剂可用于降低血压。
在另一优选例中，一种包括具有SEQ ID NO：1、2或3所示氨基酸序列的多肽的可用于制备降低血压的药物。
在另一优选例中，所述的可降低血压的药物具有抑制血管紧张素转移酶的作用。
在另一优选例中，生物酶解后水解物IC50＝0.168mg/ml；超滤分离后组分的IC50＝0.079mg/ml；三种新的活性肽的IC50分别为ISVPGPM(SEQ ID NO：1)的IC50＝0.017mg/ml、LGPVGNPGPA(SEQ ID NO：2)的IC50＝0.077mg/ml、DLSFLPQPPQQ(SEQ ID NO：3)的IC50＜0.08mg/ml。
据此，本发明提供了具有较高ACE抑制活性的多肽。
如本文所用，“生物学上可接受的载体”指用于治疗剂给药、用于制作食品、用于辅助治疗的治疗剂给药、和/或用于制作保健品或功能性食品的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在组合物中生物学上可接受的载体可包括液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如崩解剂、润湿剂、乳化剂、pH缓冲物质等。来自于本发明提供的多肽之外的非必要成分，以及其他非必要成分(例如其他辅助性成分)，也包括在生物学上可接受的载体的定义中。
本发明提供一种具有血管紧张素转移酶抑制活性肽的制备方法，特别涉及到一种生物复合酶解方法，及采用该方法制备得到的三种新的ACE抑制活性肽。
本发明的目的可以通过以下的步骤来实现：
1.用pH1-2的缓冲液浸泡前处理(脱脂及去除非胶原蛋白)后的牛皮，质量与pH1-2的缓冲液体积的比例为1g∶5-10ml，浸泡溶胀不超过8小时后机械间歇匀浆，匀浆2-4min后将浆液于100℃水浴中加热变性5-10min，冷却后加入相同的缓冲液，使牛皮与缓冲液的质量体积比为1g∶15-20ml，然后再次机械匀浆3-5min；
2.以上匀浆后溶液置于恒温水浴中，温度35-45℃，待匀浆液升温至恒温时加入胃蛋白酶，酶料质量比为1∶10-100，酶解1-4小时，反应结束后加入Tris使终浓度为0.05M-1.0M，加入NaOH溶液调节溶液pH至中性，调节温度50-70℃，待匀浆液升温至恒温时加入碱性蛋白酶，酶料质量比为1∶20-200，酶解1-4小时，反应结束后于沸水浴中加热灭酶12min后，冷却至室温；
3.将酶解液离心后的上清液微滤后超滤，高活性组分进行减压蒸馏浓缩；
4.将浓缩后高活性组分经反相高效液相色谱制备分离，收集液冷冻干燥；
5.反相高效液相色谱分离得到高活性组分用反相高效液相色谱/电喷雾离子阱质谱法及串联质谱分析纯度及性质。
所述酶解液离心的时间为10-20min，离心转速为8000-10000rpm；
所述超滤为截流分子量(MWCO)为5000-10000的超滤膜；
所述浓缩后样品以100-200mg/ml的浓度进行制备色谱，反相高效液相色谱使用Sunfire C18柱(19×150mm，5μm，Waters Inc，MA.美国)，UV225nm，色谱条件如下：流动相为两种溶剂体系：(A)乙腈(含0.05％-0.1％甲酸)，(B)纯水(含0.05％-0.1％甲酸)，对样品进行洗脱(1ml/ml)，首先采用5％的乙腈无梯度洗脱10-15min，然后逐渐提高乙腈的比例至60％，梯度洗脱25-35min；
所说的胃蛋白酶及碱性蛋白酶，可采用市售产品，如GENVIEW公司生产的胃蛋白酶(1∶3000)；诺维信公司生产的碱性蛋白酶(Alcalase 2.4L)；
本发明中所用的检测手段：
蛋白浓度的测定为现有常用的Lowry测定法，本发明中不再赘述；
ACE体外抑制活性的测定是通过反相高效液相色谱来分析和量化ACE催化产物马尿酸(HA)，样品反应液包括50μl底物Hip-His-Leu(2mM)，50μl血管紧张素转化酶(2mU)，50μl待测多肽样品，反应液均用含0.4MNaCl的硼酸缓冲液(pH8.3)配制。反应液均在37℃反应30min，然后用4N的盐酸终止反应。底物经ACE作用后产生的马尿酸用SB C18柱(4.6×250mm，5μm，Angilen Inc，MA.美国)于UV228nm下分析定量(5μl)，流动相为两种溶剂体系：(A)乙腈，(B)纯水(含0.05％三氟乙酸)，对样品进行洗脱(1ml/ml)，其中(A)体积比为16％，其中抑制率(％)为相对空白对照而言抑制剂对ACE的抑制量的百分比，IC50为对ACE活性达到50％的抑制率时反应混和物中抑制剂的含量(以mg/ml蛋白浓度计)，IC50的值越低，说明对ACE的抑制效果越好。
附图说明
图1显示了超滤后样品的反相高效液相色谱分析的结果。
图2显示了十肽LGPVGNPGPA(SEQ ID NO：2)的反相高效液相色谱/电喷雾离子阱质谱法分析图谱。
图3、十肽LGPVGNPGPA(SEQ ID NO：2)的串联质谱(MS/MS)的b，y离子图谱。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，发现了一种多肽，它具有SEQ ID NO：1、2或3所示的氨基酸序列。该多肽具有抑制血管紧张素转移酶的作用，可用于降低血压。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明的原料采用富含I型胶原蛋白的牛皮，脯氨酸较其它食品蛋白原料高，因此能够得到较高ACE抑制活性的酶解蛋白产物；
2、本发明酶解技术工艺易于放大，具有工业化生产的潜力；
3、本发明是由生物酶解得到的低分子量多肽，无毒副作用，能够开发成降血压保健食品或高血压辅助治疗药物，具有良好的市场前景；
4、本发明提供了一种制备血管紧张素转移酶抑制肽的新方法，且提供了三个具有高抑制活性的肽段的氨基酸组成。
下面结合实施例，对本发明做进一步地说明，但本发明并不受限于下述实施例。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
制备多肽及其生物活性
选用经检疫合格的新鲜牛皮，经过去毛、脱脂、去除非胶原蛋白等工艺前处理后的牛皮细块100g，浸泡于1.5L的pH1.0，离子强度0.05M的氯化钾-盐酸缓冲溶液中6小时，持续搅拌使皮溶胀，溶胀结束后于组织捣碎机以12000rpm的转速间歇匀浆3分钟，然后将该匀浆液于沸水浴中加热变性3分钟，再次匀浆2分钟；
将上述匀浆液调至pH1.5，温度38℃，加入1∶3000的胃蛋白酶(终浓度1％)，采用搅拌桨以120rpm的转速持续搅拌，4小时后停止反应，加入Tris碱使终浓度达到0.05M，用10N的NaOH溶液调节溶液酸碱度使达到pH8.0，升温至55℃，加入碱性蛋白酶(终浓度0.6％)，以同上转速持续搅拌，2小时后停止反应后，在沸水浴中灭酶10分钟；
将上述酶解物用0.22μm的膜微滤除去杂质及不溶物后，用MWC010000的超滤膜超滤，透过液再用MWC05000的超滤膜超滤，各组分ACE抑制活性见表1，取透过液进行减压蒸馏浓缩，沸点60℃，真空度200MPa，浓缩至蛋白终浓度为170mg/ml；
表1酶解物超滤后各组分的ACE抑制IC50
| 样品 | ACE抑制率 |
| 微滤后 | 54.65 |
| ＞10k截流液 | 2.2 |
| 10k透过液 | 28.9 |
| ＜5k透过液 | 72.9 |
| 蛋白浓度均为0.2mg/ml | |
将浓缩后样品用RP-HPLC制备分离，采用Sunfire C18柱(Waters Inc.，MA，美国)进行分析和制备，流动相采用两种溶剂体系：(A)0.07％的甲酸水溶液和(B)含有0.07％甲酸的乙腈溶液对所述柱进行洗脱(10ml/min)，首先用5％的(B)无梯度洗脱12分钟，然后以5％-60％的乙腈梯度洗脱30分钟，收集的各峰组分(a-g)冷冻干燥成粉末，抑制活性见表2；
表2超滤后样品收集液各组分的ACE抑制IC50
| 峰No. | ACEI(％) |
| a | 64.11 |
| b | 48.08 |
| c | 47.34 |
| d | 70.79 |
| e | 75.21 |
| f | 72.59 |
| g | 89.05 |
| 蛋白浓度司为0.025mg/ml | |
将上述干燥粉重新溶解后，采用反相高效液相色谱/电喷雾离子阱质谱法分析上述样品，质谱同步测定各组分的分子量(m/z)[M+H]+的值分别为879.4，701.3，1270.4，然后选择[M+H]+离子通过串联质谱(MS/MS)得到碎片离子，利用b离子和y离子互补的方法鉴定了多肽序列，质谱分析结果借助仪器附带的Biomass及TurboSEQUEST软件进行处理，结果得到分子量分别为878.0、699.9、1269.4的三条肽段ISVPGPM(SEQ ID NO：1)、LGPVGNPGPA(SEQ ID NO：2)、DLSFLPQPPQQ(SEQ ID NO：3)，ACE抑制活性见表3。
表3鉴定得到的三种ACE抑制肽
| 样品序列 | 测定MW | 计算MW | IC50(mg/ml) |
| ISVPGPM | 700.3 | 699.9 | 0.017 |
| LGPVGNPGPA | 878.0 | 878.0 | 0.077 |
| DLSFLPQPPQQ | 1269.4 | 1269.4 | ＜0.08 |
使用该工艺，用生物酶复合水解得到ACE抑制活性IC50＝0.168mg/ml的产品，酶解液超滤后IC50＝0.079mg/ml，说明该酶解液含有较高活性的血管紧张素转移酶抑制肽，而经过高效液相制备得到的三种具有高抑制活性的肽段ISVPGPM、LGPVGNPGPA、DLSFLPQPPQQ表明，该酶解液中含有这三种之前未报到过的新的ACE抑制肽，且均具有较高的ACE抑制活性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
序列表
<110>华东理工大学，上海市食品研究所
<120>具有血管紧张素转移酶抑制活性的新型肽及其制备方法
<130>074478
<160>3
<170>PatentIn version 3.3
<210>1
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<221>MISC_FEATURE
<223>多肽
<400>1
Ile Ser Val Pro Gly Pro Met
1 5
<210>2
<211>10
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<221>MISC_FEATURE
<223>多肽
<400>2
Leu Gly Pro Val Gly Asn Pro Gly Pro Ala
1 5 10
<210>3
<211>11
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<221>MISC_FEATURE
<223>多肽
<400>3
Asp Leu Ser Phe Leu Pro Gln Pro Pro Gln Gln
1 5 10
Claims (10)
1.一种分离或纯化多肽，其特征在于，它包括具有SEQ ID NO：1、2或3所示氨基酸序列的多肽或其酶解产物多肽。
2.如权利要求1所述的多肽，其特征在于，它具有SEQ ID NO：1、2或3所示氨基酸序列。
3.一种如权利要求1所述的多肽的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(a)以前处理过的牛皮为原料，用胃蛋白酶及碱性蛋白酶进行复合酶解，得到酶解液；
(b)将酶解液经过分级超滤进行分离，得到如权利要求1所述的多肽。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，将步骤(b)得到的多肽通过反相高效液相色谱制备及反相高效液相色谱/电喷雾离子阱质谱法及串联质谱(MS/MS)分析得到具有SEQ ID NO：1、2或3所示氨基酸序列的肽段。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，前处理后的牛皮质量与pH1-2的缓冲液体积的比例为1g∶5-10ml，机械匀浆2-4min后将浆液于100℃水浴中加热3-5min，冷却后加入相同的缓冲液，使牛皮与缓冲液的质量体积比为1g∶15-20ml，然后机械匀浆3-5min。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述生物酶为胃蛋白酶及碱性蛋白酶的复合使用，终浓度为0.5％-3.0％。
7.如权利要求3所述的方法，其特征在于，对所述的酶解液进行超滤，其中截留分子量孔径在5000-10000MW之间。
8.如权利要求3所述的方法，其特征在于，对超滤物采用反相高效液相法分离，色谱柱选用SF-C18柱，采用两种溶剂体系进行洗脱，洗脱时乙腈的比例由5％梯度提升至60％。
9.一种组合物，其特征在于，它含有治疗有效量的如权利要求1所述的多肽和生物学上可接受的载体。
10.一种如权利要求1所述的多肽的用途，其特征在于，它可用于制备血管紧张素转移酶抑制剂。
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