CN101133055B - 用于治疗癌症的meleimide衍生物、药物组合物以及方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及吡咯并喹啉基-吡咯-2，5-二酮化合物以及吡咯并喹啉基-吡咯烷-2，5-二酮化合物，以及这些化合物的制备方法。本发明还涉及包含吡咯并喹啉基-吡咯-2，5-二酮化合物以及吡咯并喹啉基-吡咯烷-2，5-二酮化合物的药物组合物。本发明提供了通过对有此需要的对象给予治疗有效量的本发明的吡咯并喹啉基-吡咯-2，5-二酮化合物或吡咯并喹啉基-吡咯烷-2，5-二酮化合物治疗细胞增生性疾病，例如癌症的方法。

Description

用于治疗癌症的MELEIMIDE衍生物、药物组合物以及方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2005年2月9日提交的第60/650，951号美国临时申请的优先权，该申请全文并入此处作为参考。
背景技术
癌症在美国是第二大死因，仅次于心脏病(Cancer Facts and Figures2004，American Cancer Society，Inc.)。尽管随着癌症诊断和治疗技术的最新发展，手术治疗和放射治疗可能治愈早期确诊的癌症，但是现在对肿瘤转移性疾病的药物疗法大多只起到缓和作用并很少能实现长期治愈。甚至在最新的化学疗法进入市场后，仍然需要在治疗耐药性肿瘤中能够有效地以单一疗法或与现有药物结合作为一线治疗、及二线和三线治疗的新药。
癌细胞被定义为异源的(heterogeneous)。例如，在单一组织或细胞类型中，多种突变“机制”可能导致癌症的发生。同样地，从源自不同个体的相同组织和相同类型的肿瘤中得到的癌细胞之间的异源性(heterogeneity)是经常存在的。经常观察到的与某些癌症相关的突变“机制”可能随组织类型的不同而不同(例如，经常观察到的导致结肠癌的突变“机制”可能与经常观察到的导致白血病的突变“机制”不同)。因此，预测某种特定癌症是否会对特定的化学治疗药物响应通常是困难的(CancerMedicine，5th Edition，Bast等eds.，B.C.Decker Inc.，Hamilton，Ontario)。
乳腺癌是女性中最常见的非皮肤癌症，并且是女性第二大癌症死因，仅次于肺癌(Cancer Facts and Figures2004，American Cancer Society，Inc.)。现在对乳腺癌的治疗选择包括外科手术、放射疗法、以及使用药物如他莫昔芬、芳香酶抑制剂、
Figure S06806758X20070904D000011
(曲妥珠单抗(trastuzumab))、
Figure S06806758X20070904D000012
(紫杉醇)、环磷酰胺、甲氨蝶呤、多柔比星(阿霉素)、以及5-氟脲嘧啶的化学疗法/激素治疗。尽管癌症的检测和治疗都有改善，但乳腺癌发病率自1980年以来持续增加。在2004年，预计女性新增约215000乳腺癌病例，预计男性新增约1450乳腺癌病例。(同前)。因此，需要用于治疗乳腺癌的新化合物和方法。
调节正常细胞的生长和分化的细胞信号途径的组成部分一旦失调，会导致细胞增生性疾病和癌症。细胞信号传导蛋白的突变可能导致该蛋白以不合适的水平或在细胞周期中不合适的时间表达或激活，这又可能导致不受控的细胞生长或细胞-细胞连接(attachment)特性的改变。例如，已发现由于突变、基因重组、基因扩增、以及受体和配基的过表达导致的受体酪氨酸激酶失调与人类癌症的发生和发展有关。
c-Met受体酪氨酸激酶是已知唯一的也被称为散射因子(scatter factor)的肝细胞生长因子(HGF)的高亲和性受体。将HGF与c-Met细胞外配体结合区域结合导致受体多聚化和在c-Met细胞内部的多种酪氨酸残基的磷酸化。c-Met激活导致衔接蛋白(adaptor protein)如Gab-1、Grb-2、Shc、以及c-Cb1的结合和磷酸化，并且随后的信号转导蛋白如PI3K、PLC-γ、多种STAT、ERP1和2、以及FAK)的激活。c-Met和HGF在许多组织中表达，并且它们的表达一般主要分别限定在上皮来源的细胞和间质来源的细胞中。c-Met和HGF在人类肿瘤中为失调的，并且在疾病发展和转移期间导致细胞生长失调、肿瘤细胞传播、以及肿瘤侵袭(例如见，Journal of ClinicalInvestigation109：863-867(2002)以及Cancer Cell pp5-6July2004)。相对于周围组织，c-Met和HGF在许多肿瘤中高度表达，并且其表达与较差的病人预后相关(例如见，Journal of Cellular Biochemistry86：665-677(2002)；Int.J.Cancer(Pred.Oncol.))74：301-309(1997)、Clinical Cancer Research9：1480-1488(2003)、以及Cancer Research62：589-596(2002))。无意于被任何理论所限定，c-Met和HGF可能防止有DNA损害剂诱发的肿瘤细胞死亡，并可能导致肿瘤的化学抗性和抗辐射性。无意于被任何理论所限定，c-Met抑制剂可在增生性疾病包括乳腺癌的治疗中用作治疗剂。(例如见，Cancer and Metastasis Reviews22：309-325(2003))。
并非认为本文中所引用的参考资料是所要求保护的本发明的现有技术。
发明内容
本发明提供了式IVa、IVb、Va或Vb的吡咯并喹啉基-吡咯烷-2，5-二酮化合物以及制备式IVa、IVb、Va和Vb的化合物的方法，
Figure S06806758X20070904D000021
其中，
R1、R2和R3各自独立地选自由氢、F、Cl、Br、I、-NR5R6、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代的烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代的环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)取代的烷基、-O-(C3-C9)环烷基、和-O-(C3-C9)取代的环烷基、芳基、杂芳基、杂环基组成的组中；
R4独立地选自由氢、-(C1-C6)烷基、-CH2R7组成的组中；
R5、R6独立地选自由氢、以及-(C1-C6)烷基组成的组中；
R7独立地选自由-O-P(＝O)(OH)2、-O-P(＝O)(-OH)(-O-(C1-C6)烷基)、-O-P(＝O)(-O-(C1-C6)烷基)2、-O-P(＝O)(-OH)(-O-(CH2)-苯基)、-O-P(＝O)(-O-(CH2)-苯基)2、羧酸基、氨基羧酸基和肽组成的组中；
Q选自由芳基、杂芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-杂芳基、和-S-杂芳基组成的组中；
X选自由-(CH2)-、-(NR8)-、S、和O组成的组中；
R8独立地选自由氢、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代的烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代的环烷基、和-O-(C1-C6)烷基、-C(＝O)-O-(C1-C6)烷基和-C(＝O)-O-(C1-C6)取代的烷基组成的组中；
Y选自由-(CH2)-或键组成的组中；
其中所述的芳基、杂芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-杂芳基、和-S-杂芳基可被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自由F、Cl、Br、I、-NR5R6、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代的烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代的环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)取代的烷基、-O-(C3-C9)环烷基、-O-(C3-C9)取代的环烷基、-芳基、-芳基-(C1-C6)烷基、-芳基-O-(C1-C6)烷基、-O-芳基、-O-(C1-C4)烷基-芳基、杂芳基、杂环基、-O-(C1-C4)烷基-杂环、以及-(S(＝O)2)-(C1-C6)烷基；以及
m为1或2。
在一个实施方式中，R4为-CH2R7，而R7为-O-P(＝O)(OH)2、-O-P(＝O)(-OH)(-O-(C1-C6)烷基)、-O-P(＝O)(-O-(C1-C6)烷基)2、羧酸基、氨基羧酸基或肽。
在一个实施方式中，X选自由-(NR8)-、S、以及O所组成的组中。
在一个实施方式中，m为2。
在一个优选实施方式中，吡咯并喹啉基-吡咯烷-2，5-二酮化合物选自由(+)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮、(-)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮、(+)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮、和(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮组成的组中。在另一个优选实施方式中，化合物是(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。
本发明也提供式IIIa所示的吡咯并喹啉基-吡咯-2，5-二酮化合物及它们的合成方法。
Figure S06806758X20070904D000041
其中：
R1、R2和R3各自独立地选自由氢、F、Cl、Br、I、-NR5R6、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代的烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代的环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)取代的烷基、-O-(C3-C9)环烷基、和-O-(C3-C9)取代的环烷基、芳基、杂芳基、杂环基组成的组中；
R4独立地选自由氢、-(C1-C6)烷基、-CH2R7组成的组中；
R5、R6独立地选自由氢、和-(C1-C6)烷基组成的组中；
R7独立地选自由-O-P(＝O)(OH)2、-O-P(＝O)(-OH)(-O-(C1-C6)烷基)、-O-P(＝O)(-O-(C1-C6)烷基)2、-O-P(＝O)(-OH)(-O-(CH2)-苯基)、-O-P(＝O)(-O-(CH2)-苯基)2、羧酸基、氨基羧酸基或肽组成的组中；
Q选自由芳基、杂环基、-O-芳基、-S-芳基、-O-杂芳基、和-S-杂芳基组成的组中；条件是当R4是氢、(C3-C4)环烷基、或(C1-C4)烷基时，Q不是3-吲哚基或取代的3-吲哚基；
X选自由-(CH2)-、-(NR8)-、S、和O组成的组中；
R8独立地选自由氢、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代的烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代的环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-C(＝O)-O-(C1-C6)烷基和-C(＝O)-O-(C1-C6)取代的烷基组成的组中；
Y选自由-(CH2)-或键组成的组中；
其中所述的芳基、杂芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-杂芳基、和-S-杂芳基可被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自由F、Cl、Br、I、-NR5R6、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代的烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代的环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)取代的烷基、-O-(C3-C9)环烷基、-O-(C3-C9)取代的环烷基、-芳基、-芳基-(C1-C6)烷基、-芳基-O-(C1-C6)烷基、-O-芳基、-O-(C1-C4)烷基-芳基、杂芳基、杂环基、-O-(C1-C4)烷基-杂环、以及-(S(＝O)2)-(C1-C6)烷基组成的组中；以及
m是1或2。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含一种或多种式IIIa、IVa、IVb、Va或Vb的化合物，以及一种或多种药物学可接受的载体或赋形剂。本发明还提供了一种药物组合物，其包含式IIIa、IVa、IVb、Va或Vb的化合物，以及一种或多种药物学可接受的载体或赋形剂。
本发明提供了治疗细胞增生性疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的式IIIa、IVa、IVb、Va或Vb的化合物，或其药物学可接受的盐，或其前药、代谢物、类似物、或衍生物与药物学可接受的载体结合对有此需要的对象给药，其中所述的细胞增生性疾病得到治疗。
在一个实施方式中，该细胞增生性疾病为癌症。
在一个优选实施方式中，该化合物选自由(+)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮、(-)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮、(+)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮、和(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮；或其药物学可接受的盐、或其前药、代谢物、类似物、或衍生物。
本发明还提供了调节c-Met活性的方法，其包括将有效量的式IIIa、IVa、IVb、Va或Vb的化合物，或其药物学可接受的盐，或其前药、代谢物、类似物、或衍生物与细胞接触，其中所述的接触导致了上述c-Met活性的调节。
在一个实施方式中，这种调节为抑制。
在一个实施方式中，该化合物调节c-Met活性的同时，不显著调节蛋白激酶C的活性。
本发明还提供了一种选择性地抑制c-Met活性，同时不抑制蛋白激酶C的活性的方法，该方法包括将有效量的式IIIa、IVa、IVb、Va或Vb的化合物，或其药物学可接受的盐，或其前药、代谢物、类似物、或衍生物与细胞接触，其中所述的接触导致了上述选择性地抑制c-Met活性，而不抑制蛋白激酶C的活性。
本发明还提供了一种选择性地在癌前细胞或癌细胞中诱导细胞死亡的方法，该方法包括将有效量的式IIIa、IVa、IVb、Va或Vb的化合物，或其药物学可接受的盐，或其前药、代谢物、类似物、或衍生物与细胞接触，其中所述的接触导致了上述选择性地在癌前细胞和癌细胞中诱导细胞死亡。
本发明进一步提供了一种治疗癌症的方法，其包括选择性地调节c-Met的活性，(or both)同时不显著调节蛋白激酶C的活性。
本发明进一步提供了一种筛选治疗癌症的候选化合物的方法，其包括将候选化合物与细胞接触，测量c-Met活性，测量蛋白激酶C的活性，并选择能够选择性地抑制c-Met活性，同时不显著抑制蛋白激酶C的活性的候选化合物，其中上述的能够选择性地抑制c-Met活性，同时不显著抑制蛋白激酶C的活性的候选合物为治疗癌症的候选化合物。在一个实施方式中，该蛋白激酶C的活性在体外测量。
本发明的其他特点和优势在本文中其它描述包括不同的实施例中体现出来。所提供的实施例说明了可用于实施本发明的不同的组分和方法。这些实施例不限制所要求保护的发明。基于本公开，本领域技术人员可以确定并使用其他可用于实施本发明的不同的组分和方法。
附图说明
图1表示的是(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的化学结构。
图2表示的是(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮或(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮对MDA-MB-231或Paca-2细胞在体外存活的影响。
图3表示的是(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮或(+)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮对MDA-MB-231细胞在体外存活的影响。
图4表示的是(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮或(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮对蛋白激酶C在体外的活性影响。
图5表示的是(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮或(+)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮对c-Met磷酸化和ERK1/2磷酸化的抑制作用。
图6表示的是以160mg/kg单独给药，(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮或(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮对异种移植在无胸腺的母裸鼠中的MDA-MB-23人类乳腺癌肿瘤生长的影响。
图7表示的是以80mg/kg单独给药，(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮或(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮对异种移植在无胸腺的母裸鼠中的MDA-MB-23人类乳腺癌肿瘤生长的影响。
图8表示的是(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮诱导癌细胞凋亡的影响。
图9表示的是(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮抑制转移的癌细胞侵袭的影响。
图10表示的是(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮对乳腺癌异种移植模型的影响。
图11表示的是(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮对结肠癌异种移植模型的影响。
图12表示的是(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮对胰腺癌异种移植模型的影响。
具体实施方式
1.吡咯并喹啉基-吡咯-2，5-二酮和吡咯并喹啉基-吡咯烷-2，5-二酮
本发明提供了式III和IIIa的吡咯并喹啉基-吡咯-2，5-二酮化合物及其合成。
Figure S06806758X20070904D000081
其中：
R1、R2和R3各自独立地选自由氢、F、Cl、Br、I、-NR5R6、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代的烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代的环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)取代的烷基、-O-(C3-C9)环烷基、和-O-(C3-C9)取代的环烷基、芳基、杂芳基、杂环基组成的组中；
R4独立地选自由氢、-(C1-C6)烷基、-CH2R7组成的组中；
R5、R6独立地选自由氢、以及-(C1-C6)烷基组成的组中；
R7独立地选自由-O-P(＝O)(OH)2、-O-P(＝O)(-OH)(-O-(C1-C6)烷基)、-O-P(＝O)(-O-(C1-C6)烷基)2、-O-P(＝O)(-OH)(-O-(CH2)-苯基)、-O-P(＝O)(-O-(CH2)-苯基)2、羧酸基、氨基羧酸基或肽组成的组中；
Q选自由芳基、杂芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-杂芳基、和-S-杂芳基组成的组中；
X选自由-(CH2)-、-(NR8)-、S、和O组成的组中；
R8独立地选自由氢、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代的烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代的环烷基、和-O-(C1-C6)烷基、-C(＝O)-O-(C1-C6)烷基和-C(＝O)-O-(C1-C6)取代的烷基组成的组中；
Y选自由-(CH2)-或键组成的组中；
其中所述的芳基、杂芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-杂芳基、和-S-杂芳基可被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自由F、Cl、Br、I、-NR5R6、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代的烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代的环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)取代的烷基、-O-(C3-C9)环烷基、-O-(C3-C9)取代的环烷基、-芳基、-芳基-(C1-C6)烷基、-芳基-O-(C1-C6)烷基、-O-芳基、-O-(C1-C4)烷基-芳基、杂芳基、杂环基、-O-(C1-C4)烷基-杂环、以及-(S(＝O)2)-(C1-C6)烷基；以及
m为1或2。
对于式IIIa的化合物，Q选自由芳基、杂芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-杂芳基、和-S-杂芳基组成的组中，条件是若R4为氢、(C3-C4)环烷基、或(C1-C4)烷基时，Q不是3-吲哚基或取代的3-吲哚基。
本发明还提供了式IVa、IVb、Va或Vb的吡咯并喹啉基-吡咯烷-2，5-二酮化合物以及制备这些式IVa、IVb、Va或Vb的化合物的方法。
Figure S06806758X20070904D000091
其中：
R1、R2和R3各自独立地选自由氢、F、Cl、Br、I、-NR5R6、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代的烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代的环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)取代的烷基、-O-(C3-C9)环烷基、和-O-(C3-C9)取代的环烷基、芳基、杂芳基、杂环基组成的组中；
R4独立地选自由氢、-(C1-C6)烷基、-CH2R7组成的组中；
R5、R6独立地选自由氢、以及-(C1-C6)烷基组成的组中；
R7独立地选自由-O-P(＝O)(OH)2、-O-P(＝O)(-OH)(-O-(C1-C6)烷基)、-O-P(＝O)(-O-(C1-C6)烷基)2、-O-P(＝O)(-OH)(-O-(CH2)-苯基)、-O-P(＝O)(-O-(CH2)-苯基)2、羧酸基、氨基羧酸基和肽组成的组中；
Q选自由芳基、杂芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-杂芳基、和-S-杂芳基组成的组中；
X选自由-(CH2)-、-(NR8)-、S和O组成的组中；
R8独立地选自由氢、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代的烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代的环烷基、和-O-(C1-C6)烷基、-C(＝O)-O-(C1-C6)烷基和-C(＝O)-O-(C1-C6)取代的烷基组成的组中；
Y选自由-(CH2)-或键组成的组中；
其中所述的芳基、杂芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-杂芳基、和-S-杂芳基可被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自由F、Cl、Br、I、-NR5R6、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代的烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代的环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)取代的烷基、-O-(C3-C9)环烷基、-O-(C3-C9)取代的环烷基、-芳基、-芳基-(C1-C6)烷基、-芳基-O-(C1-C6)烷基、-O-芳基、-O-(C1-C4)烷基-芳基、杂芳基、杂环基、-O-(C1-C4)烷基-杂环、以及-(S(＝O)2)-(C1-C6)烷基；以及
m为1或2。
1.1定义
术语“烷基”指的是含碳和氢的饱和的基团。烷基基团可以是直链的或支链的。示例性的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、己基、叔丁基、仲丁基等等。烷基组可以范围来表示，例如，(C1-C6)烷基是指在直链或支链烷基主链上含有1到6个碳原子的烷基。取代的或未被取代的烷基组可以独立地为(C1-C5)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C10)烷基、(C3-C10)烷基、或(C5-C10)烷基。除非特别说明，术语“烷基”不包括“环烷基”。
“环烷基”指的是在“环部分”有所示数目碳原子的环状的烷基，其中“环部分”可以由一个或多个或者是稠合的、螺环的或者是桥环结构的环结构组成。例如，C3至C6环烷基(例如，(C3-C6)环烷基)是在环中有3至6个碳原子的环状结构。当没有给出范围时，则环烷基在环部分有3至9个碳原子((C3-C9)环烷基)。示例性的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基以及金刚烷基。优选的环烷基在环结构中有3、4、5、6、7、8、9或3至9个碳原子。
术语取代的烷基和取代的环烷基指的是：上述定义的烷基和环烷基，其被一个或多个独立地选自由氟、芳基、杂芳基、-O-(C1-C6)烷基、以及-NR5R6所组成的组中的取代基取代，其中R5和R6独立地选自由氢以及-(C1-C6)烷基所组成的组中。
术语“芳基”指的是具有1、2或3个芳香环的芳香碳环基。示例性的芳基包括但不限于苯基、萘基等等。芳基包括与一个或多个另外的4至9元的非芳香碳环或杂环稠合的1、2或3个芳香环结构。稠合芳基的实例包括苯并环丁基、茚满基、四氢亚萘基(tetrahydronapthylenyl)、1，2，3，4-四氢菲基、四氢蒽基、1，4-二氢-1，4-亚甲基萘基、苯并二氧杂戊环基(benzodioxolyl)。
术语“杂芳基”指的是具有1、2或3个芳香环的杂芳香基(杂芳基)，且该芳香环上含有1-4个杂原子(例如氮、硫或氧)。杂芳基包括1、2或3个含有1-4个杂原子的芳香环结构，该芳香环结构与一个或多个其它4-9元的非芳香环稠和。芳香环上含有单一类型杂原子的杂芳基按照其所含有的杂原子类型表示，因此含氮杂芳基、含氧杂芳基和含硫杂芳基指的是分别含有一个或多个氮原子、氧原子或硫原子的杂芳香基。示例性的杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三唑基、喹啉基、喹唑啉基、噻唑基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚基等等。
术语“杂环基”或“杂环”指的是饱和的或不饱和的、稳定的非芳香环结构，其可以稠和、螺环或桥环形式形成另外的环。每个杂环由一个或多个碳原子和1至4个选自由氮、氧和硫组成的组中的杂原子组成。“杂环基”或“杂环”包括稳定的非芳香性的3-7元单环杂环环结构和8-11元双环杂环环结构。杂环基可以结合在任何能获得稳定结构的内环碳或氮原子上。优选的杂环包括3-7元单环杂环(更优选5-7元单环杂环)和8-10元双环杂环。这种基团的实例包括哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、氧代哌啶基(oxopiperidinyl)、氧代吡咯烷基、氧代氮杂基、氮杂基、异噁唑基(isoxozolyl)、四氢吡喃基、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、二氧杂环己烯(dioxinyl)、氧杂硫醇基(oxathiolyl)、二硫酚基、环丁砜基、二氧杂环己烷基、二氧杂环戊烷基、四氢呋喃并二氢呋喃基(tetahydrofurodihydrofuranyl)、四氢吡喃并二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢呋喃并呋喃基(tetrahydrofurofuranyl)、四氢吡喃并呋喃基、奎宁环基(1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基)和莨菪烷基(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基)。
对于取代基Q，术语“取代的3-吲哚基”指的是3-吲哚基被一个或多个选自由F、Cl、Br、I、-NR5R6、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代的烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代的环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)取代的烷基、-O-(C3-C9)环烷基、-O-(C3-C9)取代的环烷基、-芳基、-芳基-(C1-C6)烷基、-芳基-O-(C1-C6)烷基、-O-芳基、-O-(C1-C4)烷基-芳基、杂芳基、杂环基、-O-(C1-C4)烷基-杂环和-(S(＝O)2)-(C1-C6)烷基组成的组中的取代基取代；其中R5、R6独立地选自由氢和-(C1-C6)烷基组成的组中。
对于取代基R7，术语“羧酸基”指的是-O-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-O-C(＝O)-(C3-C9)环烷基、-O-C(＝O)-芳基、-O-C(＝O)-杂芳基、-O-C(＝O)-杂环、-O-C(＝O)-(C1-C6)烷基-芳基、-O-C(＝O)-(C1-C6)烷基-杂芳基或-O-C(＝O)-(C1-C6)烷基-杂环形式的基团。“羧酸基”中包括-O-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-O-C(＝O)-(C3-C9)环烷基、-O-C(＝O)-芳基、-O-C(＝O)-杂芳基、-O-C(＝O)-杂环、-O-C(＝O)-(C1-C6)烷基-芳基、-O-C(＝O)-(C1-C6)烷基-杂芳基、或-O-C(＝O)-(C1-C6)烷基-杂环形式的基团，所述基团被一个或多个独立地选自由F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NR5R6、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代的烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代的环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)取代的烷基、-S-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C9)环烷基、-O-(C3-C9)取代的环烷基、-芳基、-O-芳基、-O-(C1-C4)烷基-芳基、杂芳基、杂环基、-O-(C1-C4)烷基-杂环、-(S(＝O)2)-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝NH)-NH2(即、胍基(guanido))、-COOH和-C(＝O)-NR5R6组成的组中的取代基取代，其中R5和R6独立地选自由氢和-(C1-C6)烷基组成的组中。此外，对于取代基R7，术语“氨基羧酸基”指的是羧酸基，包括被一个或多个如上所述的取代基取代的羧酸基，其与一个或多个独立地选择的-NR5R6形式的氨基相连，其中R5和R6独立地选自由氢和-(C1-C6)烷基组成的组中。
在本发明的一个实施方式中，R7是α氨基酸或亚氨基酸，包括但不限于丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或其立体异构体或外消旋混合物。在本发明另一个实施方式中，R7是α氨基酸或亚氨基酸，其选自由L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、L-甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-缬氨酸组成的组中。
对于取代基R7，术语“肽”指的是二肽、三肽、四肽或五肽，它们在水解时分别释放出二个、三个、四个或五个氨基酸或亚氨基酸(例如脯氨酸)。对于R7，肽通过酯键连接到分子剩余部分上。在一个实施方式中，肽R7由α氨基酸或亚氨基酸组成，包括但不限于丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或它们的立体异构体或外消旋混合物；并且在更优选形式的该实施方式中，与侧链羧基相反，涉及所述酯键的羧基是肽的羧基末端COOH基。在本发明另一个实施方式中，R7是α氨基酸或亚氨基酸，其选自由L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、L-甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、以及L-缬氨酸组成的组中；并且在更优选形式的该优选实施方式中，与侧链羧基相反，涉及所述酯键的羧基是肽的羧基末端COOH基。
1.2.优选的化合物
包括在优选实施方式中的是式III、IVa、IVb、Va或Vb化合物，其中Q选自由芳基、杂芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-杂芳基和-S-杂芳基组成的组中，条件是Q不是3-吲哚基或取代的3-吲哚基。在其它优选实施方式中，Q选自由芳基、杂芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-杂芳基和-S-杂芳基组成的组中，条件是当R4是氢、环烷基或烷基时，Q不是3-吲哚基或取代的3-吲哚基。在其它优选实施方式中，Q选自由芳基、杂芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-杂芳基和-S-杂芳基组成的组中，条件是当R4是氢、(C3-C4)环烷基或(C1-C4)烷基时，Q不是3-吲哚基或取代的3-吲哚基。在另一优选实施方式中，Q是3-吲哚基或取代的3-吲哚基，条件是R4不是氢、环烷基或烷基。在另一优选实施方式中，Q是3-吲哚基或取代的3-吲哚基，条件是R4不是氢、(C3-C4)环烷基或(C1-C4)烷基。
其它优选实施方式包括其中R4是-CH2R7的式IIIa、IVa、IVb、Va或Vb的化合物。这些化合物可用作相应的其中R4是H的式IIIa、IVa、IVb、Va或Vb的化合物的前药形式。所述前药形式通过水解断裂释放出其中R4是H的相应化合物。水解可通过酶或非酶路径发生，并产生相应的羟基亚甲基衍生物，该羟基亚甲基衍生物随后在水解时释放出其中R4是H的化合物。在一个这样的优选实施方式中，R4是-CH2R7，其中R7是-O-P(＝O)(OH)2、-O-P(＝O)(-OH)(-O-(C1-C6)烷基)或-O-P(＝O)(-O-(C1-C6)烷基)2。在一个其中R7是-O-P(＝O)(-O-(C1-C6)烷基)2的实施方式中，独立地选择烷基。在另一个优选实施方式中，R4是-CH2R7，其中R7是羧酸基或氨基羧酸基。在另一个优选实施方式中，R7是肽；在更优选的实施方式中，肽通过由肽链羧基末端的COOH反应形成的酯键连接至化合物的剩余部分。在其它其中R4是-CH2R7并且R7是肽的式IIIa、IVa、IVb、Va或Vb化合物的优选的单独的和独立的实施方式中，所述肽可以是二肽、三肽、四肽或五肽。R7官能团的肽的优选的氨基酸成分如上文所述。
式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb所示的化合物的实施方式包括那些其中X选自由-(NR8)-、S和O组成的组中，其中R8独立地选自由氢、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代的烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代的环烷基和-O-(C1-C6)烷基组成的组中。式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb所示的化合物的其它实施方式包括那些其中X是-CH2-的化合物。在式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb所示的化合物的其它实施方式中，X是硫(S)。在式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb所示的化合物的其它实施方式中，X是-(NR8)-，其中R8独立地选自由氢、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代的烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代的环烷基和-O-(C1-C6)烷基组成的组中。
本发明其它优选实施方式包括式IIIa化合物，其中Q是杂芳基或任选地取代的杂芳基。在四个独立的可选择的优选的式IIIa化合物的实施方式中，Q是任选地取代的单环杂芳基、任选地取代的双环杂芳基，任选地取代的双环杂芳基，条件是该双环杂芳基不是吲哚基或取代的吲哚基，或任选地取代的三环杂芳基。任选的取代基，如果存在，独立地选自那些对于芳基、杂芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-杂芳基和-S-杂芳基所述的。
包括在本发明优选实施方式中的是式IVa、IVb、Va或Vb的化合物，其中Q是杂芳基或任选地取代的杂芳基。在四个独立的可选择的优选的式IVa、IVb、Va或Vb的化合物的实施方式中，Q是任选地取代的单环杂芳基、任选地取代的双环杂芳基，任选地取代的双环杂芳基，条件是该双环杂芳基不是吲哚基，或任选地取代的三环杂芳基。在更优选的实施方式中，Q是任选地取代的含氮杂芳基。在相关的实施方式中，Q是任选地取代的吲哚基。任选的取代基，如果存在，独立地选自那些对于芳基、杂芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-杂芳基和-S-杂芳基所述的。
本发明优选实施方式包括式IVa和IVb化合物的混合物，包括外消旋混合物。在另一个优选实施方式中，IVa和IVb的化合物是分开的对映体(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。在该实施方式中，以1，2，3，4-四氢喹啉和吲哚-3-乙酰胺为起始原料制备混合物形式的(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮制品。正如实施例1步骤1-5描述的，1，2，3，4-四氢喹啉转化为5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1基)乙醛酸甲酯。正如实施例1步骤6描述的，5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1基)乙醛酸甲酯与吲哚-3-乙酰胺反应生成3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。如实施例2所述使用步骤B，通过催化氢化作用制备(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮混合物。
本发明优选实施方式也包括式Va和Vb化合物的混合物，包括外消旋混合物。在另一个优选实施方式中，Va和Vb所示化合物是分开的对映体(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。在该实施方式中，正如上面所描述的，通过首先制备(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮制备所述化合物的混合物。然后如实施例3所述，用叔丁醇钾在叔丁醇中的混合物处理顺式化合物的混合物，得到(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮混合物。
本发明化合物的混合物或者纯的形式或基本纯的形式的所有立体异构体均涵盖在本发明范围内，包括外消旋混合物的结晶形式和单个异构体的结晶形式。根据本发明的化合物定义涵盖所有可能的立体异构体(例如每个非对称中心的R和S构型)和它们的混合物。特别包含外消旋形式和被分离的具有确定活性的光学异构体。外消旋形式可通过物理方法拆分，例如，分步结晶、非对映衍生物分离或结晶，通过手性色谱法或超临界流体色谱法分离。可采用传统方法从外消旋化合物中获得单个光学异构体，例如，与光学活性酸成盐随后结晶。此外，除非另有说明，所有的几何异构体如双键处的E-和Z-构型在本发明范围内。本发明的某些化合物可以以互变异构形式存在。除非另有说明，应认为所述化合物的所有互变异构形式在本发明范围内。本发明还包括类似物或衍生物的一种或多种区域异构混合物。
这里使用的术语“盐”是药物学可接受的盐，可包括酸加成盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐和酒石酸盐；碱金属阳离子例如Na+、K+、Li+，碱土金属盐例如Mg或Ca，或有机胺盐。
这里使用的术语“代谢物”指的是本发明化合物，或其药物学可接受的盐、类似物或衍生物的代谢产物，其在体内表现出与本发明所述化合物相似的活性。
这里使用的术语“前药”指的是本发明化合物共价连接至一个或多个前部分(pro-moieties)，例如氨基酸部分(moiety)或其它水增溶部分。本发明化合物可通过水解、氧化和/或酶促的释放机理从前部分释放。在一个实施方式中，本发明前药组合物展示了附加的优点即：增加的水溶解性、更高的稳定性和提高的药物动力学特性。所述前部分可被选择来获得所需的前药特征。例如，可基于溶解度、稳定性、生物利用度、和/或体内传递或吸收选择R4中的前部分如氨基酸部分或其它水增溶部分例如磷酸盐。
2.吡咯并喹啉基-吡咯-2，5-二酮和吡咯并喹啉基-吡咯烷-2，5-二酮的合成
制备有机分子和包括使用保护基的官能团转化和处理的标准合成方法和步骤能从相关的科学文献或该领域标准参考书中获得。尽管不限于任何一种或若干种来源，公认的有机合成的参考书包括：Smith，M.B.；March，J.March’s Advanced OrganicChemistry：Reactions，Mechanisms and Structure，5thed.；John Wiley & Sons：New York，2001和Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，3rd；JohnWiley&Sons：NewYork，1999。以下对合成方法的描述用于说明而不是限制本发明化合物制备的一般步骤。
2.1其中R4是氢的吡咯并喹啉基-吡咯-2，5-二酮和吡咯并喹啉基-吡咯烷-2，5-二酮的 一般合成步骤
本发明提供式IIIa、IVa、IVb、Va或Vb所示的吡咯并喹啉基-吡咯-2，5-二酮化合物。如路线1所示，式III、IIIa、IVa、IVb、Va和Vb所示化合物可通过一系列反应制备，这些反应始于式I所示的5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1基)乙醛酸甲酯与式II的酰胺生成式III所示的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮包括式IIIa的化合物的反应，其中R4是氢。
路线1
Figure S06806758X20070904D000161
2.1.1.其中R4是氢的式III所示的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H- 吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮的合成
用于生成其中R4是氢的式III所示的化合物，包括式IIIa所示的化合物的式I的酯和式II化合物的缩合反应可在碱的存在下在任何合适的无水极性非质子溶剂中进行，包括但不限于四氢呋喃(THF)、四氢吡喃、乙醚等等。对于该反应，合适的式I的酯包括但不限于烷基酯其中R9是(C1-C4)烷基的烷基酯，优选的酯包括甲基和乙基酯。用于该反应的合适的碱包括低分子量烷基醇的碱金属盐，包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇的碱金属盐。优选的低分子量烷基醇的碱金属盐包括钠和钾盐，优选的碱是叔丁醇钾(tBuOK)。典型地，所述反应在0℃条件下进行2个小时，然而，时间和温度的改变依赖于式I和式II化合物上存在的特定取代基和所使用的溶剂。反应温度在-78℃至37℃之间变化，并且优选为-35℃至25℃，或者更优选为-15℃至10℃。反应时间通常随着所使用的温度相反地变化，可使用的合适的时间为约15分钟至24小时，更优选30分钟至12小时，并且更优选1至6小时。
2.1.2.其中R4是氢的式IVa、IVb、Va和Vb的化合物的制备
其中R4是氢的式III和IIIa的化合物的还原生成相应的式IVa、IVb、Va或Vb所示的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮，该反应可采用许多方法进行，包括但不限于采用锌-汞还原(步骤A)、催化氢化(步骤B)和采用镁在甲醇中的溶液还原(步骤C)。如路线1所示，依赖于所选的还原反应和条件，反应将主要生成式IVa和IVb所示的化合物，或主要生成式Va和Vb所示的化合物，或者式IVa、IVb、Va和Vb所示的化合物的混合物。
式IVa、IVb、Va和Vb所示的化合物的混合物可通过采用锌-汞还原剂直接还原式III或IIIa所示的化合物来制备。反应通常采用通过将锌粉与HgCl2去离子水混合，随后用HCl酸化制备的新鲜的还原剂进行。干燥后，固体还原剂(锌-汞)适于如实施例2步骤A所述，在干燥的HCl气氛下在回流的无水乙醇中还原式III或IIIa所示的化合物，用于3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮的还原。
可选择的制备吡咯烷-2，5-二酮的方法是催化氢化，生成主要由式IVa和IVb所示的(±)-顺式吡咯烷-2，5-二酮组成的混合物。催化氢化式III或IIIa所示的化合物可以在无水乙醇中在贵金属催化剂及1个大气压氢气的条件下反应48小时。许多低分子量烷基醇可以被用来实施还原，包括正丙醇、异丙醇、乙醇或甲醇。优选的醇是甲醇或乙醇，并且最优选的是甲醇。负载于炭上的贵金属催化剂(例如铂、钯、铑、钌等)优选用于还原III或IIIa所示的化合物。在更优选的实施方式中，贵金属催化剂是活性炭上的钯。尽管在室温(25℃)及1个大气压氢气的条件下反应12-48小时还原式III或IIIa所示化合物通常适于制备吡咯烷-2，5-二酮，但氢气的压力、反应时间和反应温度可以改变。催化氢化3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮在实施例2，步骤B中描述。
可在无水醇中用金属还原剂还原式III或IIIa所示的吡咯-2，5-二酮生成式Va和Vb化合物的混合物。优选的金属包括钠、钙和镁，镁是较优选的金属还原剂。通常通过在含有镁屑的醇中回流式III或式IIIa所示的化合物在氮气惰性气氛下反应30分钟至2小时，所述醇选自由甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇组成的组中。在优选的实施方式中，如实施例2步骤C所述，该反应在甲醇中进行了约40分钟，以用于制备(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。
含有以顺式构型存在的吡咯烷环取代基的式IVa和/或IVb所示的化合物可转化为其中取代基是反式构型的Va和Vb化合物的混合物，或者在极性质子溶剂中用碱处理转化为式IVa、IVb、Va和Vb所有四种异构体的混合物。通常反应使用在醇溶剂中的(C1-C4)烷基醇的碱金属盐(例如在甲醇中的甲醇钠或甲醇钾、乙醇中的乙醇钠或乙醇钾、叔丁醇中的叔丁醇钠或叔丁醇钾)，叔丁醇中的叔丁醇钾是优选的碱金属盐和溶剂的混合物。反应通常在从0℃至反应混合物的回流温度下进行4至48小时。在较优选的实施方式中，反应在从室温(25℃)至混合物的回流温度下进行8至24小时，并且在更优选的实施方式中，反应在约50℃下、在于叔丁醇内的叔丁醇钾混合物中进行约16小时。反应时间短和低温有助于生成仍含式IVa和/或IVb所示化合物的混合物。
2.1.3.将芳基或杂芳基取代基引入式III、IIIa、IVa、IVb、Va和Vb所示的化合物
将另外的取代的和未取代的芳基或杂芳基取代基引入式III、IIIa、IVa、IVb、Va和Vb所示的化合物的芳香环上可通过将取代的或未取代的芳基或杂芳基硼酸与式III、IIIa、IVa、IVb、Va和Vb所示的化合物上的芳香卤素取代基反应而实现。反应通常是通过在四(三苯基膦)钯的存在下，在由5份甲苯、5份乙醇、1份饱和的NaHCO3和2份水组成的溶剂混合物中以及在氮气氛下，将带有芳基或杂芳基溴化物或碘化物、更优选芳基溴化物或杂芳基溴化物的式III、IIIa、IVa、IVb、Va和Vb所示的化合物与芳基或杂芳基硼酸的混合物加热到100℃反应5小时而实施。冷却到室温后，混合物用乙酸乙酯萃取并且浓缩。将残余物用硅胶色谱法提纯。在一个优选实施方式中，式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb的卤代化合物在芳基或杂芳基Q官能团上带有卤素，导致将由硼酸提供的取代的芳基或杂芳基引入到Q取代基上。在一个更优选的实施方式中，Q官能团是溴化的芳香或杂芳香Q官能团。在另一个更优选的实施方式中，与硼酸反应的卤代的Q官能团是卤代的3-吲哚基。实施例31-34描述了使用溴化的Q官能团将取代的和未取代的芳香基团引入式Va和Vb所示化合物中，其中Q是溴化的3-吲哚基。
包括2-噻吩基硼酸、3-噻吩基硼酸和2-萘基硼酸的芳香和杂芳香硼酸可从许多种商业来源获得，包括Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)。可选择地，芳香的和杂芳香的硼酸可由相应的芳基或杂芳基溴化物通过与硼酸三异丙基酯在正丁基锂存在下反应并随后用HCl水溶液骤冷来制备(参例如见W.Li，等，J.Organic Chem.67：5394-97(2002)以及C.M.Marson，等，Tetrahedron59：4377-81(2003)。
2.1.4.其中R4-CH 2 R7的式III、IIIa、IVa、IVb、Va和Vb化合物的制备
其中R4是氢的式III、IIIa、IVa、IVb、Va和Vb的化合物可转化为其中R4是-CH2R7的式III、IIIa、IVa、IVb、Va和Vb所示化合物。如路线2中显示的部分结构所示，所述转变自制备化合物的羟基亚甲基衍生物起始。
Figure S06806758X20070904D000191
IVa，IVb，Va，或Vb
其中R4是H
羟基亚甲基衍生物的制备可通过在四氢呋喃(THF)中将R4是氢的式III、IIIa、IVa、IVb、Va和Vb所示化合物与甲醛水溶液反应实现。通常的反应是采用等体积的THF和37％甲醛水溶液，并在室温下搅拌反应14-16小时。反应时间可在1-48小时内变化，温度可在0℃至50℃内变化，或者更优选在10℃至37℃内变化。反应完成后将其在水和有机溶剂(通常是乙酸乙酯)之间分配。有机层用硫酸钠干燥、浓缩，如果必要采用硅胶色谱法以获得羟基亚甲基产品。3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的羟基亚甲基衍生物3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-1-羟甲基-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的制备在实施例56步骤1中描述。
R4是-CH2R7、并且R7是磷酸酯(-O-P(＝O)(OH)2)、单烷基磷酸酯(例如-O-P(＝O)(-OH)(-O-(C1-C6)烷基))、双烷基磷酸酯(例如-O-P(＝O)(-O-(C1-C6)烷基)2)单苄基磷酸酯(-O-P(＝O)(-OH)(-O-(CH2)-苯基))、或双苄基磷酸酯(-O-P(＝O)(-O-(CH2)-苯基)2)的式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb的化合物可由所需的羟基亚甲基衍生物和合适地取代的磷酸通过任何适合在磷酸化合物与羟基亚甲基衍生物之间形成磷酸酯键的反应来制备。在一种优选的方法中，磷酸酯的形成是通过式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb所示化合物的羟基亚甲基衍生物与经合适地保护的氨基磷酸酯反应随后脱保护形成的。与所需的氨基磷酸酯的反应通常是在无水THF中室温下进行的。加入氨基磷酸酯后，将反应用四唑(3％的乙腈溶液)处理并搅拌5分钟至1小时，然后将反应冷却到-78℃。将冷却的反应用间氯过苯甲酸处理，并且在-78℃搅拌5分钟后，将反应加热到室温并且再搅拌5分钟。除去溶剂后，采用乙酸乙酯己烷通过硅胶快速色谱法纯化产品。保护基通过合适的脱保护反应除去。当所使用的氨基磷酸酯是二苄基氨基磷酸酯时，苄基保护基可通过在室温、1个大气压氢气下，于Pd/C上氢化化合物除去。从3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-1-羟甲基-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮制备磷酸单-[3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基甲基)酯在实施例56步骤2-3中描述。
其中R7是羧酸基或氨基羧酸基的式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb所示的化合物可在适合酯键形成的条件下将所需的羟基亚甲基衍生物与羧酸或氨基羧酸(氨基酸)偶联来制备。许多种脱水剂，包括DCC(二环己基碳二亚胺)、HBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸脲阳离子)或BOP((苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻阳离子)可用于促使酯键的形成。在优选的实施方式中，反应在室温条件下在无水THF中在HBTU和DIEPA(N，N-二异丙基乙胺)的存在下进行10小时至24小时。在脱水反应完成后，在减压下除去溶剂，将化合物收集在有机溶剂(例如乙酸乙酯)中并用水洗。干燥有机层并且需要时用硅胶色谱法纯化残余物。
当R7是氨基羧酸基时，引入氨基羧酸基的起始原料必须含有经合适地保护的胺。许多种合适的胺保护基可有利地使用，包括苯甲氧甲酰基保护的(carbobenzyloxy-protected)胺(例如所述反应可采用N-苯甲氧甲酰基甘氨酸或N-苯甲氧甲酰基丙胺酸等)。随后的脱保护将会生成游离的产物。当使用的保护基是苯甲氧甲酰基时，脱保护可通过在室温、钯炭(Pd/C)存在下和1个大气压氢气下用在乙酸乙酯中的HCl(4M)处理悬浮在甲醇中的胺保护的产品1-3小时而获得。实施例58-60描述了其中R7是羧酸基或氨基羧酸基的化合物的制备。
其中R7是肽的式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb所示的化合物可通过将所需的羟基亚甲基衍生物与带有游离羧酸基的肽偶联以生成酯键来制备。肽的羧基官能团和羟基亚甲基在酯键内的连接可使用合适地保护的肽进行，其带有例如由常规的N-保护基保护的游离胺基。适于形成酯键的条件包括那些使用脱水剂，例如那些在描述其中R4是-CH2R7并且R7是羧酸基、或氨基羧酸基的式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb所示的化合物的制备时所述的。
2.1.5.其中R4是-(C 1 -C 6 )烷基的式III、IIIa、IVa、IVb、Va和Vb所示的化合物 的制备
其中R4是-(C1-C6)烷基的式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb所示的化合物可通过将所需的其中R4是氢的式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb化合物与(C1-C6)烷基卤化物在室温下在合适的碱的存在下反应来制备，其中卤素优选Cl、Br或I。合适的碱包括有机碱例如叔丁醇钾、甲醇钠和无机碱例如KOH、NaOH和K2CO3。合适的溶剂包括极性非质子溶剂例如DMSO、THF、二氧杂环己烷或其它醚或DMF。在另一个可选择的实施方式中，将其中R4是氢的式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb所示的化合物与无机或有机碱反应生成式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb化合物的共轭碱，并随后将该共轭碱与烷基卤化物反应。当烷基被引入到式III或IIIa化合物时，所得烷基化的化合物可通过采用在I(b)(1)部分描述的还原步骤被还原成式IVa和IVb、Va和Vb的化合物或式IVa、IVb、Va和Vb所示的化合物的混合物。实施例61描述了使用碘甲烷作为烷基化剂来制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1-甲基吲哚-3-基)-1-甲基吡咯-2，5-二酮，并且将其通过催化氢化还原生成(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1-甲基吲哚-3-基)-1-甲基吡咯烷-2，5-二酮。
其中R4是-(C1-C6)烷基的式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb所示的化合物可通过将所需的其中R4是氢的式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb所示的化合物与(C1-C6)烷基醇在diethylzodicarboxylate(DEAD)和三苯基膦存在下反应来制备。(参例如见Mitsunobu，O.；Wade，M.；Sano，T.J.Am Chem.Soc.94：694(1972)；Hughes，D.L，Organic Reactions，42；335-656(1992))。该反应可在许多种溶剂中进行，包括四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、氯仿、乙腈和苯，优选的溶剂是THF。
2.1.6.式III、IIIa、IVa、IVb、Va和Vb所示的化合物的分离
当需要分离具有式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb结构的单独的产物时，可将所述产物通过色谱法在一种或多种色谱介质中分离。色谱法可在制备规模或分析规模下进行，以鉴定样品中的产物并测定其纯度。尽管任何合适的色谱介质包括但不限于二氧化硅、反相、离子交换、手性色谱介质或其任意组合，均可有利地用于分离，但是特定色谱介质对于分离具有式III、IIIa、IVa、IVb、Va和Vb结构的产物的分离的适应性将依赖于存在于所述化合物中的取代基。在某些优选的实施方式中，色谱分离采用HPLC来进行。在其他优选的实施方式中，分离采用超临界流体色谱法来实施。当采用超临界流体色谱法时，CO2或CO2与其它溶剂包括乙腈(CAN)、甲醇、乙醇、异丙醇或己烷是优选的流动相，最优选是CO2与甲醇的混合物。许多种可在超临界流体色谱法中使用的色谱介质(固定相)包括但不限于ChiralCel OA、OB、OD、或OJ；ChiralPak AD或AS；Cyclobond I、II或III；和Chirobiotic T、V、和R介质。
在更优选的实施方式中，当产物是式IVa、IVb、Va或Vb的单独的异构体时，含有二种或更多种异构体形式的混合物可采用超临界流体色谱法在手性介质中被分离。在一个更优选的实施方式中，分离是在AD(Daicel(U.S.A.)Inc.FortLee，NJ)上进行的。在该实施方式中，将在甲醇和乙腈的混合物或在乙腈中的产物施用到AD柱上，并且随后用在CO2(65％)中的35％的甲醇洗脱。3(R)，4(S)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和3(S)，4(R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮在
Figure S06806758X20070904D000222
AD柱上的分离在实施例4中描述。(+)反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和(-)反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的分离在实施例5中描述。
式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb化合物的个别外消旋形式也可采用物理方法分离，例如，分步结晶或非对映异构体衍生物的结晶。此外，个别光学异构体可自外消旋混合物通过常规方法如与光学活性酸成盐，然后在合适时通过结晶获得。
2.2.其中Y是键的式I和II化合物的制备
在合成式III和IIIa的吡咯并喹啉基-吡咯-2，5-二酮时所使用的式I和II所示的化合物可通过购买或通过如下所述的各种合成途径获得。
2.2.1其中Y是键的式I化合物的制备
式I化合物可由相应的式A化合物制备，其中X选自由-(CH2)-、-(NR8)-、S和O组成的组中，R8选自由氢、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代的烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代的环烷基、和-O-(C1-C6)烷基，并且m是1或2。式A的示例性化合物包括1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢-喹喔啉、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁　嗪、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure S06806758X20070904D00022083744QIETU
、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
Figure S06806758X20070904D000223
、6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯、或2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]硫氮杂(thiazepine)。所述制备以式A化合物转化为相应的式B所示的3-取代的-2-氧代丙酸乙酯。式B的乙酯环化形成式C所示的化合物，再转化为游离酸C，再脱去羧基生成所需的三环产物E。随后三环产物E与草酰氯反应并在醇碱中纯化(work-up)生成相应的式I化合物。路线3说明了由式A化合物起始的反应序列，并且在实施1步骤1-5中对从1，2，3，4-四氢喹啉和溴乙基丙酮酸酯(3-溴-丙酮酸乙酯)制备式I的5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)乙醛酸甲酯加以了进一步说明。
从式A化合物通过路线3的反应序列转化为式I化合物的某些合适的条件在这里描述。式A化合物可通过在室温下在无水醚如THF中用溴乙基丙酮酸酯处理24小时转化为相应的式B的3-取代的-2-氧代丙酸乙酯。在约125℃下，用在2-甲氧基乙醇中的无水MgCl2处理式B的3-取代的-2-氧代丙酸乙酯30分钟至2小时，优选1小时，生成相应的式C的三环羧酸酯。然后通过在碱水溶液中水解将该化合物转化为式D的游离酸。在优选实施方式中，该反应在碱包括但不限于NaOH或KOH的水溶液中在作为助溶剂的醇的存在下进行。优选的醇助溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇，乙醇是更优选的助溶剂。尽管反应时间和温度可根据需要而改变，但反应通常通过将混合物加热回流2小时进行。式D化合物的氧化脱羧作用可通过各种适于芳香酸脱羧的程序进行。在优选的实施方式中，式D化合物的脱羧作用可通过将所述游离酸与亚铬酸铜(CuO-Cr2O3)一同在喹诺酮中加热约2小时生成式E的脱羧产物。式E化合物转化为式I化合物可通过与草酰氯反应，然后用无水醇和醇的碱金属盐(优选甲醇钠或乙醇钠)的混合物处理实现。草酰氯与式E化合物的反应通常在无水极性非质子溶剂包括醚中在约-78℃至约10℃的温度下进行。在优选实施方式中，该反应采用醚作为溶剂在约-25℃至约5℃的温度下进行。在更优选的实施方式中，该反应在0℃下进行。用于进行该反应的优选的溶剂包括但不限于四氢呋喃(THF)、四氢吡喃、二乙醚等等。
Figure S06806758X20070904D000241
2.2.2式II化合物的制备
式II化合物是取代的乙酰胺，其可通过购买或用市售的起始原料来制备。市售的乙酰胺包括吲哚-3-乙酰胺、2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺、2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺、2-(4-羟基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺、2-苯基乙酰胺、2-(4-甲基苯基)乙酰胺、4-羟基苯基乙酰胺、4-羟基苯基乙酰胺、N-环戊基-2-(4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基)乙酰胺、2-苯氧基乙酰胺、2-(2-甲基苯氧基)乙酰胺、2-(4-氟代苯氧基)乙酰胺、2-(4-吡啶基)乙酰胺和2-[(4-氯苯基)硫烷基]乙酰胺可通过多种来源获得，包括SigmaAldrich Chemical Co.，St.Louis Mo。式II化合物也可通过将游离酸转化为其酰氯然后与氨反应而由它的相应的游离酸制备。
2.3.制备吡咯并喹啉基-吡咯烷-2，5-二酮的其它途径
除了上面所描述的那些制备吡咯并喹啉基-吡咯烷-2，5-二酮的途径以外，其他制备作为(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的实例的化合物的途径在实施例62-64中描述。
3.治疗方法
本文中所使用的“对象”可以是任何一种哺乳动物，例如人、灵长类动物、大鼠、小鼠、狗、猫、牛、马、猪、绵羊、山羊、骆驼。在一个优选的方面，所述对象为人类。
本文中所使用的“有此需要的对象”为患细胞增生性疾病的对象，或相对于普通人群，患细胞增生性疾病的危险增加的对象。一方面，有此需要的对象有癌前期病症。在优选的方面，有此需要的对象患有癌症。
本文中所使用的术语“细胞增生性疾病”是指在这些病变中，细胞不受控的或异常的生长(或二者皆有)可以导致不希望的病变或疾病发生，其中的疾病可以是也可以不是癌症。在一方面，细胞增生性疾病包括非癌症病变，例如类风湿性关节炎；炎症；自身免疫疾病；淋巴组织增生病变；肢端肥大症；类风湿性脊椎炎；骨关节炎；痛风，其它关节炎病变；脓毒症；败血症性休克；内毒素性休克；革兰氏阴性脓毒症；中毒性休克综合征；哮喘；成人呼吸窘迫综合征；肺慢性阻塞性疾病；慢性肺炎；炎症性肠疾病；克罗恩氏病；牛皮癣；湿疹；溃疡性结肠炎；胰囊性纤维化；肝纤维化；急性和慢性肾疾病；肠易激综合征；pyresis；再狭窄；脑型疟；中风及缺血性损伤；神经创伤；阿尔茨海默病；亨廷顿氏症；帕金森氏症；急性和慢性痛；过敏性鼻炎；变应性结膜炎；慢性心力衰竭；急性冠状动脉综合征；恶病质；疟疾；麻风病；利什曼病；莱姆氏病；Reiter综合征；急性滑膜炎；肌肉退化，粘液囊炎；腱炎；腱鞘炎；成疝、疝气、或椎间盘脱出综合征；骨硬化症；血栓症；再狭窄；硅肺；肺肉瘤病；骨吸收病，如骨质疏松症；移植物抗宿主反应；多发性硬化症；狼疮；纤维肌痛；AIDS和其他病毒性疾病例如带状疱疹，单纯性I型或II型疱疹，流感病毒和巨细胞病毒；以及糖尿病。在另一方面，细胞增生性疾病包括初期癌或癌前期病变。在另一方面，细胞增生性疾病包括癌症。多种要治疗的癌症包括但不限于乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、脑癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、慢性髓细胞性白血病(chronic myelogenous leukemia)、血液肿瘤、以及淋巴肿瘤，包括在远离原发肿瘤的其它组织或器官中的转移病灶。要治疗的肿瘤包括但不限于恶性毒瘤、癌瘤、以及腺癌。在一方面，“初期癌细胞”(precancer cell)或“癌前期的细胞”(precancerous cell)为表现出初期癌或癌前期病变的细胞增生性疾病的细胞。在另一方面，“癌细胞”或“癌性细胞”为表现出癌症病变的细胞增生性疾病的细胞。在一优选方面，癌细胞或癌前期的细胞通过组织样本(例如活组织检查样本)的组织学分类或分级来确定。在另一方面，癌细胞或癌前期的细胞通过采用合适的分子标记物来确定。
“血液学系统的细胞增生性疾病”为涉及血液学系统细胞的细胞增生性疾病。在一方面，血液学系统的细胞增生性疾病包括淋巴瘤、非白血性白血病、骨髓肿疡、肥大细胞肿疡、脊髓发育不良、良性单克隆性丙种球蛋白病、淋巴瘤样肉芽肿、淋巴瘤样丘疹病、真性红细胞增多、慢性粒细胞性白血病、特发性骨髓外化生、以及特发性血小板增多症。在另一方面，血液学系统的细胞增生性疾病包括血液学系统细胞的细胞超常增生、细胞发育异常、以及细胞组织变形。在一优选方面，本发明的组合物可以用于治疗选自本发明的血液学肿瘤或本发明的血液学细胞增生性疾病中的肿瘤。在一方面，本发明的血液学肿瘤包括多发性骨髓瘤、淋巴瘤(包括Hodgkin’s淋巴瘤、非Hodgkin’s淋巴瘤、儿童期淋巴瘤、以及源自淋巴细胞和皮肤的淋巴瘤)、非白血性白血病(包括儿童期非白血性白血病、毛细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、以及肥大细胞白血病)、骨髓肿疡、以及肥大细胞肿疡。
“肺细胞增生性疾病”为涉及肺部细胞的细胞增生性疾病。在一方面，肺细胞增生性疾病包括所有形式的影响肺部细胞的细胞增生性疾病。在一方面，肺细胞增生性疾病包括肺癌、肺部初期癌或癌前期病变、肺部良性瘤或良性损伤、以及肺部恶性瘤或恶性损伤、以及在除肺以外的身体其它组织和器官的转移病灶。在一优选方面，本发明的组合物可以用于治疗肺癌或肺细胞增生性疾病。在一方面，肺癌包括所有形式的肺部肿瘤。在另一方面，肺癌包括恶性肺肿瘤、原位癌瘤、典型类癌瘤、以及非典型类癌瘤。在另一方面，肺癌包括小细胞肺癌(“SCLC”)、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、鳞状上皮细胞癌、腺癌、小细胞癌、大细胞癌、adenosquamous细胞癌、以及间皮瘤。在另一方面，肺癌包括“瘢痕癌”、细支气管肺泡癌、巨细胞癌、梭形细胞癌、以及大细胞神经内分泌癌。在另一方面，肺癌包括有组织学的和超微结构的非均一性(例如混合细胞类型)的肺肿瘤。
在一方面，肺细胞增生性疾病包括所有形式的影响肺部细胞的细胞增生性疾病。在一方面，肺细胞增生性疾病包括肺癌、肺部初期癌或癌前期病变。在另一方面，肺细胞增生性疾病包括石棉诱发超常增生、鳞状化生、以及间皮细胞化生良性反应。在另一方面，肺细胞增生性疾病包括复层鳞状上皮替代柱状上皮、以及粘膜发育不良。在另一方面，受吸入性有害环境因素(如香烟和石棉)影响的个体患肺细胞增生性疾病的危险可能增大。在另一方面，可能使个体患肺细胞增生性疾病的早期肺疾病包括慢性间质性肺病、坏死性肺部疾病、硬皮症、类风湿病、伯克氏肉样瘤、间质性肺炎、结核病、反复性肺炎、原发性肺纤维化、肉芽肿病、石棉沉着病、纤维化肺泡炎、以及何杰金氏病。
“结肠细胞增生性疾病”为涉及结肠细胞的细胞增生性疾病。在一优选方面，该结肠细胞增生性疾病为结肠癌。在一优选方面，本发明的组合物可以用于治疗结肠癌或结肠细胞增生性疾病。在一方面，结肠癌包括所有形式的结肠部肿瘤。在另一方面，结肠癌包括腺癌、鳞状上皮细胞癌、以及腺鳞片细胞癌。在另一方面，结肠癌与选自遗传性非息肉性结肠直肠癌、家族性腺瘤性息肉病、加德纳综合征、Peutz-Jeghers综合征、Turcot’s综合征、幼年性息肉病中的遗传性综合征有关。在另一方面，结肠癌是由选自遗传性非息肉性结肠直肠癌、家族性腺瘤性息肉病、加德纳综合征、Peutz-Jeghers综合征、Turcot’s综合征、幼年性息肉病中的遗传性综合征所导致的。
在一方面，结肠细胞增生性疾病包括所有形式的影响结肠细胞的细胞增生性疾病。在一方面，结肠细胞增生性疾病包括结肠癌、结肠部癌前期病变、结肠腺瘤息肉和结肠异时损伤。在一方面，结肠细胞增生性疾病包括腺瘤。在一方面，结肠细胞增生性疾病表现为结肠超常增生、结肠组织异常、以及结肠发育不良。在另一方面，可能使个体患结肠细胞增生性疾病的早期结肠疾病包括早期结肠癌。在另一方面，可能使个体患结肠细胞增生性疾病的当前疾病包括Crohn’s病和溃疡性结肠炎。在一方面，结肠细胞增生性疾病与选自p53、ras、FAP和DCC中的基因的突变有关。个体患结肠细胞增生性疾病危险的增加是由于出现了选自p53，ras，FAP和DCC中的基因的突变。
“前列腺细胞增生性疾病”为涉及前列腺细胞的细胞增生性疾病。在一方面，前列腺细胞增生性疾病包括所有形式的影响前列腺细胞细胞增生性疾病。在一方面，前列腺细胞增生性疾病包括前列腺癌、前列腺初期癌或前列腺癌前期病变、前列腺良性瘤或良性损伤、以及前列腺恶性瘤或恶性损伤、以及在除前列腺以外的身体其它组织和器官的转移病灶。在另一方面，前列腺细胞增生性疾病包括前列腺超常增生、前列腺组织异常、以及前列腺发育不良。
“皮肤细胞增生性疾病”为涉及皮肤细胞的细胞增生性疾病。在一方面，皮肤细胞增生性疾病包括所有形式的影响皮肤细胞细胞增生性疾病。在一方面，皮肤细胞增生性疾病包括皮肤初期癌或皮肤癌前期病变、皮肤良性瘤或良性损伤、黑素瘤、恶性黑色素瘤和其他皮肤恶性瘤或恶性损伤、以及在除皮肤以外的身体其它组织和器官的转移病灶。在另一方面，皮肤细胞增生性疾病包括皮肤超常增生、皮肤组织异常、以及皮肤发育不良。
“卵巢细胞增生性疾病”为涉及卵巢细胞的细胞增生性疾病。在一方面，卵巢细胞增生性疾病包括所有形式的影响卵巢细胞细胞增生性疾病。在一方面，卵巢细胞增生性疾病包括卵巢初期癌或卵巢癌前期病变、卵巢良性瘤或良性损伤、卵巢癌、卵巢恶性瘤或恶性损伤、以及在除卵巢以外的身体其它组织和器官的转移病灶。在另一方面，卵巢细胞增生性疾病包括卵巢皮肤超常增生、卵巢组织异常、以及卵巢发育不良。
“乳腺细胞增生性疾病”为涉及乳腺细胞的细胞增生性疾病。在一方面，乳腺细胞增生性疾病包括所有形式的影响乳腺细胞细胞增生性疾病。在一方面，乳腺细胞增生性疾病包括乳腺癌、乳腺初期癌或乳腺癌前期病变、乳腺良性瘤或良性损伤、以及乳腺恶性瘤或恶性损伤、以及除乳腺以外的身体其它组织和器官的转移病灶。在另一方面，乳腺细胞增生性疾病包括乳腺超常增生、乳腺组织异常、以及乳腺发育不良。
在一方面，乳腺细胞增生性疾病为乳腺癌前期病变。在一方面，本发明的组合物可能被用于治疗乳腺癌前期病变。在一方面，乳腺癌前期病变包括乳腺非典型超常增生、原位管癌(ductal carcinoma in situ，DCIS)、乳腺管内癌、原位小叶癌(LCIS)、小叶瘤形成、以及0期或0级乳腺生长物或损伤(例如0期或0级乳腺癌、或原位癌)。在另一方面，乳腺癌前期病变根据the American Joint Committee on Cancer(AJCC)所接受的TNM分类法被分期。其中原发性肿瘤(T)被确定为T0期或Tis期；而局部淋巴结(N)被确定为N0期；而远端转移(M)被确定为M0期。
在一优选方面，乳腺细胞增生性疾病为乳腺癌。在一优选方面，本发明的组合物可能被用于治疗乳腺癌。在一方面，乳腺癌包括所有形式的乳腺肿瘤。在一方面，乳腺癌包括原发上皮乳腺癌。在另一方面，乳腺癌包括乳腺与其它肿瘤(如淋巴瘤、肉瘤或黑素瘤)相关的癌症。在另一方面，乳腺癌包括乳腺癌瘤、乳腺叶状囊肉瘤、乳腺血管肉瘤、以及乳腺原发淋巴瘤。在一方面，乳腺癌包括I期、II期、IIIA期、IIIB期、IIIC、IV期乳腺癌。在一方面，乳腺导管癌包括浸润性癌、有主要管内部分的浸润性原发癌、炎性乳腺癌、以及乳腺导管癌并带有选自下组中的组织学类型：黑头粉刺、粘蛋白状的(胶体)、髓状、有淋巴细胞(lymphcytic)渗透髓状、乳头状、硬癌的、以及管状的。在一方面，乳腺小叶癌包括有主要原发部分的浸润性小叶癌、浸润性小叶癌、以及浸润性小叶癌。在一方面，乳腺癌包括佩吉特氏病、有导管内癌的佩吉特氏病、以及有浸润性导管癌的佩吉特氏病。在另一方面，乳腺癌包括有组织学的和超微结构的非均一性(例如混合细胞类型)的乳腺肿瘤。
在一优选方面，本发明的化合物可用于治疗乳腺癌。在一方面，要、被治疗的乳腺癌包括家族性乳腺癌。在另一方面，被治疗的乳腺癌包括散发性乳腺癌。在一方面，要治疗的乳腺癌已经出现在男性对象。在一方面，要治疗的乳腺癌已经出现在女性对象。在一方面，要治疗的乳腺癌已经发生于绝经前女性对象和绝经后女性对象。在一方面，要治疗的乳腺癌已经发生于大于或等于30岁的对象，或小于30岁的对象。在一方面，要治疗的乳腺癌已经发生于大于或等于50岁的对象，或小于50岁的对象。在一方面，要治疗的乳腺癌已经发生于大于或等于70岁的对象，或小于70岁的对象。
在一方面，要治疗的乳腺癌已经被表征以确定在BRAC1、BRAC2、或p53中为家族性突变或自发性突变。在一方面，要治疗的乳腺癌已经被表征为带有HE2/神经鞘基因放大、HE2/神经鞘过表达、或带有低、中、高水平HE2/神经鞘表达。在一方面，要治疗的乳腺癌已经为标识被表征，该标识选自由雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)、人表皮生长因子受体-2、Ki-67、CA15-3、CA27-29、和c-Met。在一方面，要治疗的乳腺癌已经被表征为ER-未知量、富ER、或贫ER。在另一方面，要治疗的乳腺癌已经被表征ER阴性或ER阳性。乳腺癌的ER分类可以用任何可重现的手段实行。在一优选方面，乳腺癌的ER分类按照Onkologie27：175-179(2004)中提出的方法实行。在另一方面，要治疗的乳腺癌已经被表征为PR-未知量、富PR、或贫PR。在另一方面，要治疗的乳腺癌要治疗的乳腺癌已经被表征为受体阳性或受体阴性。在一方面，要治疗的乳腺癌已经被表征为与CA15-3或CA27-29的血液水平提升有关，或与二者一起的血液水平提升有关。
在一方面，要治疗的乳腺癌包括乳腺局限性肿瘤。在一方面，要治疗的乳腺癌包括与阴性哨兵淋巴结(SLN)活组织检查相关的乳腺肿瘤。在一方面，要治疗的乳腺癌包括与阳性腋淋巴结(SLN)相关的乳腺肿瘤，其中的腋淋巴结已经由任意适当的方法被分期。在另一方面，要治疗的乳腺癌已经被表征为带有结节阴性情况(例如阴性节点)或带有结节阳性情况(例如阳性节点)。在另一方面，要治疗的乳腺癌包括已经转移到身体其它位置的乳腺肿瘤。在另一方面，要治疗的乳腺癌已经被分类为已经转移至下列位置：骨骼、肺脏、肝脏、或脑。在另一方面，要治疗的乳腺癌已经依照下列特性被分类：转移的，局限的，局部的，局限区域的、局部发展的、远端的(distant)、多中心的、双侧的、同侧的、新诊断的、复发的、以及不可手术的。
在一方面，本发明的一种化合物可以为相对于普遍人群，患细胞增生性疾病的危险增加的对象，用于治疗或预防乳腺细胞增生性疾病或治疗或预防乳腺癌。在一方面，相对于普遍人群患细胞增生性疾病的危险增加的对象是有乳腺癌家族病史或个人病史的女性对象。在一方面，相对于普遍人群患细胞增生性疾病的危险增加的对象是在BRAC1或BRAC2，或二者中有种系或自发突变的女性对象。在一方面，相对于普遍人群患细胞增生性疾病的危险增加的对象是有乳腺癌家族病史者，并且在BRAC1或BRAC2，或二者中有种系或自发突变的女性对象。在另一方面，相对于普遍人群患细胞增生性疾病的危险增加的对象的年龄为大于30岁、大于40岁、大于50岁、大于60岁、大于70岁、大于80岁、或大于90岁。在一方面，相对于普遍人群患细胞增生性疾病的危险增加的对象是有乳腺非典型超常增生、原位管癌(DCIS)、乳腺管内癌、原位小叶癌(LCIS)、小叶瘤形成、以及0期或0级乳腺生长物或损伤(例如0期或0级乳腺癌、或原位癌)的女性对象。
在另一方面，要治疗的乳腺癌依照Scarff-Bloom-Richardson系统在组织学上被分级，在其中乳腺肿瘤被确定为间接核分裂计数分为1、2、或3；核多态性分为1、2、或3；小管结构分为1、2、或3；以及Scarff-Bloom-Richardson总分为3至9。在另一方面，要治疗的乳腺癌依照International Consensus Panel on the Treatment of BreastCancer从下列等级中选定肿瘤等级：1级、1-2级、2级、2-3级、或3级。
在一方面，要治疗的癌症根据the American Joint Committee on Cancer(AJCC)所接受的TNM分类法被分期，其中肿瘤(T)被确定为TX期，T1期，T1mic期，T1a期，T1b期，T1c期，T2期，T3期，T4期，T4a期，T4b期，T4c期，或T4d期；而其中局部淋巴结(N)被确定为NX期，N0期，N1期，N2期，N2a期，N2b期，N3期，N3a期，N3b期，或N3c期；而其中远端转移(M)被确定为MX期、M0期或M1期。在另一方面，要治疗的癌症根据the American Joint Committee on Cancer(AJCC)分类被分期为I期、II期、IIIA期、IIIB期、IIIC、IV期。在另一方面，要治疗的癌症根据the American Joint Committee on Cancer(AJCC)分类被分级为GX级(意即不可评级)、1级、2级、3级或4级。在另一方面，要治疗的癌症根据the AmericanJoint Committee on Cancer(AJCC)病理分类(PN)被分期为pNX期、pN0期、PN0(I-)期、PN0(I+)期、PN0(mol-)期、PN0(mol+)期、PN1期、PN1(mi)期、PN1a期、PN1b期、PN1c期、pN2期、pN2a期、pN2b期、pN3期、pN3a期、pN3b期、或pN3c期。
在一方面，要治疗的癌症包括已被确定为直径小于或等于2厘米的肿瘤。在另一方面，要治疗的癌症包括已被确定为直径约2厘米至约5厘米的肿瘤。在另一方面，要治疗的癌症包括已被确定为直径大于或等于约3厘米的肿瘤。在另一方面，要治疗的癌症包括已被确定为直径大于5厘米的肿瘤。在另一方面，要治疗的癌症由显微镜下形态被分类为高分化的、中等分化的、低分化的、或不分化的。在另一方面，要治疗的癌症由显微镜下形态按间接核分裂计数(意即细胞分裂数量)以及核多态性(意即细胞变化)被分类。在另一方面，要治疗的癌症由显微镜下形态按与坏死的(不同)区域(意即濒死或变性细胞的区域)相关被分类。在另一方面，要治疗的癌症被分类为带有异常核型、带有异常数量的染色体、或带有一种或多种形态异常的染色体。在一方面，要治疗的癌症被分类为非整倍体的、三倍体的、四倍体的、或带有改变的倍数性。在一方面，要治疗的癌症被区分为具有染色体转移、整个染色体的删除或复制、或染色体的部分删除、复制或扩增。
在一方面，要治疗的癌症由DNA细胞计量术、流式细胞计量术、或图像细胞计量术评估。在一方面，要治疗的癌症被表征为有10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，或90％的细胞处于细胞分裂DNA合成期(意即细胞分裂S期)。在一方面，要治疗的癌症被表征为有S期部分或高S期部分。
本文中所使用的“正常细胞”是指不能被定为“细胞增生性疾病”部分的细胞。在一方面，正常细胞缺少失控或异常增长，或两者都缺少。失控和异常增长可以导致不希望的状况或疾病。优选地，正常细胞拥有正常工作的细胞周期关卡控制机制。
本文中所使用的“与细胞接触”是指一种化合物或其它的物质组合物与细胞直接接触，或者接近到足够在细胞内引起希望的生理反应的情况。
本文中所使用的“候选化合物”是指已经或将要在一个或多个在体外或在体内生物学鉴定中被测试的本发明的化合物。该测试是为了确定该化合物是否适合在细胞、组织、系统、动物、或中人诱导所需的生理或医学反应，这种反应正是研究人员或临床医师所寻找的。在一方面，候选化合物为式IIIa；在另一方面，候选化合物为式IIIa、IVa、IVb、Va、Vb。在一优选方面，该生理或医学反应为癌症的治疗。在另一方面，该生理或医学反应为细胞增生性疾病的治疗或预防。在一方面，在体外或在体内生物学鉴定包括但不限于酶活性鉴定、电泳动度鉴定、报道基因鉴定、活体外细胞活力鉴定、以及在实施例65-73中所列的鉴定。
本文中所使用的“单一疗法”是指对有此需要的对象给药单一活性化合物或治疗化合物。优选地，单一疗法包括给药在治疗有效量的一种活性化合物。例如，使用(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的癌症单一疗法包含将在治疗有效量的(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮、或其药理学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物、或衍生物，对有治疗癌症需要的对象给药。单一疗法和联合治疗相比，后者将多种活性化合物组合给药，优选该组合的每种化合物均为治疗上有效的量。在一优选方面，使用本发明的化合物的单一疗法在诱导希望的生理反应上比联合治疗更有效。
本文中所使用的“治疗”说明了为与疾病、病变、失调抗争的目的对病人的处理和照顾，并且包括将本发明的化合物给药以预防症状或并发症的发生，减轻症状或并发症，或消除疾病、病变或失调。
在一方面，治疗癌症的结果是肿瘤尺寸的减小。肿瘤尺寸的减小也被称为“肿瘤消退”。优选地，治疗后肿瘤尺寸比治疗前减小5％或更多；更优选为，治疗后肿瘤尺寸比治疗前减小10％或更多；更优选为，减小20％或更多；更优选为，减小30％或更多；更优选为，减小40％或更多；还更优选为，减小50％或更多；并且最优选为，减小75％或更多。肿瘤尺寸可以用任何可重现的测量手段测量。在一优选方面，肿瘤尺寸可以由肿瘤直径来测量。
在另一方面，治疗癌症的结果是肿瘤体积的减小。优选地，治疗后肿瘤体积比治疗前减小5％或更多；更优选为，治疗后肿瘤体积比治疗前减小10％或更多；更优选为，减小20％或更多；更优选为，减小30％或更多；更优选为，减小40％或更多；还更优选为，减小50％或更多；并且最优选为，减小75％或更多。肿瘤体积可以用任何可重现的测量手段测量。
在另一方面，治疗癌症的结果是肿瘤数量的减少。优选地，治疗后肿瘤数量比治疗前减小5％或更多；更优选为，治疗后肿瘤数量比治疗前减小10％或更多；更优选为，减小20％或更多；更优选为，减小30％或更多；更优选为，减小40％或更多；还更优选为，减小50％或更多；并且最优选为，减小75％或更多。肿瘤数量可以用任何可重现的测量手段测量。在一优选方面，肿瘤数量可以通过计算在肉眼下或在特定的放大倍数下的肿瘤。在一优选方面，规定的放大倍数为2×，3×，4×，5×，10×，或50×。
在另一方面，治疗癌症的结果是在远离原发肿瘤处的其它组织或器官中的转移病灶数量的减少。优选地，治疗后转移病灶数量比治疗前减小5％或更多；更优选为，治疗后转移病灶数量比治疗前减小10％或更多；更优选为，减小20％或更多；更优选为，减小30％或更多；更优选为，减小40％或更多；还更优选为，减小50％或更多；并且最优选为，减小75％或更多。转移病灶的数量可以用任何可重现的测量手段测量。在一优选方面，转移病灶数量可以通过计算在肉眼下或在一规定的放大倍数下的转移病灶。在一优选方面，规定的放大倍数为2×，3×，4×，5×，10×，或50×。
在另一方面，治疗癌症的结果是治疗后的对象的人群的平均生存时间与只接受了载体的人群相比有所增加。优选地，平均生存时间增加30天以上；更优选为，增加60天以上；更优选为，增加90天以上；而最优选为，增加120天以上；人群的平均生存时间的增加可以用任何可重现的手段测量。在一优选方面，人群的平均生存时间的增加可以(例如)通过计算人群的自使用活性化合物治疗开始的平均生存时间的长度来测量。在另一优选方面，人群的平均生存时间的增加也可以(例如)通过计算人群的自第一轮使用活性化合物治疗完成开始的平均生存时间的长度来测量。
在另一方面，治疗癌症的结果是治疗后的对象的人群的平均生存时间与未接受治疗的人群相比有所增加。优选地，平均生存时间增加30天以上；更优选为，增加60天以上；更优选为，增加90天以上；而最优选为，增加120天以上；人群的平均生存时间的增加可以用任何可重现的手段测量。在一优选方面，人群的平均生存时间的增加可以(例如)通过计算人群的自使用活性化合物治疗开始的平均生存时间的长度来测量。在另一优选方面，人群的平均生存时间的增加也可以(例如)通过计算人群的自第一轮使用活性化合物治疗完成开始的平均生存时间的长度来测量。
在另一方面，治疗癌症的结果是治疗后的对象的人群的平均生存时间与接受使用非本发明的化合物，或其药理学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物、或衍生物的单一疗法的人群相比有所增加。优选地，平均生存时间增加30天以上；更优选为，增加60天以上；更优选为，增加90天以上；而最优选为，增加120天以上；人群的平均生存时间的增加可以用任何可重现的手段测量。在一优选方面，人群的平均生存时间的增加可以(例如)通过计算人群的自使用活性化合物治疗开始的平均生存时间的长度来测量。在另一优选方面，人群的平均生存时间的增加也可以(例如)通过计算人群的自第一轮使用活性化合物治疗完成开始的平均生存时间的长度来测量。
在另一方面，治疗癌症的结果是治疗后的对象的人群的死亡率与未接受治疗的人群相比有所下降。在另一方面，治疗癌症的结果是治疗后的对象的人群的与接受使用非本发明的化合物，或其药理学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物、或衍生物的单一疗法的人群相比有所下降。优选地，该死亡率下降超过2％；更优选为，超过5％；更优选为，超过10％；而最优选为，超过25％。在一优选方面，对象人群的死亡率的下降可以用任何可重现的手段测量。在另一优选方面，人群的死亡率的下降可以(例如)通过计算人群自使用活性化合物治疗开始的每单位时间的与疾病相关的死亡数来测量。在另一优选方面，人群的死亡率的下降可以(例如)通过计算人群自第一轮使用活性化合物治疗完成开始的每单位时间的与疾病相关的死亡数来测量。
在另一方面，治疗癌症的结果是肿瘤生长速度降低。优选地，治疗后肿瘤生长速度与治疗前相比至少降低了5％；更优选为，肿瘤生长速度至少降低了10％；更优选为，至少降低了20％；更优选为，至少降低了30％；更优选为，至少降低了40％；更优选为，至少降低了50％；还更优选为，至少降低了50％；而最优选为，至少降低了75％。肿瘤生长速度可以用任何可重现的手段测量。在一优选方面，肿瘤生长速度可以按照每单位时间肿瘤直径的变化来测量。
在另一方面，治疗或预防细胞增生性疾病的结果是细胞再生长有所降低。优选地，治疗后细胞再生长至少降低了5％；更优选为，至少降低了10％；更优选为，至少降低了20％；更优选为，至少降低了30％；更优选为，至少降低了40％；更优选为，至少降低了50％；还更优选为，至少降低了50％；而最优选为，至少降低了75％。细胞再生长可以用任何可重现的手段测量。在一优选方面，细胞再生长可以(例如)通过测量每单位时间在组织样本中的分裂细胞数来测量。在另一优选方面，肿瘤再生长可表现为在治疗停止后肿瘤不再复发。
在另一方面，治疗或预防细胞增生性疾病的结果是细胞增生的速度有所降低。优选地，治疗后细胞增生的速度至少降低了5％；更优选为，至少降低了10％；更优选为，至少降低了20％；更优选为，至少降低了30％；更优选为，至少降低了40％；更优选为，至少降低了50％；还更优选为，至少降低了50％；而最优选为，至少降低了75％。增生细胞的比例可以用任何可重现的手段测量。在一优选方面，例如通过测定组织样本中每单位时间分裂的细胞的数量确定细胞增生速度。
在另一方面，治疗或预防细胞增生性疾病的结果是增生细胞的比例有所降低。优选地，治疗后增生细胞的比例至少降低了5％；更优选为，至少降低了10％；更优选为，至少降低了20％；更优选为，至少降低了30％；更优选为，至少降低了40％；更优选为，至少降低了50％；还更优选为，至少降低了50％；而最优选为，至少降低了75％。增生细胞的比例可以用任何可重现的手段测量。在一优选方面，增生细胞的比例可以(例如)通过将在组织样本中的分裂细胞的数量相比于不分裂细胞的数量定量化来测量。在另一优选方面，增生细胞的比例等于分裂指数。
在另一方面，治疗或预防细胞增生性疾病的结果是细胞增生范围或区域的尺寸的减小。优选地，治疗后细胞增生范围或区域的尺寸与治疗前相比至少降低了5％；更优选为，至少降低了10％；更优选为，至少降低了20％；更优选为，至少降低了30％；更优选为，至少降低了40％；更优选为，至少降低了50％；还更优选为，至少降低了50％；而最优选为，至少降低了75％。细胞增生范围或区域的尺寸可以用任何可重现的测量手段测量。在一优选方面，细胞增生范围或区域的尺寸可以作为细胞增生范围或区域的直径或宽度测量。
在另一方面，治疗或预防细胞增生性疾病的结果是有异常表现或异常形态的细胞的数量或比例有所下降。优选地，治疗后有异常表现或异常形态的细胞的数量与治疗前相比至少降低了5％；更优选为，至少降低了10％；更优选为，至少降低了20％；更优选为，至少降低了30％；更优选为，至少降低了40％；更优选为，至少降低了50％；还更优选为，至少降低了50％；而最优选为，至少降低了75％。异常细胞表现或异常细胞形态可以用任何可重现的测量手段测量。在一方面，异常细胞形态可以采用显微镜检查法(例如使用倒置组织培养显微镜)测量。在一方面，异常细胞形态的形式为核多态性。
本文中所用的术语“选择性地”的意思是倾向于在某一群体中比在另一群体中以更高的频率发生。在一方面，所对比的群体为细胞群体。在一优选方面，本发明的化合物，或其药理学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物、或衍生物选择性地对癌细胞或癌前细胞起作用，而不对正常细胞起作用。在另一优选方面，本发明的化合物，或其药理学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物、或衍生物选择性地对一种分子靶标(例如c-Met)起调节作用但不显著调节另一种分子靶标(例如蛋白激酶C)。在另一优选方面，本发明提供了一种方法用来选择性地抑制一种酶(例如)的活性。优选地，如果事件在群体A中发生的频率大于在群体B中频率的两倍，则相比于群体B中该事件选择性地发生于群体A中。更优选为，如果事件在群体A中发生的频率大于5倍，则该事件选择性地发生；如果事件在群体A中发生的频率大于10倍，则该事件选择性地发生；更优选为，大于50倍；更优选为，大于100倍；最优选为，事件在群体A中发生的频率大于在群体B中频率的1000倍。例如，如果与正常细胞相比，细胞死亡发生在癌细胞中的频率多于两倍，则细胞死亡可以被称为选择性地发生于癌细胞中。
在一优选方面，本发明的化合物，或其药理学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物、或衍生物选择性地调节一种分子靶标(例如c-Met)的活性。在一方面，调节是指激活或抑制一种分子靶标的活性。优选地，如果本发明的化合物激活或抑制一种分子靶标的活性的程度为同样条件下仅不使用上述化合物时分子靶标的活性被激活或抑制的程度的至少2倍，则本发明的化合物可调节该分子靶标的活性。更优选为，如果本发明的化合物激活或抑制一种分子靶标的活性的程度为同样条件下仅不使用上述化合物时分子靶标的活性被激活或抑制的程度的至少5倍，至少10倍，至少50倍，至少100倍，则本发明的化合物可调节该分子靶标的活性。分子靶标的活性可以用任何可重现的手段测量。分子靶标的活性可以在体外或在体内测量。例如，分子靶标的活性可以在体外通过酶活性测定或DNA结合测定来测量，或者在体内通过测定报道基因的表达来测量。
在一方面，如果加入本发明的化合物，或其药理学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物、或衍生物后对分子靶标的活性的激活或抑制的程度与为同样条件下仅不使用上述化合物时分子靶标的活性被激活或抑制的程度相比不大于10％，则该化合物不显著调节分子靶标的活性。在一优选方面，本发明的化合物不显著调节蛋白激酶C的活性。
本文中所使用的术语“同工酶选择性”的意思是相对于酶的一种同工酶，优先抑制或激活所述酶的另一同工酶(例如，相对于激酶β同工酶，优先抑制或刺激激酶α同工酶)。优选地，本发明的化合物在实现生理影响的剂量上体现了至少4倍的差异。优选为至少10倍的差异，更优选为至少50倍的差异。优选地，本发明的化合物在抑制范围内都体现这种差异，并且对感兴趣的分子靶标在IC50(意即50％抑制)处举例说明该差异。
在一优选实施方式中，对细胞或有此需要的对象将本发明的化合物，或其药理学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物、或衍生物给药的结果是对c-Met活性的调节(意即激活或抑制)。这里所说的c-Met活性是指由c-Met实行的任何生理功能或活动。例如，c-Met的功能包括下游目标蛋白质的磷酸化。c-Met的其它功能包括自磷酸化作用、结合受体蛋白质如Gab-1、Grb-2、Shc、SHP2、和c-Cb1、以及激活信号传导物如Ras、Src、PI3K、PLC-γ、STATs、ERK1和2、和FAK。
在一优选实施方式中，对细胞或有此需要的对象将本发明的化合物，或其药理学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物、或衍生物给药的结果对ERK1或ERK2，或两者活性的调节(意即激活或抑制)。这里所说的ERK1或ERK2活性是指由ERK1或ERK2实行的任何生理功能或活动。例如，ERK1或ERK2的功能包括下游目标蛋白质的磷酸化。
在一方面，激活是指将一种物质组合物(例如蛋白质或核酸)置于适合实行所需的生理功能的状态。在一方面，可以被激活的一种物质组合物也有未激活的状态。在一方面，一种被激活的物质组合物有抑制或激活功能，或两者都有。
在一方面，提升是指一种物质组合物(例如蛋白质或核酸)所需的生理活性的增长。在一方面，提升可能通过一种物质组合物的浓度增加而发生。
本文中所使用的“细胞周期关卡途径”是指有关细胞周期关卡调节的生理途径。细胞周期关卡途径可能对组成细胞周期关卡一种或多种功能有抑制或激活作用，或两者都有。一个细胞周期关卡包含至少两种物质组合物(优选为蛋白质)，两者都促成了细胞周期关卡的调节。细胞周期关卡途径可以通过激活一个或多个细胞周期关卡的成员来激活。优选地，细胞周期关卡途径为生物化学信号途径。
本文中所使用的“细胞周期关卡调节器”是指一种对细胞周期关卡的调节(至少部分地)起作用的物质组合物。细胞周期关卡调节器可能对组成细胞周期关卡一种或多种功能有抑制或刺激作用，或两者都有。在一方面，细胞周期关卡调节器是一种蛋白质。在另一方面，细胞周期关卡调节器不是一种蛋白质。
在一方面，治疗癌症或细胞增生性疾病的结果是细胞死亡，并且优选为细胞死亡的结果是群体的细胞数量至少减少10％。更优选为，细胞死亡意味着至少减少20％；更优选为，至少减少30％；更优选为，至少减少40％；更优选为，至少减少50％；最优选为，至少减少75％。群体的细胞数量可以用任何可重现的手段测量。在一方面，群体的细胞数量使用荧光激活细胞分选术(FACS)测量。在另一方面，群体的细胞数量使用免疫荧光显微技术测量。在另一方面，群体的细胞数量使用光显微术测量。在另一方面，测量细胞死亡的方法如Li等，(2003)Proc Natl Acad Sci U S A.100(5)：2674-8中所示。在另一方面，用凋亡导致细胞死亡。
在优选的方面，有效量的本发明的化合物，或其药理学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物、或衍生物对正常细胞没有显著细胞毒性。如果将治疗有效量的一种化合物给药后，不诱导大于10％的正常细胞死亡，则治疗有效量的该化合物对正常细胞没有显著细胞毒性。如果将治疗有效量的一种化合物给药后，不诱导大于10％的正常细胞死亡，则治疗有效量的该化合物不显著影响正常细胞的活力。在另一方面，用凋亡导致细胞死亡。
在一方面，将本发明的化合物，或其药理学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物、或衍生物与细胞接触，选择性地在癌细胞中诱导或激活细胞死亡。优选地，将本发明的化合物，或其药理学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物、或衍生物对有此需要的对象给药，选择性地在癌细胞中诱导或激活细胞死亡。在另一方面，将本发明的化合物，或其药理学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物、或衍生物与细胞接触，选择性地在患有细胞增生性疾病的一种或多种细胞中诱导细胞死亡。优选地，将本发明的化合物，或其药理学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物、或衍生物对有此需要的对象给药，选择性地在患有细胞增生性疾病的一种或多种细胞中诱导细胞死亡。在优选的方面，本发明是关于通过将本发明的化合物，或其药理学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物、或衍生物对有此需要的对象给药以治疗或预防癌症的方法，其中，将本发明的化合物，或其药理学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物、或衍生物给药导致下列结果：处于G1和/或S期的细胞的积聚，导致癌细胞死亡的细胞毒性并不引起正常细胞的细胞死亡，动物体中抗癌抗菌素治疗指数至少为2，细胞周期关卡的激活。这里所使用的“治疗指数”是指最大允许剂量除以有效剂量。
对本文中所涉及的已知技术或等效技术的详细描述，本领域技术人员可以参见一般参考文献。这些文献包括：Ausubel等，Current Protocols in Molecular Biology，JohnWiley and Sons，Inc.(2005)；Sambrook等，Molecular Cloning，A Laboratory Manual(3ded.)，Cold Spring Harbor Press，Cold Spring Harbor，New York(2000)；Coligan等，Current Protocols in Immunology，John Wiley & Sons，N.Y.；Enna等，Current Protocols inPharmacology，John Wiley & Sons，N.Y.；Fingl等，The Pharmacological Basis ofTherapeutics(1975)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA，18th edition(1990)。在实施或使用本发明的某方面时，这些文献当然也可以作为参考。
在其他方面，本发明的化合物，或其药物学可接受的盐、前药、代谢物、类似物、或衍生物可以与第二种化学治疗药物联合给药。该第二种化学治疗药物可以为紫杉烷、芳香酶抑制剂、蒽环类抗生素、靶向微管的药物、拓扑异构酶毒性药、靶向单克隆或多克隆抗体、分子靶标或酶的抑制剂(例如，激酶抑制剂)、或胞苷类似物药。在优选的方面，所述化学治疗药物可以是但不限于，他莫昔芬、雷洛昔芬、阿纳托司唑、依西美坦、来曲唑、(曲妥珠单抗)、
Figure S06806758X20070904D000382
(imatanib)C、
Figure S06806758X20070904D000383
(紫杉醇)、环磷酰胺、洛伐他汀、minosine、阿糖胞苷(araC)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨喋呤(MTX)、
Figure S06806758X20070904D000384
(紫杉萜)、
Figure S06806758X20070904D000385
(戈舍瑞林)、长春新碱、长春碱、诺考达唑、替尼泊苷、依托泊苷、(吉西他滨)、epothilone、诺维本(navelbine)、喜树碱、柔红霉素(daunonibicin)、放线菌素D、米托蒽醌、安吖啶、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、或伊达比星或其它在www.cancer.org/docroot/cdg/cdg0.asp中所列的药物。在另一方面，所述第二种化学治疗药物可以是细胞因子，例如G-CSF(粒细胞集落刺激因子)。在另一方面，本发明的化合物，或其药理学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物、或衍生物可以与辐射疗法联合给药。在另一方面，本发明的化合物，或其药理学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物、或衍生物可以与标准的化学疗法组合联合给药，所述化学疗法组合为例如但不限于，CMF(环磷酰胺、甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶)、CAF(环磷酰胺、阿霉素和5-氟尿嘧啶)、AC(阿霉素和环磷酰胺)、FEC(5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺)、ACT或ATC(阿霉素、环磷酰胺和紫杉醇)、CMFP(环磷酰胺、甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶和泼尼松)。
本发明的化合物，或其药物学可接受的盐、前药、代谢物、类似物、或衍生物可以被掺入适于给药的药物组合物中。这些组合物通常包含本化合物(意即，包括活性化合物)，以及一种药物学可接受的赋形剂或载体。本文中所使用的“药物学可接受的赋形剂”或“药物学可接受的载体”意指包括与药物给药相容的任一和所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂等。合适的载体在最新版的Remington’s Pharmaceutical Sciences(本领域标准的参考文献)中有详细描述。这种载体或稀释剂的优选实例包括但不限于：水、盐水、林格氏液、葡萄糖溶液、以及5％人血清白蛋白。药物学可接受的载体包括固体载体如乳糖、高岭土、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。示例性的液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，该载体或稀释剂可能包括本领域已知的延时材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独或与蜡、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、异丁烯酸甲酯等一起使用。本发明的药物组合物中还可包括本领域公知的其他填充剂、赋形剂、矫味剂、和其他添加剂。也可能使用脂质体和非水载体，例如不挥发油。这些介质和物质在药物活性物质中的应用是本领域所熟知的。除了与活性化合物不相容的常规介质和物质以外，均可考虑在组合物中应用这些介质和物质。增补活性化合物也可以加入组合物中。
在一方面，本发明的化合物，或其药理学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物、或衍生物是以一种合适的剂型给药，该剂型的制备是通过将一种治疗有效量的(例如，足以通过抑制肿瘤生长、杀死肿瘤细胞、治疗或预防细胞增生性疾病等实现所需的治疗效果的有效水平)本发明的化合物，或其药理学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物、或衍生物，(作为活性成分)与标准的药物载体或稀释剂按照常规步骤(意即，通过制备本发明的药物组合物)结合。这些步骤可包括以适于获得所需的制剂的方式将这些成分混合、造粒、以及压制或溶解。
4.药物组合物及剂型
本发明的化合物被配制成与其所需的给药途径相容的形式。给药途径的例子包括非胃肠道，例如静脉内、皮内、皮下、经口(oral)(例如吸入)、经皮(局部)、以及透粘膜给药。用于非胃肠道、皮内、或皮下施用的溶液或混悬液可以包括下列组分：用于注射的无菌稀释剂(如水)、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂(如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯)；抗氧化剂(如抗坏血酸或亚硫酸氢钠)；螯合剂(如乙二胺四乙酸)；缓冲剂(如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐、以及用于调整张度(tonicity)的物质如氯化钠或葡萄糖)。PH值可由酸碱调节，例如盐酸或氢氧化钠。非胃肠道制剂可以被封装于玻璃或塑料的安瓿、一次性注射器或多剂量瓶中。
本发明的化合物或药物组合物可以通过许多当前已经熟知的用于化学疗法治疗的方法对对象给药。例如，对癌症的治疗，本发明的化合物可以被直接注射入肿瘤、注射入血流或体腔、或口服或采用贴剂经过皮肤施用。所选的剂量应足以构成有效治疗但不高到产生不可接受的副作用。病人的疾病情况的状态(例如癌症、前期癌等)和健康状况在治疗期间和治疗后的一段合理时间内应优选被严密观察。
本文所使用的术语“治疗有效量”是指用来治疗、减轻、或预防某一特定疾病或病变，或体现可检测到的治疗的或抑制的效果的药物的量。该效果可以用任何本领域已知的鉴定方法检测。对某个对象的精确的有效量取决于该对象的体重、尺寸以及健康状况；病变的性质和程度；以及所选择给药的疗法或疗法的组合来确定。对一给定情况的治疗有效量可由在临床医师经验和判断范围内的例行检查所确定。在一优选方面，要治疗的该疾病或病变为癌症。在另一方面要治疗的该疾病或病变为细胞增生性疾病。
对任何化合物，治疗有效量可以通过细胞培养测定(例如，赘生性细胞)或动物模型(通常为大鼠、小鼠、兔子、狗、或猪)初步估算。动物模型也可以被用来确定合适的浓度范围和给药途径。这些信息可以被用来确定可用于对人给药的剂量或途径。治疗/预防效力和毒性可以在细胞培养物或实验动物以标准药学程序测定，例如，ED50(对群体中的50％治疗上有效的剂量)和LD50(对群体中的50％致命的剂量)。毒性剂量与治疗有效剂量之比为治疗指数，它可以表达为LD50/ED50的比值。优选具有较大的治疗指数的药物组合物。剂量可根据所使用的剂型、病人敏感性、以及给药途径可以在这一范围内变化。
调整剂量和给药方式以提供足够的水平的活性药物或保持所需的效果。可能需要考虑的因素包括疾病状态的严重程度、对象的整体健康状态、年龄、体重、性别、给药的时间和频率、药物组合、反应敏感度、以及对治疗的耐受力/反应。取决于特定制剂的半衰期或清除率，长效药物组合物可以每隔3至4天、每星期给药、或每两星期给药一次。
含有本发明活性化合物的药物组合物可能以通常已知的方式制造，例如通过常规混合、溶解、造粒、锭剂制作、研磨、乳化、包封、截留(entrapping)、或冻干工艺。药物组合物可能以传统方式制造，采用一种或多种药物学可接受的载体。这些载体包含有更易于将活性化合物处理成可以药用的制剂的赋形剂和/或赋形剂。当然，合适的制剂要根据所选择的给药途径而定。
适合于注射用途的药用化合物包括无菌水溶液(当为水溶性时)或分散体以及用于无菌可注射水溶液或分散体的临时(extemporaneous)制剂的无菌粉末。对于静脉给药，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)。在所有情况下，该组合物必须为无菌的并且应为易于注射的液体。在制造和储存情况下，该组合物必须为稳定的并且必须在贮存中防止微生物(例如细菌和真菌)的污染作用。该载体可以为溶剂或分散剂并包含例如，水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、以及液态聚乙二醇等等)、以及合适的上述物质的混合物。适当的流动性可以通过，例如，使用包衣(如卵磷脂)，在分散时保持所需要的颗粒大小以及使用表面活性剂等方式保持。防止微生物作用可以使用各种抑菌的和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等等实现。在许多情况下，在组合物中优选包括等张剂，例如，糖、多元醇(如甘露醇、山梨糖醇、氯化钠)。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中包含吸收延迟剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)实现。
可以通过将所需量的活性化合物和所需的一种或多种上面所列的成分一起加入到一种合适的溶剂中，然后经过过滤灭菌来制备无菌的可注射溶液。通常，可以通过将活性化合物加入一种包含一种基本的分散介质以及所需的其他上面所列的成分的无菌赋形物中来制备分散体。如需要用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末，制备方法为真空干燥和冷冻干燥以生成活性成分的粉末，加上来自前述无菌过滤溶液中的任一所需的成分。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的药物学可接受的载体。它们可以被封装进胶囊中或压制进药片中。为了口服治疗给药的目的，该活性化合物可以加入赋形剂中并以药片、含片、或胶囊的形式使用。口服组合物也可以使用用作漱口剂的液体载体制备，其中在液体载体中的化合物经口施用并在漱口后被吐出或咽下。药物学相容的粘合剂、和/或辅料可以被加入作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以包含任何下列成分，或相似特性的化合物：粘合剂(如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶)；赋形剂(如淀粉或乳糖)；崩解剂(如褐藻酸、Primogel、或玉米淀粉)；润滑剂(如硬脂酸镁或Sterotes)；助流剂(如胶体二氧化硅)；甜味剂(如蔗糖或糖精)；或调味剂(如椒薄荷、水杨酸甲酯、或橙味剂)。
对于吸入给药，该化合物以喷雾剂的形式从加压的容器或配药器传递，所述容器或配药器中包含合适的推进剂例如气体如二氧化碳，或雾化器。
系统给药也可以为透粘膜或经皮方式。对于透粘膜或经皮给药方式，适用于所需穿透的屏障的渗透剂在配方中被使用。这些渗透剂通常为本领域所公知，例如对透粘膜给药而言包括清洁剂、胆盐、以及夫西地酸衍生物。透粘膜给药可以通过鼻腔喷雾或栓剂实现。对于经皮给药，活性化合物被配制成本领域通常已知的油膏、软膏、凝胶或乳膏。
在一方面，活性化合物与将保护化合物以防止其从身体中迅速清楚的药物学可接受的载体一起制备，如控制释放剂型，包括埋植剂和微囊传递系统。可以使用可生物降解的、生物相容性聚合物，如亚乙基乙烯醋酸酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯类、以及聚乳酸。这些剂型的制备对于本领域技术人员而言将是显而易见的。该材料也可以商业方式从Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals，Inc.得到。脂质混悬液(包括靶向受感染细胞的带有抗病毒抗原的单克隆抗体的脂质体)也可以被用作药物学可接受的载体。这些可以使用本领域技术人员所熟知的方法(如US.专利4,522,811中所述)制备。
配制口服或非胃肠道的剂量单位形式的组合物特别有优势，因其易于给药并剂量一致。这里所说的剂量单位形式是指物理上离散的适于以单位剂量用于要治疗的对象的单元；每个单元含有预定量的计算能产生所需的治疗效果的活性化合物以及所需的药用载体。本发明的剂量单位形式的具体规格取决于并直接依赖于该活性化合物独特的特性和要达到的特定的治疗效果。
在治疗应用中，用于本发明的药物组合物的剂量随药物、年龄、体重、以及接受其的病人的临床状况，以及进行治疗的临床医师或从业者的经验和判断的不同，以及其它影响所选剂量的因素而变化。通常，剂量应足够导致肿瘤生长减慢，优选为肿瘤生长消退，并还优选为导致肿瘤完全消退。剂量范围可以从每天约0.01毫克/千克到每天约3000毫克/千克。在优选的方面，剂量范围可以从每天约1毫克/千克到每天约1000毫克/千克。在一方面，单独的、分开的、或连续的剂量形式的剂量的范围为约0.1毫克/天到约50克/天；或约0.1毫克/天到约25克/天；或约0.1毫克/天到约10克/天；或约0.1毫克/天到约3克/天；或约0.1毫克/天到约1克/天(这意味着可以随病人体重的kg数，体表面积的平方米数，和年龄来调整剂量)。药物的有效剂量是其提供了由临床医师或其他有资格的观察者注意到的客观的，可识别的改善。例如，病人中肿瘤的消退可以参考肿瘤的直径来测量。肿瘤直径的减小表示了肿瘤消退。肿瘤消退也可表现为停止治疗后肿瘤不再复发。本文中所使用的术语“剂量有效方式”是指在对象或细胞中产生所需的生物学效果的活性化合物的量。
药物组合物可以和给药说明一起包含在容器，包装，或配药器中。
所有引用的专利，专利申请以及参考均为全文引用作为参考。
实施例
下面提供的实施例用以进一步说明本发明不同的特征。所述实施例也用来说明可用于实施本发明的方法。这些实施例并不限制所要求保护的本发明。
实施例1.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ii]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮的 制备
步骤1
Figure S06806758X20070904D000421
在30分钟内逐滴向1，2，3，4-四氢喹啉(100毫升)的无水四氢呋喃(300毫升)溶液加入溴乙基丙酮酸酯(53毫升)。将混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物过滤后，用四氢呋喃(100毫升)洗涤固体。将滤液蒸发至干燥生成117克褐色油状的3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-2-氧代丙酸乙酯。
步骤2
Figure S06806758X20070904D000431
将无水氯化镁(29.4克，0.31摩尔)混悬于2-甲氧基乙醇(400毫升)之中，并且将混合物在125℃搅拌15分钟。然后加入3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-2-氧代丙酸乙酯(76.57克0.31摩尔)在2-甲氧基乙醇(100毫升)中的溶液，并将混合物在125℃搅拌60分钟。将该混合物进一步回流搅拌5小时，冷却并且蒸发至干燥。残渣随后用2M盐酸(500毫升)被酸化然后用二氯甲烷(3×500毫升)萃取。合并的有机层随后用5％碳酸氢钠溶液洗涤并在蒸发干燥前用无水硫酸镁干燥。残渣随后用硅胶色谱柱提纯，用乙酸乙酯/己烷(1:4)洗脱以生成5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-羧酸乙酯(31.0克，47％)。1HNMR(CDCl3)400MHzδ：7.9(d，1H，J＝8Hz)，7.79(s，1H)，7.17(m，1H)，6.99(d，1H，J＝7.2Hz)，4.37(m，2H)，4.18(t，2H，J＝5.6Hz)，3.0(t，2H，J＝6Hz)，2.24(t，2H，J＝6Hz)，1.42(t，3H，J＝7.2Hz)。
步骤3
Figure S06806758X20070904D000432
加入氢氧化钠(30.8克，0.77摩尔)至5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-羧酸乙酯(31克，0.14摩尔)的乙醇(200毫升)和水(200毫升)的溶液中。在冷却至室温并用水(2.64升)稀释以前，将混合物加热回流2小时。然后用二氯甲烷(2×300毫升)洗涤该混合物并用浓盐酸将水层酸化至pH值1.0。形成的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤后干燥生成暗黄色固体状的5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-羧酸(23克，85％)。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.95(brs，1H)，7.96(s，1H)，7.69(d，1H，J＝8.4Hz)，7.06(t，1H，J＝6.8Hz)，6.92(d，1H，J＝6.8Hz)，4.19(t，2H，J＝6Hz)，2.91(t，2H，J＝6Hz)，2.11(t，2H，J＝5.6Hz).
步骤4
Figure S06806758X20070904D000441
将5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-羧酸(37.5克，0.186摩尔)、亚铬酸铜(13.5克，43毫摩尔)和喹啉(180毫升)在搅拌下加热到185℃2小时。然后将该混合物冷却，用二氯甲烷(1升)稀释，并使用hyflo过滤。用2M盐酸(2×600毫升)洗涤滤液，并且用2M氢氧化钠(150毫升)洗涤滤液两次，然后蒸发至干燥。残渣随后用硅胶色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷(1:6)洗脱产生淡黄色固体状的5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉(21克，72％)。1H NMR(CDCl3)400MHzδ：7.44(dd，1H，J＝0.8和7.6Hz)，7.07(d，1H，J＝3.2Hz)，7.01(t，1H，J＝7.2Hz)，6.9(dd，1H，J＝0.8和6.8Hz)，6.43(d，1H，J＝3.2Hz)，4.16(t，2H，J＝6Hz)，2.99(t，2H，J＝6.4Hz)，2.24(m，2H).
步骤5
Figure S06806758X20070904D000442
0℃下，加入草酰氯(2.22毫升，25.3毫摩尔)至5，6-二氢-4H-吡咯并喹啉(4.0克，25.3毫摩尔)的无水乙醚(300毫升)的溶液中。将该混合物在0℃下搅拌30-45分钟，然后冷却至-78℃。然后将甲醇钠在甲醇中的溶液(0.5M)(60毫升)缓慢加入并且使该混合物回暖至室温。然后用乙酸乙酯(200毫升)稀释该混合物，用水(100毫升)洗涤该混合物，随后用饱和的氯化钠水溶液(50毫升)洗涤该混合物。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发至干燥。残渣溶于乙酸乙酯(100毫升)后经过2英寸粗硅胶塞过滤并蒸发生成黄色固体状的5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)乙醛酸甲酯(5.3克，85％)1H NMR(CDCl3)400MHzδ：8.3(s，1H)，8.14(d，1H)，7.22(t，1H)，7.04(d，1H)，4.2(t，2H)，3.95(s，3H)，3.0(t，2H)，2.3(t，2H).
步骤6
Figure S06806758X20070904D000451
0℃下在30分钟内向5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)乙醛酸甲酯(1.0克，4.12毫摩尔)和吲哚-3-乙酰胺(0.8克，4.5毫摩尔)在无水四氢呋喃的溶液中逐滴加入叔丁醇钾溶液(在四氢呋喃中1M)(12.4毫升，12.4毫摩尔)。将该混合物在0℃下搅拌2小时。然后加入浓盐酸(10毫升)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。随后用乙酸乙酯(200毫升)稀释该混合物，用水(50毫升)和饱和氯化钠水溶液(50毫升)洗涤2次，然后用无水硫酸钠干燥有机层。将残渣用硅胶色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷(1:4)洗脱以生成亮红色固体状的3-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(1.2克，80％)。1H NMR(CDCl3)400MHzδ：8.5(brs，1H)，7.78(s，1H)，7.63(d，1H，J＝2.8Hz)，7.44(s，1H)，7.35(d，1H，J＝8Hz)，7.16(d，1H，J＝8.4Hz)，7.11(t，1H，J＝7.6Hz)，6.86(t，1H，J＝7.6Hz)，6.80(d，1H，J＝7.2Hz)，6.64(t，1H，J＝8Hz)，6.57(d，1H，J＝8Hz)，4.2(t，2H，J＝6Hz)，2.96(t，2H，J＝6Hz)，2.24(m，2H).
实施例2.(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷 -2，5-二酮和(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯 烷-2，5-二酮的制备
(±)-顺式化合物、(±)-反式化合物，或其混合物的制备是采用如步骤A至C中分别所述的还原条件获得。
步骤A：用锌/汞还原3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮
Figure S06806758X20070904D000452
用于还原3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮的活性锌-汞还原剂用金属锌和HgCl2来制备。将锌粉末(2.5克)和氯化汞(II)(0.25克)混悬入脱离子水(3毫升)并搅拌20分钟。然后加入几滴浓盐酸，随后搅拌该混合物几分钟。滤出固体，用脱离子水(50毫升)、乙醇(50毫升)洗涤，并干燥。
将3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(0.35克，95.4微摩尔)加入如上制备的锌(汞)还原剂在无水乙醇(50毫升)内的混悬液中。将该混合物加热回流30-60分钟，同时使干燥氯化氢气体缓慢通过该混合物。混合物然后被冷却、过滤和蒸发至干燥。然后加入5％碳酸钾溶液(150毫升)和乙酸乙酯(300毫升)。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后被蒸发以生成(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的2：1的混合物(0.2克)。
步骤B：在钯碳存在下用氢气还原3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)毗咯-2，5-二酮
Figure S06806758X20070904D000461
将3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(16g，43.6mmol)和10％钯碳(Pd/C，湿催化剂)(8克)的混悬液在1个大气压的氢气下，在甲醇(600毫升)中室温下搅拌48小时。催化剂随后经过Celite床过滤，滤液被蒸发至干燥。将残渣再溶于甲醇中，并且产物通过加入冷水被沉淀。沉淀物被过滤，用水洗涤，并在真空下干燥以生成(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(9.2克).1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.56(s，1H)，10.66(s，1H)，7.43(d，1H，J＝7.6Hz)，7.14(d，2H，J＝8Hz)，6.86-6.97(m，4H)，6.78(t，1H，J＝7.2Hz)，6.69(d，1H，J＝6.8Hz)，4.88(dd，2H，J＝9.2和45.6Hz)，3.88(m，2H)，2.76(t，2H，J＝5.6Hz)，1.94(t，2H，J＝6Hz)。
步骤C：在甲醇中用镁还原3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
将镁屑(3.05克，0.125摩尔)加入3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(2.56克，6.97毫摩尔)在无水甲醇(100毫升)的溶液中，并在1个大气压的氮气下加热回流40分钟。冷却至室温后，将该混合物倒入乙酸乙酯(300毫升)中，用1M盐酸(300毫升)和水(500毫升)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发至干燥。然后残渣由硅胶色谱法使用40-50％在己烷中的乙酸乙酯提纯获得淡粉红色固体状的(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(2.3克)。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.54(s，1H)，11.03(s，1H)，7.32-7.4(m，4H)，7.17(d，1H，J＝7.2Hz)，7.07(t，1H，J＝7.6Hz)，6.96(t，1H，J＝7.6Hz)，6.82-6.89(m，2H)，4.5(dd，2H，J＝7.2和20Hz)，4.07(t，2H，J＝5.2Hz)，2.87(t，2H，J＝6Hz)，2.08(m，2H).
实施例3.由(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基吡 咯烷-2，5-二酮制备(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3- 基)吡咯烷-2，5-二酮
Figure S06806758X20070904D000472
将(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(378毫克，1.02毫摩尔)在叔丁醇钾(11毫克，98微摩尔)的叔丁醇(10毫升)溶液中加热至50℃16小时。将该混合物倒入乙酸乙酯(100毫升)中并用水(100毫升)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发至干燥以生成黄褐色粉末状的(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(276毫克)。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.54(s，1H)，11.03(s，1H)，7.32-7.4(m，4H)，7.17(d，1H，J＝7.2Hz)，7.07(t，1H，J＝7.6Hz)，6.96(t，1H，J＝7.6Hz)，6.82-6.89(m，2H)，4.5(dd，2H，J＝7.2和20Hz)，4.07(t，2H，J＝5.2Hz)，2.87(t，2H，J＝6Hz)，2.08(m，2H)。
实施例4.3(R)，4(S)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基吡咯 烷-2，5-二酮和3(S)，4(R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡 咯烷-2，5-二酮的色谱分离
Figure S06806758X20070904D000481
将在甲醇(10毫升)和乙腈(6毫升)中的(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(135毫克)的混合物以制备超临界流体色谱法，采用20毫米×250毫米手性AD柱，以流速为3.5毫升/分钟的35％甲醇/CO2洗脱，在4.55分钟得到较快的洗脱峰(60mg)，为3(R)，4(S)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮，在6.05分钟得到较慢的洗脱峰(56mg)，为3(S)，4(R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。绝对立体化学归属仅基于相关化合物的相对保留时间，且可能是相反的。
实施例5.3(R)，4(R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚3-基)毗咯 烷-2，5-二酮和3(S)，4(S)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹 啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡 咯烷-2，5-二酮的色谱分离
Figure S06806758X20070904D000482
将(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(200mg)在乙腈中(1毫升)的混合物以使用
Figure S06806758X20070904D000483
AD柱(Daicel，U.S.A.)20mm×250mm的制备超临界流体色谱法，用35％甲醇/CO2以3.5ml/分钟的流速洗脱。色谱处理获得具有负旋光度的反式异构体(82mg)的较快洗脱峰，是(-)-3(R)，4(R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和具有正旋光度的反式异构体(86mg)的较慢洗脱峰，是(+)-3(S)，4(R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。绝对立体化学归属仅基于相关化合物的相对保留时间，且可能是相反的。所有旋光度的测量是在25℃、589nm以及氯仿中进行的。
色谱法分离的反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的(+)或(-)异构体的结晶可通过采用蒸气压(vapor stress)技术和在49℃缓慢蒸发从2，2，2-三氟乙醇中制备。这些异构体的结晶也可以在室温下通过使用晶种蒸发从乙醇中制备，该晶种例如是那些采用蒸气压技术制备的。
实施例6.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(2-三氟甲基-苯基)-吡咯-2，5-二 酮的制各
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(2-三氟甲基-苯基)-吡咯-2，5-二酮，用2’-三氟甲基苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)400MHzδ：8.16(s，1H)，7.83(d，2H，J＝7.2Hz)，7.58(m，2H)，7.37(d，1H，J＝7.6Hz)，7.33(s，1H)，6.85(d，1H，J＝6.8Hz)，6.66(t，1H，J＝7.2Hz)，5.96(d，1H，J＝8.8Hz)，4.2(t，2H，J＝5.6Hz)，2.95(t，2H，J＝6.4Hz)，2.22(m，2H)。
实施例7.3-(5，6-二氢　-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-噻吩-2-基)-吡咯-2，5-二酮的制 备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-噻吩-2-基)-吡咯-2，5-二酮，用2-噻吩基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)400MHzδ：7.87(s，1H)，7.49(d，1H，J＝5.2Hz)，7.37(s，1H)，7.3(d，1H，J＝4Hz)，7.02(t，1H，J＝4Hz)，6.89-6.98(m，2H)，6.53(d，1H，J＝7.6Hz)，4.92(t，2H，J＝6Hz)，3.04(t，2H，J＝6Hz)，2.31(m，2H)。
实施例8.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-吡咯-2，5-二酮 的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-吡咯-2，5-二酮，用3-甲氧基苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1HNMR(CDCl3)400MHzδ：8.01(s，1H)，7.31(s，1H)，7.23(t，1H，J＝7.6Hz)，7.09(m，2H)，6.87-6.92(m，2H)，6.73(t，1H，J＝7.6Hz)，6.14(d，1H，J＝8Hz)，4.25(t，2H，J＝5.2Hz)，2.99(t，2H，J＝5.6Hz)，2.67(m，2H)。
实施例9.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-吡啶-2-基)-吡咯-2，5-二酮的制 备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-吡啶-2-基)-吡咯-2，5-二酮，用吡啶-2-基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)400MHzδ：8.58(d，1H，J＝4.4Hz)，8.12(s，1H)，7.78(dt，1H，J＝1.6和7.6Hz)，7.68(d，1H，J＝8Hz)，7.31(s，1H)，7.25(m，1H)，6.87(d，1H，J＝6Hz)，6.68(t，1H，J＝8Hz)，5.91(d，1H，J＝7.6Hz)，4.24(t，2H，J＝5.6Hz)，2.97(t，2H，J＝6Hz)，2.25(m，2H)。
实施例10.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-吡咯-2，5-二 酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-吡咯-2，5-二酮，用4-甲氧基苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1HNMR(CDCl3)400MHzδ：7.95(s，1H)，7.51(m，2H)，7.25(s，1H)，6.85-6.89(m，3H)，6.75(t，1H，J＝8Hz)，6.24(d，1H，J＝8Hz)，4.26(t，2H，J＝5.6Hz)，3.82(s，3H)，2.99(t，2H，J＝6.4Hz)，2.27(m，2H)。
实施例11.3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1- 基)-吡咯-2，5-二酮
按实施例1的步骤1-6制备3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-吡咯-2，5-二酮，用3，4-(亚甲二氧基)苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)400MHzδ：7.98(s，1H)，7.04-7.07(m，2H)，6.90(d，1H，J＝7.2Hz)，6.76-6.82(m，2H)，6.30(d，1H，J＝8Hz)，5.98(s，2H，)，4.26(t，2H，J＝5.6Hz)，2.99(t，2H，J＝6Hz)，2.28(m，2H)。
实施例12.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-苯基-吡咯-2，5-二酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-苯基-吡咯-2，5-二酮，用苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)400MHzδ：8.01(s，1H)，7.52(m，2H)，7.35(m，3H)，7.27(s，1H)，6.87(d，1H，J＝7.2Hz)，6.7(t，1H，J＝7.2Hz)，6.08(d，1H，J＝8Hz)，4.26(t，2H，J＝5.6Hz)，2.99(t，2H，J＝5.6Hz)，2.27(m，2H)。
实施例13.3-苯并[b]噻吩-2-基-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-吡咯-2，5-二 酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-苯并[b]噻吩-2-基-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-吡咯-2，5-二酮，用2-苯并噻吩基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1HNMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.11(s，1H)，8.14(s，1H)，8.01(d，1H，J＝8Hz)，7.84(s，1H)，7.45(d，1H，J＝8Hz)，7.3(t，1H，J＝7.2Hz)，7.15(t，1H，J＝7.6Hz)，6.71(d，1H，J＝6.8Hz)，6.43(t，1H，J＝7.6Hz)，5.99(d，1H，J＝8Hz)，4.26(t，2H，J＝5.2Hz)，2.86(t，2H，J＝5.6Hz)，2.1(m，2H)。
实施例14.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-苯氧基-苯基)-吡咯-2，5-二 酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-苯氧基-苯基)-吡咯-2，5-二酮，用3-苯氧基苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1HNMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.03(s，1H)，8.01(s，1H)，7.43(t，1H，J＝7.6Hz)，7.28(d，1H，J＝7.6Hz)，7.15(t，2H，J＝7.6Hz)，7.03(t，2H，J＝7.6Hz)，6.92(d，1H，J＝6.8Hz)，6.8(s，1H)，6.76(t，1H，J＝8Hz)，6.60(d，2H，J＝7.6Hz)，6.08(d，1H，J＝8Hz)，4.27(t，2H，J＝5.6Hz)，2.97(t，2H，J＝6Hz)，2.16(m，2H)。
实施例15.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-氯-苯基)-毗咯-2，5-二酮的 制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-氯-苯基)-吡咯-2，5-二酮，用3-氯苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.11(s，1H)，8.13(s，1H)，7.47-7.43(m，2H)，7.36(t，1H，J＝7.6Hz)，7.29(d，1H，J＝7.6Hz)，6.86(d，1H，J＝6.8Hz)，6.68(t，1H，J＝7.6Hz)，5.97(d，1H，J＝8Hz)，4.31(t，2H，J＝5.6Hz)，2.93(t，2H，J＝5.6Hz)，2.16(m，2H)。
实施例16.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡咯-2，5-二酮的 制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡咯-2，5-二酮，用2-氯苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.1(s，1H)，8.17(s，1H)，7.55(d，1H，J＝8Hz)，7.45-7.49(m，1H)，7.36(d，2H，J＝4.4Hz)，6.81(d，1H，J＝7.2Hz)，6.58(t，1H，J＝8Hz)，5.92(d，1H，J＝8.4Hz)，4.27(m，2H)，2.89(t，2H，J＝6Hz)，2.11(m，2H)。
实施例17.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2，5-二甲氧基-苯基)-吡咯 -2，5-二酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2，5-二甲氧基-苯基)-吡咯-2，5-二酮，用2，5-二甲氧基苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：10.93(s，1H)，8.06(s，1H)，6.97(s，2H)，6.81(d，1H，J＝7.6Hz)，6.77(s，1H)，6.6(t，1H，J＝8Hz)，5.92(d，1H，J＝8Hz)，4.26(t，2H，J＝5.2Hz)，3.63(s，3H)，3.3(s，3H)，2.9(t，2H，J＝5.6Hz)，2.11(m，2H)。
实施例18.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-吡咯-2，5-二 酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-吡咯-2，5-二酮，用2-氯-4-氟苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1HNMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.11(s，1H)，8.16(s，1H)，7.57(dd，1H，J＝2.8和9.2Hz)，7.44(dd，1H，J＝6.8和8.4Hz)，7.28(dt，1H，J＝2.4和8.4Hz)，6.84(d，1H，J＝7.2Hz)，6.66(t，1H，J＝8Hz)，5.98(d，1H，J＝8Hz)，4.27(m，2H)，2.9(t，2H，J＝5.6Hz)，2.11(m，2H)。
实施例19.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-萘-1-基-吡咯-2，5-二酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-萘-1-基-吡咯-2，5-二酮，用1-萘基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.1(s，1H)，8.17(s，1H)，8.02(d，1H，J＝8Hz)，7.97(d，1H，J＝8Hz)，7.75(d，1H，J＝8Hz)，7.43-7.55(m，3H)，7.37(t，1H，J＝8Hz)，6.66(d，1H，J＝6.8Hz)，6.27(t，1H，J＝8Hz)，5.57(d，1H，J＝8Hz)，4.24(t，2H，J＝5.2Hz，2.83(t，2H，J＝5.6Hz)，2.08(m，2H)。
实施例20.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2，6-二氯-苯基)-吡咯-2，5-二 酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2，6-二氯-苯基)-吡咯-2，5-二酮，用2，6-二氯苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1HNMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.23(s，1H)，8.27(s，1H)，7.53-7.62(m，3H)，6.85(d，1H，J＝7.2Hz)，6.64(t，1H，J＝8.4Hz)，6.01(d，1H，J＝8Hz)，4.27(t，2H，J＝5.6Hz)，2.9(t，2H，J＝5.6Hz)，2.11(m，2H)。
实施例21.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2-溴-苯基)-吡咯-2，5-二酮的 制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2-溴-苯基)-吡咯-2，5-二酮，用2-溴苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.09(s，1H)，8.17(s，1H)，7.75(m，1H)，7.37(m，2H)，7.33(m，1H)，6.81(d，1H，J＝7.2Hz)，6.58(t，1H，J＝8Hz)，5.95(d，1H，J＝8Hz)，4.26(t，2H，J＝5.6Hz)，2.9(t，2H，J＝5.6Hz)，2.11(m，2H)。
实施例22.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-吲哚-1-基)-吡咯-2，5-二酮的 制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-吲哚-1-基)-吡咯-2，5-二酮，用N-吲哚-2-乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.21(s，1H)，8.18(s，1H)，7.58(d，1H，J＝8Hz)，7.52(d，1H，J＝3.2Hz)，7.01(m，2H)，6.91(t，1H，J＝6.8Hz)，6.74(d，1H，J＝2.8Hz)，6.71(d，1H，J＝7.2Hz)，6.4(t，1H，J＝8Hz)，5.63(d，1H，J＝8Hz)，4.28(t，2H，J＝4.8Hz)，2.85(t，2H，J＝5.6Hz)，2.11(m，2H)。
实施例23.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-吡啶-3-基)-吡咯-2，5-二酮的 制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-吡啶-3-基)-吡咯-2，5-二酮，用吡啶-3-基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.14(s，1H)，8.53(m，2H)，8.12(s，1H)，7.78(d，1H，J＝7.6Hz)，7.41(dd，1H，J＝4.8和8Hz)，6.86(d，1H，J＝7.2Hz)，6.66(t，1H，J＝7.6Hz)，5.97(d，1H，J＝8.4Hz)，4.3(t，2H，J＝5.2Hz)，2.93(t，2H，J＝5.6Hz)，2.16(m，2H)。
实施例24.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-吡咯 -2，5-二酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，用5-溴-1H-吲哚-3-基-乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.77(s，1H)，10.92(s，1H)，7.82(s，1H)，7.69(d，1H，J＝2.4Hz)，7.33(d，1H，J＝8.4Hz)，7.10(dd，1H，J＝2和8.4Hz)，6.99(d，1H，J＝1.6Hz)，6.76(d，1H，J＝7.2Hz)，6.55(t，1H，J＝8Hz)，6.36(d，1H，J＝8Hz)，4.25(t，2H，J＝5.6Hz)，2.92(t，2H，J＝5.6Hz)，2.17(m，2H)。
实施例25.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-吡啶-4-基)-吡咯-2，5-二酮的 制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-吡啶-4-基)-吡咯-2，5-二酮，用吡啶-4-基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.17(s，1H)，8.53(m，2H)，8.54(d，2H，J＝6Hz)，8.17(s，1H)，7.32(d，2H，J＝4.8Hz)，6.88(d，1H，J＝7.2Hz)，6.69(t，1H，J＝7.6Hz)，5.93(d，1H，J＝8Hz)，4.31(t，2H，J＝6Hz)，2.94(t，2H，J＝6Hz)，2.16(m，2H)。
实施例26.3-联苯基-4-基-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-吡咯-2，5-二酮的 制备
按实施例1的步骤1-6制备3-联苯基-4-基-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-吡咯-2，5-二酮，用4-苯基苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(丙酮-d6)400MHzδ：8.08(s，1H)，7.6-7.73(m，7H)，7.48(t，2H，J＝6.8Hz)，7.39(d，1H，J＝7.2Hz)，6.84(d，1H，J＝8Hz)，6.65(t，1H，J＝8.4Hz)，6.23(t，1H，J＝7.2Hz)，5.97(d，1H，J＝8.4Hz)，4.38(m，2H)，2.98(m，2H)，2.28(m，2H)。
实施例27.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-甲基磺酰基-苯基)-吡咯 -2，5-二酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-甲基磺酰基-苯基)-吡咯-2，5-二酮，用4-甲基磺酰基苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)400MHzδ：8.09(s，1H)，7.9(d，2H，J＝8.4Hz)，7.71(d，2H，J＝8.4Hz)，7.64(s，1H)，6.91(d，1H，J＝7.2Hz)，6.73(t，1H，J＝7.6Hz)，5.95(d，1H，J＝8.4Hz)，4.29(t，2H，J＝5.6Hz)，3.06(s，3H)，3.0(t，2H，J＝6Hz)，2.29(m，2H)。
实施例28.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2-三氟甲基-喹啉-4-基-硫烷 基)-吡咯-2，5-二酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2-三氟甲基-喹啉-4-基-硫烷基)-吡咯-2，5-二酮，用2-[[2-(三氟甲基)-4-喹啉基]硫代]乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)400MHzδ：8.3(d，1H，J＝7.6Hz)，8.11(d，1H，J＝8.4Hz)，8.05(s，1H)，7.68-7.82(m，4H)，7.23(s，1H)，6.83(m，2H)，4.21(t，2H，J＝6Hz)，2.92(t，2H，J＝6Hz)，2.21(m，2H).。
实施例29.3-(4-苯甲酰氧基苯基)-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-吡咯 -2，5-二酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(4-苯甲酰氧基苯基)4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-吡咯-2，5-二酮，用4-苄氧基苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1HNMR(CDCl3)400MHzδ：7.95(s，1H)，7.5(d，2H，J＝8.8Hz)，7.33-7.43(m，6H)，6.93(d，2H，J＝8.8Hz)，6.88(d，1H，J＝7.2Hz)，6.73(t，1H，J＝7.2Hz)，6.23(d，1H，J＝8.4Hz)，5.08(s，2H)，4.25(t，2H，J＝5.6Hz)，2.99(t，2H，J＝6Hz)，2.27(m，2H)。
实施例30.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基] -吡咯-2，5-二酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡咯-2，5-二酮，用4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)400MHzδ：7.95(s，1H)，7.48(m，3H)，6.86(m，3H)，6.74(t，1H，J＝8Hz)，6.23(d，1H，J＝8.Hz)，4.26(t，2H，J＝5.2Hz)，4.16(t，2H，J＝5.6Hz)，3.77(t，4H，J＝4.8Hz)，2.99(t，2H，J＝6Hz)，2.87(t，2H，J＝5.2Hz)，2.65(m，4H)，2.28(m，2H)。
实施例31.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-1-萘基-1H-吲哚-3-基)吡咯 -2，5-二酮的制备
将1-萘基硼酸(41毫克，0.24毫摩尔)、3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(88毫克，0.2毫摩尔)(按实施例24的方法制备)、四三苯基膦钯(5mol％)在甲苯(4毫升)、乙醇(4毫升)、饱和NaHCO3(1毫升)、以及水(2毫升)中的混合物在氮气中于100℃下加热5小时。冷却至室温后，将该混合物用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取并浓缩。残渣随后用硅胶色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷(1:4)洗脱以生成亮红色固体状的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-1-萘基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(70毫克，71％)。1H NMR(CD3OD)δ：1.80-1.92(m，2H)，2.72-2.80(t，J＝6.0Hz，2H)，3.94-3.99(t，J＝6.0Hz，2H)，6.50-6.58(m，3H)，6.66(s，1H)，6.72(m，1H)，6.98(dd，J＝8.4Hz，J’＝2.0Hz，1H)，7.00-7.50(m，2H)，7.28(dd，J＝6.8Hz，J’＝8.4Hz，1H)，7.38-7.43(m，2H)，7.61(s，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97(s，1H)。
实施例32.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-苯基-1H-吲哚-3-基)吡咯 -2，5-二酮的制各
按实施例31的方法制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-苯基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮，用苯基硼酸代替1-萘基硼酸。1H NMR(CD3OD)δ：2.10-2.18(m，2H)，2.90(t，J＝5.6Hz，2H)，4.18(t，J＝5.6Hz，2H)，6.63(t，J＝7.6Hz，1H)，6.75-6.83(m，5H)，7.11-7.20(m，3H)，7.22(dd，J＝8.4Hz，J’＝1.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.93(s，1H)。
实施例33.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚 -3-基)吡咯-2，5-二酮的制备
按实施例31的方法制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮，用4-甲氧基苯基硼酸代替1-萘基硼酸。1H NMR(CD3OD)δ：2.09-2.18(m，2H)，2.90(t，J＝6.0Hz，2H)，4.15(t，J＝6.0Hz，2H)，6.62-6.68(m，2H)，6.73(s，4H)，6.77-6.82(m，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.91(s，1H)。
实施例34.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-3- 基)吡咯-2，5-二酮的制备
按实施例31的方法制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮，用3-甲基苯基硼酸代替1-萘基硼酸。1H NMR(CD3OD)δ：2.00-2.10(m，2H)，2.11(s，3H)，2.81-2.88(t，J＝6.0Hz，2H)，4.03-4.11(t，J＝5.6Hz，2H)，6.50(d，J＝7.2Hz，1H)，6.64(t，J＝7.6Hz，1H)，6.74-6.81(m，3H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.03(t，J＝7.2Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.4Hz，J’＝2.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.90(s，1H)。
实施例35.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-溴-1H-吲哚-3-基) 吡咯烷-2，5-二酮的制备
将按实施例24的方法制备的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮用Mg在甲醇中如实施例2步骤C中所述还原，以生成(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。1H NMR(CD3OD)δ：2.18-2.26(m，2H)，2.96(t，J＝6.0Hz，2H)，4.12(t，J＝6.4Hz，2H)，4.40(d，J＝6.8Hz，1H)，4.52(d，J＝6.8Hz，1H)，6.86-6.96(m，2H)，7.08(s，1H)，7.13-7.30(m，5H)。
实施例36.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-苯基-1H-吲哚-3- 基)吡咯烷-2，5-二酮的制各
将如实施例32所述制备的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-苯基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮用Mg在甲醇中如实施例2步骤C所述还原，以生成(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-苯基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。1H NMR(CD3OD)δ：2.00-2.16(m，2H)，2.94(t，J＝6.0Hz，2H)，3.92-3.99(m，1H)，4.00-4.08(m，1H)，4.36(d，J＝6.4Hz，1H)，4.68(d，J＝6.4Hz1H)，6.88-6.97(m，2H)，7.04(s，1H)，7.12-7.15(m，1H)，7.17-7.47(m，9H)。
实施例37.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-(1-萘基)-1H-吲哚 -3-基)吡咯烷-2，5-二酮的制备
将如实施例31所述制备的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-(1-萘基)-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮用Mg在甲醇中如实施例2步骤C所述还原，以生成(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-(1-萘基)-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。1H NMR(CD3OD)δ：1.85-1.95(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，2.74-2.88(m，2H)，3.72-3.83(m，1H)，3.88-3.98(m，1H)，4.40(d，J＝6.4Hz，1H)，4.62(d，J＝6.4Hz，1H)，6.80(d，J＝6.8Hz，1H)，6.78(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.07-7.13(m，2H)，7.18-7.23(dd，J＝8.4Hz，J＝1.6Hz，2H)，7.27-7.34(m，2H)，7.41-7.49(m，3H)，7.78-7.83(dd，J＝8.4Hz，J＝3.2Hz，2H)，7.86-7.90(d，J＝7.6Hz，1H)。
实施例38.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-(4-甲氧基苯 基)-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的制备
将按实施例33的方法制备的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮用Mg在甲醇中如实施例2步骤C所述还原，以生成(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。1H NMR(CD3OD)δ：2.03-2.22(m，2H)，2.98(t，J＝6.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.97-4.06(m，1H)，4.06-4.14(m，1H)，4.38(d，J＝6.8Hz，1H)，4.67(d，J＝6.8Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91-7.00(m，2H)，7.08(s，2H)，7.17-7.27(m，4H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)。
实施例39.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-(3-甲基苯基)-1H- 吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的制备
将按实施例34的方法制备的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮用Mg在甲醇中如实施例2步骤C所述还原，以生成(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。1H NMR(CD3OD)δ：1.98-2.18(m，2H)，2.34(s，3H)，2.85-3.00(m，2H)，3.90-3.98(m，1H)，3.98-4.09(m，1H)，4.35(d，J＝7.2Hz，1H)，4.64(d，J＝6.8Hz，1H)，6.88-6.99(m，2H)，7.00-7.10(m，3H)，7.13-7.26(m，5H)，7.36(m，2H)。
实施例40.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)吡咯 烷-2，5-二酮的制备
向5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)乙醛酸甲酯(0.243克，1毫摩尔)和2-氯-4-氟苯基乙酰胺(1毫摩尔)在无水四氢呋喃(5毫升)中的溶液加入叔丁醇钾(1M在四氢呋喃中)(2.5毫升，2.5毫摩尔)的溶液。混合物在0℃下搅拌2小时。然后加入浓盐酸(0.5毫升)并在室温下搅拌1小时。然后将该混合物用乙酸乙酯(20毫升)稀释，用水(2×15毫升)和饱和的氯化钠水溶液(15毫升)洗涤。然后有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以生成油。该残余物用无水甲醇(15ml)稀释，所得溶液装入烘干的镁屑(0.5克，20.5毫摩尔)并在70℃下在通风瓶中搅拌直到镁屑完全溶解或搅拌2小时。然后将该瓶冷却至室温。该混合物用乙酸乙酯(25毫升)稀释并用10％盐酸(2×25m)和饱和的氯化钠水溶液(20毫升)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并在在减压下浓缩。将残余物用硅胶色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷梯度(40分钟内10％乙酸乙酯至50％乙酸乙酯)洗脱以生成(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二酮(25.6毫克，6.7％)。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：12.5(s，1H)，7.52(t，1H，J＝6.4Hz)，7.49(dd，1H，J＝6.42.4Hz)，7.34(s，1H)，7.21(td，1H，J＝6.02.8Hz)，7.10(d，1H，J＝7.6Hz)，6.87(m，2H)，4.67(d，1H，J＝8.0Hz)，4.51(d，1H，J＝7.2Hz)，2.90(t，2H，J＝5.6Hz)，2.11(t，2H，J＝5.2Hz)。
实施例41.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2，6-二氯苯基)吡咯 烷-2，5-二酮的制备
按实施例40的方法制备(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2，6-二氯苯基)吡咯烷-2，5-二酮，用2，6-二氯苯基乙酰胺代替2-氯-4-氟苯基乙酰胺。产量52.2毫克，13.0％。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.82(s，1H)，7.34(m，3H)，7.10(d，1H，J＝7.2Hz)，6.87(m，2H)，5.16(d，1H J＝7.6Hz)，5.10(d，1H，J＝7.6Hz)，2.91(t，2H，J＝6.0Hz)2.10(m，2H)。
实施例42.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-溴苯基)吡咯烷 -2，5-二酮的制备
按实施例40的方法制备(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-溴苯基)吡咯烷-2，5-二酮，用4-溴苯基乙酰胺代替2-氯-4-氟苯基乙酰胺。产量33.1毫克，8.1％。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.55(s，1H)，7.53(dt，2H，J＝8.82.0Hz)，7.34(dt，3H，J＝8.02.0Hz)，7.15(dd，1H，J＝7.61.0Hz)，6.86(m，2H)，4.53(d，1H，J＝8.0Hz)，4.37(d，1H，J＝8.0Hz)，4.10(t，2H，J＝1.6Hz)，2.90(t，2H，J＝2.0Hz)，2.12(t，2H，J＝1.8Hz)。
实施例43.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷 -2，5-二酮的制备
按实施例40的方法制备(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-2，5-二酮，用4-氯苯基乙酰胺代替2-氯-4-氟苯基乙酰胺。产量32.7毫克，9.0％。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.54(s，1H)，7.40(m，4H)，7.33(s，1H)，7.15(dd，1H，J＝6.80.8Hz)，6.86(m，2H)，4.54(d，1H，J＝8.0Hz)，7.38(d，1H，J＝7.6Hz)，4.10(t，2H，J＝5.6Hz)，2.90(t，2H，J＝6.0Hz)，2.11(m，2H)。
实施例44.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ii]喹啉-1-基)-4-(4-三氟甲氧基苯基) 吡咯烷-2，5-二酮的制备
按实施例40的方法制备(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-三氟甲氧基苯基)吡咯烷-2，5-二酮，用4-三氟甲氧基苯基乙酰胺代替2-氯-4-氟苯基乙酰胺。产量67.8毫克，16.4％。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.56(s，1H)，7.52(d，2H，J＝8.4Hz)，7.35(s，1H)，7.33(d，2H，J＝8.0Hz)，7.15(d，1H，J＝7.2Hz)，6.86(m，2H)，4.58(d，1H，J＝8.0Hz)，4.45(d，1H，J＝8.0Hz)，4.10(t，2H，J＝6.0Hz)，2.90(t，2H，J＝6.0)，2.10(t，2H，J＝5.6)。
实施例45.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(噻吩-3-基)吡咯烷 -2，5-二酮的制备
按实施例40的方法制备(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(噻吩-3-基)吡咯烷-2，5-二酮，用噻吩-3-基乙酰胺代替2-氯-4-氟苯基乙酰胺。产量50.3毫克，15.0％。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.50(s，1H)，7.52(m，1H)，7.49(m，1H)，7.35(s，1H)，7.21(dd，1H，J＝4.01.2Hz)，7.16(d，1H，7.6Hz)，6.89(d，1H，J＝4.4Hz)，6.85(t，1H，J＝6.8Hz)，4.56(d，1H，J＝7.2Hz)，4.41(d，1H，J＝7.2Hz)，4.10(t，2H，J＝6.0Hz)，2.90(t，2H，J＝6.0Hz)，2.10(m，2H)
实施例46.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2-氟苯基)吡咯烷 -2，5-二酮的制备
按实施例40的方法制备(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2-氟苯基)吡咯烷-2，5-二酮，用2-氟苯基乙酰胺代替2-氯-4-氟苯基乙酰胺。产量30.6毫克，8.8％。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.64(s，1H)，7.36(m，3H)，7.17(m，3H)，6.84(m，2H)，4.44(d，1H，J＝7.2Hz)，4.40(d，1H，J＝7.6Hz)，4.10(s，2H)，2.88(s，2H)，2.09(s，2H)。
实施例47.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ii]喹啉-1-基)-4-(2-噻吩-2-基)吡咯烷 -2，5-二酮的制备
按实施例40的方法制备(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2-噻吩-2-基)吡咯烷-2，5-二酮，用2-噻吩-2-基乙酰胺代替2-氯-4-氟苯基乙酰胺。产量30.6毫克，8.8％。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.58(s，1H)，7.45(dd，1H，J＝5.20.8Hz)，7.40(s，1H)，7.22(d，1H，J＝8.0Hz)，7.12(d，1H，J＝3.2Hz)，6.99(dd，1H，J＝5.2和3.6Hz)，4.63(d，1H，J＝8.0Hz)，4.60(d，1H，J＝7.6Hz)，2.90(t，2H，J＝6.0Hz)，2.12(t，2H，J＝6.0Hz)。
实施例48.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ii]喹啉-1-基)-4-(2，4-二氯苯基)吡咯 烷-2，5-二酮的制备
按实施例40的方法制备(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2，4-二氯苯基)吡咯烷-2，5-二酮，用2，4-二氯苯基乙酰胺代替2-氯-4-氟苯基乙酰胺。产量20.9毫克，5.2％。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.65(s，1H)，7.69(s，1H)，7.51(d，1H，J＝8.0Hz)，7.43(d，1H，J＝8.0Hz)，7.34(s，1H)，7.12(m，1H)，6.87(m，2H)，4.65(d，1H，J＝7.6Hz)，4.55(d，1H，J＝7.6Hz)，4.10(t，2H，J＝6.0Hz)，2.90(t，2H，J＝6.0)，2.12(t，2H，J＝6.0Hz)。
实施例49.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-苯基-吡咯烷-2，5-二 酮的制备
按实施例40的方法制备(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-苯基-吡咯烷-2，5-二酮，用苯基乙酰胺代替2-氯-4-氟苯基乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.511(s，1H)，7.24-7.36(m，6H)，7.13(d，1H，J＝7.2)，6.8-6.88(m，2H)，4.49(d，1H，J＝8.0Hz)，4.3(d，1H，J＝7.6Hz)，4.08(m，2H)，2.88(m，2H)，2.088(m，2H)。
实施例50.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2-氯苯基)吡咯烷 -2，5-二酮的制备
按实施例40的方法制备(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2-氯苯基)吡咯烷-2，5-二酮，用2-氯苯基乙酰胺代替2-氯-4-氟苯基乙酰胺。1HNMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.655(s，1H)，7.41-7.48(m，2H)，7.27-7.35(m，3H，J＝7.2)，7.87(d，1H，J＝7.6)，6.81-6.88(m，2H)，4.632(d，1H，J＝7.6Hz)，4.494(d，1H，J＝7.2)，4.07-4.10(m，2H)，2.884(m，2H)，2.09(m，2H)。
实施例51.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(N-甲基吲哚-3-基) 吡咯烷-2，5-二酮的制备
按实施例40的方法制备(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(N-甲基吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮，用N-甲基吲哚-3-基乙酰胺代替2-氯-4-氟苯基乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.55(s，1H)，7.44-7.34(m，4H)，7.2-7.18(m，2H)，7.01(t，1H)，6.82-6.89(m，2H)，4.49(dd，2H)，4.093(t，2H)，4.093(t，2H)，3.73(s，3H)，2.89(t，2H)，2.07(m，2H)。
实施例52.(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹 啉-1-基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯 烷-2，5-二酮的制备
将按实施例10的方法制备的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯-2，5-二酮按实施例2方案B的方法还原，生成(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2，5-二酮。1H NMR(CDCl3)400MHzδ：8.62(s，1H)，7.15(d，1H，J＝7.6Hz)，6.8-6.93(m，4H)，6.7(s，1H)，6.55(d，2H，J＝8.4Hz)，4.8(d，1H，J＝8.8Hz)，4.48(d，1H，J＝8.8Hz)，3.96(m，2H)，3.63(s，3H)，2.87(t，2H，J＝6Hz)，2.10(m，2H)。
实施例53.(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2，5-二甲氧基苯基) 吡咯烷-2，5-二酮的制备
按实施例17的方法制备的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2，5-二甲氧基苯基)吡咯-2，5-二酮按实施例2方案B的方法还原，生成(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2，5-二甲氧基苯基)吡咯烷-2，5-二酮。1H NMR(CDCl3)400MHzδ：8.0(s，1H)，7.19(d，1H，J＝7.6Hz)，6.89(t，1H，J＝7.2Hz)，6.77(d，2H，J＝7.2Hz)，6.44-6.51(m，3H)，4.84(d，2H，J＝9.6Hz)，3.88-4.00(m，2H)，3.6(s，3H)，3.49(s，3H)，2.8(m，2H)，2.05(m，2H)。
实施例54.(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)吡 咯烷-2，5-二酮的制备
按实施例18的方法制备的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)吡咯-2，5-二酮按实施例2方案B的方法还原，生成(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)吡咯烷-2，5-二酮。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.82(s，1H)，7.02-7.18(m，4H)，6.7-6.85(m，3H)，5.01(d，1H，J＝9.2Hz)，4.79(d，2H，J＝9.6Hz)，3.96(m，2H)，2.79(m，2H)，1.97(m，2H)。
实施例55.(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-氯苯基)吡咯烷 -2，5-二酮的制备
按实施例15的方法制备的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-氯-苯基)吡咯-2，5-二酮按实施例2方案B的方法还原，生成(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-氯苯基)吡咯烷-2，5-二酮。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.66(s，1H)，7.13(d，1H，J＝8Hz)，6.95-7.02(m，5H)，6.78(t，1H，J＝7.6Hz)，6.7(d，1H，J＝7.2Hz)，4.84(d，1H，J＝9.2Hz)，4.65(d，2H，J＝8.8Hz)，3.9-4.03(m，2H)，2.79(t，2H，J＝5.6Hz)，1.97(m，2H)。
实施例56.(±)-磷酸单-[反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3- 基)-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基甲基]酯的制各
步骤1
Figure S06806758X20070904D000621
将(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(3.0克，8.13毫摩尔，按实施例2步骤C的方法制备)和甲醛(30毫升，37％水溶液)在四氢呋喃(30毫升)中在室温下搅拌14-16小时。然后，将该混合物用乙酸乙酯(50毫升)和水(50毫升)吸收。有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，残渣使用硅胶色谱法提纯，用EtOAc/己烷1:1洗脱生成2.5克(77％)(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-1-羟甲基-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮，为橙色泡沫状固体(2.5克，77％)。
步骤2
Figure S06806758X20070904D000622
在无水四氢呋喃(5毫升)中的(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-1-羟甲基-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(0.06克)用二苄基氨基磷酸酯(0.156毫升，3.5当量)处理，然后加入四唑(3％乙腈溶液，2毫升)。反应混合物在室温下搅拌20分钟，冷却至-78℃。在-78℃下加入间氯过苯甲酸(70％，0.162g)的二氯甲烷(2毫升)溶液。在-78℃下5分钟后，使该反应混合物升至室温并搅拌5分钟。在减压下除去溶剂，残渣由快速色谱法在二氧化硅色谱柱上提纯，使用乙酸乙酯、正己烷洗脱以生成固体的磷酸二苄基酯反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-毗咯烷-1-基甲基酯(70毫克)。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.10(s，1H)，7.32-7.39(m，12H)，6.84-7.24(m，2H)，5.49(brs，2H)，5.03(m，4H)，4.61(dd，2H)，4.06(brs，2H)，2.87(brs，2H)，2.07(brs，2H).
步骤3
Figure S06806758X20070904D000631
在甲醇(2毫升)和Pd/C(10％，20毫克)中的(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基甲酯的磷酸二苄基酯(0.160克)在室温下1个大气压的氢气下搅拌2小时。该混合物经过Celite过滤并将溶剂除去以生成(±)-磷酸单-[反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基甲基]酯(0.110克)。
实施例57.(±)-反式-2-氨基-丙酸-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲 哚-3-基)-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基甲酯的制备
步骤1
Figure S06806758X20070904D000632
将N-苯甲氧甲酰基丙氨酸(1.1当量)加入(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-1-羟甲基-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(0.5毫摩尔)的四氢呋喃(8毫升)溶液中，然后加入HBTU(1.5当量)和DIPEA(2.2当量)。该混合物在室温下搅拌15小时。在减压下除去溶剂并且残渣由乙酸乙酯和水(1:1，15毫升)吸收。将有机层分离并干燥。残渣使用硅胶色谱法提纯以提供N-苯甲氧甲酰基保护的产物。
步骤2
Figure S06806758X20070904D000641
将来自步骤1的N-苯甲氧甲酰基保护的产物(0.5毫摩尔)在甲醇(8毫升)中的溶液和几滴4M HCl在乙酸乙酯和10％Pd/C(10％w/w)中在室温下1个大气压的氢气中搅拌2小时。然后将该混合物经过Celite过滤并将溶剂除去以提供最终产品(±)-反式-2-氨基-丙酸-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基甲酯。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.10(s，1H)，8.57(s，2H)，6.84-7.41(m，9H)，5.61(m，2H)，4.62(dd，2H)，4.07(brs，2H)，3，72(brm，1H)，2.87(brs，2H)，2.23(s，6H)，2.08(brs，2H)，1.40(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例58.(±)-反式-2-氨基-乙酸-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲 哚-3-基)-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基甲酯的制备
按实施例57的方法制备(±)-反式-2-氨基-乙酸-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基甲酯，用N-苯甲氧甲酰基甘氨酸代替N-苯甲氧甲酰基丙氨酸。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.19(s，1H)，8.46(s，2H)，6.82-7.43(m，9H)，5.61(s，2H)，4.65(dd，2H)，4.08(brt，J＝5.6Hz，2H)，3.88(brs，2H)，2.87(t，J＝5.6Hz，2H)，2.48(s，2H)，2.08(t，J＝4.8Hz，2H)。
实施例59.(±)-反式-2-二甲基氨基-乙酸-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1- 基)-4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基甲酯的制备
将N，N-二甲基甘氨酸(1.1当量)加入(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-1-羟甲基-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(0.5毫摩尔)的四氢呋喃(8毫升)溶液中，然后加入HBTU(1.5当量)和DIPEA(N，N-二异丙基乙基胺，2.2当量)。将该混合物在室温下搅拌15小时。在减压下除去溶剂并且残渣由乙酸乙酯和水(1:1，15毫升)吸收。将有机层分离并干燥以生成残渣。残渣由色谱法在硅胶色谱柱上提纯，使用乙酸乙酯正己烷洗脱以生成(±)-反式-2-二甲基氨基-乙酸-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基甲酯。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.10(s，1H)，6.82-7.41(m，9H)，5.70(m，2H)，4.62(dd，2H)，4.07(brs，2H)，3.23(s，2H)，2.87(brs，2H)，2.23(s，6H)，2.08(brs，2H)。
实施例60.(±)-反式异烟酸-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3- 基)-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基甲酯的制备
按实施例59的方法制备(±)-反式异烟酸-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基甲酯，用4-羧基吡啶代替N，N-二甲基甘氨酸。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.19(s，1H)，8.83(d，2H)，7.83(d，2H)，6.83-7.42(m，9H)，5.88(s，2H)，4.65(dd，2H)，4.05(brt，2H)，2.86(brs，2H)，2.08(brs，2H)。
实施例61.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1-甲基吲哚3-基)-1-甲基吡 咯-2，5-二酮和(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1-甲基吲哚-3- 基)-1-甲基吡咯烷-2，5-二酮的制备
步骤1：
将碳酸钾(0.5克)和碘甲烷(0.1毫升)加入至3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(100毫克，见实施例1)的无水二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中。该混合物在室温下搅拌48小时后，倒入乙酸乙酯(100毫升)中，用水(100毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并被蒸发以生成红色固体状的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1-甲基吲哚-3-基)-1-甲基吡咯-2，5-二酮(93毫克)。
步骤2：
将10％Pd-C(50毫克)加入至3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1-甲基吲哚-3-基)-1-甲基吡咯-2，5-二酮(93毫克)的甲醇(5毫升)和乙酸乙酯(5毫升)溶液中，将该混合物在室温下1个大气压的氢气下搅拌48小时。加入甲苯(50毫升)后将该混合物再在室温下1个大气压的氢气下搅拌2小时。然后将该混合物通过Celite垫过滤并蒸发以生成残渣。残渣使用硅胶色谱法提纯，用35-40％乙酸乙酯的正己烷溶液洗脱以生成淡黄色固体状的(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1-甲基吲哚-3-基)-1-甲基吡咯烷-2，5-二酮(53毫克)。1HNMR(CDCl3)400MHzδ：7.23(s，1H)，7.05-7.07(m，2H)，7.01(d，1H，J＝7.2Hz)，6.92-6.97(m，1H)，6.85(t，1H，J＝7.2Hz)，6.74(d，1H，J＝6.8Hz)，6.64(d，2H，J＝6.4Hz)，4.78(m，2H)，3.75-3.84(m，2H)，3.45(s，3H)，3.27(s，3H)，2.79(t，2H，J＝5.6Hz)，1.98(m，2H)。
实施例62.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯 烷-2，5-二酮的制备
(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮可以通过1H-吲哚和3，4-二溴-1-苯基-吡咯-2，5-二酮在甲基溴化镁存在下反应生成3-溴-4-(1H-吲哚-3-基)-1-苯基-吡咯-2，5-二酮来制备。该3-溴-4-(1H-吲哚-3-基)-1-苯基-吡咯-2，5-二酮随后与5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉和LiHMDS(六甲基乙硅烷锂)在甲苯中的溶液或(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-硼烷二醇和Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯)反应以生成3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1-苯基-吡咯-2，5-二酮，如实施例2步骤C所述将其用甲醇中的Mg处理从而还原和去保护，然后在钯炭上催化氢化以生成(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。Bnz为苄基。
Figure S06806758X20070904D000661
实施例63.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯 烷-2，5-二酮的制备
(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮可以通过下述方式来制备：将1-烯丙基-7-溴-1H-吲哚与(COCl)2(草酰氯)和甲醇钠在极性非质子性溶剂如二氯甲烷中反应以生成(1-烯丙基-7-溴-1H-吲哚-3-基)-乙醛酸甲酯，随后将其与2-(1H-吲哚-3-基)-乙酰胺和t-BuOK(叔丁醇钾)在THF中反应以生成3-(1-烯丙基-7-溴-1H-吲哚-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。用在回流的甲醇中的Mg还原该3-(1-烯丙基-7-溴-1H-吲哚-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，如实施例2步骤C所述，生成3-(1-烯丙基-7-溴-1H-吲哚-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2，5-二酮，将其用9-BBN(9-硼杂双环[3.3.1]壬烷)和Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯)处理以生成(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。
Figure S06806758X20070904D000671
实施例64.(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯 烷-2，5-二酮和(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡 咯烷-2，5-二酮的制备
3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的顺式和反式异构体可以由下述方式制备：先使(1H-吲哚-3-基)-乙醛酸甲酯和(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-乙酸甲酯在碱如LDA(二异丙基酰胺锂)存在下，在极性非质子溶剂如THF中反应以生成2-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丁-2-烯二酸二甲酯。或者，2-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丁-2-烯二酸二甲酯可以通过使(1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯和(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-乙醛酸甲酯在碱(如LDA)存在，在THF中反应来制备。将该2-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丁-2-烯二酸二甲酯以贵金属催化剂(如钯炭)催化氢化以生成2-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-琥珀酸二甲酯，其与苄胺(PhCH2NH2)反应生成顺式和反式3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1-苯基-吡咯烷-2，5-二酮的混合物。该顺式和反式异构体的混合物可以通过在钯炭上催化氢化去保护以生成顺式和反式3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2，5-二酮的混合物。可将所述顺式和反式异构体分离以得到所有的四种顺式和反式异构体(例如通过如实施例4和5中所述的色谱法)。可以在50℃下用在叔丁醇(如实施例3)或THF和叔丁醇的混合物中的叔丁醇钾处理该去保护的顺式和反式异构体的混合物以生成反式异构体占多数的混合物。或者，可以将该2-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-琥珀酸二甲酯与在甲醇中的氨在升高的温度下反应以生成顺式异构体占多数的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-毗咯烷-2，5-二酮，可以在50℃下用在叔丁醇(如实施例3)或THF和叔丁醇的混合物中的叔丁醇钾将其异构化以生成反式异构体占多数的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2，5-二酮。
Figure S06806758X20070904D000691
实施例65.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2，5- 二酮的制备
在0℃下逐滴向(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-乙醛酸甲酯(0.50克，2.05毫摩尔)和2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(0.37克，2.26毫摩尔)在无水四氢呋喃(5mL)中的混合物内加入叔丁醇钾(1.0M在四氢呋喃中，6.17毫升，6.17毫摩尔)。该混合物在0℃下搅拌3小时，然后在0℃下加入浓盐酸(1.5毫升)。所得混合物搅拌1小时，用乙酸乙酯(150毫升)稀释，用水(2×50mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并浓缩以生成0.91克橙色固体。该残渣经柱色谱提纯，用20-40％乙酸乙酯的正己烷溶液洗脱以生成3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮。Mp99-101℃；1H NMR(CDCl3)400MHzδ：8.01(s，1H)，7.81(bs，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.06-7.08(m，2H)，6.85-6.91(m，2H)，7.25(t，1H)，6.13(d，J＝8.0Hz，1H)，4.24(t，2H)，3.66(s，3H)，2.97(t，J＝6.0Hz，2H)，2.22-2.26(m，2H)。
实施例66.3-[4-(苄氧基)苯基]-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-1H-吡咯 -2，5-二酮的制备
按实施例65的方法制备3-[4-(苄氧基)苯基]-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-1H-吡咯-2，5-二酮，用2-(4-(苄氧基)苯基)乙酰胺代替2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺。Mp262-265℃；1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：10.96(s.1H)，8.01(d，1H)，7.33-7.45(m，7H)，6.99(d，J＝6.8Hz，2H)，6.83(d，J＝7.2Hz，1H)，6.63(t，1H)，6.09(d，J＝8.4Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.27(m，2H)，2.92(m，2H)，2.15(m，2H)。
实施例67.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2，5-二 酮的制备
按实施例65的方法制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮，用2-(4-氟苯基)乙酰胺代替2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺。Mp234-235℃；1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.05(s.1H)，8.07(d，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.71-7.22(m，2H)，6.83(d，J＝7.2Hz，1H)，6.65-6.69(m，1H)，6.00(d，J＝8.0Hz，1H)，4.21(s，2H)，2.92(bs，2H)，2.15(bs，2H)。
实施例68.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-甲氧基苯基)吡咯 烷-2，5-二酮的制备
将3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮(0.73克，2.04毫摩尔)、镁(0.89克，36.7毫摩尔)在无水甲醇中的混合物加热回流1.5小时。冷却至室温后，将该浅黄色溶液用乙酸乙酯(200毫升)稀释，用1.0M盐酸(2×50毫升)、水(100毫升)洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩以提供浅褐色固体。将该残渣用硅胶色谱柱提纯，用40-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱以生成浅黄色固体状的(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-甲氧基苯基)毗咯烷-2，5-二酮。Mp87-91℃；1H NMR(CDCl3)400MHzδ：8.73(s.1H)，7.25-7.30(m，1H)，7.14(d，J＝7.6Hz，1H)，6.93-7.01(m，3H)，6.77-6.86(m，3H)，4.36(d，J＝6.4Hz，1H)，4.24(d，J＝6.4Hz，1H)，4.18(tJ＝5.5Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.97(t，J＝5.6Hz，2H)，2.19-2.24(m，2H)。
实施例69.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-羟基苯基)吡咯烷 -2，5-二酮的制备
在-78℃、1个大气压的氮气下，将三溴化硼(1.0M在二氯甲烷中)(5.2毫升)缓慢加入至(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2，5-二酮的二氯甲烷(10毫升)溶液中。所得的混合物在-78℃下搅拌30分钟并在室温下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至-78℃然后通过加入甲醇(5毫升)骤冷。使该混合物升至室温并在室温下保持30分钟。将该反应混合物用二氯甲烷(80毫升)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(15毫升)、水(15毫升)和饱和氯化钠(15毫升)洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩。残渣由快速色谱法在硅胶上提纯，用乙酸乙酯:己烷:二氯甲烷(5:5:1，v/v)洗脱以生成褐色固体状的(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-羟基苯基)吡咯烷-2，5-二酮(1.15克，63％)。Mp108-110℃.1HNMR(CDCl3)400MHzδ：8.69(s，1H)，7.18(t，1H，J＝8.0Hz)，7.12(d，1H，J＝8.0Hz)，6.99(d，1H，J＝6.8Hz)，6.97(d，1H，J＝2.0Hz)，6.93(d，1H，J＝6.4Hz)，6.76(m，1H)，6.69(d，1H，J＝1.6Hz)，5.67(brs，1H)，4.32(d，1H，J＝6.0Hz)，4.20(d，1H，J＝6.0Hz)，4.07(t，2H，J＝5.6Hz)，2.96(t，2H，J＝6.0Hz)，2.19(m，2H)，LC/MS：347.3[M+H]。
实施例70.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷 -2，5-二酮的制各
将按实施例67的方法制备的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮用实施例68中的方法还原生成(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二酮1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮。Mp208-210℃；1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.52(s.1H)，7.40-7.43(m，2H)，7.32(m，1H)，7.13-7.17(m，3H)，6.82-6.89(m，2H)，4.53(m，1H)，4.36(m，1H)，4.09(t，J＝5.2Hz，2H)，2.89(t，J＝6.0Hz，2H)，2.09-2.11(m，2H)。
实施例71.(±)-反式-3-[4-(苄氧基)苯基]-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)吡 咯烷-2，5-二酮的制备
将按实施例66的方法制备的3-[4-(苄氧基)苯基]-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-1H-吡咯-2，5-二酮用实施例68中的方法还原生成(±)-反式-3-[4-(苄氧基)苯基]-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)吡咯烷-2，5-二酮。Mp91-93℃；1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.47(s.1H)，7.25-7.43(m，8H)，7.15(d，J＝7.6Hz，2H)，6.82-6.96(m，4H)，5.07(s，2H)，4.45(d，J＝7.6Hz，1H)，4.24(d，J＝7.6Hz，1H)，4.07-4.10(m，2H)，2.87-2.90(m，2H)，2.09-2.10(m，2H)。
实施例72.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-羟基苯基)吡咯烷 -2，5-二酮的制备
将(±)-反式-3-[4-(苄氧基)苯基]-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)吡咯烷-2，5-二酮(0.2克)和Pd/C(10％w/w，0.076克)的混合物在1个大气压的氢气下搅拌整夜。将该催化剂通过Celite垫滤出并浓缩。残渣由硅胶色谱柱提纯，用30-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱以提供0.07克浅黄色固体状的(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-毗咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-羟基苯基)吡咯烷-2，5-二酮。Mp105-107℃；1H NMR(丙酮-d6)400MHzδ：10.27(s.1H)，8.34(s，1H)，7.17-7.21(m，4H)，6.80-6.91(m，4H)，4.39(d，J＝7.0Hz，1H)，4.22(d，J＝7.0Hz，1H)，4.13(d，J＝5.6Hz，2H)，2.92(d，J＝5.2Hz，2H)，2.15-2.19(m，2H)。
实施例73.7-[4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-3，4-二氢-1H-[1，4] 二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-2-羧酸苄酯的制备
步骤1
Figure S06806758X20070904D000722
将氨基乙醇(1.2毫升，19.8毫摩尔)加入至7-甲酰基吲哚(2.4克，16.6毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(60毫升)溶液中后，加入冰醋酸(2.0毫升)和三乙酸基硼氢化钠(3.5克，16.6毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。加入水(10毫升)和1.0M氢氧化钠(10毫升)以骤冷反应混合物。然后，分离有机层并且将水层用1，2-二氯乙烷(40毫升)萃取。合并的有机萃取物经饱和碳酸氢钠(2×30毫升)、水(2×50毫升)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并蒸干。得到油状的2-[(1H-吲哚-7-基甲基)-氨基]-乙醇(4.4克)。LCMS(M+H)＝189。
步骤2
Figure S06806758X20070904D000723
向2-[(1H-吲哚-7-基甲基)-氨基]-乙醇(4.4克)在1，2-二氯乙烷(40毫升)中的溶液加入三乙胺(4.85毫升，34.6毫摩尔)，然后加入氯甲酸苄酯(3.57毫升，25.34毫摩尔)。将该混合物在室温下搅拌2小时。加入水(20毫升)和1.0M氢氧化钠(10毫升)以骤冷混合物。分离有机层并将水层用1，2-二氯乙烷(20毫升)萃取。合并的有机萃取物用1.0M盐酸(20毫升)、水(20毫升)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并蒸干。残渣由硅胶色谱法提纯，用20％乙酸乙酯的己烷溶液至40％乙酸乙酯的己烷溶液洗涤以得到无色油状的(2-羟基-乙基)-(1H-吲哚-7-基甲基)-氨基甲酸苄基酯(2.79克，两步结合产率为52％)。1H NMR(CDCl3)400MHzδ：9.97(br s，1H)，7.75-6.9(m，8H)，6.54(br s，1H)，5.21(s，2H)，4.9-4.6(m，3H)，3.85-3.57(m，2H)，3.55-3.23(m，3H)；LCMS M+H＝325.
步骤3
Figure S06806758X20070904D000731
将三乙胺(1.56毫升，11.2毫摩尔)加入至(2-羟基-乙基)-(1H-吲哚-7-基甲基)-氨基甲酸苄酯(2.79克，8.61毫摩尔)的二氯乙烷(50毫升)溶液中。将该混合物冷却至0℃，并逐滴加入甲磺酰氯(0.74毫升，9.47毫摩尔)。使该混合物升至室温并搅拌2小时。然后，加入水(30毫升)和1.0M氢氧化钠(10毫升)骤冷混合物。分离有机层并将水层用二氯乙烷(20毫升)萃取。合并的有机萃取物用1.0M盐酸(20毫升)、水(30毫升)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并蒸干。得到油状的甲磺酸2-[苄氧羰基-(1H-吲哚-7-基甲基)-氨基]-乙酯(3.46克)。
步骤4
Figure S06806758X20070904D000732
向冷却至0℃的甲磺酸2-[苄氧羰基-(1H-吲哚-7-基甲基)-氨基]-乙酯(3.46克，8.61毫摩尔)在二甲基甲酰胺(20毫升)中的溶液内加入在矿物油中的氢化钠(60％)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后加入水(40毫升)以骤冷反应混合物。水层用乙酸酯(4×20毫升)萃取。合并的有机萃取物用水(3×30毫升)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并蒸干。残渣由硅胶色谱法提纯，用二氯甲烷洗脱得到无色油状的3，4-二氢-1H-[1，4]二氮杂
Figure S06806758X20070904D000733
并[6，7，1-hi]吲哚-2-羧酸苄酯(1.95克，两步结合产率为74％)。1HNMR(CDCL3)400MHzδ：7.6-7.45(m，1H)，7.4-7.2(m，5H)，7.17-6.9(m，3H)，6.6-6.48(m，1H)，5.2-5.05(m，2H)，5.0-4.82(m，2H)，4.4-4.2(m，2H)，4.1-3.95(m，2H)；LCMS(M+H)＝307。
步骤5
Figure S06806758X20070904D000741
向3，4-二氢-1H-[1，4]二氮杂
Figure S06806758X20070904D000742
并[6，7，1-hi]吲哚-2-羧酸苄酯(557毫克，1.8毫摩尔)在0℃下的无水四氢呋喃(10毫升)中的溶液内加入草酰氯(238微升，2.7毫摩尔)，然后加入另一部分草酰氯(340微升，3.85毫摩尔)。该混合物在0℃下搅拌直到所有起始原料被消耗完，然后被冷却至-78℃。然后缓慢加入甲醇钠的甲醇溶液(0.5M)(10毫升)并使该混合物升至室温。室温下1小时后用乙酸乙酯(200毫升)稀释该混合物并用水(300毫升)洗涤。将有机层在无水硫酯钠上干燥并蒸干。残渣用硅胶色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷(1:1)洗脱以生成淡黄色固体7-甲氧基草酰基-3，4-二氢-1H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-2-羧酸苄酯(481毫克，67％)。1H NMR(CDCl3)400MHzδ：8.26-8.36(m，2H)，7.22-7.37(m，6H)，7.10(dd，1H，J＝32.8和7.2Hz)，5.11(d，2H，J＝8.0Hz)，4.94(d，2H，J＝22.4Hz)，4.41-4.48(m，2H)，4.01-4.05(m，2H)，3.93(m，3H)。
步骤6
Figure S06806758X20070904D000744
向7-甲氧基草酰基-3，4-二氢-1H-[1，4]二氮杂
Figure S06806758X20070904D000745
并[6，7，1-hi]吲哚-2-羧酸苄酯(481毫克，1.22毫摩尔)和吲哚-3-乙酰胺(234毫克，1.34毫摩尔)在0℃下的无水四氢呋喃(14毫升)中的溶液加入叔丁醇钾(412毫克，3.67毫摩尔)。该混合物在0℃下搅拌2小时。然后，加入浓盐酸(5毫升)并将该混合物在室温下搅拌2小时。然后用乙酸乙酯(300毫升)稀释该混合物，用水(500毫升)洗涤，并将有机层用无水硫酸钠干燥。残渣用硅胶色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷(1:1)洗脱以生成亮橙色/红色固体状的7-[4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-3，4-二氢-1H-[1，4]二氮杂
Figure S06806758X20070904D000746
并[6，7，1-hi]吲哚-2-羧酸苄酯(1.2克，80％)。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.66(d，1H，J＝2.4Hz)，10.94(s，1H)，7.69-7.75(m，2H)，7.19-7.38(m，6H)，6.98(t，1H，J＝7.2Hz)，6.73-6.89(m，3H)，6.60-6.66(m，2H)，4.90-5.08(m，2H)，4.50(m，2H)，3.95(m，2H)。
实施例74.(±)-反式-7-[4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基]-3，4-二氢-1H-[1，4] 二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-2-羧酸苄酯的制备
Figure S06806758X20070904D000752
将镁屑(195毫克，8.0毫摩尔)加入7-[4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-3，4-二氢-1H-[1，4]二氮杂
Figure S06806758X20070904D000753
并[6，7，1-hi]吲哚-2-羧酸苄酯(230毫克，0.44毫摩尔)在无水甲醇(20毫升)中的溶液，并在1个大气压的氮气下加热回流1.5小时。冷却至室温后，将该混合物倒入乙酸乙酯(200毫升)并用1M盐酸(100毫升)洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并蒸干。然后，用50-60％乙酸乙酯的己烷溶液以硅胶色谱法提纯残渣以生成米白色固体状的(±)-反式-7-[4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-毗咯烷-3-基]-3，4-二氢-1H-[1，4]二氮杂
Figure S06806758X20070904D000754
并[6，7，1-hi]吲哚-2-羧酸苄酯(205毫克)。1HNMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.56(s，1H)，11.03(d，1H，J＝2Hz)，7.21-7.43(m，10H)，7.09(t，1H，J＝7.2Hz)，6.92-7.00(m，2H)，6.82-6.89(m，3H)，5.04(s，2H)，4.87(d，2H，J＝7.6Hz)，4.54(dd，2H，J＝7.6和28.8Hz)，4.30(m，2H)，3.92(m，2H)。
实施例75.(±)-反式-3-(1H-吲哚-3-基)-4-(1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚 -7-基-毗咯烷-2，5-二酮的制备
Figure S06806758X20070904D000756
将(±)-反式-7-[4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基]-3，4-二氢-1H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-2-羧酸苄酯(161毫克，0.31毫摩尔)和10％钯炭(100毫克)在无水甲醇(15毫升)中的溶液在1个大气压的氢气下搅拌16小时。该催化剂随后经Celite床过滤并将滤液蒸干以生成米白色固体状的(±)-反式-3-(1H-吲哚-3-基)-4-(1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-7-基-吡咯烷-2，5-二酮(95毫克)。1HNMR(DMSO-d6)400MHzδ：11.04(d，1H，J＝1.6Hz)，7.35-7.42(m，4H)，7.24(dd，1H，J＝2.8和5.6Hz)，7.09(t，1H，J＝7.2Hz)，6.89-6.98(m，3H)，4.52(dd，2H，J＝7.2和24.8Hz)，4.11(s，2H)，4.07-4.10(m，2H)，3.14-3.17(m，2H)。
实施例76.
使用四唑化合物MTS，通过测定在代谢活性细胞中的脱氢酶的活性来确定细胞生存力。该测定按Promega Technical Bulletin No.169(CellTiter96水性非放射性细胞增殖测定)中所述的方式进行。测定了13种人类癌细胞系(例如见表1)。细胞被保持在37℃，5％CO2的环境下。粘附细胞被保持在补充有15％热灭活的FBS、10mML-谷氨酰胺、以及10mM Hepes的PH值为7.5的极限必需培养基(DMEM)培养基(4.5克/升葡萄糖)中。悬浮细胞被保持在补充有10％热灭活的FBS和10mM Hepes的PH值为7.5的RPMI1640培养基中。简要的说，细胞被种在96孔的培养板中，如表1中所示，并温育16-24小时。将候选化合物在DMSO中系列地稀释，在细胞培养基中再稀释，然后加入细胞(最后DMSO的浓度为0.33％)。将细胞在候选化合物存在下温育72小时。将MTS储备液(MTS2gm/升，PMS46.6毫克/毫升在PBS中)加入细胞(最后MTS浓度2gm/升而PMS7.67毫克/升)并温育4小时。将SDS以1.4％的最终浓度加入并且使用读板器在490nM测定在2小时内的吸光度。IC50被定义为与对照孔内只用DMSO(0.33％)处理的细胞相比导致存活细胞数减少50％的化合物的浓度，并且用非线性回归分析计算IC50。在表2中各种化合物的IC50值。
表1
 
细胞系 癌症类型 细胞/well
NCI-H69 小细胞肺癌 8500
NCI-H446 小细胞肺癌 10000
NCI-H82 小细胞肺癌 8500
HCT-116 小细胞肺癌 1200
sHT29 结肠癌 2500
MDA-MB-231 乳腺癌 3500
A549 肺癌 400
DU-145 前列腺癌 1000
K562 慢性髓细胞性白血病 1200
MCF7 乳腺癌 8000
PC-3 前列腺癌 3000
SK-MEL-28 黑素瘤 1000
SKOV-3 卵巢癌 1800
Figure S06806758X20070904D000771
Figure S06806758X20070904D000781
Figure S06806758X20070904D000791
Figure S06806758X20070904D000801
Figure S06806758X20070904D000811
Figure S06806758X20070904D000821
Figure S06806758X20070904D000851
Figure S06806758X20070904D000861
实施例77.
指数增长的MDA-MB-231细胞或Paca-2细胞被以每孔1000细胞种于6孔培养板中，并被允许附着24小时。将MDA-MB-231和Paca-2细胞在补充有10％(v/v)胎牛血清(FCS)和5毫升的青霉素/链霉素的DMED中在37℃在5％CO2条件下培养。MDA-MB-231和Paca-2被分别建立雌激素受体阴性人类乳腺癌细胞系和胰腺癌细胞系。将(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮或(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮以10mM的浓度溶解于DMSO中，并分别以0.1、0.25、0.5、1或2μμM的浓度加入细胞中。对照培养板只接受DMSO，其占总培养体积的百分比与和最高浓度的药物一起给药的相同。每天观察细胞结构持续10-15天，然后用改良的赖-吉染色(Wright-Giemsa stain，Sigma)固定并染色。用(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮或(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮处理导致MDA-MB-231细胞或Paca-2细胞的细胞死亡，例如见图2。发现(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的IC50为0.5μM。发现(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的IC50为0.5μM。
实施例78.
MDA-MB-231细胞(ATCC#HTB-26)，在DMEM+15％热灭活的胎牛血清及10mM pH值为7.5的HEPES中，被铺于60毫米的板(每板2×105个细胞)。两天后不同浓度的在DMSO中的候选混合物在培养基中稀释并加入各个培养板使最后的DMSO在细胞培养基中的浓度为0.1％。在温育2天后，将该培养物胰蛋白酶化，细胞用培养基洗涤，使用血细胞计数器计数，并将500个细胞，包括体细胞，被铺在100mM的在培养基中的板中。两周后，该培养基被除去并且细胞集落用甲醇固定10分钟，用1％结晶紫染色10分钟，用水洗涤并风干。当细胞集落的细胞数大于每个集落50个细胞时，细胞集落被视觉计数。平板率(plating efficiency)被定义为形成的集落的平均数除以500。存活分数被定义为候选化合物的平板率除以DMSO的平板率乘以100。对于候选化合物滴定，IC50浓度的确定是通过拟合方程y＝AeBx至数据点以及外推存活分数等于50的浓度。用(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮或(+)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮处理导致MDA-MB-231细胞的细胞死亡，例如见图3。(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)毗咯烷-2，5-二酮的IC50为0.62μM。(+)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的IC50为4.1μM。
实施例79.
重组蛋白激酶C(Calbiochem)(100纳克)与0.05、0.5、或10μM的(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮或(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮在室温下温育15分钟。随后，将混于含20μM ATP、0.2μCi/μl32p-ATP、0.2μg/μl组蛋白H1(Upstate)的激酶缓冲(20mM Tris-HCl pH为7.5，10mM MgCl2)的放射性标记被加入每个样本中。激酶反应在室温下进行5分钟。用12％SDS-PAGE和放射自显影术分析反应产物。
用测试浓度的(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮或(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮在室温下处理重组蛋白激酶C15分钟，与仅用载体处理相比，未减弱激酶活性。例如见图4。
实施例80.
在指示浓度的单独的对映体(+)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮存在或不存在的条件下，将MDA-MB-231细胞整晚(16小时)除血浆(serum-deprived)。用100纳克/毫升重组人体肝细胞生长因子/分散因子(HGF/SF)(R&D Systems#294-HG)处理细胞10分钟。全细胞提取物在溶胞缓冲液(20mM Trwas-HCl pH为7.5，150mM NaCl，1mM Na2EDTA，1mM EGTA，1％Triton X-100，2.5mM焦磷酸钠，1mMβ-甘油磷酸酯，1mM Na3VO4，1μg/ml亮肽素，1mM苯甲磺酰氟)中制备并超声处理。蛋白质浓度按照制造商的说明使用BioRad试剂(BioRad，Hercules，CA)通过Bradford测定来测量。样品(50微克的蛋白质)在还原条件下由8％SDS-PAGE拆分，并被传送到PVDF膜(BioRad)上。将该膜在含有5％牛奶的TBS-T(50mM Trwas-HCl pH为7.6，200mM NaCl，0.05％Tween20)中温育1小时。蛋白质通过在4℃下在有5％牛奶的TBS-T以及或者抗磷酸化的c-Met(#3121)、抗磷酸化的Erk1/2(#9101)、抗总Erk1/2蛋白(#9102)的多克隆抗体(细胞信号传导技术)或者抗β-肌纤蛋白(A-5441)(Sigma)的单克隆抗体中温育整夜来探测蛋白质，用作蛋白总载量的对照。在TBS-T中充分洗涤后，加入horseradish过氧化物酶结合的抗-兔IgG(1:5000)或抗-鼠IgG(1:2000)(Amersham Biosciences)1小时，然后按照制造商的说明，使用增强化学发光检测系统(Amersham Biosciences)，使特定的蛋白谱线显现。例如见图5。
用(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮来处理在至少为500nM的浓度下抑制c-Met基本的或HGF诱发的自磷酸化作用。(+)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮在更高浓度(10至20μM)下对c-Met的磷酸化作用有部分抑制效果。另外，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮减弱了ERK1/2的磷酸化作用；一种熟知的c-Met酪氨酸激酶受体信号传导的下游目标。例如见图5。
实施例81.
无胸腺的雌性裸小鼠(CRL：NU/NU-nuBR)在侧面被皮下注射MDA-MB-231人类乳腺癌细胞(8×106个细胞/小鼠)。在注射前，在37℃在5％CO2下将MDA-MB-231细胞在补充有10％(v/v)热灭活的10％(v/v)胎牛血清(FBS)、1％Hepes缓冲液(Invitrogen#15630-080)和1％青霉素/链霉素(Invitrogen#15140-122)的DMEM(Invitrogen#11965-092)中培养。肿瘤被允许生长至50毫米3大小。动物被随机分成3组，每组5只动物。注射后第10天，向带有已建立的肿瘤的小鼠腹膜内给药用碘化的罂粟子油(碘化油)10毫克/毫升作为载体(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(160mg/kg)，(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(160毫克/千克)或载体对照。药物或载体每3天给药，共给药10个剂量(q3dx10)。周期性评估肿瘤大小在研究中。对每个对象，肿瘤体积用公式(L×W2)/2计算，其中L和W分别为肿瘤的长度和宽度。对每个治疗组计算肿瘤的算术平均大小+/-平均值的标准差(SEM)。每组的平均值根据初始肿瘤体积平均值被标准化以确定肿瘤体积增长倍数。例如见图6。
与用载体治疗的对照组相比，用(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮或(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮在160毫克/千克剂量分别减小了标准化的人类乳腺癌异种移植的肿瘤体积80.5％(p＝0.0037)和43.5％(p＝0.133)，例如见图6。
实施例82.
无胸腺的雌性裸小鼠(CRL：NU/NU-nuBR)在侧面被皮下注射MDA-MB-231人类乳腺癌细胞(8×106个细胞/小鼠)。在注射前，在37℃在5％CO2下将MDA-MB-231细胞在补充有10％(v/v)热灭活的10％(v/v)胎牛血清(FBS)、1％Hepes缓冲液(Invitrogen#15630-080)和1％青霉素/链霉素(Invitrogen#15140-122)的DMEM(Invitrogen#11965-092)中培养。肿瘤被允许生长至50毫米3大小。动物被随机分成3组，每组8只动物。注射后第4天，腹膜内给药以DMA/PEG400(1:4v/v)50毫克/毫升作为载体的(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(80mg/kg)，(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(80毫升/千克)或载体对照，以处理带有已建立的肿瘤的小鼠。药物或载体每天给药一次，连续给药5天后连续2天不治疗(一个给药周期)。共给药4个治疗周期。期性评估肿瘤大小在研究中。对每个对象，肿瘤体积用公式(L×W2)/2计算，其中L和W分别为肿瘤的长度和宽度。对每个治疗组计算肿瘤的算术平均大小+/-平均值的标准差(SEM)。图6中的各数据点代表八个肿瘤的算术平均值+/-平均值的标准差(SEM)。
与用载体治疗的对照组相比，(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮或(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮在80毫克/千克剂量下分别减小了人类乳腺癌异种移植的平均肿瘤体积73.4％(p＝0.04)和69.4％(p＝0.075)，例如见图7。
实施例83.(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯 烷-2，5-二酮诱发大范围的肿瘤细胞死亡，这与其抑制c-Met磷酸化的能力相关
Figure S06806758X20070904D000901
CFA＝集落形成测定
na＝不适用
为确定c-Met抑制，将指数增长的MCF-7和MDA-MB-231人类乳腺癌细胞，DLD1和HT29人类结肠癌细胞，PACA2和PANC-1人类胰腺癌细胞以及人类非小细胞肺癌细胞在0.5％FBS中除血清，并用增加量的(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮处理24小时，如所示。使受激的或未受激的细胞然后与100纳克/毫升HGF一起10分钟，然后制备全细胞提取物。全细胞溶解产物(50g)被SDS-PAGE拆分，被传输至PVDF膜上并用增强化学发光测定系统(ECL)确定c-Met的磷酸化状态。自Biosource International得到抗磷酸(基)(Y1349)c-甲基(磷酸(基)-c-甲基)的多克隆抗体，自Invitrogen得到抗β-肌纤蛋白的单克隆抗体。抑制百分比使用Scion Image以光密度法确定。
对于集落形成测定(CFA)，将指数生长的细胞种于6孔培养板上每孔2000细胞，并被允许附着24小时。然后，将浓度增加的(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(自0.01至30M)加入培养基额外24小时。暴露24小时后，将该药物除去并且加入新鲜培养基持续接下来的14-21天，以使集落形成。细胞用GEMSA(Gibco BRL)固定并染色。大于50个细胞的集落被计为存活并且以细胞存活百分比作图以确定IC50。
发现(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮在大范围的人类肿瘤细胞系中有效地抑制了生长并诱发凋亡。在暴露于(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮24小时后，如通过集落形成测定(CFA)所确定，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)毗咯烷-2，5-二酮对表达c-Met的实体瘤类型的IC50为在0.1-0.7范围内。更值得注意的是，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮对更多的缺乏c-Met的细胞，如NCI-H661(人类非小细胞肺癌细胞)和NCI-H446(人类小肺癌细胞)的IC50约高10倍，强烈表明c-Met的存在和细胞对(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的细胞毒性敏感度之间具有相关性。应注意到的是(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮对c-Met的抑制和细胞毒性的IC50在处理24小时后与在表达c-Met的癌细胞中极为相似。
实施例84.(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯 烷-2，5-二酮在癌细胞中诱发凋亡
A)用DMSO作为对照，或者B)用1.2μM(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮处理在96孔培养板(Costar3603，5,000/孔)中的A549人类肺癌细胞38小时后，加入1:200荧光AnnexinV(绿色)和1:500碘化丙锭(紫红色，最终浓度1微克/毫升)。标记过程被允许在37℃下进行20分钟，然后用IC100Image Cytometer(Beckman Coulter，Inc)在10倍放大率下进行图像采集和分析。
为确定(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮是否主要通过细胞生长抑制或细胞凋亡机制工作，将暴露于(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的癌细胞用荧光标识的Annexin V(绿色荧光)和碘化丙锭(亮紫红色荧光)染色。Annexin V是经过验证的与外翻膜(externalized membrane)磷脂酰丝氨酸(凋亡开始的早期标记物)以高亲和力特异性地结合，而碘化丙锭为死亡细胞的标记物。将人类肺癌细胞于1.2μM的(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮一起温育38小时，以强烈的Annexin V染色证明诱发了细胞凋亡。一小部分细胞(～10-20％)被Annexin V和碘化丙锭同时染色，表明由(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮所处理的细胞亚群在38小时内已经死亡。这些数据与(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮主要通过激活凋亡机制诱导细胞死亡相一致。(见图8)
实施例85.(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯 烷-2，5-二酮抑制转移癌细胞侵袭
将MDA-MB-231细胞用标示浓度的(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮预处理24小时。每份300微升的各细胞悬溶液(浓度为0.5×106细胞/毫升，在不含血清的培养基中)被置于单独的插入物(insert)中并在37℃下温育24小时。底部装插入物的孔含500微升的10％FBS培养基。24小时后，插入物中的培养基被吸出而用棉签将未能侵入的细胞轻轻从插入物中除去。然后，每个插入物被传送到干净的含有细胞染色溶液的孔中并在室温下温育10分钟。插入物的底部通过在萃取溶液中温育脱色，并且在560nM处测量OD。(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮抑制MDA-MB-231癌细胞在会合培养物中跨间隙的迁移。数据代表了两次独立试验的平均值。(见图9)
由大部分癌症引起的死亡和发病为局部侵袭和原发肿瘤转移至其它组织的结果。这一过程主要依赖于肿瘤细胞的活动和生长。由HGF激活的c-Met诱发多种细胞反应，包括活动性、侵袭、创伤愈合以及组织再生。已经确认的是c-Met的异常激活是原发肿瘤的发生和发展以及继发转移的关键原因。HGF可以使上皮片脱离，以激活细胞活动和侵袭通过细胞外基质，且HGF产物与肿瘤在体内转移相关。
如上面所示，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮抑制侵袭性MDA-MB-231乳腺癌细胞表型，估计IC50值约为500nM。相似的结果可以在脑和肺癌细胞中看到(数据未表示)。
实施例86.乳腺癌异种移植模型
(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮对人类乳腺癌异种移植有效果。将MDA-MB-231人类乳腺癌细胞皮下接种入雌性裸小鼠(8.0×106细胞/小鼠)并且被允许形成明显的肿瘤。当肿瘤达到约60毫米3时，向该动物每天口服给药200毫克/千克的(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮治疗或载体对照(连续给药5天而后连续2天不给药)。(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮被配制在PEG400:20％维生素E TPGS(60:40)中。动物总共接受了20个剂量的(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮或载体对照。肿瘤在整个治疗期和治疗后观察期中被测量。每一点代表10个肿瘤的平均值±SEM。(见图10)
用(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮作为单一疗法治疗对减缓肿瘤生长有效果。(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的肿瘤生长抑制经计算为79％并且为统计上显著的(p＝0.009)。载体或200毫克/千克的(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的口服给药不产生明显的体重变化。
实施例87.结肠癌异种移植模型
在人类结肠癌异种移植模型HT29中，人类结肠癌细胞被皮下接种入无胸腺的雌性裸小鼠(5×106细胞/小鼠)中并被允许形成明显的肿瘤。当肿瘤达到约60毫米3大时，向该动物每天口服给药200毫克/千克或300毫克/千克的(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮治疗或载体对照(连续给药5天而后连续2天不给药)。(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮配制在PEG400:20％维生素E TPGS(60:40)。动物总共接受了20个剂量的(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮或载体对照。肿瘤在整个治疗期和治疗后观察期中被测量。每一点代表10个肿瘤的平均值±SEM。(见图11)
在高侵袭性的结肠癌异种移植模型中，用200毫克/千克或300毫克/千克剂量作为单一疗法给药的动物表现出明显的肿瘤生长抑制，300毫克/千克剂量比200毫克/千克剂量的效果更明显。以200毫克/千克剂量给药的(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮表现的最优肿瘤生长抑制为39％(p＝0.006)，而300毫克/千克剂量表现的最优肿瘤生长抑制为55％(p＝0.00001)。口服给药载体或200毫克/千克或300毫克/千克(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮不产生明显的体重变化。
实施例88.胰腺癌异种移植模型
(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮在人类胰腺癌异种移植模型中有效果。PACA-2在人类胰腺癌细胞被皮下接种入无胸腺的雌性裸小鼠(5×106细胞/小鼠)并被允许形成明显的肿瘤。当肿瘤达到约60毫米3大时，该动物每天口服200毫克/千克或300毫克/千克的(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮治疗或载体对照(连续给药5天而后连续2天不给药)。(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮配制在PEG400:20％维生素E TPGS(60:40)中。动物总共接受了20个剂量的(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮或载体对照。肿瘤在整个治疗期和治疗后观察期中被测量。每一点代表10个肿瘤的平均值±SEM。(见图12)
用200毫克/千克的300毫克/千克的(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮作为单一疗法治疗表现出明显的肿瘤生长抑制，200毫克/千克剂量与300毫克/千克剂量效果相当。200毫克/千克剂量的(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮表现的最优肿瘤生长抑制为58％(p＝0.036)而300毫克/千克剂量表现的最优肿瘤生长抑制为60％(p＝0.018)。载体对照或200毫克/千克和300毫克/千克的(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的口服给药不产生明显的体重变化。
其它实施方式在后面的权利要求的范围内。尽管多个实施方式被详细描述，在不偏离本发明的主旨及范围的情况下，可以作出多种修改。

Claims (20)

1.吡咯并喹啉基-吡咯烷-2，5-二酮化合物，其选自(+)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮、(-)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮、(+)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮，和(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮，或其药物学可接受的盐。
2.权利要求1所述的化合物，其是(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。
3.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其药物学可接受的盐以及一种或多种药物学可接受的赋形剂。
4.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其药物学可接受的盐以及一种或多种药物学可接受的载体。
5.权利要求3或4所述的药物组合物，其中所述化合物是(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。
6.如权利要求1所述的化合物、或其药物学可接受的盐在制备用于治疗细胞增生性疾病的药物中的应用。
7.权利要求6所述的应用，其中所述的细胞增生性疾病为癌前期病变。
8.权利要求6所述的应用，其中所述的细胞增生性疾病为癌症。
9.权利要求8所述的应用，其中所述的癌症为肺癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、慢性髓细胞性白血病、黑素瘤或卵巢癌。
10.权利要求6所述的应用，其中所述的细胞增生性疾病为乳腺细胞增生性疾病。
11.权利要求10所述的应用，其中所述的乳腺细胞增生性疾病为乳腺癌前期病变。
12.权利要求11所述的应用，其中所述的乳腺癌前期病变选自乳腺非典型增生、原位管癌、和原位小叶癌。
13.权利要求10所述的应用，其中所述的乳腺细胞增生性疾病为乳腺癌。
14.权利要求13所述的应用，其中所述的乳腺癌为雌激素受体阴性乳腺癌。
15.权利要求6所述的应用，其中所述的治疗细胞增生性疾病包括肿瘤尺寸的减小。
16.权利要求8所述的应用，其中所述的癌症为转移癌。
17.权利要求16所述的应用，其中所述的癌症治疗包括抑制转移癌细胞的侵袭。
18.权利要求6所述的应用，其中所述化合物是(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。
19.权利要求6所述的应用，其中所述患有增生性疾病的细胞含有编码c-Met的DNA。
20.权利要求19所述的应用，其中所述的细胞具有构成性增强的c-Met活性。
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