KR20070103047A - 말레이미드 유도체, 약제학적 조성물 및 암을 치료하는방법 - Google Patents

말레이미드 유도체, 약제학적 조성물 및 암을 치료하는방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 화합물 및 피롤로키놀리놀-피롤리딘-2,5-디온 화합물, 및 이들 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 화합물 및 피롤로키놀리놀-피롤리딘-2,5-디온 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 화합물 및 피롤로키놀리놀-피롤리딘-2,5-디온 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 세포 증식성 질환, 예컨대, 암을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

말레이미드 유도체, 약제학적 조성물 및 암을 치료하는 방법 {MALEIMIDE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF CANCER}
발명의 배경
암은 미국에서 심장 질환에 이어서 두 번째 사망 원인이다. 문헌[Cancer Facts and Figures 2004, American Cancer Society, Inc.]. 암의 진단과 치료에 대한 최근의 진보에도 불구하고, 암이 초기에 발견되는 경우에는 수술과 방사선치료가 치료방법이지만, 전이성 암에 대한 현재의 약물 치료는 경감되며 장시간 치료를 제공하지 못하고 있다. 의료계에 소개되고 있는 새로운 화학 치료법에도 불구하고, 내성 종양의 치료에서 단일치료제, 또는 기존의 작용제와 병용치료에서의 1차 치료제, 및 2차 및 3차 치료제로서 효과적인 신규 약물이 여전히 요구되고 있다.
암 세포는 정의상 이질적이다. 예를 들어, 단일 조직 또는 세포형 내에서, 다중 돌연변이성 "메카니즘"이 암의 발병을 유도할 수 있다. 그와 같이, 이질성은 종종 상이한 개체에서 기원한 동일한 조직 및 동일한 형태의 종양으로부터 암세포들 사이에 존재한다. 일부 암과 연관된 빈번하게 관찰되는 돌연변이 '메카니즘'은 한 조직 형태와 다른 조직 형태 사이에 상이할 수 있다(예를 들어, 결장암을 유도하는 빈번하게 관찰되는 돌연변이 '메카니즘'은 백혈병을 유도하는 빈번하게 관찰되는 '메카니즘'과 상이할 수 있다). 따라서, 특정의 암이 특정의 화학치료제에 반응할지를 예측하는 것은 어렵다[문헌: Cancer Medicine, 5th Edition, Bast et al. eds., B.C. Decker Inc., Hamilton, Ontario].
유방암은 여성에게서 가장 빈번하게 진단되는 비-피부암이며, 여성의 암 사망 원인중 폐암에 이어서 두 번째를 기록하고 있다. [문헌: Cancer Facts and Figures 2004, American Cancer Society, Inc.]. 유방암의 현재 치료방법은 수술, 방사선요법, 및 작용제, 예컨대, 타목시펜(tamoxifen), 아로마타제 억제제(aromatase inhibitor), HERCEPTIN® (트라스투주마브: trastuzumab), TAXOL® (paclitaxel: 파클리탁셀), 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 독소루비신(아드리아마이신), 및 5-플루오르우라실에 의한 화학요법/호르몬 요법을 포함한다. 암의 진단 및 치료에서의 개선에도 불구하고, 1980년대 이래로 유방암 발병율은 계속 증가하고 있다. 2004년에는, 여성에게서 약 215,000명의 새로운 유방암 환자가 예상되고 있으며, 남성에게서 약 1,450명의 새로운 유방암 환자가 예상되고 있다. 따라서, 유방암을 치료하는 새로운 화합물 및 방법이 요구되고 있다.
정상 세포의 성장 및 분화를 조절하는 세포 신호전달 경로의 성분은, 이상조절되는 경우에, 세포 증식성 질환 및 암의 발병을 유도할 수 있다. 세포 신호 단백질에서의 돌연변이는 그러한 단백질이 세포 주기에서 부적절한 수준으로 또는 부적절한 시점에 발현되거나 활성화되게 할 수 있으며, 그 결과 비조절된 세포 성장 또는 세포-세포 부착성에서의 변화를 유도할 수 있다. 예를 들어, 돌연변이, 유전자 재배열, 유전자 증폭, 및 수용체 및 리간드 둘 모두의 과발현에 의한 수용체 티 로신 키나아제의 이상조절은 사람에서의 암의 발병 및 진행과 연루되어 있다.
c-Met 수용체 티로신 키나아제는 산란인자(scatter factor)로도 알려진 간세포증식인자(HGF)에 대한 유일하게 알려진 고-친화성 수용체이다. c-Met 세포외 리간드-결합 도메인에 대한 HGF의 결합은 c-Met의 세포내 부분에서의 멀티플 티로신 잔기(multiple tyrosine residue)의 수용체 다합체화 및 포스포릴화를 유도한다. c-Met의 활성화는 어뎁터 단백질(adaptor protein), 예컨대, Gab-1, Grb-2, Shc, 및 c-Cbl의 결합 및 포스포릴화, 및 신호 전달물질, 예컨대, PI3K, PLC-γ, STATs, ERK1 및 2 및 FAK의 후속된 활성화를 유도한다. c-Met 및 HGF는 다양한 조직에서 발현되며, 이들의 발현은 각각 우세하게 상피세포 및 중배엽 기원의 세포로 정상적으로 한정된다. c-Met 및 HGF는 사람의 암세포에서 이상조절되고, 질환의 진행 및 전이 동안 세포 성장의 이상조절, 종양 세포 파종(tumor cell dissemination), 및 종양 침습에 기여할 수 있다. 문헌[Journal of Clinical Investigation 109: 863-867 (2002) and Cancer Cell pp 5-6 July 2004]. c-Met 및 HGF는 다양한 암에서의 주변 조직에 대해서 고도로 발현되며, 이들의 발현은 불량한 환자 예후와 관련되어 있다. 문헌[Journal of Cellular Biochemistry 86: 665-677 (2002); Int . J. Cancer ( Pred . Oncol .) 74: 301-309 (1997); Clinical Cancer Research 9: 1480-1488 (2003); and Cancer Research 62: 589-596 (2002)]. 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니지만, c-Met 및 HGF는 DNA 손상제에 의해 유도된 세포 사망에 대해서 종양을 보호할 수 있으며, 그에 의해서 종양의 화학내성 및 방사선내성에 기여할 수 있다. 어떠한 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, c-Met의 억제제는 유 방암을 포함한 증식성 질환의 치료에서 치료제로서 유용할 수 있다[문헌: Cancer and Metastasis Reviews 22: 309-325 (2003)].
본원에서 인용된 참조문헌은 청구된 발명에 대한 선행 기술인 것으로 인정되되지 않는다.
발명의 요약
본 발명은 화학식(IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온 화합물 및 화학식(IVa), (IVb), (Va), 및 (Vb)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112007063700917-PCT00001
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, -NR5R6, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 치환된 알킬, -(C3-C9) 시클로알킬, -(C3-C9) 치환된 시클로알킬, -0-(C1-C6) 알킬, -0-(C1-C6) 치환된 알킬, -0-(C3-C9) 시클로알킬, 및 -O-(C3-C9) 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 독립적으로 수소, -(C1-C6) 알킬, -CH2R7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5, R6은 독립적으로 수소, 및 -(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7은 독립적으로 -O-P(=O)(OH)2, -O-P(=O)(-OH)(-O-(C1-C6)알킬), -O-P(=O)(-O-(C1-C6)알킬)2, -O-P(=O)(-OH) (-O-(CH2)-페닐), -O-P(=0)(-O-(CH2)-페닐)2, 카르복실산기, 아미노 카르복실산기 및 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 아릴, 헤테로아릴, -O- 아릴, -S- 아릴, -O- 헤테로아릴, 및 -S- 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X는 -(CH2)-, -(NR8)-, S, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8는 독립적으로 수소, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 치환된 알킬, -(C3-C9) 시클로알킬, -(C3-C9) 치환된 시클로알킬, 및 -0-(C1-C6) 알킬, -C(=O)-O-(C1-C6)알킬 및 -C(=O)-O-(C1-C6) 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Y는 -(CH2)- 또는 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, -O- 아릴, -S-아릴, -O-헤테로아릴, 및 -S-헤테로아릴기는 F, Cl, Br, I, -NR5R6, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 치환된 알킬, -(C3-C9) 시클로알킬, -(C3-C9) 치환된 시클로알킬, -0-(C1-C6) 알킬, -0-(C1-C6) 치환된 알킬, -0-(C3-C9) 시클로알킬, -0-(C3-C9) 치환된 시클로알킬, -아릴, -아릴-(C1-C6) 알킬, -아릴-0-(C1-C6) 알킬, -O-아릴, -O-(C1-C4)알킬-아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -0-(C1-C4) 알킬-헤테로사이클, 및 -(S(=O)2)-(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
m은 1 또는 2이다.
한 가지 구체 예에서, R4는 -CH2R7이고, R7은 -0-P(=0)(0H)2, -O-P(=O)(-OH)(-O-(C1-C6) 알킬), -O-P(=O)(-O-(C1-C6)알킬)2, 카르복실산기, 아미노 카르복실산기 또는 펩티드이다.
한 가지 구체 예에서, X는 -(NR8)-, S, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 가지 구체 예에서, m은 2이다.
바람직한 구체 예에서, 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온 화합물은 (+)-시 스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온, (-)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온, (+)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온, 및 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 바람직한 구체 예에서, 화합물은 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온이다.
본 발명은 또한 하기 화학식(IIIa)의 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 화합물 및 이의 제조방법을 제공한다:
Figure 112007063700917-PCT00002
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, -NR5R6, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 치환된 알킬, -(C3-C9) 시클로알킬, -(C3-C9) 치환된 시클로알킬, -0-(C1-C6) 알킬, -0-(C1-C6) 치환된 알킬, -0-(C3-C9) 시클로알킬, 및 -O-(C3-C9) 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 수소, -(C1-C6) 알킬, -CH2R7로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5, R6은 독립적으로 수소, 및 -(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 독립적으로 -O-P(=0)(0H)2, -O-P(=O)(-OH)(-O-(C1-C6)알킬), -O-P(=O)(-O-(C1-C6)알킬)2, -O-P(=O)(-OH)(-O-(CH2)-페닐), -O-P(=0)(-O-(CH2)-페닐)2, 카르복실산기, 아미노 카르복실산기 및 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Q는 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴, -S-아릴, -O-헤테로아릴, 및 -S-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, R4가 수소, (C3-C4) 시클로알킬, 또는 (C1-C4) 알킬이면, Q는 3-인돌릴 또는 치환된 3-인돌릴이 아니고;
X는 -(CH2)-, -(NR8)-, S, 및 O로부터 선택되며;
R8은 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)치환된 알킬, -(C3-C9)시클로알 킬, -(C3-C9)치환된 시클로알킬, -O-(C1-C6)알킬, -C(=0)-0-(C1-C6)알킬 및 -C(=O)-O-(C1-C6) 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 -(CH2)- 또는 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, -O- 아릴, -S-아릴, -O-헤테로아릴, 및 -S- 헤테로아릴기는 F, Cl, Br, I, -NR5R6, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)치환된 알킬, -(C3-C9)시클로알킬, -(C3-C9)치환된 시클로알킬, -0-(C1-C6) 알킬, -0-(C1-C6)치환된 알킬, -0-(C3-C9)시클로알킬, -0-(C3-C9)치환된 시클로알킬, -아릴, -아릴-(C1-C6)알킬, -아릴-O-(C1-C6) 알킬, -O-아릴, -O-(C1-C4) 알킬-아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -O-(C1-C4) 알킬-헤테로사이클, 및 -(S(=O)2)-(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며; m은 1 또는 2이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식(IIIa), (IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 화학식(IIIa), (IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 세포 증식성 질환을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 화학식(IIIa), (IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체를 약제학적으로 허 용되는 담체와 함께 이를 필요로 하는 대상에게 투여하여 세포 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
한 가지 구체 예에서, 세포 증식성 질환은 암이다.
바람직한 구체 예에서, 화합물은 (+)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온, (-)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온, (+)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온, 및 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 세포를 유효량의 화학식(IIIa), (IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체와 접촉시켜 c-Met의 활성을 조절함을 포함하여 c-Met의 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
한 가지 구체 예에서, 조절은 억제이다.
한 가지 구체 예에서, 화합물은 단백질 키나아제 C의 활성을 현저하게 조절하지 않으면서 c-Met의 활성을 조절한다.
본 발명은 또한 단백질 키나아제 C의 활성을 억제하지 않으면서 c-Met의 활성을 선택적으로 억제하는 방법으로서, 세포를 유효량의 화학식(IIIa), (IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체와 접촉시켜 단백질 키나아제 C의 활성을 억제하지 않으면서 c-Met의 활성을 선택적으로 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 전암 세포 또는 암 세포의 세포 사망을 선택적으로 유도하는 방법으로서, 세포를 유효량의 화학식(IIIa), (IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체와 접촉시켜 전암 세포 또는 암 세포의 세포 사망을 선택적으로 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 단백질 키나아제 C의 활성을 현저하게 조절하지 않으면서 c-Met의 활성을 선택적으로 조절함을 포함하여 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 세포를 후보 화합물과 접촉시키고, c-Met의 활성을 측정하고, 단백질 키나아제 C의 활성을 측정하고, 단백질 키나아제 C의 활성을 현저하게 억제하지 않으면서 c-Met의 활성을 선택적으로 억제할 수 있는 후보 화합물을 선택함을 포함하여 암을 치료하는 후보 화합물을 스크리닝하는 방법으로서, 단백질 키나아제 C의 활성을 현저하게 억제하지 않으면서 c-Met의 활성을 선택적으로 억제할 수 있는 후보 화합물이 암을 치료하는 후보 화합물인 방법을 제공한다. 한 가지 구체 예에서, 단백질 키나아제 C 활성은 시험관내에서 측정된다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 상이한 실시예를 포함한 본원에 제공된 추가의 설명으로부터 자명하다. 제공된 실시예는 상이한 본 발명을 수행하는데 유용한 상이한 구성요소 및 방법을 예시하고 있다. 실시예는 청구된 발명을 제한하지 않는다. 본원을 기초로 하여 당업자라면 본 발명을 수행하기에 유용한 다른 구성요 소 및 방법을 동정하고 이용할 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 (±)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온 및 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온의 화학적 구조를 도시하고 있다.
도 2는 시험관내 MDA-MB-231 또는 Paca-2 세포의 생존에 대한 (±)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온 또는 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온의 효과를 도시하고 있다.
도 3은 시험관내 MDA-MB-231 세포의 생존에 대한 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온 또는 (+)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온의 효과를 도시하고 있다.
도 4는 시험관내 단백질 키나아제 C 활성에 대한 (±)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온 또는 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온의 효과를 도시하고 있다.
도 5는 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온 또는 (+)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온에 의한 c-Met 포스포릴화 및 ERK 1/2 포스포릴화의 억제를 도시하고 있다.
도 6은 160mg/kg의 양으로 개별적으로 투여되는 경우의 흉선이 없는 암컷 누드 마우스에서의 이종이식된 MDA-MB-231 사람 유방암 종양의 성장에 대한 (±)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온 또는 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온의 효과를 도시하고 있다.
도 7은 80mg/kg의 양으로 개별적으로 투여되는 경우의 흉선이 없는 암컷 누드 마우스에서의 이종이식된 MDA-MB-231 사람 유방암 종양의 성장에 대한 (±)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온 또는 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온의 효과를 도시하고 있다.
도 8은 암 세포의 아폽토시스(apoptosis)를 유도하는 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4Η-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온의 효과를 도시하고 있다.
도 9는 전이성 암 세포 침습을 억제하는 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온의 효과를 도시하고 있다.
도 10은 유방암 이종이식 모델에 대한 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온의 효과를 도시하 고 있다.
도 11은 결장암 이종이식 모델에 대한 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온의 효과를 도시하고 있다.
도 12는 췌장암 이종이식 모델에 대한 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온의 효과를 도시하고 있다.
발명의 상세한 설명
1. 피롤로퀴놀리닐 -피롤-2,5- 디온 및 피롤로퀴놀리닐 - 피롤리딘 -2,5- 디온
본 발명은 화학식(III) 및 (IIIa)의 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 화합물 및 이들의 합성방법을 제공한다:
Figure 112007063700917-PCT00003
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, -NR5R6, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 치환된 알킬, -(C3-C9) 시클로알킬, -(C3-C9) 치환된 시클로알킬, -0-(C1-C6) 알킬, -0-(C1-C6) 치환된 알킬, -0-(C3-C9) 시클로알킬, 및 -O-(C3-C9) 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 수소, -(C1-C6) 알킬, -CH2R7로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5, R6은 독립적으로 수소, 및 -(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 독립적으로 -O-P(=O)(OH)2, -O-P(=OX-OH)(-O-(C1-C6)알킬), -O-P(=O)(-O-(C1-C6)알킬)2, -O-P(=O)(-OH)(-O-(CH2)-페닐), -O-P(=0)(-O-(CH2)-페닐)2, 카르복실산기, 아미노 카르복실산기 및 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Q는 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴, -S-아릴, -O-헤테로아릴, 및 -S-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 -(CH2)-, -(NR8)-, S, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R8은 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)치환된 알킬, -(C3-C9)시클로알킬, -(C3-C9)치환된 시클로알킬, 및 -0-(C1-C6)알킬, -C(=O)-O-(C1-C6)알킬 및 -C(=O)-O-(C1-C6)치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 -(CH2)- 또는 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴, -S-아릴, -O-헤테로아릴, 및 -S-헤테로아릴기는 F, Cl, Br, I, -NR5R6, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)치환된 알킬, -(C3-C9)시클로알킬, -(C3-C9)치환된 시클로알킬, -0-(C1-C6)알킬, -0-(C1-C6)치환된 알킬, -0-(C3-C9)시클로알킬, -0-(C3-C9)치환된 시클로알킬, -아릴, -아릴-(C1-C6)알킬, -아릴-0-(C1-C6)알킬, -O-아릴, -O-(C1-C4)알킬-아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -0-(C1-C4) 알킬-헤테로사이클, 및 -(S(=O)2)-(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립 적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며;
m은 1 또는 2이다.
화학식(IIIa)의 화합물의 경우에, Q는 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴, -S-아릴, -O-헤테로아릴, 및 -S-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, R4가 수소, (C3-C4)시클로알킬, 또는 (C1-C4)알킬인 경우, Q는 -3-인돌릴 또는 치환된 -3-인돌릴이 아니다.
본 발명은 또한 화학식(IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온 화합물 및 화학식(IVa), (IVb), (Va), 및 (Vb)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112007063700917-PCT00004
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, -NR5R6, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 치환된 알킬, -(C3-C9) 시클로알킬, -(C3-C9) 치환된 시클로알킬, -0-(C1-C6) 알킬, -0-(C1-C6) 치환된 알킬, -0-(C3-C9) 시클로알킬, 및 -O-(C3-C9) 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 독립적으로 수소, -(C1-C6) 알킬, -CH2R7로 이루어진 군으로부터 선택되 고;
R5, R6은 독립적으로 수소, 및 -(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7은 독립적으로 -O-P(=O)(OH)2, -O-P(=O)(-OH)(-O-(C1-C6)알킬), -O-P(=O)(-O-(C1-C6)알킬)2, -O-P(=O)(-OH) (-O-(CH2)-페닐), -O-P(=0)(-O-(CH2)-페닐)2, 카르복실산기, 아미노 카르복실산기 및 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 아릴, 헤테로아릴, -O- 아릴, -S- 아릴, -O- 헤테로아릴, 및 -S- 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X는 -(CH2)-, -(NR8)-, S, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8는 독립적으로 수소, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 치환된 알킬, -(C3-C9) 시클로알킬, -(C3-C9) 치환된 시클로알킬, 및 -0-(C1-C6) 알킬, -C(=O)-O-(C1-C6)알킬 및 -C(=O)-O-(C1-C6) 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Y는 -(CH2)- 또는 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, -O- 아릴, -S-아릴, -O-헤테로아릴, 및 -S-헤테로아릴기는 F, Cl, Br, I, -NR5R6, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 치환된 알킬, -(C3-C9) 시클로알킬, -(C3-C9) 치환된 시클로알킬, -0-(C1-C6) 알킬, -0-(C1-C6) 치환된 알킬, -0-(C3-C9) 시클로알킬, -0-(C3-C9) 치환된 시클로알킬, -아릴, -아릴-(C1-C6) 알킬, -아릴-0-(C1-C6) 알킬, -O-아릴, -O-(C1-C4)알킬-아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -0-(C1-C4) 알킬-헤테로사이클, 및 -(S(=O)2)-(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
m은 1 또는 2이다.
1.1. 정의
용어 "알킬"은 포화되지 않으면서 탄소와 수소를 함유하는 라디칼을 의미한다. 알킬 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 예시적인 알킬 라디칼은, 이로 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 헥실, t-부틸, sec-부틸 등을 포함한다. 알킬기는 범위에 의해서 표시될 수 있으며, 예를 들어, (C1-C6) 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 골격에 1 내지 6개의 탄소원자를 지니는 알킬기이다. 치환된 및 비치환된 알킬기는 독립적으로 (C1-C5)알킬, (C1-C6)알킬, (C1 -C10)알킬, (C3-C10)알킬, 또는 (C5-C10)알킬일 수 있다. 명시되지 않는 한, 용어 "알킬"은 "시클로알킬"을 포함하지 않는다.
용어 "시클로알킬"기는 융합된 고리, 스피로 고리, 또는 브릿지된 고리 구조로서 하나 이상의 고리 구조로 구성될 수 있는 "고리 부분"에 지정된 탄소원자수를 지니는 시클릭 알킬기를 의미한다. 예를 들어, C3 내지 C6 시클로알킬기(예, (C3 -C6) 시클로알킬)는 고리에 3 내지 6개의 탄소원자를 지니는 고리 구조이다. 범위가 없는 경우, 시클로알킬은 고리 부분에 3 내지 9개의 탄소원자((C3 -C9) 시클로알 킬)을 지닌다. 예시적인 시클로알킬기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 아다만틸을 포함한다. 바람직한 시클로알킬기는 고리 구조에 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 3 내지 9개의 탄소원자를 지닌다.
용어, 치환된 알킬 및 치환된 시클로알킬은, 상기 정의된 바와 같이, 불소, 아릴, 헤테로아릴, -O-(C1-C6) 알킬, 및 NR5R6(여기서, R5 및 R6은 수소 및 -(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 알킬 및 시클로알킬을 나타낸다.
용어 "아릴"은 1, 2, 또는 3개의 방향족 고리를 지니는 방향족 카르보시클릭기를 나타낸다. 예시적인 아릴기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 페닐, 나프틸 등을 포함한다. 아릴기는 하나 이상의 추가의 4 내지 9원의 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리와 융합된 1, 2, 또는 3개의 방향족 고리 구조를 포함한다. 융합된 아릴기의 예는 벤조시클로부타닐, 인다닐, 테트라히드로나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라히드로페난트레닐, 테트라히드로안트라세닐, 1,4-디히드로-1,4-메타노나프탈레닐, 벤조디옥솔릴을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 고리에 1 내지 4개의 헤테로원자(예컨대, 질소, 황 또는 산소)를 함유하는 1, 2 또는 3개의 방향족 고리를 지니는 헤테로방향족 (헤테로아릴)기를 의미한다. 헤테로아릴기는 하나 이상의 추가의 4 내지 9원의 비방향족 고리와 융합된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 1, 2 또는 3개의 방향 족 고리 구조를 포함한다. 방향족 고리에 단일 형태의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴기는 이들이 함유하고 있는 헤테로원자의 형태로 나타내어서, 질소-함유 헤테로아릴, 산소-함유 헤테로아릴 및 황-함유 헤테로아릴은 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 각각 함유하는 헤테로방향족기를 나타낸다. 예시적인 헤테로아릴기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 티아졸릴, 벤조[b]티오페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 및 인돌릴, 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로사이클"은 융합되거나, 스피로화되거나, 브릿지되어 추가의 고리를 형성할 수 있는 포화되거나 불포화된 안정한 비방향족 고리 구조를 나타낸다. 각각의 헤테로사이클은 하나 이상의 탄소원자와 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어진다. "헤테로시클릴" 또는 "헤테로사이클"은 안정한 비방향족 3 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 구조와 8 내지 11원 바이시클릭 헤테로시클릭 고리 구조를 포함한다. 헤테로시클릴 라디칼은 안정한 구조를 형성시키는 어떠한 고리내 탄소 또는 질소 원자에서 부착될 수 있다. 바람직한 헤테로사이클은 3 내지 7원 모노시클릭 헤테로사이클 (더욱 바람직하게는, 5 내지 7원 모노시클릭 헤테로사이클) 및 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로사이클을 포함한다. 그러한 군의 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 피라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥소피페리디닐, 옥소피롤리디닐, 옥소아제피닐, 아제피닐, 이속소졸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔릴, 디옥시닐, 옥사티올릴, 디티올릴, 설폴라닐, 디록사닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로푸로디히드로푸라닐, 테트라히드로피라노디히드로-푸라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로푸로푸라닐, 테트라히드로피라노푸란, 퀴누클리디닐 (1-아자바이시클로[2.2.2]옥타닐) 및 트로파닐 (8-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥타닐)을 포함한다.
Q 치환체를 목적으로 하는 경우에, 용어 "치환된 3-인돌릴"은 F, Cl, Br, I, -NR5R6, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 치환된 알킬, -(C3-C9) 시클로알킬, -(C3-C9) 치환된 시클로알킬, -0-(C1-C6) 알킬, -0-(C1-C6) 치환된 알킬, -0-(C3-C9) 시클로알킬, -O-(C3-C9)치환된 시클로알킬, -아릴, -아릴-(C1-C6) 알킬, -아릴-O-(C1-C6) 알킬, -O- 아릴, -O- (C1-C4) 알킬-아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -O-(C1-C4) 알킬-헤테로사이클, 및 -(S(=O)2)-(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 3-인돌릴기를 나타내며; 여기서, R5, R6은 독립적으로 수소, 및 -(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R7 치환체를 목적으로 하는 경우, 용어 "카르복실산기"는 형태 -O-C(=O)-(C1-C6) 알킬, -O-C(=O)-(C3-C9) 시클로알킬, -O-C(=O)-아릴, -0-C(=0)-헤테로아릴, -O-C(=O)-헤테로사이클, -O-C(=O)-(C1-C6) 알킬-아릴, -O-C(=O)-(C1-C6) 알킬-헤테로아릴, 또는 -O-C(=O)-(C1-C6) 알킬-헤테로사이클의 기를 나타낸다. "카르복실산기"에는 F, Cl, Br, I, -OH, -SH, -NR5R6, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)치환된 알킬, -(C3-C9) 시클로알킬, -(C3-C9)치환된 시클로알킬, -0-(C1-C6)알킬, -0-(C1-C6)치환된 알킬, -S-(C1-C6)알킬, -0-(C3-C9)시클로알킬, -0-(C3-C9)치환된 시클로알킬, -아릴, -O-아릴, -O-(C1-C4)알킬-아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -O-(C1-C4)알킬-헤테로사이클, -(S(=O)2)-(C1-C6)알킬, -NH-C(=NH)-NH2 (즉, 구아니도), -COOH, 및 -C(=O)-NR5R6로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 형태 -O-C(=O)-(C1-C6) 알킬, -O-C(=O)-(C3-C9) 시클로알킬, -O- C(=O)-아릴, -O-C(=O)-헤테로아릴, -O-C(=O)-헤테로사이클, -O-C(=O)-(C1-C6)알킬-아릴, -O-C(=O)-(C1-C6)알킬-헤테로아릴, 또는 -O-C(=O)-(C1-C6)알킬-헤테로사이클의 기가 포함되며, 여기서, 상기 R5 및 R6은 독립적으로 수소 및 -(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한 R7 치환체를 목적으로 하는 경우에, 용어 "아미노 카르복실산기"는 형태 NR5R6의 하나 이상의 독립적으로 선택된 아미노기를 지니는 하나 이상의 상기 치환체로 치환된 카르복실산기를 포함한 카르복실산기를 나타내며, 여기서 상기 R5 및 R6은 독립적으로 수소 및 -(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 가지 구체예에서, R7은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린 또는 이의 입체이성체 또는 라세미 혼합물을 포함한 알파 아미노 또는 이미노산이다. 본 발명의 또 다른 구체 예에서, R7은 L-알라닌, L-아르기닌, L-아스파라긴, L-아스파르트산, L-시스테인, L-글루타민, L-글루탐산, L-글리신, L-히스티딘, L-이소류신, L-류신, L-라이신, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-프롤린, L-세린, L-트레오닌, L-트립토판, L-티로신, L-발린으로 이루어진 군으로부터 선택된 알파 아미노 또는 이미노산이다.
R7 치환체를 목적으로 하는 경우, 용어 "펩티드"는 가수분해시에 각각 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노 또는 이미노산(예, 프롤린)을 방출시키는 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드 또는 펜타펩티드를 나타낸다. R7을 목적으로 하는 경우, 펩티드는 에스테르 연결을 통해서 분자의 잔여부분에 연결된다. 한 가지 구체 예에서, R7의 펩티드는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린 또는 이의 입체이성체 또는 라세미 혼합물을 포함한 알파 아미노 또는 이미노산으로 구성되며; 본 구체 예의 더욱 바람직한 구체 예에서, 에스테르 연결에 관련되는 카르복실기는, 측쇄 카르복실에 반대되는, 펩티드의 카르복실 말단 COOH기이다. 본 발명의 또 다른 구체 예에서, R7은 L-알라닌, L-아르기닌, L-아스파라긴, L-아스파르트산, L-시스테인, L-글루타민, L-글루탐산, L-글리신, L-히스티딘, L-이소류신, L-류신, L-라이신, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-프롤린, L-세린, L-트레오닌, L-트립토판, L-티로신, 및 L-발린으로 이루어진 군으로부터 선택된 알파 아미노 또는 이미노산이며; 본 바람직한 구체 예의 더욱 바람직한 구체 예에서, 에스테 르 연결과 관련된 카르복실기는, 측쇄 카르복실과 반대되는, 펩티드의 카르복실 말단 COOH기이다.
1.2. 바람직한 화합물
바람직한 구체 예에는 Q가 아릴, 헤테로아릴, -O- 아릴, -S-아릴, -O-헤테로아릴, 및 -S-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, Q가 3-인돌릴 또는 치환된 3-인돌릴은 아닌 화학식(III), (IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 화합물이 포함된다. 다른 바람직한 구체 예에서, Q는 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴, -S-아릴, -O-헤테로아릴, 및 -S-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, R4가 수소, 시클로알킬, 또는 알킬이면, Q는 3-인돌릴 또는 치환된 3-인돌릴이 아니다. 또 다른 바람직한 구체 예에서, Q는 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴, -S-아릴, -O-헤테로아릴, 및 -S-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, R4가 수소, (C3-C4) 시클로알킬, 또는 (C1-C4)알킬인 경우, Q는 3-인돌릴 또는 치환된 3-인돌릴이 아니다. 또 다른 바람직한 구체 예에서, Q는 3-인돌릴 또는 치환된 3-인돌릴이며, 단 R4는 수소, 시클로알킬 또는 알킬은 아니다. 또 다른 바람직한 구체 예에서, Q 는 3-인돌릴 또는 치환된 3-인돌릴이고, 단, R4는 수소, (C3-C4) 시클로알킬, 또는 (C1-C4) 알킬은 아니다.
다른 바람직한 구체 예는 R4가 -CH2R7인 화학식(IIIa), (IVa), (IVb), (Va) 또는 (Vb)의 화합물을 포함한다. 이들 화합물은 R4가 H인 화학식(IIIa), (IVa), (IVb), (Va) 또는 (Vb)의 상응하는 화합물의 프로드러그 형태로서 작용할 수 있다. 이러한 프로드러그 형태는 가수분해에 의해서 분해되어 R4가 H인 상응하는 화합물을 방출시킨다. 가수분해는 후속된 가수분해시에 R4가 H인 화합물을 방출시키는 상응하는 히드록시메틸렌 유도체를 생성시키는 효소적 또는 비효소적 경로에 의해서 수행될 수 있다. 한 가지 그러한 바람직한 구체 예에서, R4는 -CH2R7(여기서, R7은 -O-P(=O)(OH)2, -O-P(=O)(-OH)(-O-(C1-C6)알킬), 또는 -O-P(=O)(-O-(C1-C6)알킬)2이다)이다. R7이 -O-P(=O)(-O-(C1-C6)알킬)2인 한 가지 구체 예에서, 알킬기는 독립적으로 선택된다. 또 다른 바람직한 구체 예에서, R4는 -CH2R7(여기서, R7은 카르복실산기 또는 아미노 카르복실산기이다)이다. 또 다른 바람직한 구체 예에서, R7은 펩티드이고; 더욱 바람직한 구체 예에서, 그러한 펩티드는 펩티드 쇄의 카르복실 말단 COOH기와 함께 형성된 에스테르 결합을 통해서 화합물의 잔여부분에 연결된다. R4가 -CH2R7이고 R7이 펩티드인 화학식(IIIa), (IVa), (IVb), (Va) 또는 (Vb)의 화합물의 다른 바람직한 별도의 독립적인 구체 예에서, 펩티드는 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드 또는 펜타펩티드일 수 있다. R7 작용성의 펩티드를 위한 바람직한 아미노산 조성은 상기되어 있다.
화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va) 또는 (Vb)의 화합물의 구체 예는 X가 -(NR8)-, S, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고, R8이 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)치환된 알킬, -(C3-C9)시클로알킬, -(C3-C9)치환된 시클로알 킬, 및 -O-(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다. 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va) 또는 (Vb)의 화합물의 다른 구체 예는 X is -CH2-인 화합물을 포함한다. 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va) 또는 (Vb)의 화합물의 또 다른 구체 예에서, X는 산소(O)이다. 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va) 또는 (Vb)의 화합물의 또 다른 구체 예에서, X는 황(S)이다. 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va) 또는 (Vb)의 화합물의 또 다른 구체 예에서, X는 -(NR8)-이고, R8은 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)치환된 알킬, -(C3-C9)시클로알킬, -(C3-C9)치환된 시클로알킬, 및 -0-(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 바람직한 구체 예는 Q가 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴기인 화학식(IIIa)의 화합물을 포함한다. 화학식(IIIa)의 화합물의 4 가지의 또 다른 바람직한 구체 예에서, Q는 치환되거나 치환되지 않은 모노시클릭 헤테로아릴기, 치환되거나 치환되지 않은 바이시클릭 헤테로아릴기, 바이시클릭 헤테로아릴기가 인돌릴기 또는 치환된 인돌릴이 아님을 조건으로 하는 치환되거나 치환되지 않은 바이시클릭 헤테로아릴기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 트리시클릭 헤테로아릴기이다. 임의의 치환체는, 존재하는 경우, 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴, -S-아릴, -O-헤테로아릴, 및 -S-헤테로아릴로 열거되는 치환체로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 바람직한 구체 예에는 Q가 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴기인 화학식(IVa), (IVb), (Va) 또는 (Vb)의 화합물이 포함된다. 화학식(IVa), (IVb), (Va) 또는 (Vb)의 화합물의 4 가지의 또 다른 바람직한 구체 예에서, Q는 치환되거나 치환되지 않은 모노시클릭 헤테로아릴기, 치환되거나 치환되지 않은 바이시클릭 헤테로아릴기, 바이시클릭 헤테로아릴기가 인돌릴기이 아님을 조건으로 하는 치환되거나 치환되지 않은 바이시클릭 헤테로아릴기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 트리시클릭 헤테로아릴기이다. 더욱 바람직한 구체예에서, Q는 치환되거나 치환되지 않은 질소-함유 헤테로아릴기이다. 관련된 구체 예에서, Q는 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴이다. 임의의 치환체는, 존재하는 경우, 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴, -S-아릴, -O-헤테로아릴, 및 -S-헤테로아릴로 열거되는 치환체로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 바람직한 구체 예는 라세미 혼합물을 포함한 화학식(IVa) 및 (IVb)의 화합물의 혼합물을 포함한다. 또 다른 바람직한 구체 예에서, 화학식(IVa) 및 (IVb)의 화합물은 (±)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온의 분리 거울상이성체이다. 본 구체 예에서, (±)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온의 제제는 출발물질 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 및 인돌-3-아세타미드로 시작하는 혼합물로서 제조된다. 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린은 실시예 1, 단계 1 내지 5에 기재된 바와 같이 5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일) 옥소아세트산 메틸 에스테르로 전환된다. 5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일) 옥소아세트산 메틸 에스테르는 실시예 1, 단계 6에 기 재된 바와 같이 인돌-3-아세타미드와 반응하여, 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤-2,5-디온을 생성시킨다. (±)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온의 혼합물은 이어서 과정 B를 이용한 실시예 2에 기재된 바와 같이 촉매 수소화에 의해서 제조된다.
본 발명의 바람직한 구체 예는 또한 라세미 혼합물을 포함한 화학식(Va) 및 (Vb)의 화합물의 혼합물을 포함한다. 또 다른 바람직한 구체 예에서, 화학식(Va) 및(Vb)의 화합물은 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온의 별도의 거울상이성체이다. 본 구체 예에서, 화합물은 상기된 바와 같이 먼저 (±)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온을 제조함으로써 혼합물로서 제조된다. 시스 화합물의 혼합물을 이어서 3차-부탄올중의 칼륨 3차-부톡시드와 반응시켜 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온을 실시예 3에 기재된 바와 같이 수득한다.
라세미 혼합물의 결정상 형태 및 각각의 이성체의 결정상 형태를 포함한 본 발명의 화합물의 모든 입체이성체가 혼합물 형태 또는 순수한 형태 또는 실질적으로 순수한 형태로 고려되고 있다. 본 발명에 따른 화합물의 정의는 모든 가능한 입체이성체(예, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 더욱 특히, 정의는 특정된 활성을 지니는 라세미 형태 및 분리된 광학 이성체를 포함한다. 라세미 형태는 물리적인 방법, 예컨대, 부분입체이성체의 분별 결 정화, 분리 또는 결정화, 키랄 컬럼 크로마토그래피 또는 초임계 액체 크로마토그래피에 의한 분리에 의해서 분리될 수 있다. 각각의 광학 이성체는 통상의 방법, 예컨대, 광학적 활성 산과의 염 형성에 이어지는 결정화에 의해서 라세미 혼합물로부터 얻을 수 있다. 추가로, 모든 기하 이성체, 예컨대, 이중결합에서의 E- 및 Z-배열도 달리 언급되지 않는 한 본 발명의 범위내에 있는 것이다. 본 발명의 특정의 화합물은 토토머 형태로 존재할 수 있다. 화합물의 모든 그러한 토토머 형태는 달리 언급되지 않는 한 본 발명의 범위내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명은 또한 유사체 또는 유도체의 하나 이상의 레지오이성체 혼합물(regioisomeric mixture)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "염"은 약제학적으로 허용되는 염이고, 히드로클로라이드, 히드로브로미드, 포스페이트, 설페이트, 히드로진 설페이트, 알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 락테이트, 및 타르트레이트를 포함한 산부가염; 알칼리 금속 양이온, 예컨대, Na+, K+, Li+, 알칼리 토금속염, 예컨대, Mg 또는 Ca, 또는 유기 아민염을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대사물"은 생체내에서 본 발명의 화합물과 유사한 활성을 나타내는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체 또는 유도체의 대사 생성물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "프로드러그"는 하나 이상의 프로-잔기(pro-moiety), 예컨대, 아미노산 잔기 또는 다른 수용성 잔기에 공유 결합된 본 발명의 화합물을 의 미한다. 본 발명의 화합물은 가수분해성, 산화성 및/또는 효소적 방출 메카니즘을 통해서 프로-잔기로부터 방출될 수 있다. 한 가지 구체 예에서, 본 발명의 프로드러그 조성물은 증가된 수용성, 개선된 안정성 및 개선된 약동학적 특징의 추가 이점을 나타내고 있다. 프로-잔기는 요구된 프로드러그 특성을 얻도록 선택될 수 있다. 예를 들면, 프로-잔기, 예를 들어, 아미산 잔기 또는 그 밖의 수용성 잔기, 예컨대, R4내의 포스페이트는 용해성, 안정성, 생체이용성, 및/또는 생체내 전달 또는 흡수를 기초로 하여 선택될 수 있다.
2. 피롤로퀴놀리닐 -피롤-2,5- 디온 및 피롤로퀴놀리닐 - 피롤리딘 -2,5- 디온의 합성
보호기의 사용을 포함한 유기 분자의 제조를 위한 표준 합성 방법 및 과정 및 작용기 변형 및 조작방법은 관련 과학 문헌 또는 본 분야의 표준 참조 교재로부터 이해할 수 있다. 어떠한 하나 또는 몇 가지의 문헌으로 제한되는 것은 아니지만, 인정되는 유기합성 참조 교재에는 교재[Smith, M. B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th ed.; John Wiley & Sons: New York, 2001; and Greene, T. W.; Wuts, P.G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd; John Wiley & Sons: New York, 1999]가 포함된다. 이하의 합성 방법의 설명은 이로 한정되는 것은 아니지만 본 발명의 화합물의 제조에 대한 일반적인 과정을 예시하는 것이다.
2.1 R4 가 수소인 피롤로퀴놀리닐 -피롤-2,5- 디온 및 피롤로퀴놀리닐 - 피롤리딘 -2,5-디온의 합성을 위한 일반적인 과정
본 발명은 화학식(IIIa), (IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 화합물을 제공한다. 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va), 및 (Vb)의 화합물의 제조는 화학식(I)의 5,6 -디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)옥소아세트산 에스테르를 화학식(II)의 아미드와 반응시켜 도식 1에 도시된 바와 같은, R4가 수소인 화학식(IIIa)의 화합물을 포함한 화학식(III)의 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온을 형성시킴을 시작으로 일련의 반응에 의해서 달성될 수 있다.
도식 1
Figure 112007063700917-PCT00005
2.1.1. R4 가 수소인 화학식(III)의 3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로 [3,2,1- ij ] 퀴놀린-1-일)- 4(1H-인돌-3-일)피롤 -2,5- 디온의 합성
R4가 수소인 화학식(IIIa)의 화합물을 포함한 화학식(III)의 화합물을 생성시키기 위한 화학식(I)의 에스테르와 화학식(II)의 화합물의 축합은 염기의 존재하에 이로 한정되는 것은 아니지만 테트라히드로푸란 (THF), 테트라히드로피란, 디에틸 에테르 등을 포함한 어떠한 적합한 무수 극성 비양성자성 용매중에서 수행된다. 반응을 위해서는, 화학식(I)의 적합한 에스테르는, 이로 한정되는 것은 아니지만, R9가 (C1-C4) 알킬기인 알킬 에스테르를 포함하며, 바람직한 에스테르는 메틸 및 에틸 에스테르를 포함한다. 반응에 적합한 염기는, 이로 한정되는 적은 아니지만, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, 및 3차-부탄올의 알칼리 금속염을 포함한 저분자량 알킬 알코올의 알칼리 금속염을 포함한다. 저분자량 알킬 알코올의 바람직한 알칼리 금속염은 나트륨 및 칼륨 염을 포함하며, 칼륨 3차-부톡시드(tBuOK)가 바람직한 염기이다. 전형적으로는 반응은 0℃에서 2 시간 동안 수행되지만, 시간과 온도 둘 모두 화학식(I) 및 (II)의 화합물상에 존재하는 특정의 치환체, 및 사용되는 용매에 따라서 변경될 수 있다. 반응 온도는 -78℃ 내지 37℃로 다양하며, 바람직하게는 -35℃ 내지 25℃이거나, 더욱 바람직하게는 -15℃ 내지 10℃이다. 반응 시간은 이용되는 온도에 역으로 일반적으로 다양할 것이며, 약 15분 내지 24 시간의 적합한 시간이 이용될 수 있고, 더욱 바람직하게는, 30 분 내지 12 시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 6 시간이 이용될 수 있다.
2.1.2. R4 가 수소인 화학식( IVa ), ( IVb ), (Va) 및 ( Vb )의 화합물의 제조
화학식(IVa), (IVb), (Va) 및 (Vb)를 지니는 상응하는 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온을 생성시키기 위한 R4가 수소인 화학식(III) 및 (IIIa)의 화합물의 환원은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 아연-수은에 의한 환원(과정 A), 촉매 수소화(과정 B), 및 메탄올중의 마그네슘에 의한 환원(과정 C)를 포함한 다양한 과정을 이용함으로써 수행될 수 있다. 도식 1에서 도시하고 있는 바와 같이, 선택된 환원 반응 및 조건에 따라서, 반응은 주로 화학식(IVa) 및(IVb)의 화합물, 주로 화학식(Va) 및 (Vb)의 화합물, 또는 다르게는 화학식(IVa), (IVb), (Va) 및 (Vb)의 화합물의 혼합물을 생성시킬 것이다.
화학식(IVa), (IVb), (Va) 및 (Vb)의 화합물의 혼합물은 화학식(III) 또는 (IIIa)의 화합물을 아연-수은 환원제로 직접 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 일반적으로 Zn 분말을 HgCl2 탈이온수와 혼합하고 HCl로 산성화시킴으로써 제조된 환원제로 수행된다. 건조 후에, 고형 환원제(아연-수은)는 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤-2,5-디온의 환원을 위한 실시예 2, 과정 A에 기재된 바와 같이 무수 HCl 가스 대기하에 환류 무수 에탄올 중에서 화학식(III) 또는 (IIIa)의 화합물을 환원시키기에 적합하다.
피롤리딘-2,5-디온을 제조하는 또 다른 방법은 주로 화학식(IVa) 및 (IVb)의 (±)-시스 피롤리딘-2,5-디온으로 이루어진 혼합물을 생성시키는 촉매 수소화이다. 화학식(III) 또는 (IIIa)의 화합물의 촉매 수소화는 1기압의 수소하에 48시간 동안 귀금속 촉매상의 무수 알코올중에서 수행될 수 있다. n-프로필 알코올, 이소프로필 알코올, 에탄올 또는 메탄올을 포함한 다양한 저분자량 알킬 알코올이 환원을 수행하는데 사용될 수 있다. 바람직하게는 알코올은 에탄올 또는 메탄올이며, 가장 바람직하게는 메탄올이다. 목탄상 귀금속 촉매(예, 백금, 팔라듐, 로듐, 루테늄 등)가 화학식(III) 또는 (IIIa)의 화합물의 환원에 바람직하다. 더욱 바람직한 구체 예에서, 귀금속 촉매는 활성탄상의 팔라듐이다. 실온(25℃)에서 1 기압의 수소하에 12 내지 28 시간 동안 화학식(IIIa) 또는 (III)의 화합물을 환원시키는 것이 일반적으로 피롤리딘-2,5-디온의 제조에 적합하지만, 수소의 압력, 반응시간 및 반응 온도는 다양할 수 있다. 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤-2,5-디온의 촉매 수소화는 실시예 2, 과정 B에 기재되어 있다.
화학식(IIIa) 또는 (III)의 피롤-2,5-디온은 무수 알코올중에서 금속 환원제에 의해서 환원됨으로써 화학식(Va) 또는 (Vb)의 화합물의 혼합물을 생성하도록 환원될 수 있다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼슘 및 마그네슘이며, 마그네슘이 더욱 바람직한 금속 환원제이다. 반응은 전형적으로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된 알코올중에서 마그네슘 조각(magnesium turning)과 함께 화학식(III) 또는 (IIIa)의 화합물을 환류시킴으로써 불활성 질소 대기하에 30분 내지 2 시간 동안 수행된다. 바람직한 구체 예에서, 본 반응은 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온의 제조를 위한 실시예 2, 과정 C에 기재된 바 와 같은 메탄올 중에서 약 40분 동안 수행된다.
시스 형태의 피롤리딘 고리 치환체를 지니는 화학식(IVa) 및/또는 (IVb)의 화합물은 치환체가 트랜스 형태인 화학식(Va) 및 (Vb)의 화합물의 혼합물로 전환시키거나, 극성 양성자성 용매중의 염기로 처리함으로써 화학식(IVa), (IVb), (Va) 및 (Vb)의 모든 4 가지의 이성체의 혼합물로 전환될 수 있다. 전형적으로는 반응은 알코올 용매중의 (C1-C4)알킬 알코올의 알칼리 금속염(예, 메탄올중의 나트륨 또는 칼륨 메톡시드, 에탄올중의 나트륨 또는 칼륨 에톡시드, 3차-부탄올중의 나트륨 또는 칼륨 3차-부톡시드)을 사용하며, 3차-부탄올중의 칼륨 3차-부톡시드가 바람직한 알칼리 금속염 및 용매 혼합물이다. 반응은 일반적으로는 0℃ 내지 반응혼합물의 환류온도에서 4 내지 48 시간 동안 수행된다. 더욱 바람직한 구체 예에서, 반응은 실온(25℃) 내지 혼합물의 환류 온도에서 8 내지 24 시간 동안 수행되며, 더욱 바람직하게는 반응은 약 50℃에서 3차-부탄올중의 칼륨 3차-부톡시드의 혼합물중에서 약 16 시간 동안 수행된다. 짧은 반응시간 및 낮은 온도가 화학식(IVa) 및/또는 (IVb)의 화합물을 여전히 함유하는 혼합물의 형성에 유리하다.
2.1.3. 화학식(III), ( IIIa ), ( IVa ), ( IVb ), (Va) 및 ( Vb )의 화합물내로 아릴 또는 헤테로아릴 치환체의 도입
화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va) 및 (Vb)의 화합물의 방향족 고리상으로 추가의 치환된 및 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴의 도입은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴 붕소산을 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va) 및 (Vb)의 화합물의 방향족 할로겐 치환체와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 본 반응은 전형적으로는 아릴 또는 헤테로아릴 브로미드 또는 요오디드, 더욱 바람직하게는 아릴브로미드 또는 헤테로아릴브로미드를 지니는 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va) 또는 (Vb)의 화합물과 아릴 또는 헤테로아릴 붕소산의 혼합물을 테트라키스트리페닐포스핀의 존재하에서 5부의 톨루엔, 5부의 에탄올, 1부의 포화된 NaHCO3 및 2부의 물로 이루어진 용매 혼합물 중에서 100℃로 질소하에 5 시간 동안 가열함으로써 수행될 수 있다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 바람직한 구체 예에서, 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va) 또는 (Vb)의 화합물의 할로겐화된 화합물은 Q 치환체 상으로의 붕소산으로 나타내는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기의 도입을 유도하는 아릴 또는 헤테로아릴기 Q 작용성 상에 할로겐을 지닌다. 더욱 바람직한 구체 예에서, Q 작용성은 브롬화된 방향족 또는 헤테로방향족 Q 작용성이다. 또 다른 바람직한 구체 예에서, 붕소산과 반응된 할로겐화된 Q 작용성은 할로겐화된 3-인돌릴이다. 실시예 31 내지 34는 Q가 브롬화된 3-인돌릴인 브롬화된 Q 작용성을 이용하는 화학식(Va) 및 (Vb)의 화합물내로의 치환된 및 비치환된 방향족기의 도입을 기재하고 있다.
2-티에닐붕소산, 3-티에닐붕소산, 및 2-나프틸붕소산을 포함하는 방향족 및 헤테로방향족 붕소산은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))를 포함한 많은 시판 공급원으로부터 입수할 수 있다. 또한, 방향족 및 헤테로방향족 붕소산 은 n-부틸리튬의 존재하의 트리이소프로필 보레이트와의 반응에 이어서 HCl 수용액에 의한 켄칭에 의해서 상응하는 아릴 또는 헤테로아릴 브로미드로부터 제조될 수 있다. [참조예: W. Li, et. al, J. Organic Chem . 67: 5394-97 (2002) and C. M. Marson, et, al, Tetrahedron 59: 4377-81 (2003)].
2.1.4. R4 가 - CH 2 R7 인 화학식(III), ( IIIa ), ( IVa ), ( IVb ), (Va) 및 ( Vb )의 화합물의 제조
R4가 수소인 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va) 또는 (Vb)의 화합물은 R4가 -CH2R7인 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va) 또는 (Vb)의 화합물로 전환될 수 있다. 전환은 도식 2에 도시된 부분 구조로 나타낸 바와 같은 화합물의 히드록시메틸렌 유도체의 제조로 시작된다.
도식 2
Figure 112007063700917-PCT00006
히드록시메틸렌 유도체의 제조는 R4가 H인 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va) 또는 (Vb)의 화합물을 테트라히드로푸란 (THF)중에서 수성 포름알데히드와 반응시킴으로서 수행된다. 전형적인 반응 조건은 반응물을 실온에서 14 내지 16 시간 동안 교반하면서 동일한 양의 THF와 물중의 37% 포름알데히드를 사용한다. 반응시간과 온도는 1 시간에서 48시간으로 다양할 수 있으며, 온도는 0℃ 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 10℃ 내지 37℃일 수 있다. 반응이 완결되면, 반응물을 물과 유기 용매, 전형적으로는 에틸 아세테이트에 분배시킨다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고, 요구되는 실리카겔상의 크로마토그래피에 가하여 히드록시메틸렌 생성물을 수득한다. 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린 -1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온, 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2, 1 -ij]퀴놀린-1-일)-1-히드록시메틸-4-(1H-인돌-3-일)-피롤리딘-2,5-디온의 히드록시메틸렌 유도체의 제조방법이 실시예 56, 단계 1에 기재되어 있다.
R4가 -CH2R7 이고 R7이 포스페이트 (-0-P(=O)(OH)2), 모노알킬 포스페이트 (예, -O-P(=O)(-OH)(-O-(C1-C6)알킬)), 디알킬 포스페이트 (예, -O-P(=O)(-0-(C1-C6)알킬)2), 모노벤질포스페이트 에스테르 (-O-P(=O)(-OH)(-O-(CH2)-페닐)), 또는 디벤질포스페이트 에스테르 (-O-P(=O)(-O-(CH2)-페닐)2)인 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va) 또는 (Vb)의 화합물은 인산 화합물과 히드록시메틸렌 유도체 사이의 포스페이트 에스테르 결합의 형성에 적합한 어떠한 반응에 의해서 요구된 히드록시메텔렌 유도체와 적합하게 치환된 인산으로부터 제조될 수 있다. 바람직한 방법에서, 포스페이트 에스테르의 형성은 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va) 또는 (Vb)의 화합물의 히드록시메틸렌 유도체를 적합하게 보호된 포스포르아미데이트와 반응시킨 다음 탈보호시킴으로서 수행된다. 요구된 포스포르아미데이트와의 반응은 전형적으로는 무수 THF중의 실온에서 수행된다. 포스포르아미데이트의 첨가 후에, 반응물은 테트라졸(아세토니트릴중의 3%)로 처리되고 5 분 내지 1 시간 동안 교반되며, 그 후에, 반응물은 -78℃로 냉각된다. 냉각된 반응물을 m-클로로퍼벤조산으로 처리하고, -78℃에서 5분 동안 교반한 후에, 반응물을 실온으로 가온하고 5분 동안 더 교반시킨다. 용매를 제거한 후에, 생성물을 에틸 아세테이트 헥산을 사용하는 플래시 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제시킨다. 보호기를 적합한 탈보호 반응에 의해서 제거한다. 사용된 포스포르아미데이트가 디벤질포스포르아미데이트인 경우, 벤질 보호기는 실온의 1기압 수소 하에 Pd/C상의 화합물의 수소화에 의해서 제거될 수 있다. 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-1-히드록시메틸-4-(1H-인돌-3-일)-피롤리딘-2,5-디온로부터의 인산 모노-[3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-피롤리딘-1-일메틸] 에스테르의 제조는 실시예 56, 단계 2 내지 3에 기재되어 있다.
R7이 카르복실산기 또는 아미노 카르복실산기인 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va) 또는 (Vb)의 화합물은 에스테르 결합의 형성에 적합한 조건하에서 요구된 히드록시메틸렌 유도체를 카르복실산 또는 아미노 카르복실산(아미노산)과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. DCC (디시클로헥실카르보디이미드), HBTU (0-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), 또는 BOP ((벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트)를 포함한 다양한 탈수제를 사용하여 에스테르 결합의 형성을 유도할 수 있다. 바람직한 구체 예에서, 반응은 무수 THF중에서 HBTU 및 DIEPA (N,N-디이소프로필에틸아민)의 존재하에 실온에서 10 시간 내지 24 시간 동안 수행된다. 탈수 반응이 완결된 후에, 용매를 감압하게 제거하고 화합물을 유기 용매(예, 에틸 아세테이트)중에 취하고 물로 세척한다. 유기층을 건조시키고 요구되는 경우 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
R7이 아미노 카르복실산기인 경우, 아미노 카르복실산기를 도입하기 위한 출발 물질은 적합하게 보호된 아민을 포함해야 한다. 카르보벤질옥시-보호된 아민을 포함한 다양한 적합한 아민-보호기가 유리하게 사용될 수 있다(예, 반응은 N-카르보벤질옥시 글리신 또는 N-카르보벤질옥시 알라닌 등을 사용한다). 후속된 탈보호는 유리 생성물을 생성시킨다. 사용된 보호기가 카르보벤질옥시인 경우, 탈보호는 메탄올에 현탁된 아민 보호된 생성물을 목탄상 팔라듐(Pd/C)의 존재하의 1 기압의 수소하에서 1 내지 3 시간 동안 실온에서 에틸 아세테이트중의 HCl(4M)로 처리함으로써 수행될 수 있다. 실시예 58 내지 60은 R7이 카르복실산기 또는 아미노 카르복실산기인 화합물의 제조를 기재하고 있다.
R7이 펩티드인 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va) 또는 (Vb)의 화합물은 요구된 히드록시메틸렌 유도체를 유리 카르복실기를 지니는 펩티드와 커플링 시켜서 에스테르 결합을 형성시킴으로써 제조될 수 있다. 에스테르 결합중의 히드록시메틸렌기와 펩티드의 카르복실 작용성의 연결은 예를 들어 통상의 N-보호기로 보호된 유리 아민기를 지니는 적합하게 보호된 펩티드를 사용함으로써 수행될 수 있다. 에스테르 결합의 형성에 적합한 조건은 탈수제, 예를 들어, R4가 -CH2R7이고 R7이 카르복실산기 또는 아미노 카르복실산기인 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va) 또는 (Vb)의 화합물의 화합물을 제조하는데 기재된 탈수제를 사용하는 조건을 포함한다.
2.1.5. R4 가 -( C 1 - C 6 ) 알킬인 화학식(III), ( IIIa ), ( IVa ), ( IVb ), (Va) 및 (Vb)의 화합물의 제조
R4가 -(C1-C6)알킬인 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va) 또는 (Vb)의 화합물은 R4가 H인 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va) 또는 (Vb)의 화합물을 할라이드가 Cl, Br 또는 I인 (C1-C6)알킬 할라이드와 적합한 염기의 존재하에 실온에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 염기는 유기 염기, 예컨대, 칼륨 3차-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 및 무기 염기, 예컨대, KOH, NaOH 및 K2CO3를 포함한다. 적합한 용매는 극성 비양성자성 용매, 예컨대, DMSO, THF, 디옥산 또는 그 밖의 에테르, 또는 DMF를 포함한다. 또 다른 구체 예에서, R4가 H인 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va) 또는 (Vb)의 화합물은 유기 또는 무기 염기와 반응하여 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va) 또는 (Vb)의 화합물의 컨주게이트 염기를 생성기키고, 컨주게이트 염기는 이어서 알킬할라이드와 반응한다. 알킬기가 화학식(III) 또는 (IIIa)의 화합물내로 도입되는 경우, 생성되는 알킬화된 화합물은 단락 I(b)(1)에서 기재된 바와 같은 환원반응을 이용함으로써 환원되어 화학식(IVa) 및 (IVb), (Va) 및 (Vb)의 화합물 또는 화학식(IVa), (IVb), (Va) 및 (Vb)의 화합물의 혼합물을 생성시킨다. 실시예 61은 알킬화제로서 요오도메탄을 사용한 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1-메틸인돌-3-일)-1-메틸 피롤-2,5-디온의 제조 및 (±)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(l-메틸인돌-3-일)-1-메틸 피롤리딘-2,5-디온을 생성시키기 위한 촉매 수소화에 의한 이의 환원을 기재하고 있다.
R4가 -(C1-C6)알킬인 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va) 또는 (Vb)의 화합물은 R4가 H인 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va) 또는 (Vb)의 요구된 화합물을 디에틸조디카르복실레이트(DEAD) 및 트리페닐포스핀의 존재하에 (C1-C6) 알킬 알코올과 반응시킴으로서 제조될 수 있다. [참조예: Mitsunobu, O.; Wade, M.; Sano, T. J. Am Chem . Soc. 94: 694 (1972); Hughes, D. L., Organic Reactions, 42; 335-656(1992)]. 반응은 테트라히드로푸란 (THF), 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 및 벤젠을 포함한 다양한 용매중에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 용매는 THF이다.
2.1.6. 화학식(III), ( IIIa ), ( IVa ), ( IVb ), (Va) 및 ( Vb )의 화합물의 분리
화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va) 또는 (Vb)의 화합물 구조를 지니는 각각의 생성물의 분리가 요구되는 경우, 생성물은 하나 이상의 크로마토그래피 매질상에서 크로마토그래피에 의해서 분리될 수 있다. 크로마토그래피는 제조 스케일 또는 분석 스케일로 수행되어 샘플중에 존재하는 생성물 및 그 순도를 측정할 수 있다. 이로 한정되는 것은 아니지만, 실리카, 역상, 이온 교환, 키랄 크로마토그래피 매질, 또는 이의 어떠한 조합을 포함한 어떠한 적합한 크로마토그래피 매질이 분리에 유리하게 사용될 수 있지만, 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va) 및 (Vb)를 지니는 생성물의 분리를 위한 특이적 크로마토그래피 매질 및 조건의 적합성은 화합물상에 존재하는 치환체에 좌우될 것이다. 바람직한 구체 예에서, 크로마토그래피 분리는 HPLC를 사용함으로써 수행된다. 다른 바람직한 구체 예에서 분리는 초임계 액체 크로마토그래피를 사용함으로써 수행된다. 초임계 유체 크로마토그래피가 사용되는 경우, CO2, 또는 아세토니트릴 (ACN), 메탄올, 에탄올, 이소프 로판올, 또는 헥산을 포함한 그 밖의 용매와의 CO2의 혼합물이 바람직한 이동상이며, CO2와 메탄올의 혼합물이 가장 바람직하다. 이로 한정되는 것은 아니지만, 키랄셀(ChiralCel) OA, OB, OD, 또는 OJ; 키랄팩(ChiralPak) AD 또는 AS; 시클로본드(Cyclobond) I, II, 또는 III; 및 키로바이오틱(Chirobiotic) T, V, 및 R 매질를 포함한 다양한 크로마토그래피 매질(고정상)이 초임계 유체 크로마토그래피에 사용될 수 있다.
더욱 바람직한 구체 예에서, 생성물이 화학식(IVa), (IVb), (Va) 또는 (Vb)의 각각의 이성체인 경우에, 둘 이상의 이성체 형태를 함유하는 혼합물은 키랄 매질상의 초임계 액체 크로마토그래피를 사용함으로써 분리될 수 있다. 하나 이상의 바람직한 구체 예에서, 분리는 CHIRALPAK® AD 컬럼 (Daicel (U.S.A.) Inc. Fort Lee, NJ)상에서 수행된다. 그러한 구체 예에서, 생성물은 메탄올과 아세토니트릴의 혼합물, 또는 아세토니트릴중의 AD 컬럼에 적용되며, 컬럼은 후속하여 CO2(65%)중의 35% 메탄올로 용리된다. CHIRALPAK® AD 컬럼상의 3(R),4(S)-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온 및 3(S),4(R)-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온의 분리는 실시예 4에 기재되어 있다. (+) 트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온 및 (-) 트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온의 분리는 실시예 5에 기재되어 있다.
화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va) 또는 (Vb)의 화합물의 각각의 라세미 형태는 물리적인 방법, 예를 들어, 부분입체이성체 유도체의 분별결정 또는 결정화에 의해서 분리될 수 있다. 또한, 각각의 광학 이성체는 통상의 방법, 예를 들어, 광학적 활성 산과의 염형성, 적절한 경우, 이에 이어진 결정화에 의해서 라세미 혼합물로부터 수득될 수 있다.
2.2. Y가 결합인 화학식(I) 및 (II)의 화합물의 제조.
화학식(III) 및 (IIIa)의 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온의 합성에 사용되는 화학식 (I) 및 (II)의 화합물은 구매할 수 있거나 이하 기재된 경로와 같은 다양한 합성 경로를 통해서 수득할 수 있다.
2.2.1. Y가 결합인 화학식(I)의 화합물의 제조
화학식(I)의 화합물은 X가 -(CH2)-, -(NR8)-, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고, R8이 수소, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 치환된 알킬, -(C3-C9) 시클로알킬, -(C3-C9) 치환된 시클로알킬, 및 -O-(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, m이 1 또는 2인 상응하는 화학식(A)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 예시적인 화학식(A)의 화합물은 1,2,3,4-테트라 히드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살린, 3,4-디히드로-2H-벤조 [1,4] 옥사진, 3,4-디히드로-2H-벤조 [1,4] 티아진, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조 [b] 아제핀, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4] 디아제핀, 6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐, 또는 2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b][1,4]티아제핀)을 포함한다. 제조는 화학식(A)의 화합물을 상 응하는 화학식(B)의 3-치환된-2-옥소프로피온산에틸 에스테르로 전환시킴으로써 시작된다. 화학식(B)의 에틸 에스테르는 사이클화되어 화학식(C)의 화합물을 형성시키고, 이는 유리산(D)로 전환되고, 이는 탈카르복실화되어 요구되는 트리사이클릭 생성물(E)를 생성시킨다. 트리사이클릭 생성물(E)의 옥살릴 클로라이드와의 후속 반응 및 알코올성 염기중에서의 후처리는 상응하는 화학식(I)의 화합물을 생성시킨다. 도식 3은 화학식(A)의 화합물로 시작하는 반응 과정을 예시하고 있으며, 이러한 반응은 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 및 브로모에틸피루베이트 (3-브로모-피루브산 에틸 에스테르)로부터 화학식(I)의 5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일) 옥소아세틱 메틸 에스테르의 제조를 위한 실시예 1, 단계 1 내지 5에 추가로 예시되어 있다.
도식 3의 일련의 반응을 통해서 화학식(A)의 화합물을 화학식(I)의 화합물로 전환시키기 위한 일부 적합한 조건이 본원에 기재되어 있다. 화학식(A)의 화합물은 무수 에테르, 예컨대, THF중의 브로모에틸 피루베이트로 실온에서 약 24 시간 동안 처리함으로써 화학식(B)의 상응하는 3-치환된-2-옥소프로피온산에틸 에스테르로 전환될 수 있다. 약 125℃에서 30분 내지 2 시간 동안, 바람직하게는 1 시간 동안 2-메톡시에탄올중의 무수 MgCl2로 화학식(B)의 3-치환된-2-옥소프로피온산에틸 에스테르를 처리하면 화학식(C)의 상응하는 트리시클릭 카르복실산 에스테르가 형성된다. 화학식(D)의 유리 산으로의 이러한 화합물의 후속 전환은 수성 염기중의 가수분해에 의해서 수행될 수 있다. 바람직한 구체 예에서, 반응은 이로 한정되는 것은 아니지만 NaOH 또는 KOH를 포함하는 수성 염기중에서 보조용매로서 알코올의 존재하에 수행된다. 바람직한 알코올 보조 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 및 이소프로판올을 포함하며, 에탄올이 더욱 바람직한 보조 용매이다. 반응은 전형적으로는 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열함으로써 수행되지만, 반응 시간 및 온도는 필요에 따라서 다양할 수 있다. 화학식(D)의 화합물의 산화성 탈카르복실화는 방향족 산의 탈카르복실화에 적합한 다양한 과정에 의해서 수행될 수 있다. 바람직한 구체 예에서, 화학식(D)의 화합물의 탈카르복실화는 유리산을 퀴놀론중의 구리-아크롬산염(CuO-Cr2O3)과 함께 약 2 시간 동안 가열하여 화학식(E)의 탈카르복실화된 생성물을 생성시킴으로써 수행된다. 화학식(I)의 화합물로 화학식(E)의 화합물의 전환은 옥살릴 클로라이드와 반응시킨 다음 무수 알코올 및 알코올의 알칼리 금속염, 바람직하게는 나트륨 메톡시드, 또는 나트륨 에톡시드의 혼합물로 처리함으로써 수행될 수 있다. 옥살릴 클로라이드를 화학식(E)의 화합물과 반응시키는 것은 전형적으로는 에테르를 포함하는 무수 극성 비양성자성 용매중에서 약 -78℃ 내지 약 10℃의 온도에서 수행된다. 바람직한 구체 예에서, 반응은 용매로서 에테르를 사용하는 약 -25℃ 내지 약 5℃의 온도에서 수행된다. 더욱 바람직한 구체 예에서, 반응은 0℃에서 수행된다. 반응을 수행하는 바람직한 용매는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 테트라히드로푸란 (THF), 테트라히드로피란, 및 디에틸 에테르 등을 포함한다.
도식 3. Y가 결합인 화학식(I)의 화합물의 제조
Figure 112007063700917-PCT00007
2.2.2. 화학식(II)의 화합물의 제조
치환된 아세타미드인 화학식(II)의 화합물은 구매할 수 있거나 시판중인 출발물질로부터 제조될 수 있다. 인돌-3-아세타미드, 2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)아세타미드, 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)아세타미드, 2-(4-히드록시-1H-인돌-3-일)아세타미드, 2-페닐아세타미드, 2-(4-메틸페닐)아세타미드, 4-히드록시페닐아세타미드, 4-히드록시페닐아세타미드, N-시클로펜틸-2-(4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀리닐)아세타미드, 2-페녹시아세타미드, 2-(2-메틸페녹시)아세타미드, 2-(4-플루오로페녹시)아세타미드, 2-(4-피리디닐)아세타미드, 및 2-[(4-클로로페닐)설파닐] 아세타미드를 포함한 시판중인 아세타미드는 시그마 알드리치 케미컬 컴퍼니를 포함한 많은 공급원(St. Louis Mo)으로부터 구매할 수 있다. 화학식(II)의 화합물은 이의 상응하는 유리산을 산 클로라이드로 전환시킨 다음 암모니아와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
2.3. 피롤로퀴놀리닐 - 피롤리딘 -2,5- 디온의 제조를 위한 추가 경로
상기된 바와 같은 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온을 제조하는 경로에 추가로, (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온으로 예시되는 화합물을 제조하는 추가의 경로가 실시예 62 내지 64에 기재되어 있다.
3. 치료 방법
본원에 사용된 용어 "대상"은 포유돌물, 예를 들어, 사람, 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 낙타일 수 있다. 바람직한 특징으로, 대상은 사람이다.
본원에 사용된 용어 "이를 필요로 하는 대상"은 세포 증식성 질환을 지니는 대상, 또는 전체 집단에 비해서 세포 증식성 질환의 발병 위험이 증가된 대상이다. 한 가지 특징으로, 이를 필요로 하는 대상은 전암 상태의 대상이다. 바람직한 특징으로, 이를 필요로 하는 대상은 암이다.
본원에 사용된 용어 "세포 증식성 질환"은 세포의 비조절된 또는 비정상 성장, 또는 이들 둘 모두가 암성이거나 암성이 아닐 수 있는 원하지 않은 상태 또는 질환의 발병을 유도할 수 있는 상태를 나타낸다. 한 가지 특징으로, 세포 증식성 질환은 비암성 상태, 예를 들어, 류머티스 관절염; 염증; 자가면역질환; 림프증식성질환; 말단비대증; 강직척추염(rheumatoid spondylitis); 골관점염; 통풍성, 그밖의 관절염 상태; 패혈증; 패혈성 쇼크; 내독소 쇼크; 그램-음성 패혈증; 독성 쇼크 증후군; 천식; 성인 호흡곤란증후군; 만성 폐쇄성 폐질환; 만성 폐렴; 염증성 장질환; 크론 질환(Crohn's disease); 건선; 엑제마(eczema); 궤양성 대장염; 췌장 섬유증; 간 섬유증; 급성 및 만성 신장 질환; 자극성 장증후군; 발열(pyresis); 재협착; 대뇌 말라리아; 졸중 및 허혈성 손상; 신경외상; 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease); 헌팅톤 질환(Huntington's disease); 파킨슨 질환(Parkinson's disease); 급성 및 만성 통증; 알레르기성 비염; 알레르기성 결막염; 만성 심부전; 급성 관상동맥 증후군(acute coronary syndrome); 카켁시아(cachexia); 말라리아; 나병; 리슈만편모충증(leishmaniasis); 라임 질환(Lyme disease); 라이터 증후군(Reiter's syndrome); 급성 윤활막염(acute synovitis); 근육 퇴행, 윤활낭염; 건염(tendonitis); 건초염(tenosynovitis); 추간판 헤르니아 증후군(herniated intervertebral disk syndrome), 추간판파열 증후군(ruptures intervertebral disk syndrome) 또는 추간판탈출 증후군(prolapsed intervertebral disk syndrome); 골화석증(osteopetrosis); 혈전증; 재협착; 규폐증; 폐육종; 골흡수질환, 예컨대, 골다공증; 이식편 대 숙주반응; 다발성 경화증; 루푸스; 섬유근 통; AIDS 및 그 밖의 바이러스성 질환, 예컨대, 헤르페스 조스터(Herpes Zoster), 헤르페스 실플렉스 (I) 또는 (II), 인플루엔자 바이러스 및 사이토메갈로바이러스; 및 당뇨병을 포함한다. 또 다른 특징으로, 세포 증식성 질환은 전암 또는 전암 상태를 포함한다. 또 다른 특징으로, 세포 증식성 질환은 암을 포함한다. 치료하고자 하는 다양한 암은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 유방암, 폐암, 결장암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 신장암, 간암, 뇌암, 흑색종, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 혈액종양, 및 림프종양, 및 원발성 종양 부위로부터 이격된 그 밖의 조직 또는 기관에서의 전이성 병변을 포함한다. 치료되는 암은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 육종, 암종, 및 선암종을 포함한다. 한 가지 특징으로, "전암 세포" 또는 "전암성 세포"는 전암 또는 전암성 상태인 세포 증식성 질환을 나타내는 세포이다. 또 다른 특징으로, "암 세포" 또는 "암성 세포"는 암인 세포 증식성 질환을 나타내는 세포이다. 측정을 위한 어떠한 재현 수단이 사용되어 암 세포 또는 전암 세포를 동정할 수 있다. 바람직한 특징으로, 암세포 또는 전암 세포는 조직 샘플(예, 생검 샘플)의 조직학적 분류(typing) 또는 그레이딩(grading)에 의해서 동정된다. 또 다른 특징으로 암 세포 또는 전암 세포는 적절한 분자 마커의 사용을 통해서 동정된다.
"혈액계의 세포 증식성 질환"은 혈액계의 세포와 관련된 세포 증식성 질환이다. 한 가지 특징으로, 혈액계의 세포 증식성 질환은 림프종, 백혈병, 림프계 신생물(myeloid neoplasms), 비만 세포 신생물(mast cell neoplasms), 척수이형성증(myelodysplasia), 양성 모노클론성 감마글로불린병증(benign monoclonal gammopathy), 림프종모양육아종증, 림프종모양 구진증, 진성적혈구증가증, 만성골수성 백혈병, 원인불명골수화생(agnogenic myeloid metaplasia), 및 본태성 혈소판증가증을 포함한다. 또 다른 특징으로, 혈액계의 세포 증식성 질환은 혈액계 세포의 과다형성증, 형성장애, 및 화생을 포함한다. 바람직한 특징으로, 본 발명의 조성물은 본 발명의 혈액성 암 또는 본 발명의 혈액성 세포 증식성 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 한 가지 특징으로, 본 발명의 혈액성 암은 다발성 골수종, 림프종(호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 어린이 림프종, 및 림프구 및 피부 기원의 림프종을 포함), 백혈병(어린이 백혈병, 털세포 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수구 백혈병(chronic myelocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 및 비만 세포 백혈병을 포함), 골수계 신생물(myeloid neoplasms) 및 비만 세포 신생물을 포함한다.
"폐의 세포 증식성 질환"은 폐의 세포와 연관된 세포 증식성 질환이다. 한 가지 특징으로, 폐의 세포 증식성 질환은 폐 세포에 영향을 주는 세포 증식성 질환의 모든 형태를 포함한다. 한 가지 특징으로, 폐의 세포 증식성 질환은 폐암, 폐의 전암 또는 전암성 상태, 폐의 양성 성장증(benign growths) 또는 병변, 폐의 악성 성장증 또는 병변, 및 폐가 아닌 신체의 조직 및 기관에서의 전이성 병변을 포함한다. 바람직한 특징으로, 본 발명의 조성물은 폐암 또는 폐의 세포 증식성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 한 가지 특징으로, 폐암은 폐의 암의 모든 형태를 포함한다. 또 다른 특징으로, 폐암은 악성 폐 신생물(malignant lung neoplasms), 상피내 암종(carcinoma in situ), 정형 유암종(typical carcinoid tumors), 및 비정형 유암종(atypical carcinoid tumors)을 포함한다. 또 다른 특징으로, 폐암은 소세포 폐암("SCLC"), 비소세포 폐암((NSCLC"), 편평세포암종, 선암종, 소세포 암종, 대세포 암종, 선편평상피암(adenosquamous cell carcinoma), 및 중피종(mesothelioma)을 포함한다. 또 다른 특징으로, 폐암은 "반흔 암종(scar carcinoma)", 세기관지폐포암종, 거대세포암종, 방추세포암종, 및 대세포 신경내분비암종을 포함한다. 또 다른 특징으로, 폐암은 조직학적 및 한외구조적 이질성(예, 혼합된 세포형)을 지니는 폐 암종을 포함한다.
한 가지 특징으로, 폐의 세포 증식성 질환은 폐 세포에 영향을 주는 세포 증식성 질환의 모든 형태를 포함한다. 한 가지 특징으로, 폐의 세포 증식성 질환은 폐암, 폐의 전암 상태를 포함한다. 한 가지 특징으로, 폐의 세포 증식성 질환은 폐의 과다형성, 화생(metaplasia), 및 형성이상을 포함한다. 또 다른 특징으로, 폐의 세포 증식성 질환은 석면-유도된 과다형성, 편평화생, 및 양성 반응성 중피화생을 포함한다. 또 다른 특징으로, 폐의 세포 증식성 질환은 원주상피의 중층 편평 상피로의 대체 및 점막 형성이상을 포함한다. 또 다른 특징으로, 유해한 환경 작용제, 예컨대, 담배 연기 및 석면의 흡입에 노출된 개인은 폐의 세포 증식성 질환의 발병 위험이 증가될 수 있다. 또 다른 특징으로, 개인을 폐의 세포 증식성 질환에 쉽게 발병되게 할 수 있는 선행 폐질환은 만성 사이질폐질환, 괴사성 폐질환, 피부경화증, 류머티스질환, 사르코이드증, 간질폐렴, 결핵, 반복폐렴, 특발성 폐 섬유증, 육아종, 석면증, 섬유화 폐포염, 및 호지킨 질환을 포함한다.
"결장의 세포 증식성 질환"은 결장 세포와 관련된 세포 증식성 질환이다. 바람직한 특징으로, 결장의 세포 증식성 질환은 결장암이다. 바람직한 특징으로, 본 발명의 조성물은 결장암 또는 결장의 세포 증식성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 한 가지 특징으로, 결장암은 결장의 모든 형태의 암을 포함한다. 또 다른 특징으로, 결장암은 산발적 및 유전적 결장암을 포함한다. 또 다른 특징으로, 결장암은 악성 결장 암종, 상피내암종, 정형 유암종, 및 비정형 유암종을 포함한다. 또 다른 특징으로, 결장암은 선암종, 편평세포암종, 및 선편평세포암종을 포함한다. 또 다른 특징으로, 결장암은 유전성 비폴립증 직장결장암, 가족성선종성폴립증, 가드너 증후군(Gardner's syndrome), 포이츠-예거 증후군(Peutz-Jeghers syndrome), 터코트 증후군(Turcot's syndrome) 및 유년성 폴립증(juvenile polyposis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 유전성 증후군과 연관되어 있다. 또 다른 특징으로, 결장암은 유전성 비폴립증 직장결장암, 가족성선종성폴립증, 가드너 증후군(Gardner's syndrome), 포이츠-예거 증후군(Peutz-Jeghers syndrome), 터코트 증후군(Turcot's syndrome) 및 유년성 폴립증(juvenile polyposis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 유전성 증후군과 연관되어 있다.
한 가지 특징으로, 결장의 세포 증식성 질환은 결장 세포에 영향을 주는 세포 증식성 질환의 모든 형태를 포함한다. 한 가지 특징으로, 결장의 세포 증식성 질환은 결장암, 결장의 전암성 상태, 결장의 선종성 폴립 및 결장의 이시성 병변(metachronous lesions)을 포함한다. 한 가지 특징으로, 결장의 세포 증식성 질환은 샘종을 포함한다. 한 가지 특징으로, 결장의 세포 증식성 질환은 결장의 과 다형성, 화생, 및 형성이상에 특징이 있다. 또 다른 특징으로, 개체가 결장의 세포 증식성 질환에 쉽게 발병되게 할 수 있는 선행 결장 질환은 선행 결장암을 포함한다. 또 다른 특징으로, 개체가 결장의 세포 증식성 질환에 쉽게 발병되게 할 수 있는 현재의 질환은 크론 질환 및 궤양성 대장염을 포함한다. 한 가지 특징으로, 결장의 세포 증식성 질환은 p53, ras, FAP 및 DCC로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자에서의 돌연변이와 관련되어 있다. 또 다른 특징으로, 개체는 p53, ras, FAP 및 DCC로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자에서의 돌연변이의 존재에 기인하여 결장의 세포 증식성 질환의 발병 위험이 증가된다.
"전립선의 세포 증식성 질환"은 전립선의 세포와 관련된 세포 증식성 질환이다. 한 가지 특징으로, 전립선의 세포 증식성 질환은 전립선 세포에 영향을 주는 세포 증식성 질환의 모든 형태를 포함한다. 한 가지 특징으로, 전립선의 세포 증식성 질환은 전립선암, 전립선의 전암 또는 전압성 상태, 전립선의 양성 성장 또는 병변, 및 전립선의 악성 성장 또는 병변, 및 전립선이 아닌 신체의 조직 및 기관중의 전이성 병변을 포함한다. 또 다른 특징으로, 전립선의 세포 증식성 질환은 전립선의 과다형성, 화생, 및 형성이상을 포함한다.
"피부의 세포 증식성 질환"은 피부의 세포와 관련된 세포 증식성 질환이다. 한 가지 특징으로, 피부의 세포 증식성 질환은 피부 세포에 영향을 주는 세포 증식성 질환의 모든 형태를 포함한다. 한 가지 특징으로, 피부의 세포 증식성 질환은 피부의 전암 또는 전암성 상태, 피부의 양성 성장 또는 병변, 및 피부의 악성 성장 또는 병변, 및 피부가 아닌 신체의 조직 및 기관중의 전이성 병변을 포함한다. 또 다른 특징으로, 피부의 세포 증식성 질환은 피부의 과다형성, 화생, 및 형성이상을 포함한다.
"난소의 세포 증식성 질환"은 난소의 세포와 관련된 세포 증식성 질환이다. 한 가지 특징으로, 난소의 세포 증식성 질환은 난소 세포에 영향을 주는 세포 증식성 질환의 모든 형태를 포함한다. 한 가지 특징으로, 난소의 세포 증식성 질환은 난소의 전암 또는 전암성 상태, 난소의 양성 성장 또는 병변, 난소암 및 난소의 악성 성장 또는 병변, 및 난소가 아닌 신체의 조직 및 기관 중의 전이성 병변을 포함한다. 또 다른 특징으로, 난소의 세포 증식성 질환은 난소의 과다형성, 화생, 및 형성이상을 포함한다.
"유방의 세포 증식성 질환"은 유방의 세포와 관련된 세포 증식성 질환이다. 한 가지 특징으로, 유방의 세포 증식성 질환은 유방 세포에 영향을 주는 세포 증식성 질환의 모든 형태를 포함한다. 한 가지 특징으로, 유방의 세포 증식성 질환은 유방암, 유방의 전암 또는 전암성 상태, 유방의 양성 성장 또는 병변, 및 유방의 악성 성장 또는 병변, 및 유방이 아닌 신체의 조직 및 기관중의 전이성 병변을 포함한다. 또 다른 특징으로, 유방의 세포 증식성 질환은 유방의 과다형성, 화생, 및 형성이상을 포함한다.
한 가지 특징으로, 유방의 세포 증식성 질환은 유방의 전암성 상태이다. 한 가지 특징으로, 본 발명의 조성물은 유방의 전암성 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 한 가지 특징으로, 유방의 전암성 상태는 유방의 비정형 과다형성, 유관상피내암종(DCIS), 유관내암종(intraductal carcinoma), 소엽상피내암종(LCIS), 소엽 신생물(lobular neoplasia) 및 유방의 스테이지 0 또는 그레이드 0 성장 또는 병변(예, 스테이지 0 또는 그레이드 0 유방암, 또는 상피내 암종)을 포함한다. 또 다른 특징으로, 유방의 전암성 상태는, 미국 암 양원 위원회(American Joint Committee on Cancer: AJCC)에 의해서 수락되는 바와 같이, 원발종양(T)이 단계 TO 또는 Tis로 분류되고, 국소 림프절(N)이 단계 NO로 분류되고, 원위 전이(M)은 단계 MO로 분류되는 TNM 분류법에 따라서 분류되고 있다.
바람직한 특징으로, 유방의 세포 증식성 질환은 유방암이다. 바람직한 특징으로, 본 발명의 조성물은 유방암을 치료하는데 사용될 수 있다. 한 가지 특징으로, 유방암은 유방의 모든 형태의 암을 포함한다. 한 가지 특징으로, 유방암은 원발성 상피 유방암을 포함한다. 또 다른 특징으로, 유방암은 유방이 다른 종양, 예컨대, 림프종, 육종 또는 흑색종과 관련되는 암을 포함한다. 또 다른 특징으로, 유방암은 유방의 암종, 유방의 유관 암종, 유방의 소엽암종, 유방의 비분화된 암종, 유방의 엽상종양, 유방의 혈관육종, 및 유방의 원발성 림프종을 포함한다. 한 가지 특징으로, 유방암은 I, II, IIIA, IIIB, IIIC 및 IV기 유방암을 포함한다. 한 가지 특징으로, 유방의 유관 암종은 침습암종, 유관내상피암성분 우선암종이 있는 상피내 침습암종, 염증성 유방암, 및 면포형, 점액(콜로이드)형, 속질형, 림프구 침윤물이 있는 속질형, 유두형, 경화형, 및 관형으로 이루어진 군으로부터 선택된 조직학적 형태의 유방의 유관 암종을 포함한다. 한 가지 특징으로, 유방의 소엽암종은 상피암성분 우선암종이 있는 침습 소엽암종, 침습 소엽암종, 및 침윤 소염암종을 포함한다. 한 가지 특징으로, 유방암은 파제트 질환(Paget's disease), 유관내 암종이 있는 파제트 질환, 및 침습 유관 암종이 있는 파제트 질환을 포함한다. 또 다른 특징으로, 유방암은 조직학적 및 초구조적 이질성을 지닌 유방 신생물(예, 혼합된 세포형)을 포함한다.
바람직한 특징으로, 본 발명의 화합물은 유방암을 치료하는데 사용될 수 있다. 한 가지 바람직한 특징으로, 치료되는 유방암은 가족성 유방암을 포함한다. 또 다른 특징으로, 치료되는 유방암은 산발성 유방암을 포함한다. 한 가지 특징으로, 치료되는 유방암은 남성에게서 유발된 유방암이다. 한 가지 특징으로, 치료되는 유방암은 여성에게서 유발된 유방암이다. 한 가지 특징으로, 치료되는 유방암은 갱년기전 여성 또는 갱년기후 여성에게서 유발된 유방암이다. 한 가지 특징으로, 치료되는 유방암은 30세 이상의 대상 또는 30세 미만의 대상에게서 유발된 유방암이다. 한 가지 특징으로, 치료되는 유방암은 50세 이상의 대상 또는 50세 미만의 대상에게서 유발된 유방암이다. 한 가지 특징으로, 치료되는 유방암은 70세 이상의 대상 또는 70세 미만의 대상에게서 유발된 유방암이다.
한 가지 특징으로, 치료되는 유방암은 BRCA1, BRCA2, 또는 p53에서의 가족성 또는 자발적 돌연변이를 확인하는 것으로 유형이 결정된다. 한 가지 특징으로, 치료되는 유방암은 HER2/neu 유전자 증폭을 지니는 것으로, HER2/neu를 발현하는 것으로, 또는 낮거나, 중간이거나 높은 수준의 HER2/neu 발현을 지니는 것으로 유형이 결정된다. 또 다른 특징으로, 치료되는 유방암은 에스테로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR), 사람 상피 성장 인자 수용체-2, Ki-67, CA15-3, CA 27-29, 및 c-Met로 이루어진 군으로부터 선택된 마커에 대해서 유형이 결정된다. 한 가지 특징으로, 치료되는 유방암은 ER-비공지, ER-풍부(ER-rich) 또는 ER-부족(ER-poor)으로서 유형이 결정된다. 또 다른 특징으로, 치료되는 유방암은 ER-음성 또는 ER-양성으로서 유형이 결정된다. 유방암의 ER-유형 결정은 어떠한 재현 가능한 수단에 의해서 수행될 수 있다. 바람직한 특징으로, 유방암의 ER-유형 결정은 문헌 [Onkologie 27: 175-179 (2004)]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 한 가지 특징으로, 치료되는 유방암은 PR-비공지, PR-풍부 또는 PR-부족으로서 유형이 결정된다. 또 다른 특징으로, 치료되는 유방암은 PR-음성 또는 PR-양성으로서 유형이 결정된다. 또 다른 특징으로, 치료되는 유방암은 수용체 양성 또는 수용체 음성으로서 유형이 결정된다. 한 가지 특징으로, 치료되는 유방암은 CA 15-3, 또는 CA 27-29, 또는 이들 둘 모두의 상승된 혈액 수준과 연관되는 것으로서 유형이 결정된다. 치료되는 유방암은 유방의 편재된 종양을 포함한다. 한 가지 특징으로, 치료되는 유방암은 음성 감시 림프절 (sentinel lymph node: SLN) 생검과 연관되는 유방의 종양을 포함한다. 한 가지 특징으로, 치료되는 유방암은 양성 감시 림프절 (sentinel lymph node: SLN) 생검과 연관되는 유방의 종양을 포함한다. 또 다른 특징으로, 치료되는 유방암은 하나 이상의 양성 액와 림프절(axillary lymph node)과 연관된 유방의 종양을 포함하며, 여기서, 액와 림프절은 어떠한 적용 가능한 방법에 의해서 단계화된다. 또 다른 특징으로, 치료되는 유방암은 결절 음성 상태(예, 결절-음성) 또는 결절 양성 상태(예, 결정-양성)를 지니는 것으로서 유형이 결정되는 유방의 종양을 포함한다. 또 다른 특징으로, 치료되는 유방암은 신체의 다른 위치로 전이되는 유방의 종양을 포함한다. 한 가지 특징으로, 치료되는 유방 암은 뼈, 폐, 간, 또는 뇌로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치로 전이되는 것으로서 분류된다. 또 다른 특징으로, 치료되는 유방암은 전이성, 편재, 국소, 국소-부위, 국소적으로 진전된, 원격, 다심성, 양측성, 동측성, 반대측성, 새롭게 진단된, 재발 및 수술 불가능으로 이루어진 군으로부터 선택된 특징에 따라서 분류된다.
한 가지 특징으로, 본 발명의 화합물은 전체 집단에 비해서 유방암의 발병의 위험이 증가된 대상에게서 유방의 세포 증식성 질환을 예방하거나, 유방암을 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다. 한 가지 특징으로, 전체 집단에 비해서 유방암이 발병될 위험이 증가된 대상은 유방암의 가족력 또는 개인적인 병력이 있는 여성 대상이다. 또 다른 특징으로, 전체 집단에 비해서 유방암이 발병될 위험이 증가된 대상은 BRCA1 또는 BRCA2, 또는 이들 둘 모두에서의 배선세포(germ-line) 또는 자발적 돌연변이를 지니는 여성 대상이다. 한 가지 특징으로, 전체 집단에 비해서 유방암이 발병될 위험이 증가된 대상은 BRCA1 또는 BRCA2, 또는 이들 둘 모두에서의 배선세포(germ-line) 또는 자발적 돌연변이의 가족력을 지니는 여성 대상이다. 또 다른 특징으로, 전체 집단에 비해서 유방암이 발병될 위험이 증가된 대상은 30세를 초과하는 여성, 40세를 초과하는 여성, 50세를 초과하는 여성, 60세를 초과하는 여성, 70세를 초과하는 여성, 80세를 초과하는 여성, 또는 90세를 초과하는 여성이다. 한 가지 특징으로, 전체 집단에 비해서 유방암이 발병될 위험이 증가된 대상은 유방의 비정형 과다형성, 유관상피내 암종(ductal carcinoma in situ : DCIS), 유관내 암종, 소엽 상피내 암종(lobular carcinoma in situ: LCIS), 소엽 신생물, 또는 유방의 단계 0 성장 또는 병변(예, 단계 0 또는 등급 0 유방암, 또는 상피내 암종)을 앓고 있는 대상이다.
또 다른 특징으로, 치료되는 유방암은 스카르프-블룸-리챠드슨 체계(Scarff-Bloom-Richardson system)에 따라서 조직학적으로 분류되며, 여기서, 유방 종양은 1, 2, 또는 3의 유사분열 계수 스코어; 1, 2, 또는 3의 핵 다형성 스코어; 1, 2, 또는 3의 세관형성 스코어; 및 3 내지 9의 전체 스카르프-블룸-리챠드슨 체계로 지정된다. 또 다른 특징으로, 치료되는 유방암은 등급 1, 등급 1-2, 등급 2, 등급 2-3, 또는 등급 3으로 이루어진 군으로부터 선택된 유방암의 치료에 대한 인터내셔날 컨센서스 패널(International Consensus Panel on the Treatment of Breast Cancer)에 따라서 종양 등급이 지정된다.
한 가지 특징으로, 치료되는 암은 아메리칸 조인트 컴미티 온 캔서(American Joint Committee on Cancer: AJCC) TNM 분류 시스템에 따라서 등급화되며, 여기서, 종양(T)는 단계 TX, T1, T1mic, T1a, T1b, T1c, T2, T3, T4, T4a, T4b, T4c, 또는 T4d로 지정되며; 국소 림프절(N)은 단계 NX, NO, N1, N2, N2a, N2b, N3, N3a, N3b, 또는 N3c로 지정되고; 원격 전이(M)는 단계 MX, M0, 또는 M1으로 지정된다. 또 다른 특징으로, 치료되는 암은 단계 I, 단계 IIA, 단계 IIB, 단계 IIIB, 단계 IIIC 또는 단계 IV로서 아메리칸 조인트 컴미티 온 캔서(American Joint Committee on Cancer: AJCC) 분류에 따라서 분류된다. 또 다른 특징으로, 치료되는 암은 등급 GX(예, 등급이 평가될 수 없다), 등급 1, 등급 2, 등급 3, 또는 등급 4로서 AJCC 분류에 따라서 등급이 지정된다. 또 다른 특징으로, 치료되는 암은 pNX, pNO, PNO (I-), PNO(I+), PNO(mol-), PNO(mol+), PN1, PN1(mi), PN1a, PN1b, PN1c, pN2, pN2a, pN2b, pN3, pN3a, pN3b, 또는 pN3c의 AJCC 병인학적 분류(pN)에 따라서 분류된다.
한 가지 특징으로, 치료되는 암은 직경 약 2 cm이하인 것으로 측정되는 종양을 포함한다. 또 다른 특징으로, 치료되는 암은 직경 약 2 내지 약 5cm인 것으로 측정되는 종양을 포함한다. 또 다른 특징으로, 치료되는 암은 직경 약 3 cm이상인 것으로 측정되는 종양을 포함한다. 또 다른 특징으로, 치료되는 암은 직경 5 cm초과인 것으로 측정되는 종양을 포함한다. 또 다른 특징으로, 치료되는 암은 고분화성(well differentiated), 중분화성, 저분화성 또는 비분화성으로서 현미경적 외관에 의해서 분류된다. 또 다른 특징으로, 치료되는 암은 유사분열 계수(예, 세포 분할의 수) 또는 핵 다형성(예, 세포의 변화)과 관련된 현미경적 외관에 의해서 분류된다. 또 다른 특징으로, 치료되는 암은 괴사면적(예, 치사 또는 퇴화 세포의 면적)과 연관되는 것으로 현미경적 외관에 의해서 분류된다. 한 가지 특징으로, 치료되는 암은 비정상 핵형을 지니거나, 비정상적인 염색체 수를 지니거나, 외관상 비정상인 하나 이상의 염색체를 지니는 것으로 분류된다. 한 가지 특징으로, 치료되는 암은 홀배수체, 트리플로이드(triploid), 테트라플로이드인 것으로 분류되거나, 변경된 플로이드를 지니는 것으로 분류된다. 한 가지 특징으로, 치료되는 암은 염색체 전좌, 전체 염색체의 삭제 또는 중복, 또는 염색체 일부의 삭제, 중복 또는 증폭을 지니는 것으로 분류된다.
한 가지 특징으로, 치료되는 암은 DNA 세포분석기, 유세포분석기, 또는 이미 지 세포분석기에 의해서 평가된다. 한 가지 특징으로, 치료되는 암은 세포 분할의 합성 단계(예, 세포 분할의 S 상)에서 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 세포를 지니는 것으로 유형이 결정된다. 한 가지 특징으로, 치료되는 암은 저 S-상 분획 또는 고 S-상 분획을 지니는 것으로 분류된다.
본원에 사용된 용어 "정상 세포"는 "세포 증식성 질환"의 일부로 분류될 수 없는 세포이다. 한 가지 특징으로, 정상 세포는 원하지 않는 상태 또는 질환의 발전을 유도할 수 있는 비조절 또는 비정상 성장 또는 이들 둘 모두가 부재한다. 바람직하게는, 정상 세포는 세포주기 체크포인트 조절 메카니즘을 정상적으로 작동시킨다.
본원에 사용된 용어 "세포를 접촉"은 화합물 또는 그 밖의 조성물을 세포와 직접 접촉시키거나, 세포에서 요구된 생물학적 효과를 유도하도록 충분히 가깝게 하는 상태를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "후보 화합물"은 화합물이 관찰자 또는 임상의에 의해서 고려되는 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 사람에서의 요구된 생물학적 또는 의학적 반응을 유발시키는지를 측정하기 위해서 하나 이상의 시험관내 또는 생체내 생물학적 검정이 수행되거나 수행될 본 발명의 화합물을 나타낸다. 한 가지 특징으로, 후보 화합물은 화학식(IIIa)의 화합물이며; 또 다른 특징으로, 후보 화합물은 화학식(IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 화합물이다. 바람직한 특징으로, 생물학적 또는 의학적 반응은 암의 치료이다. 또 다른 특징으로, 생물학적 또는 의학적 반응은 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방이다. 한 가지 특징으로, 시험관내 또는 생 체내 생물학적 검정은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 효소적 활성 검정, 전기영동적 이동성 이동 검정, 리포터 유전자 검정, 시험관내 세포 생존성 검정 및 본원의 실시예 65 내지 73에 기재된 검정을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "단독요법"은 단일의 활성 또는 치료학적 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 의미한다. 바람직하게는, 단독요법은 치료학적 유효량의 활성 화합물의 투여와 관련될 것이다. 예를 들어, (±)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온에 의한 암 단독요법은 치료학적 유효량의 (±)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체을 암의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함한다. 단독요법은 다수의 활성 화합물의 배합물, 바람직하게는 각각의 성분이 치료학적 유효량으로 존재하는 다수의 활성 화합물의 배합물이 투여되는 병합요법과 대조를 이룰 수 있다. 한 가지 특징으로, 본 발명의 화합물에 의한 단독요법은 요구되는 생물학적 효과를 유도하는 점에서 병합 요법에 비해서 더 효과적이다.
본원에서 사용된 용어 "치료"는 질환, 상태 또는 장애를 치료할 목적으로 환자를 관리하고 보호함을 나타내며, 본 발명의 화합물을 투여하여 증상 또는 복합증의 개시를 예방하여, 증상 또는 복합증을 완화시키거나, 질환, 상태 또는 장애를 제거함을 포함한다.
한 가지 특징으로, 암을 치료하는 것은 종양의 크기에서의 감소를 유도한다. 종양의 크기 감소는 또는 "종양 퇴행"을 나타낼 수 있다. 바람직하게는, 치료 후에, 종양 크기는 치료 전의 이의 크기에 비해서 5% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는, 종양 크기는 10% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는, 50% 이상감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 초과로 감소된다. 종양의 크기는 어떠한 재현 가능한 측정 수단에 의해서 측정될 수 있다. 바람직한 특징으로, 종양의 크기는 종양의 직경으로 측정될 수 있다.
또 다른 특징으로, 암을 치료하는 것은 종양의 용적에서의 감소를 유도한다. 바람직하게는, 치료 후에, 종양 용적은 치료 전의 이의 크기에 비해서 5% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는, 종양 크기는 10% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 초과로 감소된다. 종양의 용적은 어떠한 재현 가능한 측정 수단에 의해서 측정될 수 있다.
또 다른 특징으로, 종양을 치료하는 것은 종양의 수에서의 감소를 유도한다. 바람직하게는 치료 후에, 종양의 수는 치료 전의 이의 수에 비해서 5% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는, 종양의 수는 10% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 초과로 감소된다. 종양의 수는 어떠한 재현 가능한 측정 수단에 의해서 측정될 수 있다. 바람직한 특징으로, 종양의 수는 육안으로 보이는 종양을 계수하거나 특정의 배율에서 보이는 종양을 계수함으로써 측정될 수 있다. 바람직한 특징으로, 특정의 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 또는 5Ox이다.
또 다른 특징으로, 암을 치료하는 것은 원발적 종양 부위로부터 원위의 다른 조직 또는 기관에서의 전이성 병변의 수에서의 감소를 유도한다. 바람직하게는, 치료 후에, 전이성 병변의 수는 치료 전의 수에 비해서 5% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는, 전이성 병변의 수는 10% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는, 50% 이상감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 초과로 감소된다. 전이성 병변의 수는 어떠한 재현 가능한 측정 수단에 의해서 측정될 수 있다. 바람직한 특징으로, 전이성 병변의 수는 육안으로 보이는 전이성 병변을 계수하거나 특정의 배율에서 보이는 전이성 병변을 계수함으로써 측정될 수 있다. 바람직한 특징으로, 특정의 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 또는 5Ox이다.
또 다른 특징으로, 암을 치료하는 것은 담체 단독이 투여된 집단에 비해서 처리된 대상 집단의 평균 생존 시간의 증가를 유도한다. 바람직하게는, 평균 생존 시간은 30일 초과까지 증가되며; 더욱 바람직하게는, 60일 초과까지; 더욱 바람직하게는, 90일 초과까지; 가장 바람직하게는, 120일 초과까지 증가된다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 어떠한 재현 가능한 수단으로 측정된다. 바람직한 특징으로, 집단의 평균 시간의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물에 의한 치료의 개시 후에 집단에 대해서 평균 생존 길이를 계산함으로써 측정될 수 있다. 또 다른 바람 직한 특징으로, 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물에 의한 첫번째 처리 라운드를 완료한 후에 집단에 대해서 평균 생존 길이를 계산함으로써 측정될 수 있다.
또 다른 특징으로, 암을 치료하는 것은 비치료된 대상의 집단에 비한 치료된 대상의 집단의 평균 생존 시간에서의 증가를 유도한다. 바람직하게는, 평균 생존 시간은 30일 초과까지; 더욱 바람직하게는, 60일 초과까지; 더욱 바람직하게는, 90일 초과까지; 가장 바람직하게는, 120일 초과까지 증가된다. 집단에서의 평균 생존 시간 증가는 어떠한 재현 가능한 수단에 의해서 측정될 수 있다. 바람직한 특징으로, 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물에 의한 치료의 개시 후의 집단에 대한 평균 생존 길이를 계산함으로써 측정될 수 있다. 또 다른 바람직한 특징으로, 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물에 의한 첫 번째 처리 라운드의 완결 후에 집단에 대해서 평균 생존 길이를 계산함으로써 측정될 수 있다.
또 다른 특징으로, 암을 치료하는 것은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체가 아닌 약물에 의한 단독요법으로 치료된 집단에 비한 치료된 대상의 집단의 평균 생존 시간에서의 증가를 유도한다. 바람직하게는, 평균 생존 시간은 30일 초과까지; 더욱 바람직하게는, 60일 초과까지; 더욱 바람직하게는, 90일 초과까지; 가장 바람직하게는, 120일 초과까지 증가된다. 집단의 평균 생존 시간에서의 증가는 어떠한 재현 가능한 수단에 의해서 측정될 수 있다. 바람직한 특징으로, 집단의 평균 생존 시간의 증가 는, 예를 들어, 활성 화합물에 의한 치료의 개시 후에 평균 생존 길이를 집단에 대해서 계산함으로써 측정될 수 있다. 또 다른 바람직한 특징으로, 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물에 의한 첫 번째 치료 라운드의 완결 후에 평균 생존 길이를 집단에 대해서 계산함으로써 측정될 수 있다.
또 다른 특징으로, 암을 치료하는 것은 단체 단독이 투여된 집단에 비해서 치료된 대상의 집단의 사망율의 감소를 유도한다. 또 다른 특징으로, 암을 치료하는 것은 비치료된 집단에 비해서 치료된 대상의 집단의 사망율의 감소를 유도한다. 추가의 특징으로, 암을 치료하면 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체가 아닌 약물에 의한 단독요법으로 치료된 집단에 비해서 치료된 대상의 집단의 사망율이 감소된다. 바람직하게는, 사망율은 2% 초과까지; 더욱 바람직하게는, 5% 초과까지; 더욱 바람직하게는, 10% 초과까지; 가장 바람직하게는, 25% 초과까지 감소된다. 바람직한 특징으로, 치료된 대상의 집단의 사망율 감소는 어떠한 재현 가능한 수단에 의해서 측정될 수 있다. 또 다른 바람직한 특징으로, 집단의 사망율 감소는, 예를 들어, 활성 화합물에 의한 치료의 개시 후에 단위 시간당 질환-관련된 사망의 평균 수를 집단에 대해서 계산함으로써 측정될 수 있다. 또 다른 바람직한 특징으로, 집단의 사망율 감소는, 예를 들어, 활성 화합물에 의한 첫 번째 치료 라운드의 완결 후에 단위 시간당 질환-관련된 사망의 평균 수를 집단에 대해서 계산함으로써 측정될 수 있다.
또 다른 특징으로, 암을 치료하면 종양 성장율을 감소시킨다. 바람직하게는, 치료 후에, 종양 성장율은 치료 전에 비해서 5% 이상까지 감소되며; 더욱 바람 직하게는, 종양 성장율은 10% 이상까지 감소되며; 더욱 바람직하게는, 20% 이상까지 감소되고; 더욱 바람직하게는, 30% 이상까지 감소되며; 더욱 바람직하게는, 40% 이상까지 감소되고; 더욱 바람직하게는, 50% 이상까지 감소되고; 더욱 바람직하게는, 50% 이상까지 감소되며; 가장 바람직하게는, 75% 이상까지 감소된다. 종양 성장율은 어떠한 재현 가능한 측정 수단에 의해서 측정될 수 있다. 바람직한 특징으로, 종양 성장율은 단위 시간당 종양 직경의 변화에 따라서 측정된다.
또 다른 특징으로, 종양을 치료하면 종양 성장이 감소된다. 바람직하게는, 치료 후에, 종양 재성장은 5% 미만이며; 더욱 바람직하게는, 종양 재성장은 10% 미만이고; 더욱 바람직하게는, 20% 미만이고; 더욱 바람직하게는, 30%미만이며; 더욱 바람직하게는, 40% 미만이고; 더욱 바람직하게는, 50% 미만이며; 더욱 바람직하게는, 50% 미만이고; 가장 바람직하게는, 75% 미만이다. 종양 재성장은 어떠한 재현 가능한 측정 수단에 의해서 측정될 수 있다. 바람직한 특징으로, 종양 재성장은, 예를 들어, 치료 후의 이전의 종양 수축 후에 종양의 직경의 감소를 측정함으로써 측정된다. 또 다른 바람직한 특징으로, 종양 재성장의 감소는 치료가 중단된 후에 종양의 재발 실패에 의해서 표시된다.
또 다른 특징으로, 세포 증식성 질환을 치료 또는 예방하면 세포 증식율이 감소된다. 바람직하게는, 치료 후에, 세포 증식율은 5% 이상까지; 더욱 바람직하게는, 10% 이상까지; 더욱 바람직하게는, 20% 이상까지; 더욱 바람직하게는, 30% 이상까지; 더욱 바람직하게는, 40% 이상까지; 더욱 바람직하게는, 50% 이상까지; 더욱 바람직하게는, 50% 이상까지; 가장 바람직하게는, 75%이상까지 감소된다. 세 포 증식율은 어떠한 재현 가능한 측정 수단에 의해서 측정될 수 있다. 바람직한 특징으로, 세포 증식율은, 예를 들어, 단위 시간당 조직 샘플에서의 분열세포의 수를 측정함으로써 측정된다.
또 다른 특징으로, 세포 증식성 질환을 치료 또는 예방하면 증식성 세포의 비율이 감소된다. 바람직하게는, 치료 후에, 증식성 세포의 비율은 5% 이상까지; 더욱 바람직하게는, 10% 이상까지; 더욱 바람직하게는, 20% 이상까지; 더욱 바람직하게는, 30% 이상까지; 더욱 바람직하게는, 40% 이상까지; 더욱 바람직하게는, 50% 이상까지; 더욱 바람직하게는, 50% 이상까지; 가장 바람직하게는, 75% 이상까지 감소된다. 증식성 세포의 비율은 어떠한 재현 가능한 측정 수단에 의해서 측정될 수 있다. 바람직한 특징으로, 증식성 세포의 비율은, 예를 들어, 조직 샘플중의 비분열 세포의 수에 비한 분열 세포의 수를 정량함으로써 측정된다. 또 다른 바람직한 특징으로, 증식성 세포의 비율은 유사분열 지수와 동등하다.
또 다른 특징으로, 세포 증식성 질환을 치료 또는 예방하면 세포 증식 면적 또는 영역의 크기가 감소된다. 바람직하게는, 세포 증식의 면적 또는 영역의 크기는 치료 전의 그 크기에 비해서 5% 이상까지; 더욱 바람직하게는, 10% 이상까지; 더욱 바람직하게는, 20% 이상까지; 더욱 바람직하게는, 30% 이상까지; 더욱 바람직하게는, 40% 이상까지; 더욱 바람직하게는, 50% 이상까지; 더욱 바람직하게는, 50% 이상까지; 가장 바람직하게는, 75% 이상까지 감소된다. 세포 증식의 면적 및 영역의 크기는 어떠한 재현 가능한 측정 수단에 의해서 측정될 수 있다. 바람직한 특징으로, 세포 증식의 면적 또는 영역의 크기는 세포 증식의 면적 또는 영역의 직경 또는 폭으로서 측정될 수 있다.
또 다른 특징으로, 세포 증식성 질환을 치료 또는 예방하면 비정상 외관 또는 형상을 지니는 세포의 수 또는 비율이 감소된다. 바람직하게는, 치료 후에, 비정상 형상을 지니는 세포의 수는 치료 전의 그 크기에 비해서 5% 이상까지; 더욱 바람직하게는, 10% 이상까지; 더욱 바람직하게는, 20% 이상까지; 더욱 바람직하게는, 30% 이상까지; 더욱 바람직하게는, 40% 이상까지; 더욱 바람직하게는, 50% 이상까지; 더욱 바람직하게는, 50% 이상까지; 가장 바람직하게는, 75% 이상까지 감소된다. 비정상 세포 외관 또는 형상은 어떠한 재현 가능한 측정 수단에 의해서 측정될 수 있다. 한 가지 특징으로, 비정상 세포 형상은, 예를 들어, 역상 조직배양 현미경(inverted tissue culture microscope)를 사용한, 현미경분석에 의해서 측정된다. 한 가지 특징으로, 비정상 세포 형상은 핵 다형상의 형태를 취한다.
본원에 사용된 용어 "선택적으로"는 다른 집단에서보다 한 집단에서 더 높은 빈도로 발생되는 경향을 의미한다. 한 가지 특징으로, 비교 집단은 세포 집단이다. 바람직한 특징으로, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체는 암 또는 전암성 세포에 대해서 선택적으로 작용하며, 정상 세포에 대해서는 작용하지 않는다. 또 다른 바람직한 특징으로, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체는 하나의 분자 표적(예, c-Met)을 선택적으로 조절하도록 작용하며, 다른 분자 표적(예, 단백질 키나아제 C)은 현저하게 조절하지 않는다. 또 다른 바람직한 특징으로, 본 발명은 효소, 예컨대, 키나아제의 활성을 선택적으로 억제하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 어떠한 현상은 그러한 현상이 집단 B에 비해서 집단 A에서 2배 초과로 더욱 빈번하게 발생되는 경우에 집단 B에 비해서 진단 A에서 선택적으로 발생되는 것이다. 더욱 바람직하게는, 어떠한 현상은 그러한 현상이 집단 A에서 5배 초과로 더욱 빈번하게 발생되는 경우에 선택적으로 발생되는 것이다. 더욱 바람직하게는, 어떠한 현상은 그러한 현상이 집단 A에서 10배 초과로 더욱 빈번하게 발생되는 경우에 선택적으로 발생되는 것이며; 더욱 바람직하게는, 50배 초과로; 더욱 바람직하게는, 100배 초과로; 가장 바람직하게는, 1000배 초과로 집단 B에 비해 집단 A에서 더욱 빈번하게 발생되는 경우에 선택적으로 발생되는 것이다. 예를 들어, 세포 사망은 그러한 세포 사망이 정상 세포에 비해서 암 세포에서 2배 초과의 빈도로 발생되는 경우에 암세포에서 선택적으로 발생되는 것으로 설명될 것이다.
바람직한 특징으로, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체는 분자 표적(예, c-Met)의 활성을 조절한다. 한 가지 특징으로, 조절은 분자 표적의 활성을 자극 또는 억제함을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 분자 표적의 활성을 조절하는데, 본 발명의 화합물만 결여된 동일한 조건하의 분자 표적의 활성에 비해서 2 배 이상까지 분자 표적의 활성을 자극 또는 억제한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 분자 표적의 활성을 조절하는데, 본 발명의 화합물만이 결여된 동일한 조건하의 분자 표적의 활성에 비해서 5배 이상, 10배 이상, 20배 이상, 50배 이상, 100배 이상까지 분자 표적의 활성을 자극 또는 억제한다. 분자 표적의 활성은 어떠한 재현 가능한 수단으로 측정될 수 있다. 분자 표적의 활성은 시험관내 또는 생체내 측정될 수 있다. 예를 들어, 분자 표적의 활성은 효소적 활성 검정 또는 DNA 결합 검정에 의해서 시험관내에서 측정될 수 있거나, 표적 분자의 활성은 리포터 유전자의 발현을 검정함으로써 생체내에서 측정될 수 있다.
한 가지 특징으로, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체는 분자 표적의 활성을 현저하게 조절하지 않는데, 본 발명의 화합물의 첨가는 본 발명의 화합물만이 결여된 동일한 조건하의 분자 표적의 활성에 비해서 10% 초과까지 분자 표적의 활성을 자극하거나 억제하지 않는다. 바람직한 특징으로, 본 발명의 화합물은 단백질 키나아제 C의 활성을 현저하게 조절하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "이소자임 선택적"은 효소의 제 2 이소폼에 비한 효소의 제 1 이소폼의 우선적 억제 또는 자극(키나아제 이소자임 베타에 비한 키나아제 이소자임 알파의 우선적 억제 또는 자극)을 의미한다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 생물학적 효과를 달성하는데 요구되는 용량에서 최소 4배의 차이, 바람직하게는 10배의 차이, 더욱 바람직하게는 50배의 차이를 입증하고 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 억제 범위에 대해서 그러한 차이를 입증하고 있으며, 그러한 차이는 대상 분자 표적에 대한 IC50, 즉 50% 억제에서 예시되고 있다.
바람직한 구체 예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체를 이를 필요로 하는 세포 또는 대상에게 투여하면 c-Met의 활성이 조절(즉, 자극 또는 억제)된다. 본원에 사용된 용 어, c-Met의 활성은 c-Met에 의해서 수행되는 어떠한 생물학적 작용 또는 활성을 나타낸다. c-Met의 작용은 다운스트림 표적 단백질의 포스포릴화를 포함한다. c-Met의 그 밖의 작용은 자가포스포릴화, 어댑터 단백질, 예컨대, Gab-1, Grb-2, Shc, SHP2 및 c-Cb1의 결합, 및 신호 트랜스듀서, 예컨대, Ras, Src, PI3K, PLC-γ, STATs, ERK1 및 2 및 FAK의 활성화를 포함한다.
바람직한 구체 예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체를 이를 필요로 하는 세포 또는 대상에게 투여하면 ERK 1 또는 ERK 2, 또는 이들 둘 모두가 조절(즉, 자극 또는 억제)된다. 본원에 사용된 용어, ERK 1 또는 ERK 2의 활성은 ERK 1 또는 ERK 2에 의해서 수행되는 어떠한 생물학적 작용 또는 활성을 나타낸다. 예를 들어, ERK 1 또는 ERK 2의 작용은 다운스트림 표적 단백질의 포스포릴화를 포함한다.
한 가지 특징으로, 활성화는 조성물(예, 단백질 또는 핵산)이 요구되는 생물학적 작용을 수행하기에 적합한 상태가 뒤게 함을 나타낸다. 한 가지 특징으로, 활성화될 수 있는 조성물은 불활성화된 상태를 지닌다. 한 가지 특징으로, 활성화된 조성물은 생물학적 억제 또는 자극 작용, 또는 이들 둘 모두를 지닐 수 있다.
한 가지 특징으로, 상승은 조성물(예, 단백질 또는 핵산)의 요구된 생물학적 활성의 증가를 나타낸다. 한 가지 특징으로, 상승은 조성물의 농도의 증가를 통해서 유발될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "세포주기 체크포인트 경로"는 세포주기 체크포인트의 조절과 관련되는 생화학적 경로를 나타낸다. 세포주기 체크포인트 경로는 세포주 기 체크포인트를 포함하는 하나 이상의 작용에 대한 자극 또는 억제 효과, 또는 이들 둘 모두를 지닐 수 있다. 세포주기 체크포인트 경로는 세포주기 체크포인트의 조절에 기여하는 둘 이상의 조성물, 바람직하게는 단백질로 구성된다. 세포주기 체크포인트 경로는 세포주기 체크포인트 경로의 하나 이상의 구성원의 활성화를 통해서 활성화될 수 있다. 바람직하게는, 세포주기 체크포인트 경로는 생화학적 신호화 경로이다.
본원에서 사용된 용어 "세포주기 체크포인트 조절자"는 세포주기 체크포인트의 조절에 적어도 부분적으로 작용할 수 있는 조성물을 나타낸다. 세포주기 체크포인트 조절자는 세포주기 체크포인트를 포함하는 하나 이상의 작용에 대한 자극 또는 억제 효과, 또는 이들 둘 모두를 지닐 수 있다. 한 가지 특징으로, 세포주기 체크포인트 조절자는 단백질이다. 또 다른 특징으로, 세포주기 체크포인트 조절자는 단백질이 아니다.
한 가지 특징으로, 암 또는 세포 증식성 질환의 치료는 세포사망을 초래하며, 바람직하게는 세포 사망은 집단중의 세포수에서 10% 이상의 감소를 초래한다. 더욱 바람직하게는, 세포 사망은 20% 이상의 감소; 더욱 바람직하게는, 30% 이상의 감소; 더욱 바람직하게는, 40% 이상의 감소; 더욱 바람직하게는, 50% 이상의 감소; 가장 바람직하게는, 75% 이상의 감소를 의미한다. 집단중의 세포의 수는 어떠한 재현 가능한 측정 수단에 의해서 측정될 수 있다. 한 가지 특징으로, 집단중의 세포의 수는 형광 활성화된 세포 분류(fluorescence activated cell sorting: FACS)에 의해서 측정된다. 또 다른 특징으로, 집단중의 세포의 수는 면역형광 현미경분 석에 의해서 측정된다. 또 다른 특징으로, 집단중의 세포의 수는 광 현미경분석에 의해서 측정된다. 또 다른 특징으로, 세포 사망을 측정하는 방법은 문헌[Li et al., (2003) Proc Natl Acad Sci USA. 100(5): 2674-8]에 기재된 바와 같다. 한 가지 특징으로, 세포 사망은 아폽토시스에 의해서 발생된다.
바람직한 특징으로, 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체는 정상 세포에 대한 현저한 세포독성이 없다. 치료학적 유효량의 화합물은 정상세포에 대해서 현저하게 세포독성을 나타내지 않는데, 치료학적 유효량의 화합물 투여는 정상세포를 10% 초과로 세포사망을 유도하지 않는다. 치료학적 유효량의 화합물은 정상세포의 생존에 현저하게 영향을 주지않는데, 치료학적 유효량의 화합물 투여는 정상세포를 10% 초과로 세포사망을 유도하지 않는다. 한 가지 특징으로, 세포 사망은 아폽토시스에 의해서 발생된다.
한 가지 특징으로, 세포를 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체와 접촉시키면, 암세포에서의 선택적인 세포 사망이 유도되거나 활성화된다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하면, 암세포에서의 선택적인 세포 사망이 유도되거나 활성화된다. 또 다른 특징으로, 세포를 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체와 접촉시키면, 세포 증식성 질환에 의해서 영향을 받은 하나 이상의 세포에서의 선택적 세포사망이 유 도된다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하면, 세포 증식성 질환에 의해서 영향을 받은 하나 이상의 세포에서의 선택적인 세포 사망이 유도된다. 바람직한 특징으로, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체를 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 암을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체의 투여가 세포주기중의 G1 및/또는 S 단계에서의 세포의 축적, 정상세포에서의 현저한 양의 세포 사망 없이 암세포의 세포사망을 통한 세포독성, 치료지수 2 이상으로의 동물중의 항종양 활성, 및 세포주기 체크포인트의 활성화중 하나 이상을 유도하도록 하는 방법에 관한 것이다. 본원에서 사용된 용어 "세포지수"는 효능적인 용량으로 나눈 최대 허용 용량이다.
본 기술분야의 전문가라면 본원에서 논의되고 있는 공지된 기술 또는 이와 동등한 기술의 상세한 설명에 대한 일반적인 참조 문헌을 참조할 수 있을 것이다. 이들 문헌은 문헌[Ausubel et al, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al, Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3d ed.), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N. Y.; Enna et al, Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N. Y.; Fingl et al, The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990)]를 포함한다. 이러한 문헌은 물론 본 발명의 특징을 구성시키거나 이용하는데 참조될 수 있다.
추가의 특징으로, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체는 두 번째의 화학치료제와 함께 투여될 수 있다. 두 번째 화학치료제는 탁센(taxane), 아로마타제 억제제, 안트라사이클린, 미세관 표적 약물(microtubule targeting drug), 토포아이소머라제 독성 약물, 표적된 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, 분자 표적 또는 효소의 억제제(예, 키나아제 억제제), 또는 시티딘 유사체 약물일 수 있다. 바람직한 특징으로, 화학치료제는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 타목시펜(tamoxifen), 라플록시펜(raloxifene), 아나스트로졸(anastrozole), 이그제메스탄(exemestane), 레트로졸(letrozole), HERCEPTIN® (트라스투주맵: trastuzumab), GLEEVEC® (이마타니브: imatanib), TAXOL® (paclitaxel: 파클리탁셀), 시클로포스파미드, 로바스타틴(lovastatin), 미노신(minosine), araC, 5-플루오로우라실 (5-FU), 메토트렉세이트(MTX), TAXOTERE® (도세탁셀), ZOLADEX® (고세렐린), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 테니포시드, 에토포시드, GEMZAR® (겜시타빈: gemcitabine), 에포틸론(epothilone), 나벨빈(navelbine), 캄프토테신(camptothecin), 다우노니비신(daunonibicin), 닥티노마이신(dactinomycin), 미토크산트론(mitoxantrone), 암사크린(amsacrine), 독소루비신(아드리마이신), 에피루비신(epirubicin) 또는 이다루비신 또는 인터넷 사이트 www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp에 열거된 작용 제일 수 있다. 또 다른 특징으로, 두 번째 화학치료제는 시토킨, 예컨대, G-CSF (과립구 콜로니 자극인자)일 수 있다. 또 다른 특징으로, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체는 방사선 요법과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 특징으로, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체는 표준 화학 치료 배합물, 예컨대, 이로 한정되는 것은 아니지만, CMF (시클로포스파미드, 메토트렉세이트 및 5-플루오로루라실), CAF (시클로포스파미드, 아드리마이신 및 5-플루오로우라실), AC (아드리마이신 및 시클로포스파미드), FEC (5-플루오로우라실, 에피루비신, 및 시클로포스파미드), ACT 또는 ATC (아드리마이신, 시클로포스파미드, 및 파클리탁셀), 또는 CMFP (시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 및 프레드니손)와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체는 투여에 적합한 약제학적 조성물에 혼입될 수 있다. 그러한 조성물은 전형적으로 화합물(즉, 활성 화합물 포함), 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다. 본원에 기재된 용어 "약제학적으로 허용되는 부형제" 또는 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제학적 투여에 조화될 수 있는 어떠한 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항생제 및 항진균제, 등장성 및 흡수성 지연제 등을 포함하는 것으로 의도된다. 적합한 담체는 본 분야의 표준 참조 문헌인 레밍턴 파마슈티컬 사이언시즈 (Remington's Pharmaceutical Sciences)의 가장 최신판에 기재되어 있다. 그러한 담체 또는 희석제의 바람직한 예는, 이로 한정되는 것 은 아니지만, 물, 염수, 링게액, 덱스트로스 용액, 및 5% 사람 혈청 알부민을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 고형 담체, 예컨대, 락토오즈, 백토(terra alba), 수크로스, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 및 스테아린산 등을 포함한다. 예시되는 액체 담체는 시럽, 땅콩유, 올리브오일, 물 등을 포함한다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 본 기술 분야에서 공지된 시간-지연 물질, 예컨대, 글리세릴, 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로, 또는 왁스, 에틸셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 또는 메틸메타크릴레이트 등과 함께 포함할 수 있다. 그 밖의 충전제, 부형제, 향미제, 및 본 기술분야에서 공지된 바와 같은 다른 첨가제가 또한 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 리포좀 및 비수성 비히클, 예컨대, 불휘발성 오일(fixed oil)이 또한 사용될 수 있다. 약제학적 활성물질을 위한 그러한 매질 및 작용제의 사용은 본 기술분야에 공지되어 있다. 어떠한 통상의 매질 또는 작용제가 활성 화합물과 조화되지 않는 경우를 제외하고는, 조성물에서의 이들의 사용이 고려된다. 보조적인 활성 화합물이 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
한 가지 특징으로, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체는 치료학적 유효량(예, 종양 성장의 억제, 종양 세포의 치사, 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방 증을 통해서 요구된 치료학적 효과를 달성하기에 충분한 효능적인 수준)의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체(활성 성분으로서)를 통상의 과정에 따라서 표준 약제학적 담체 또는 희석제와 혼합함으로써(본 발명의 약제학적 조성물을 생성시킴으로써) 제조된 적합한 용량형으로 투여된다. 이들 과정은 성분들을 적절하게 혼합, 과립화, 및 압축 또는 용해시켜 요구된 제제를 얻음을 포함할 수 있다.
4. 약제학적 조성물 및 제형
본 발명의 약제학적 조성물은 그의 의도된 투여 경로와 조화되도록 제형화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들어, 정맥내, 피부내, 피하, 경구(예, 흡입), 경피(국소), 및 경점막 투여를 포함한다. 비경구, 피부내, 또는 피하 투여에 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음 성분: 무균의 희석액, 예컨대, 주사용 물, 염수 용액, 불휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 그 밖의 합성 용매; 항생제, 예컨대, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대, 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트화제, 예컨대, 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충액, 예컨대, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 장성 조절제, 예컨대, 염화나트륨 또는 덱스트로스를 포함할 수 있다. pH는 산 또는 염기, 예컨대, 염산 또는 수산화나트륨으로 조절될 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 주사기 또는 다용량 바이알 중에 봉입될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물은 화학치료에 현재 이용되고 있는 공지된 많은 방법으로 대상에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 암 치료의 경우에, 본 발명의 화합물은 종양내로 직접 주사되거나, 혈관 또는 체강내로 주사되거나, 경구 투여되거나, 패치에 의해서 피부를 통해서 적용될 수 있다. 선택된 용량은 치료 효과를 달성하도록 충분해야 하지만, 허용되지 않는 부작용이 유발될 정도로 높지 않아야 한다. 질환 상태의 단계(예, 암, 전암, 등) 및 환자의 건강이 바람직하게는 치료 후에 합리적인 기간 동안 상세하게 모니터닝 되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "치료학적으로 효과적인 양"은 확인된 질환 또는 상태를 치료하거나 완화시키거나 예방하거나, 검사 가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내도록 하는 약제의 양을 나타낸다. 효과는 본 기술 분야에서 공지된 어떠한 검사 방법에 의해서 검사될 수 있다. 대상을 위한 정확한 유효량은 대상의 체중, 크기, 및 건강상태; 상태의 특성 및 범위; 및 투여에 선택된 치료제 또는 치료제의 조합에 좌우될 것이다. 주어진 상황을 위한 치료학적 유효량은 임상의의 지식 및 판단내에서 통상의 실험에 의해서 결정될 수 있다. 바람직한 특징으로, 치료되는 질환 또는 상태는 암이다. 또 다른 특징으로, 치료되는 질환 또는 상태는 세포 증식성 질환이다.
어떠한 화합물의 경우에, 치료학적 유효량은 먼저 세포 배양 검사, 예를 들어, 신생물 세포의 세포 배양 검사 또는 동물 모델, 일반적으로, 래트, 마우스, 토끼, 개, 또는 돼지에서 산정될 수 있다. 동물 모델은 또한 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는데 이용될 수 있다. 그러한 정보는 이어서 사람에서의 유용한 용량 및 투여 경로를 결정하는데 이용될 수 있다. 치료/예방 효능 및 독성은 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 과정, 예를 들어, ED50(집단중 50%에서 치료학적으로 효과적인 용량) 및 LD50(집단중 50%에 대한 치사 용량)에 의해서 측정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량비는 치료지수이며, LD50/ED50 비율로 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 약제학적 조성물이 바람직하다. 용량은 사용되는 용량형, 환자의 민감도 및 투여 경로에 따라서 그 범위 내에서 다양할 수 있다.
용량 및 투여는 충분한 수준의 활성제(들)을 제공하도록 또는 요구되는 효과가 유지되도록 조절된다. 고려될 수 있는 인자는 질환 상태의 중증도, 대상의 일반적인 건강상태, 대상의 연령, 체중, 및 성별, 식사, 투여시간 및 횟수, 약물 조합(들), 반응 민간성 및 치료에 대한 내성/반응을 포함한다. 장시간 작용 약제학적 조성물은 특정 제형의 수명 및 소멸율에 따라서 3 또는 4일 마다, 매주, 또는 2주 마다 투여될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 일반적으로 공지되어 있는 방법으로, 예를 들어, 통상의 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 엔트랩핑(entrapping), 또는 동결건조 과정의 수단에 의해서 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 활성 화합물을 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 사용하는 통상의 방법으로 제형될 수 있다. 물론, 적절한 제형은 선택되는 투여 경로에 좌우된다.
주사용으로 적합한 약제학적 조성물은 무균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액 및 무균 주사용 용액 또는 분산액의 즉시 제조를 위한 무균 분말을 포함한다. 정맥내 투여의 경우, 적합한 담체는 생리 식염수, 살균수, 크레모포어 EL™(Cremophor EL™: BASF, Parsippany, NJ.) 또는 포스페이트 완충된 염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 무균이어야 하며 용이한 주사 가능성이 존재하는 범위로 유동되어야 한다. 조성물은 제조 및 저장 조건하에서 안정하여야 하며 미생물, 예컨대, 박테리아 및 균의 오염 작용에 대해서 보존되어야 한다. 담체는 용매 또는 분산액 매질, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산액 매질일 수 있다. 적절한 유동성이 유지될 수 있는데, 예를 들어, 코팅제, 예컨대, 레시틴을 사용함으로써, 분산액의 경우 요구된 입자 크기를 유지함으로써 및 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 및 티메로살 등에 의해서 달성될 수 있다. 많은 경우에, 조성물 중에 등장제, 예를 들어, 당, 폴리알코올, 예컨대, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨이 포함되는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물의 지연된 흡수는 조성물중에 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 수행될 수 있다.
무균의 주사 가능한 용액은 활성 화합물을 요구된 양으로 상기 열거된 성분중 하나 또는 이의 조합물과 함께 적절한 용매 중에 혼입시킨 다음, 여과 무균화시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 성분으로부터의 요구되는 다른 성분들을 함유하는 무균 비히클내로 혼입시킴으로써 제조된다. 무균의 주사 가능한 용액의 제조를 위한 무균의 분말의 경우에, 제조 방법은 무균 여과된 용액으로부터 활성성분과 어떠한 추가의 요구된 성분의 분말을 생성시키는 진공 건조 및 동결 건조이다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐내로 봉입되거나 정제로 타정될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해서는, 활성 화합물이 부형제와 함께 혼입되며 정제, 트로체(troche), 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강 세척제의 경우에 유체 담체를 사용함으로써 제조될 수 있으며, 여기서 유체 담체 중의 화합물은 경구 적용되고, 입에서 오물오물(swish)하여 뱉거나 삼키게 된다. 약제학적으로 조화되는 결합제, 및/또는 보조 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로체 등은 하기 성분 또는 이와 유사한 특성의 화합물중 어떠한 성분; 결합제, 예컨대, 미세결정상 셀룰로오즈, 트라가칸트 검, 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대, 전분 또는 락토오즈, 붕해제, 예컨대, 알킨산, 프리모겔(Primogel), 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 또는 그테로트(Sterote); 활택제, 예컨대, 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대, 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대, 페퍼민트, 메틸살리실레이트, 또는 오랜지 향제를 함유할 수 있다.
흡입 투여의 경우, 화합물은 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 이산환탄소와 같은 가스를 함유하는 압축된 용기 또는 분배기, 또는 분무기으로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다.
전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의할 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우, 투과되는 방벽에 적절한 투과제가 제형에 사용된다. 그러한 투과 제는 일반적으로 본 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 경점막 투과의 경우, 디터전트(Detergent), 담즙산 염, 및 후시딘산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비내 스프레이 또는 좌제의 사용을 통해서 수행될 수 있다. 경피 투여의 경우, 활성 화합물은 본 기술 분야에 일반적으로 공지된 연고, 고약(salve), 겔, 또는 크림으로 제형된다.
한 가지 특징으로, 활성 화합물은 임플란트 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 포함한, 조절된 방출 제형과 같이, 신체로부터의 신속한 제거에 대해서 화합물을 보호할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제조된다. 생분해성, 생적합성 폴리머, 예를 들어, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리 락트산이 사용될 수 있다. 그러한 제형의 제조 방법은 본 기술분야의 전문가에게는 자명할 것이다. 재료들은 또한 알자 코포레이션(Alza Corporation) 및 노바 파마슈티컬스, 인코포레이티드(Nova Pharmaceuticals, Inc.)로부터 구매할 수 있다. 리포좀 현탁액(바이러스 항원에 대한 모노클로날 항체로 감염된 세포에 대해서 표적된 리포좀을 포함)이 또한 약제학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 이들은 본 기술 분야의 전문가에게는 공지된 방법, 예를 들어, 미국특허 제4,522,811호에 기재된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
용이한 투여 및 용량의 균일성을 위한 용량 단위형으로 경구 또는 비경구 조성물을 제형하는 것이 특히 유리하다. 본원에 기재된 용량 단위형은 치료되는 대상을 위한 단독 용량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 나타내며; 각각의 단위 는 요구되는 약제학적 담체와 함께 요구되는 치료효과를 생성시키도록 계산된 활성 화합물의 소정량을 함유한다. 본 발명의 용량 단위형에 대한 상세사항은 활성 화합물의 독특한 특징 및 달성되는 특정의 치료효과에 의하거나 이에 직접적으로 좌우되어 처방된다.
치료학적 적용에서, 본 발명에 따라서 사용되는 약제학적 조성물의 용량은 선택되는 용량에 영향을 주는 다른 인자 중에서도 작용제, 연령, 체중, 및 수용 환자의 임상 상태, 및 치료를 수행하는 임상의 또는 수행자의 경험 및 판단에 좌우되어 다양하다. 일반적으로, 용량은 종양의 성장을 완화, 바람직하게는 퇴행시키기에 충분하여야 하며, 바람직하게는 암의 완전한 퇴행을 유도하기에 충분하여야 한다. 용량은 일일당 약 0.01mg/kg 내지 약 3000mg/kg의 범위일 수 있다. 바람직한 특징으로, 용량은 일일당 약 1mg/kg 내지 약 1000mg/kg의 범위일 수 있다. 한 가지 특징으로, 용량은 약 0.1mg/일 내지 약 50g/일; 약 0.1mg/일 내지 약 25g/일; 약 0.1mg/일 내지 약 10g/일; 약 0.1mg/일 내지 약 3g/일; 약 0.1mg/일 내지 약 1g/일의 범위로 단일, 분할, 또는 연속적인 용량일 수 있다(이러한 용량은 환자의 체중(kg), 체표면적(m2) 및 연령에 대해서 조절될 수 있다). 약제학적 작용제의 유효량은 임상의 도는 그 밖의 정성분석 관찰자에 의해서 주지되는 바와 같은 객관적으로 확인 가능한 개선을 제공하는 양이다. 예를 들어, 환자에서의 종양의 퇴행은 종양의 직경을 참조로 측정될 수 있다. 종양 직경의 감소는 퇴행을 나타낸다. 퇴행은 또한 치료가 중단된 후에 재발하는 종양의 기능상실에 의해서 표시된다. 본 원에서 사용된 용어 "용량 효과적인 방법"은 대상 또는 세포에서의 요구되는 생물학적 효과를 생성시키는 활성 화합물의 양을 나타낸다.
약제학적 조성물은 투여 설명서와 함께 용기, 팩, 또는 분배기에 포함될 수 있다.
본원에서 열거된 모든 특허, 특허출원 및 참조는 그 전체가 본원에서 참조로 통합되는 것이다.
실시예
실시예는 본 발명의 상이한 특징을 추가로 예시하기 위해서 이하 제공되는 것이다. 이러한 실시예는 또한 본 발명을 수행하는 유용한 방법을 예시하고 있다. 이들 실시예는 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
실시예 1. 3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로 [3,2,1- ij ] 퀴놀린-1-일)- 4(1H-인돌- 3-일)피롤-2,5- 디온의 제조
단계 1
Figure 112007063700917-PCT00008
무수 테트라히드로푸란 (300 ml)중의 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (100 ml)의 용액에, 브로모에틸피루베이트 (53ml)을 30분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고형물을 테트라히드로푸란 (100 ml)으로 세척하였다. 여액을 건조한 상태로 증발시켜 3-(3,4-디히드로-2Η-퀴놀린-1-일)-2-옥소프로피온산 에틸 에스테르를 갈색 오일 117 g으로서 수득하였다.
단계 2
Figure 112007063700917-PCT00009
무수 염화마그네슘(29.4 g, 0.31 mol)을 2-메톡시에탄올 (400 ml)에 현탁시키고, 혼합물을 15분 동안 125℃에서 교반시켰다. 2-메톡시에탄올 (100 ml)중의 3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-2-옥소프로피온산 에틸 에스테르 (76.57 g 0.31 mol)의 용액을 이어서 첨가하고 혼합물을 125℃에서 60분 동안 교반시켰다. 혼합물을 추가로 5분 동안 환류 교반시키고, 냉각시키고, 건조한 상태로 증발시켰다. 잔류물을 이어서 2 M 염산 (500 ml)으로 산성화시키고, 디클로로메탄 (3x500 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 5 % 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조한 상태로 증발시키기 전에 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 잔류물을 이어서 에틸 아세테이트/헥산 (1:4)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피 컬럼상에서 정제하여 5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (31.0 g, 47%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 7.9(d, 1H, J=8 Hz), 7.79(s, 1H), 7.17(m, 1H), 6.99(d, 1H, J=7.2 Hz), 4.37(m, 2H), 4.18(t, 2H, J=5.6 Hz), 3.0(t, 2H, J=6 Hz), 2.24(t, 2H, J=6 Hz), 1.42(t, 3H, J=7.2 Hz).
단계 3
Figure 112007063700917-PCT00010
에탄올 (200 ml) 및 물 (200 ml)중의 5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (31 g, 0.14 mol)의 용액에 수산화나트륨 (30.8 g, 0.77 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하고 실온으로 냉각시킨 후에 물(2.64 L)로 희석시켰다. 혼합물을 이어서 디클로로메탄 (2X300 ml)으로 세척하고, 수성층을 진한 염산으로 pΗ 1.0으로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과하여 수거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-카르복실산을 어두운 황색 고형물(23 g, 85 %)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.95(brs, 1H), 7.96(s, 1H), 7.69(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.06(t, 1H, J=6.8 Hz), 6.92(d, 1H, J=6.8 Hz), 4.19(t, 2H, J=6 Hz), 2.91(t, 2H, J=6 Hz), 2.11(t, 2H, J=5.6 Hz).
단계 4
Figure 112007063700917-PCT00011
5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-카르복실산 (37.5 g, 0.186 mol), 크롬산구리(copper chromite: 13.5 g, 43 mmol) 및 퀴놀린 (180 ml)을 185℃에서 교반하면서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄 (1 L)으로 희석시키고, 하이플로(hyflo)상에서 여과하였다. 여액을 2 M 염산 (2x600 ml)으로 세척하고, 2 M 수산화나트륨 (150 ml)으로 2회 세척한 후에, 건조한 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:6)으로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린 (21 g, 72%)을 담황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 7.44(dd, 1H, J=0.8 및 7.6 Hz), 7.07(d, 1H, J=3.2 Hz), 7.01(t, 1H, J=7.2 Hz), 6.9 (dd, 1H, J=0.8 및 6.8 Hz), 6.43(d, 1H, J=3.2 Hz), 4.16(t, 2H, J=6 Hz), 2.99(t, 2H, J=6.4 Hz), 2.24(m, 2H).
단계 5
Figure 112007063700917-PCT00012
0℃의 무수 에테르(300ml)중의 5,6-디히드로-4H-피롤로퀴놀린 (4.0 g, 25.3 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (2.22 ml, 25.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30 내지 45분 동안 0℃에서 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. 메탄올 (0.5M) (60 ml)중의 나트륨 메톡시드를 이어서 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 이어서 에틸 아세테이트 (200 ml)로 희석시키고, 물 (100 ml)로 세척한 다음, 염화나트륨 포화수용액(50 ml)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조한 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml)에 용해시키고, 2 인치의 조잡한 실리카겔 플러그를 통해서 여과하고, 증발시켜, 5,6 -디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일) 옥소아세트산 메틸 에스테르를 황색 고형물로서 수득하였다 (5.3 g, 85 %). 1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.3(s, 1H), 8.14(d, 1H), 7.22(t, 1H), 7.04(d, 1H), 4.2(t, 2H), 3.95(s, 3H), 3.0(t, 2H), 2.3(t, 2H).
단계 6
Figure 112007063700917-PCT00013
0℃의 무수 테트라히드로푸란중의 5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일) 옥소아세트산 메틸 에스테르 (1.0 g, 4.12 mmol) 및 인돌-3-아세타미드 (0.8 g, 4.5 mmol)의 용액에 칼륨 t-부톡시드 (테트라히드로푸란중의 1M) (12.4 ml, 12.4 mmol) 용액을 30분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 진한 염산 (10 ml) 을 이어서 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 에틸 아세테이트 (200 ml)희석시키고, 물 (50 ml)로 2회 세척하고, 염화나트륨 포화용액(50 ml)으로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:4)으로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤-2,5-디온을 밝은 적색 고형물(1.2 g, 80 %)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.5(brs, 1H), 7.78(s, 1H), 7.63(d, 1H, J=2.8 Hz), 7.44(s, 1H), 7.35(d, 1H, J=8 Hz), 7.16(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.11(t, 1H, J=7.6 Hz), 6.86 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.80(d, 1H, J=7.2 Hz),6.64(t, 1H, J=8 Hz), 6.57(d, 1H, J=8 Hz), 4.2(t, 2H, J=6 Hz), 2.96(t, 2H, J=6 Hz), 2.24(m, 2H).
실시예 2. (±)- 시스 -3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로 [3,2,1- ij ] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘 -2,5- 디온 및 (±)-트랜스-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘 -2,5- 디온의 제조
(±)-시스 화합물, (±)-트랜스 화합물, 또는 이의 혼합물은 과정 A 내지 C각각에 기재된 바와 같이 환원 조건을 이용함으로써 제조되었다.
과정 A: Zn/Hg에 의한 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤-2,5-디온의 환원.
Figure 112007063700917-PCT00014
3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤-2,5-디온의 환원을 위한 활성 아연-수은 환원제를 금속성 아연과 HgCl2로부터 제조하였다. 아연 분말 (2.5 g)과 염화수은(II)(0.25 g)을 탈이온수(3 ml)에 현탁시키고, 20분 동안 교반시켰다. 수 방울의 진한 염산을 이어서 첨가하고, 혼합물을 수 분 동안 교반하였다. 고형물을 여과해내고, 탈이온수(50 ml), 에탄올 (50 ml)로 세척하고, 건조시켰다.
무수 에탄올 (50 ml)중의 상기와 같이 제조된 Zn(Hg) 환원제의 현탁액에 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤-2,5-디온 (0.35 g, 95.4 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30-60분 동안 환류 가열하면서, 무수 염화수소 가스를 혼합물에 서서히 통과시켰다. 혼합물을 이어서 냉각시키고, 건조한 상태로 증발시켰다. 5% 탄산칼륨 용액 (150 ml) 및 에틸 아세테이트 (300 ml)를 이어서 첨가하였다. 유기층을 건조시키고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 약 2:1 혼합물의 (±)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온 및 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온 (0.2g)를 수득하였다.
과정 B: 탄소상 팔라듐의 존재하의 수소에 의한 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤-2,5-디온의 환원.
Figure 112007063700917-PCT00015
3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤-2,5-디온 (16 g, 43.6 mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(Pd/C, 습식 촉매)(8g)의 현탁액 을 1기압의 수소하에 메탄올(600ml)중의 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 촉매를 이어서 셀라이트의 층을 통해서 여과하고 여액을 건조한 상태로 증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 재용해시키고, 생성물을 냉수를 첨가하여 침전시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 (±)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온 (9.2 g)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.56(s, 1H), 10.66(s, 1H), 7.43(d, 1H, J=7.6 Hz), 7.14(d, 2H, J=8 Hz), 6.86-6.97(m, 4H), 6.78(t, 1H, J=7.2 Hz), 6.69(d, 1H, J=6.8 Hz), 4.88(dd, 2H, J=9.2 and 45.6 Hz), 3.88(m, 2H), 2.76(t, 2H, J=5.6 Hz), 1.94(t, 2H, J=6 Hz).
과정 C: 메탄올중의 마그네슘에 의한 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤-2,5-디온의 환원.
Figure 112007063700917-PCT00016
마그네슘 조각(3.05 g, 0.125 mol)를 무수 메탄올 (100 ml)중의 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤-2,5-디온 (2.56 g, 6.97 mmol)의 용액에 첨가하고, 질소 대기하에 40분 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 ml)에 붓고, 1M 염산 (300 ml) 및 물 (500 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 건조 한 상태로 증발시켰다. 잔류물을 이어서 헥산중의 40-50% 에틸 아세테이트를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온을 엷은 핑크 고형물(2.3 g)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.54(s, 1H), 11.03(s, 1H), 7.32-7.4(m, 4H), 7.17(d, 1H, J=7.2 Hz), 7.07(t, 1H, J=7.6 Hz), 6.96(t, 1H, J=7.6 Hz), 6.82-6.89(m, 2H), 4.5(dd, 2H, J=7.2 및 20 Hz), 4.07(t, 2H, J=5.2 Hz), 2.87(t, 2H, J=6 Hz), 2.08(m, 2H).
실시예 3. (±)- 시스 -3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4(1H-인 돌-3-일)피롤리딘 -2,5- 디온로부터 (±)-트랜스-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로 [3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘 -2,5- 디온의 제조
Figure 112007063700917-PCT00017
(±)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온 (378 mg, 1.02 mmol)의 제제를 3차-부탄올 (10 ml) 및 칼륨 t-부톡시드 (11 mg, 98 μmol)중에서 16 시간 동안 50℃로 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)에 붓고, 물 (100 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 건조한 상태로 증발시켜 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온을 황갈 색 분말(276 mg)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.54(s, 1H), 11.03(s, 1H), 7.32-7.4(m, 4H), 7.17(d, 1H, J=7.2 Hz), 7.07(t, 1H, J=7.6 Hz), 6.96(t, 1H, J=7.6 Hz), 6.82-6.89(m, 2H), 4.5(dd, 2H, J=7.2 및 20 Hz), 4.07(t, 2H, J=5.2 Hz), 2.87(t, 2H, J=6 Hz), 2.08(m, 2H).
실시예 4. 3(R),4(S)-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4(1H-인 돌-3-일)피롤리딘 -2,5- 디온 및 3(S),4(R)-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로 [3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)- 4(1H-인돌-3-일)피롤리딘 -2,5- 디온의 크로마토그래피 분리
Figure 112007063700917-PCT00018
메탄올 (10 ml) 및 아세토니트릴 (6 ml)중의 (±)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온 (135 mg )의 혼합물을 키랄 AD 컬럼 20mm x 250mm를 사용하며 3.5ml/분의 유속으로 35% 메탄올/CO2로 용리시키는 제조 초임계 유체 크로마토그래피에 가하였다. 4.55분에서 빠르게 용리되는 피크(60mg)는 3(R),4(S)-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온로 지정되며 느리게 용리되는 피크 6.05분(56mg)은 3(S),4(R)-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인 돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온로 지정되었다. 절대 입체 화학적 지정은 관련 화합물의 상대적인 체류시간만을 기초로 하며 역이 될 수도 있다.
실시예 5. 3(R),4(R)-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4(1H-인 돌-3-일)피롤리딘 -2,5- 디온 및 3(S),4(S)-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘 -2,5- 디온의 크로마토그래피 분리
Figure 112007063700917-PCT00019
아세토니트릴 (1 ml)중의 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온 (200 mg )의 혼합물을 CHIRALPAK® AD 컬럼 (Daicel, U.S.A.) 20 mm x 250 mm를 사용하며 3.5ml/분의 유속으로 35% 메탄올/CO2로 용리시키는 제조 초임계 유체 크로마토그래피에 가하였다. 크로마토그래피는 (-)-3(R),4(R)-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온으로 지정되는 음성 광학적 회전을 지닌 트랜스 이성체(82mg)의 보다 빠른 용리 피크와, (+)-3(S),4(R)-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온으로 지정되는 양성 광학적 회전을 지닌 트랜스 이성체(86mg)의 보다 느린 용리 피크를 생성시 켰다. 절대 입체 화학적 지정은 연관된 화합물의 상대적인 체류시간만을 기초로 하고 있으며, 이들은 역이 될 수 있다. 모든 광학적 회전 측정은 클로로포름중의 25℃에서 및 589 nm에서 수행되었다.
트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온의 크로마토그래피에 의해서 분리된 (+) 또는 (-) 이성체의 결정은 증기 스트레스 기술(vapor stress techniques) 및 49℃에서의 완만한 증발법을 이용하여 2,2,2-트리플루오로에탄올로부터 제조될 수 있다. 이들 이성체의 결정은 또한 시드 결정, 예컨대, 증기 스트레스 기술에 의해서 제조된 시드 결정을 사용하는 증발에 의해서 실온에서 에탄올로부터 제조될 수 있다.
실시예 6. 3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4(2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피롤-2,5- 디온의 제조
3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(2-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-2,5-디온은 실시예 1, 단계 1-6에 따르면서 단계 6에서 인돌-3-아세타미드 대신 2'-트리플루오로메틸페닐 아세타미드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.16(s, 1H), 7.83(d, 2H, J=7.2 Hz), 7.58(m, 2H), 7.37(d, 1H, J=7.6 Hz), 7.33(s, 1H), 6.85(d, 1H, J=6.8 Hz), 6.66(t, 1H, J=7.2 Hz), 5.96(d, 1H, J=8.8 Hz), 4.2(t, 2H, J=5.6 Hz), 2.95(t, 2H, J=6.4 Hz), 2.22(m, 2H).
실시예 7. 3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로 [3,2,1- ij ] 퀴놀린-1-일)-4-티오펜-2- 일-피롤-2,5- 디온의 제조
3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4-티오펜-2-일-피롤-2,5-디온은 실시예 1, 단계 1-6에 따르면서 단계 6에서 인돌-3-아세타미드 대신 2-티에닐아세타미드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 7.87(s, 1H), 7.49(d, 1H, J=5.2 Hz), 7.37(s, 1H), 7.3 (d, 1H, J=4 Hz), 7.02(t, 1H, J=4 Hz), 6.89-6.98(m, 2H), 6.53(d, 1H, J=7.6 Hz), 4.92(t, 2H, J=6 Hz), 3.04(t, 2H, J=6 Hz), 2.31(m, 2H).
실시예 8. 3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로 [3,2,1- ij ] 퀴놀린-1-일)-4(3- 메톡시 -페닐)-피롤-2,5- 디온의 제조
3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(3-메톡시-페닐)-피롤-2,5-디온은 실시예 1, 단계 1-6에 따르면서 단계 6에서 인돌-3-아세타미드 대신 3-메톡시페닐아세타미드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.01(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.23 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.09(m, 2H), 6.87-6.92(m, 2H), 6.73(t, 1H, J=7.6 Hz), 6.14(d, 1H, J=8 Hz), 4.25(t, 2H, J=5.2 Hz), 2.99(t, 2H, J=5.6 Hz), 2.67(m, 2H).
실시예 9. 3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로 [3,2,1- ij ] 퀴놀린-1-일)-4-피리딘-2-일-피롤-2,5- 디온의 제조
3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4-피리딘-2-일-피롤- 2,5-디온은 실시예 1, 단계 1-6에 따라서 단계 6에서 인돌-3-아세타미드 대신 피리딘-2-일아세타미드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.58(d, 1H, J=4.4 Hz), 8.12(s, 1H), 7.78(dt, 1H, J=1.6 및 7.6 Hz), 7.68(d, 1H, J=8 Hz), 7.31 (s, 1H), 7.25(m, 1H), 6.87(d, 1H, J=6 Hz), 6.68(t, 1H, J=8 Hz), 5.91(d, 1H, J=7.6 Hz), 4.24(t, 2H, J=5.6 Hz), 2.97(t, 2H, J=6 Hz), 2.25(m, 2H).
실시예 10. 3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로 [3,2,1- ij ] 퀴놀린-1-일)-4(4- 메톡시 -페닐)-피롤-2,5- 디온의 제조.
3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(4-메톡시-페닐)-피롤-2,5-디온은 실시예 1, 단계 1-6에 따르면서 단계 6에서 인돌-3-아세타미드 대신 4-메톡시페닐아세타미드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 7.95(s, 1H), 7.51(m, 2H), 7.25(s, 1H), 6.85-6.89(m, 3H), 6.75(t, 1H, J=8 Hz), 6.24(d, 1H, J=8 Hz), 4.26(t, 2H, J=5.6 Hz), 3.82(s, 3H), 2.99(t, 2H, J=6.4 Hz), 2.27(m, 2H).
실시예 11. 3- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-4-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로 [3,2,1- ij ] 퀴놀린-1-일)-피롤-2,5- 디온의 제조
3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-4-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-피롤-2,5-디온은 실시예 1, 단계 1-6에 따르면서 단계 6에서 인돌-3-아세타미 드 대신 3,4-(메틸렌디옥시)페닐아세타미드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 7.98(s, 1H), 7.04-7.07(m, 2H), 6.90(d, 1H, J=7.2 Hz), 6.76-6.82(m, 2H), 6.30(d, 1H, J=8 Hz), 5.98(s, 2H5), 4.26(t, 2H, J=5.6 Hz), 2.99(t, 2H, J=6 Hz), 2.28(m, 2H).
실시예 12. 3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4- 페닐 -피롤-2,5-디온의 제조
3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-페닐-피롤-2,5-디온은 실시예 1, 단계 1-6에 따르면서 단계 6에서 인돌-3-아세타미드 대신 페닐아세타미드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.01(s, 1H), 7.52(m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.27(s, 1H), 6.87 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.7 (t, 1H, J=7.2 Hz), 6.08(d, 1H, J=8 Hz), 4.26(t, 2H, J=5.6 Hz), 2.99(t, 2H, J=5.6 Hz), 2.27(m, 2H).
실시예 13. 3- 벤조[b]티오펜 -2-일-4-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로 [3,2,1- ij ] 퀴놀린-1-일)-피롤-2,5- 디온의 제조
3-벤조[b]티오펜-2-일-4-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-피롤-2,5-디온은 실시예 1, 단계 1-6에 따르면서 단계 6에서 인돌-3-아세타미드 대신 2-벤조티오페닐아세타미드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.11(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.01(d, 1H, J=8 Hz), 7.84(s, 1H), 7.45(d, 1H, J=8 Hz), 7.3 (t, 1H, J=7.2 Hz), 7.15 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.71(d, 1H, J=6.8 Hz), 6.43(t, 1H, J=7.6 Hz), 5.99(d, 1H, J=8 Hz), 4.26(t, 2H, J=5.2 Hz), 2.86(t, 2H, J=5.6 Hz), 2.1(m, 2H).
실시예 14. 3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(3- 페녹시 -페닐)-피롤-2,5- 디온의 제조
3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(3-페녹시-페닐)-피롤-2,5-디온은 실시예 1, 단계 1-6에 따르면서 단계 6에서 인돌-3-아세타미드 대신 3-페녹시페닐아세타미드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.03(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.43(t, 1H, J=7.6 Hz), 7.28(d, 1H, J=7.6 Hz), 7.15 (t, 2H, J=7.6 Hz), 7.03(t, 2H, J=7.6 Hz), 6.92(d, 1H, J=6.8 Hz), 6.8(s, 1H), 6.76(t, 1H, J=8 Hz), 6.60(d, 2H, J=7.6 Hz), 6.08(d, 1H, J=8 Hz), 4.27(t, 2H, J= 5.6 Hz), 2.97(t, 2H, J= 6 Hz), 2.16(m, 2H).
실시예 15. 3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(3- 클로로 -페닐)-피롤-2,5- 디온의 제조
3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(3-클로로-페닐)-피롤-2,5-디온은 실시예 1, 단계 1-6에 따르면서 단계 6에서 인돌-3-아세타미드 대신 3-클로로페닐아세타미드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: ll.ll(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.47-7.43(m, 2H), 7.36(t, 1H, J=1.6 Hz), 7.29 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.86(d, 1H, J=6.8 Hz), 6.68(t, 1H, J=7.6 Hz), 5.97(d, 1H, J=8 Hz), 4.31(t, 2H, J= 5.6 Hz), 2.93(t, 2H, J= 5.6 Hz), 2.16(m, 2H).
실시예 16. 3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(2- 클로로 -페닐)-피롤-2,5- 디온의 제조
3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4-(2-클로로-페닐)-피롤-2,5-디온은 실시예 1, 단계 1-6에 따르면서 단계 6에서 인돌-3-아세타미드 대신 2-클로로페닐아세타미드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.1 (s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.55(d, 1H, J=8 Hz), 7.45-7.49(m, 1H), 7.36 (d, 2H, J=4.4 Hz), 6.81(d, 1H, J=7.2 Hz), 6.58(t, 1H, J=8 Hz), 5.92(d, 1H, J=8.4 Hz), 4.27(m, 2H), 2.89(t, 2H, J= 6 Hz), 2.11(m, 2H).
실시예 17. 3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(2,5- 디메톡시 - 페닐 )-피롤-2,5- 디온의 제조
3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(2,5-디메톡시-페닐)-피롤-2,5-디온은 실시예 1, 단계 1-6에 따르면서 단계 6에서 인돌-3-아세타미드 대신 2,5-디메톡시페닐아세타미드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 10.93 (s, 1H), 8.06(s, 1H), 6.97(s, 2H), 6.81(d, 1H, J=7.6 Hz), 6.77(s, 1H), 6.6(t, 1H, J=8 Hz), 5.92(d, 1H, J=8 Hz), 4.26(t, 2H, J=5.2 Hz), 3.63(s, 3H), 3.3(s, 3H), 2.9(t, 2H, J= 5.6 Hz), 2.11(m, 2H).
실시예 18. 3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(2- 클로로 -4-플 루오 로- 페닐 )-피롤-2,5- 디온의 제조
3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤-2,5-디온은 실시예 1, 단계 1-6에 따르면서 단계 6에서 인돌-3-아세타미드 대신 2-클로로-4-플루오로페닐아세타미드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.11 (s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.57(dd, 1H, J=2.8 및 9.2 Hz), 7.44(dd, 1H, J=6.8 및 8.4 Hz), 7.28 (dt, 1H, J=2.4 및 8.4 Hz), 6.84(d, 1H, J=7.2 Hz), 6.66(t, 1H, J=8 Hz), 5.98(d, 1H, J=8 Hz), 4.27(m, 2H), 2.9(t, 2H, J= 5.6 Hz), 2.11(m, 2H).
실시예 19. 3 -(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-나프탈렌-1-일-피롤-2,5- 디온의 제조
3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-나프탈렌-1-일-피롤-2,5-디온은 실시예 1, 단계 1-6에 따르면서 단계 6에서 인돌-3-아세타미드 대신 1-나프틸아세타미드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.1 (s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.02(d, 1H, J=8 Hz), 7.97(d, 1H, J=8 Hz), 7.75(d, 1H, J=8 Hz), 7.43-7.55(m, 3H), 7.37 (t, 1H, J=8 Hz), 6.66(d, 1H, J=6.8 Hz), 6.27(t, 1H, J=8 Hz), 5.57(d, 1H, J=8 Hz), 4.24(t, 2H, J=5.2 Hz, 2.83(t, 2H, J= 5.6 Hz), 2.08(m, 2H).
실시예 20. 3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로 [3,2,1- ij ] 퀴놀린-1-일)-4-(2,6- 디 클로로- 페닐 )-피롤-2,5- 디온의 제조
3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4-(2,6-디클로로-페닐)-피롤-2,5-디온은 실시예 1, 단계 1-6에 따르면서 단계 6에서 인돌-3-아세타미드 대신 2,6-디클로로페닐아세타미드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.23 (s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.53-7.62(m, 3H), 6.85(d, 1H, J=7.2 Hz), 6.64(t, 1H, J=8.4 Hz), 6.01(d, 1H, J=8 Hz), 4.27(t, 2H, J=5.6 Hz), 2.9(t, 2H, J= 5.6 Hz), 2.11(m, 2H).
실시예 21. 3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -1-일)-4-(2- 브로모 -페닐)-피롤-2,5- 디온의 제조
3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4-(2-브로모-페닐)-피롤-2,5-디온은 실시예 1, 단계 1-6에 따르면서 단계 6에서 인돌-3-아세타미드 대신 2-브로모페닐아세타미드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.09 (s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.75(m, 1H), 7.37(m, 2H), 7.33(m, 1H), 6.81(d, 1H, J=7.2 Hz), 6.58(t, 1H, J=8 Hz), 5.95(d, 1H, J=8 Hz), 4.26(t, 2H, J=5.6 Hz), 2.9(t, 2H, J= 5.6 Hz), 2.11(m, 2H).
실시예 22. 3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-인돌-1-일-피롤-2,5- 디온
3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-인돌-1-일-피롤-2,5-디온은 실시예 1, 단계 1-6에 따르면서 단계 6에서 인돌-3-아세타미드 대신 N-인돌릴-2-아세타미드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.21 (s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.58(d, 1H, J=8 Hz), 7.52(d, 1H, J=3.2 Hz), 7.01(m, 2H), 6.91(t, 1H, J=6.8 Hz), 6.74(d, 1H, J=2.8 Hz), 6.71(d, 1H, J=7.2 Hz), 6.4(t, 1H, J=8 Hz), 5.63(d, 1H, J=8 Hz), 4.28(t, 2H, J=4.8 Hz), 2.85(t, 2H, J= 5.6 Hz), 2.11(m, 2H).
실시예 23. 3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-피리딘-3-일-피롤-2,5- 디온의 제조
3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-피리딘-3-일-피롤-2,5-디온은 실시예 1, 단계 1-6에 따르면서 단계 6에서 인돌-3-아세타미드 대신 피리딘-3-일아세타미드를 사용하여 제조하였다. H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.14 (s, 1H), 8.53(m, 2H), 8.12(s, 1H), 7.78(d, 1H, J=7.6 Hz), 7.41(dd, 1H, J=4.8 및 8 Hz), 6.86(d, 1H, J=7.2 Hz), 6.66(t, 1H, J=7.6 Hz), 5.97(d, IH3 J=8.4 Hz), 4.3(t, 2H, J=5.2 Hz), 2.93(t, 2H, J= 5.6 Hz), 2.16(m, 2H).
실시예 24. 3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(5- 브로모 -1H-인돌-3-일)-피롤-2,5- 디온의 제조
3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온은 실시예 1, 단계 1-6에 따르면서 단계 6에서 인돌-3-아세타미 드 대신 5-브로모-1H-인돌리-3-일아세타미드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.77(s, 1H), 10.92 (s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.69(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.33(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.10(dd, 1H, J=2 및 8.4 Hz), 6.99(d, 1H, J=1.6 Hz), 6.76(d, 1H, J=7.2 Hz), 6.55(t, 1H, J=8 Hz), 6.36(d, 1H, J=8 Hz), 4.25(t, 2H, J=5.6 Hz), 2.92(t, 2H, J= 5.6 Hz), 2.17(m, 2H).
실시예 25. 3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-피리딘-4-일-피롤-2,5- 디온의 제조
3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-피리딘-4-일-피롤-2,5-디온은 실시예 1, 단계 1-6에 따르면서 단계 6에서 인돌-3-아세타미드 대신 피리딘-4-일아세타미드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.17 (s, 1H), 8.53(m, 2H), 8.54(d, 2H, J=6 Hz), 8.17(s, 1H), 7.32(d, 2H, J=4.8 Hz), 6.88(d, 1H, J=7.2 Hz), 6.69(t, 1H, J=7.6 Hz), 5.93(d, 1H, J=8 Hz), 4.31(t, 2H, J=6 Hz), 2.94(t, 2H, J= 6 Hz), 2.16(m, 2H).
실시예 26. 3- 바이페닐 -4-일-4-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-피롤-2,5- 디온의 제조
3-바이페닐-4-일-4-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-피롤-2,5-디온은 실시예 1, 단계 1-6에 따르면서 단계 6에서 인돌-3-아세타미드 대신 4-페닐페닐아세타미드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (아세톤-d6) 400 MHz δ: 8.08(s, 1H), 7.6-7.73(m, 7H), 7.48(t, 2H, J=6.8 Hz), 7.39(d, 1H, J=7.2 Hz), 6.84(d, 1H, J=8 Hz), 6.65(t, 1H, J=8.4 Hz), 6.23(t, 1H, J=7.2 Hz), 5.97(d, 1H, J=8.4 Hz), 4.38(m, 2H), 2.98(m, 2H), 2.28(m, 2H).
실시예 27. 3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(4- 메탄설 포닐- 페닐 )-피롤-2,5- 디온의 제조
3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(4-메탄설포닐-페닐)-피롤-2,5-디온은 실시예 1, 단계 1-6에 따르면서 단계 6에서 인돌-3-아세타미드 대신 4-메탄설포닐페닐아세타미드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.09(s, 1H), 7.9(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.71(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.64(s, 1H), 6.91(d, 1H, J=7.2 Hz), 6.73(t, 1H, J=7.6 Hz), 5.95(d, 1H, J=8.4 Hz), 4.29(t, 2H, J=5.6 Hz), 3.06(s, 3H), 3.0(t, 2H, J= 6 Hz), 2.29(m, 2H).
실시예 28. 3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(2- 트리플 루오로메틸- 퀴놀린4 -일- 설파닐 )-피롤-2,5- 디온의 제조
3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(2-트리플루오로메틸-퀴놀린4-일-설파닐)-피롤-2,5-디온은 실시예 1, 단계 1-6에 따르면서 단계 6에서 인돌-3-아세타미드 대신 2-[[2-(트리플루오로메틸)-4-퀴놀리닐]티오]아세타미드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.3(d, 1H, J=7.6 Hz), 8.11(d, 1H, J=8.4 Hz), 8.05(s, 1H), 7.68-7.82(m, 4H), 7.23(s, 1H), 6.83(m, 2H), 4.21(t, 2H, J=6 Hz), 2.92(t, 2H, J= 6 Hz), 2.21(m, 2H).
실시예 29. 3-(4- 벤조일옥시페닐 )-4-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)피롤-2,5- 디온의 제조
3-(4-벤조일옥시페닐)-4-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-피롤-2,5-디온은 실시예 1, 단계 1-6에 따르면서 단계 6에서 인돌-3-아세타미드 대신 4-벤질옥시페닐아세타미드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 7.95(s, 1H), 7.5(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.33-7.43(m, 6H), 6.93(d, 2H, J=8.8 Hz), 6.88(d, 1H, J=7.2 Hz), 6.73(t, 1H, J=7.2 Hz), 6.23(d, 1H, J=8.4 Hz), 5.08(s, 2H), 4.25(t, 2H, J=5.6 Hz), 2.99(t, 2H, J= 6 Hz), 2.27(m, 2H).
실시예 30. 3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-[4-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]-피롤-2,5- 디온의 제조
3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-피롤-2,5-디온은 실시예 1, 단계 1-6에 따르면서 단계 6에서 인돌-3-아세타미드 대신 4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아세타미드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 7.95(s, 1H), 7.48(m, 3H), 6.86(m, 3H), 6.74(t, 1H, J=8 Hz), 6.23(d, 1H, J=8. Hz), 4.26(t, 2H, J=5.2 Hz), 4.16(t, 2H, J=5.6 Hz), 3.77(t, 4H, J=4.8 Hz), 2.99(t, 2H, J= 6 Hz), 2.87(t, 2H, J=5.2 Hz), 2.65(m, 4H), 2.28(m, 2H).
실시예 31. 3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(5-1- 나프 틸-1H-인돌-3-일)피롤-2,5- 디온의 제조
1-나프틸 붕소산 (41 mg, 0.24 mmol), 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(5-브로모-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온 (88 mg, 0.2 mmol) (실시예 24에서 제조됨), 톨루엔(4ml)중의 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (5 mol %), 에탄올 (4 ml), NaHCO3 포화용액 (1 ml), 및 물 (2 ml)의 혼합물을 질소하에 100℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x15 ml)로 추출하고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:4)으로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(5-1-나프틸-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온을 밝은 적색 고형물 (70 mg, 71%)로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ: 1.80-1.92 (m, 2H), 2.72-2.80 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.94-3.99(t, J=6.0 Hz, 2H), 6.50-6.58(m, 3H), 6.66(s, 1H), 6.72(m, 1H), 6.98(dd, J= 8.4 Hz, J=2.0 Hz, 1H), 7.00-7.50(m, 2H), 7.28(dd, J= 6.8 Hz, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.43(m, 2H), 7.61(s, 1H), 7.72(d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.82(d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.97(s, 1H).
실시예 32. 3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(5- 페닐 -1H-인돌-3-일)피롤-2,5- 디온의 제조
3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(5-페닐-1H-인돌-3-일) 피롤-2,5-디온은 실시예 31의 방법을 따르면서 1-나프틸 붕소산 대신 페닐 붕소산 을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD) δ: 2.10-2.18(m, 2H), 2.90(t, J= 5.6 Hz, 2H), 4.18(t J= 5.6 Hz, 2H), 6.63(t J= 7.6 Hz, 1H), 6.75-6.83(m, 5H), 7.11-7.20(m, 3H), 7.22(dd, J = 8.4 Hz, J'= 1.2 Hz, 1H), 7.38(d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 7.93(s, 1H).
실시예 33. 3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(5-(4- 메톡 시페닐)-1H-인돌-3-일)피롤-2,5- 디온의 제조
3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(5-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-3-일) 피롤-2,5-디온은 실시예 31의 방법을 따르면서 1-나프틸 붕소산 대신 4-메톡시페닐 붕소산을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD) δ: 2.09-2.18(m, 2H), 2.90(t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.15(t J= 6.0 Hz, 2H), 6.62-6.68(m, 2H), 6.73(s, 4H), 6.77-6.82(m, 2H), 7.18(d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33(d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.91(s, 1H).
실시예 34. 3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(5-(3- 메틸 페닐)-1H-인돌-3-일)피롤-2,5- 디온의 제조
3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(5-(3-메틸페닐)-1H-인돌-3-일) 피롤-2,5-디온은 실시예 31의 방법을 따르면서 1-나프틸 붕소산 대신 3-메틸페닐 붕소산을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD) δ: 2.00-2.10(m, 2H), 2.11(s, 3H), 2.81-2.88(t, J=6.0 Hz, 2H), 4.03-4.11(t, J=5.6 Hz, 2H), 6.50(d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.64(t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.74-6.81(m, 3H), 6.86(d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.94(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.03(t, J=7.2 Hz, 1H), 7.22(dd, J= 8.4 Hz, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36(d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.90(s, 1H).
실시예 35. (±)-트랜스-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(5-브로모-1H-인돌-3-일) 피롤리딘 -2,5- 디온의 제조
실시예 24에서와 같이 제조된 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(5-브로모-1H-인돌-3-일) 피롤-2,5-디온을 실시예 2, 과정 C에 기재된 바와 같이 메탄올중의 Mg로 환원시켜 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(5-브로모-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ: 2.18-2.26(m, 2H), 2.96(t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.12(t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.40(d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.52(d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.86-6.96(m, 2H), 7.08(s, 1H), 7.13-7.30 (m, 5H).
실시예 36. (±)-트랜스-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(5-페닐-1H-인돌-3-일) 피롤리딘 -2,5- 디온의 제조
실시예 32에서 제조된 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(5-페닐-1H-인돌-3-일) 피롤-2,5-디온을 실시예 2, 과정 C에 기재된 바와 같이 메탄올중의 Mg로 환원시켜, (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4-(5-페닐-1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ: 2.00-2.16 (m, 2H), 2.94(t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.92-3.99(m, 1H), 4.00-4.08(m, 1H), 4.36(d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.68(d, J= 6.4 Hz 1H), 6.88-6.97(m, 2H), 7.04(s, 1H), 7.12-7.15(m, 1H), 7.17-7.47(m, 9H).
실시예 37. (±)-트랜스-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(5-(1-나프틸)-1H-인돌-3-일) 피롤리딘 -2,5- 디온의 제조
실시예 31에서 제조된 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(5-1-나프틸-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온을 실시예 2, 과정 C에 기재된 바와 같이 메탄올중의 Mg로 환원시켜, (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(5-(l-나프틸)-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ: 1.85-1.95(m, 1H), 1.95-2.05(m, 1H), 2.74-2.88(m, 2H), 3.72-3.83(m, 1H), 3.88-3.98(m, 1H), 4.40(d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.62(d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.80(d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.78(t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.07-7.13(m, 2H), 7.18-7.23(dd, J= 8.4 Hz, J= 1.6 Hz, 2H), 7.27-7.34(m, 2H), 7.41-7.49(m, 3H), 7.78-7.83(dd, J= 8.4 Hz, J=3.2 Hz, 2H), 7.86-7.90(d, J= 7.6 Hz, 1H).
실시예 38. (±)-트랜스-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(5-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-3-일) 피롤리딘 -2,5- 디온의 제조
실시예 33에서 제조된 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(5-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온을 실시예 2, 과정 C에 기재된 바와 같이 메탄올중의 Mg로 환원시켜, (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1- ij]퀴놀린-1-일)-4-(5-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ: 2.03-2.22(m, 2H), 2.98(t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.97-4.06(m, 1H), 4.06-4.14(m, 1H), 4.38(d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.67(d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.86(d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.91-7.00(m, 2H), 7.08(s, 2H), 7.17-7.27(m, 4H), 7.31(d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.37(d, J= 8.8 Hz, 1H).
실시예 39. (±)-트랜스-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(5-(3-메틸페닐)-1H-인돌-3-일) 피롤리딘 -2,5- 디온
실시예 34에서 제조된 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(5-(3-메틸페닐)-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온을 실시예 2, 과정 C에 기재된 바와 같이 메탄올중의 Mg로 환원시켜, (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(5-(3-메틸페닐)-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ: 1.98-2.18(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.85-3.00(m, 2H), 3.90-3.98(m, 1H), 3.98-4.09(m, 1H), 4.35(d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.64(d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.88-6.99(m, 2H), 7.00-7.10(m, 3H), 7.13-7.26(m, 5H), 7.36(m, 2H).
실시예 40. (±)-트랜스-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(2-클로로-4- 플루오로페닐 ) 피롤리딘 -2,5- 디온의 제조
0℃의 무수 테트라히드로푸란 (5 ml)중의 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)옥소아세트산 메틸 에스테르 (0.243 g, 1 mmol) 및 2-클로로-4-플루오 로페닐아세타미드 (1 mmol)의 용액에 칼륨 t-부톡시드 (테트라히드로푸란중의 1M) (2.5 ml, 2.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 진한 염산 (0.5 ml) 을 이어서 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 에틸 아세테이트 (20 ml)로 희석시키고, 물 (2x 15 ml) 및 염화나트륨 포화수용액 (15 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 이어서 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 이러한 잔류물을 무수 메탄올 (15ml)로 희석시키고, 생성되는 용액에 오븐 건조된 마그네슘 조각 (0.5 g, 20.5 mmol)을 넣고 Mg 조각이 완전히 용해될 때까지 또는 2 시간 동안 통기되는 바이알중의 70℃에서 교반하였다. 이어서 바이알을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 ml)로 희석시키고 10% 염산 (2x 25 ml) 및 염화나트륨 포화용액 (20 ml)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 구배 (40분에 걸친 10% 에틸 아세테이트 내지 50% 에틸 아세테이트)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (25.6 mg, 6.7%)의 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3.2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디온을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 12.5(s, 1H), 7.52(t, 1H, J=6.4 Hz), 7.49 (dd, 1H, J=6.4 2.4 Hz), 7.34 (s, 1H), 7.21 (td, 1H, J=6.0 2.8 Hz), 7.10 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.87 (m, 2H), 4.67 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.51 (d, 1H, J=7.2 Hz), 2.90 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.11 (t, 2H, J=5.2 Hz).
실시예 41. (+)-트랜스-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(2,6-디 클로 로페닐) 피롤리딘 -2,5- 디온의 제조
(±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(2,6-디클로로페닐) 피롤리딘-2,5-디온을 실시예 40에 따르면서 2-클로로-4-플루오로페닐아세타미드를 2,6-디클로로페닐아세타미드로 대체하여 제조하였다. 수율 52.2 mg, 13.0%. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.82 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.10 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.87 (m, 2H), 5.16 (d, IH J=7.6 Hz), 5.10 (d, 1H, J=7.6 Hz), 2.91 (t, 2H, J=6.0 Hz) 2.10 (m, 2H).
실시예 42. (±)-트랜스-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(4-브 로모 페닐) 피롤리딘 -2,5- 디온의 제조
(±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(4-브로모페닐)피롤리딘-2,5-디온을 실시예 40에 따르면서 2-클로로-4-플루오로페닐아세타미드를 4-브로모페닐아세타미드로 대체하여 제조하였다. 수율 33.1 mg, 8.1%. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.55 (s, 1H), 7.53 (dt, 2H, J=8.8 2.0 Hz), 7.34 (dt, 3H, J=8.0 2.0 Hz), 7.15 (dd, 1H, J=7.6 1.0 Hz), 6.86 (m, 2H), 4.53 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.37 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.10 (t, 2H, J=1.6 Hz), 2.90 (t, 2H, J=2.0 Hz), 2.12 (t, 2H, J=1.8 Hz).
실시예 43. (±)-트랜스-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)- 4-(4-클 로로 페닐) 피롤리딘 -2,5- 디온의 제조
(±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4-(4-클로로페닐) 피롤리딘-2,5-디온을 실시예 40에 따르면서 2-클로로-4-플루오로페닐아세타미드를 4-클로로페닐아세타미드로 대체하여 제조하였다. 수율 32.7 mg, 9.0%. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.54 (s, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H, J=6.8 0.8 Hz), 6.86 (m, 2H), 4.54 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.38 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.10 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.90 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.11 (m, 2H).
실시예 44. (±)-트랜스-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(4-트 리플루오로메톡시 페닐) 피롤리딘 -2,5- 디온의 제조
(±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(4-트리플루오로메톡시페닐) 피롤리딘-2,5-디온을 실시예 40에 따르면서 2-클로로-4-플루오로페닐아세타미드를 4-트리플루오로메톡시페닐아세타미드로 대체하여 제조하였다. 수율 67.8 mg, 16.4%. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.56 (s, 1H), 7.52 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.35 (s, 1H), 7.33 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.15 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.86 (m, 2H), 4.58 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.45 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.10 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.90 (t, 2H, J=6.0), 2.10 (t, 2H, J=5.6).
실시예 45. (±)-트랜스-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(티오펜-3-일) 피롤리딘 -2,5- 디온의 제조
(±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(티오펜-3-일) 피롤리딘-2,5-디온을 실시예 40에 따르면서 2-클로로-4-플루오로페닐아세타미드를 티오펜-3-일아세타미드로 대체하여 제조하였다. 수율 50.3 mg, 15.0%. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.50 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H, J=4.0 1.2 Hz), 7.16 (d, 1H, 7.6 Hz), 6.89 (d, 1H, J=4.4 Hz), 6.85 (t, 1H, J=6.8 Hz), 4.56 (d, 1H, J=7.2 Hz), 4.41 (d, 1H, J=7.2 Hz), 4.10 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.90 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.10 (m, 2H).
실시예 46. (±)-트랜스-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(2-플 루오로 페닐) 피롤리딘 -2,5- 디온의 제조
(±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(2-플루오로페닐) 피롤리딘-2,5-디온을 실시예 40에 따르면서 2-클로로-4-플루오로페닐아세타미드를 2-플루오로페닐아세타미드로 대체하여 제조하였다. 수율 30.6 mg, 8.8%. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.64 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.17 (m, 3H), 6.84 (m, 2H), 4.44 (d, 1H, J=7.2 Hz), 4.40 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.10 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.09 (s, 2H).
실시예 47. (±)-트랜스-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(2-티오펜-2-일) 피롤리딘 -2,5- 디온의 제조
(±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(2-티오펜 -2-일) 피롤리딘-2,5-디온을 실시예 40에 따르면서 2-클로로-4-플루오로페닐아세타미드를 2-티오펜-2-일아세타미드로 대체하여 제조하였다. 수율 30.6 mg, 8.8%. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.58 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H, J=5.2 0.8 Hz), 7.40 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.12 (d, 1H, J=3.2 Hz), 6.99 (dd, 1H, J=5.2 및 3.6 Hz), 4.63 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.60 (d, 1H, J=7.6 Hz), 2.90 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.12 (t, 2H, J=6.0 Hz).
실시예 48. (±)-트랜스-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(2,4-디 클로 로페닐) 피롤리딘 -2,5- 디온의 제조
(±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(2,4-디클로로페닐) 피롤리딘-2,5-디온을 실시예 40에 따르면서 2-클로로-4-플루오로페닐아세타미드를 2,4-디클로로페닐아세타미드로 대체하여 제조하였다. 수율 20.9 mg, 5.2%. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.65 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.34 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 4.65 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.55 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.10 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.90 (t, 2H, J=6.0), 2.12 (t, 2H, J=6.0 Hz).
실시예 49. (±)-트랜스-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-페닐- 피롤리딘 -2,5- 디온의 제조
(±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-페닐-피롤 리딘-2,5-디온을 실시예 40을 따르면서 2-클로로-4-플루오로페닐아세타미드를 페닐아세타미드로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.511(s, 1H), 7.24-7.36(m, 6H), 7.13(d, 1H, J=7.2), 6.8-6.88(m, 2H), 4.49(d, 1H, J=8.0 Hz), 4.3 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.08(m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.088(m, 2H).
실시예 50. (±)-트랜스-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(2-클 로로 페닐)- 피롤리딘 -2,5- 디온의 제조
(±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(2-클로로페닐)-피롤리딘-2,5-디온 실시예 40에 따르면서 2-클로로-4-플루오로페닐아세타미드를 2-클로로페닐아세타미드로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.655(s, 1H), 7.41-7.48(m, 2H), 7.27-7.35(m, 3H, J=7.2), 7.87(d, 1H, J=7.6), 6.81-6.88(m, 2H), 4.632 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.494(d, 1H, J=7.2), 4.07-4.10 (m, 2H), 2.884(m, 2H), 2.09(m, 2H).
실시예 51. (±)-트랜스-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(N-메틸인돌-3-일) 피롤리딘 -2,5- 디온의 제조
(±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4Η-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(N-메틸인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온을 실시예 40에 따르면서 2-클로로-4-플루오로페닐아세타미드를 N-메틸인돌-3-일아세타미드로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.55(s, 1H), 7.44-7.34(m, 4H), 7.2-7.18 (m, 2H), 7.01(t, 1H), 6.82-6.89(m, 2H), 4.49 (dd, 2H), 4.093 (t, 2H), 4.093 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 2.07 (m, 2H).
실시예 52. (±)- 시스 -3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(4-메 톡시페 닐)- 피롤리딘 -2,5- 디온의 제조
3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(4-메톡시-페닐)-피롤-2,5-디온을 실시예 10에서와 같이 제조하고, 실시예 2, 과정 B의 방법을 이용하여 환원시켜, (±)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(4-메톡시페닐)-피롤리딘-2,5-디온을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.62(s, 1H), 7.15(d, 1H, J=1.6 Hz), 6.8-6.93(m, 4H), 6.7(s, 1H), 6.55(d, 2H, J=8.4 Hz), 4.8(d, 1H, J=8.8 Hz), 4.48(d, 1H, J=8.8 Hz), 3.96(m, 2H), 3.63(s, 3H), 2.87(t, 2H, J=6 Hz), 2.10(m, 2H).
실시예 53. (±)- 시스 -3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(2,5-디 메톡시 페닐)- 피롤리딘 -2,5- 디온의 제조
실시예 17에서와 같이 제조된 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4-(2,5-디메톡시-페닐)-피롤-2,5-디온을 실시예 2, 과정 B의 방법을 이용하여 환원시켜, (±)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(2,5-디메톡시페닐)-피롤리딘-2,5-디온을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.0(s, 1H), 7.19(d, 1H, J=1.6 Hz), 6.89(t, 1H, J=7.2 Hz), 6.77(d, 2H, J=7.2 Hz), 6.44-6.51(m, 3H), 4.84(d, 2H, J=9.6 Hz), 3.88-4.00(m, 2H), 3.6(s, 3H), 3.49(s, 3H), 2.8(m, 2H), 2.05(m, 2H).
실시예 54. (±)- 시스 -3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(2-클로로-4- 플루오로 - 페닐 )- 피롤리딘 -2,5- 디온의 제조
실시예 18에서와 같이 제조된 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤-2,5-디온을 실시예 2, 과정 B의 방법을 이용하여 환원시켜, (±)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2,5-디온을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.82(s, 1H), 7.02-7.18(m, 4H), 6.7-6.85(m, 3H), 5.01(d, 1H, J=9.2 Hz), 4.79(d, 2H, J=9.6 Hz), 3.96(m, 2H), 2.79(m, 2H), 1.97(m, 2H).
실시예 55. (±)- 시스 -3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(3-클 로로페 닐)- 피롤리딘 -2,5- 디온의 제조
실시예 15에서 제조된 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(3-클로로-페닐)-피롤-2,5-디온을 실시예 2, 과정 B의 방법을 이용하여 환원시켜, (±)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(3-클로로페닐)-피롤리딘-2,5-디온을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.66(s, 1H), 7.13(d, 1H, J=8 Hz), 6.95-7.02(m, 5H), 6.78(t, 1H, J=1.6 Hz), 6.7(d, 1H, J=7.2 Hz), 4.84(d, 1H, J=9.2 Hz), 4.65(d, 2H, J=8.8 Hz), 3.9-4.03(m, 2H), 2.79(t, 2H, J=5.6 Hz), 1.97(m, 2H).
실시예 56. (±)-인산 모노-[트랜스-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-2,5- 디옥소 - 피롤리딘 -1- 일메틸 ]에스테르
단계 1
Figure 112007063700917-PCT00020
테트라히드로푸란 (30 ml)중의 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온 (3.0 g, 8.13 mmol, 실시예 2, 과정 C에서 제조됨) 및 포름알데히드(30 ml, 물중의 37%)를 14-16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 이어서 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 물 (50 ml)에 취하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc/헥산 1:1으로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피 컬럼을 이용하여 정제하여 2.5 g, 77%의 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-1-히드록시메틸-4-(1H-인돌-3-일)-피롤리딘-2,5-디온을 오랜지색 포말 고형물(2.5 g, 77%)로서 수득하였다.
단계 2
Figure 112007063700917-PCT00021
무수 테트라히드로푸란 (5 ml)중의 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-1-히드록시메틸-4-(1H-인돌-3-일)-피롤리딘-2,5-디온 (0.06 g)을 디벤질포스포르아미데이트 (0.156 ml, 3.5 당량)으로 처리한 다음, 테트라졸 (아세토니트릴중의 3% 용액, 2 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 (2 ml)중의 m-클로로퍼벤조산 (70%, 0.162 g)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 5분 후에, 반응물을 실온으로 가온하고, 5 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트, 헥산으로 용리시키는 실리카 컬럼상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 인산 디벤질 에스테르 트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-피롤리딘-1-일메틸 에스테르를 고형물 (70 mg)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.10 (s, 1H), 7.32-7.39 (m, 12H), 6.84-7.24 (m, 2H), 5.49 (brs, 2H), 5.03 (m, 4H), 4.61(dd, 2H), 4.06 (brs, 2H), 2.87(brs, 2H), 2.07(brs, 2H).
단계 3
Figure 112007063700917-PCT00022
메탄올 (2 ml)중의 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-피롤리딘-1-일-메틸 에스테르 (0.160 g)의 인산 디벤질 에스테르 및 Pd/C (10%, 20 mg)를 1 기압의 수소 대기하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite)로 여과하고 용매를 제거하여 (±)-인산 모노-[트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-피롤리딘-1-일메틸] 에스테르 (0.110 g)를 수득하였다.
실시예 57. (±)-트랜스-2-아미노-프로피온산-3-(5,6- 디히드로 -4H-피롤로[ 3,2,l-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-2,5- 디옥소 - 피롤리딘 -1-일 메틸 에스테르의 제조
단계 1
Figure 112007063700917-PCT00023
테트라히드로푸란 (8 ml)중의 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-1-히드록시메틸-4-(1H-인돌-3-일)-피롤리딘-2,5-디온(0.5 mmol)의 용액에 N-카르보벤질옥시 알라닌 (1.1 당량)을 첨가한 다음, HBTU (1.5 당량) 및 DIPEA (2.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 (1:1, 15 ml)에 취하였다. 유기층을 분리하고 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-카르보벤질옥시 보호된 생성물을 생성시켰다.
단계 2
Figure 112007063700917-PCT00024
메탄올 (8 ml)중의 단계 1로부터 제조된 N-카르보벤질옥시 보호된 생성물(0.5 mmol) 및 에틸 아세테이트중의 4 M HCl 수 방울 및 10% Pd/C (10% w/w)의 용액을 1 기압의 수소 대기하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고 용매를 제거하여 최종 생성물 (±)-트랜스-2-아미노-프로피온산-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-피롤리딘-1-일메틸 에스테르를 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.10 (s, 1H), 8.57(s, 2H), 6.84-7.41(m, 9H), 5.61 (m, 2H), 4.62(dd, 2H), 4.07 (brs, 2H), 3,72 (brm, 1H), 2.87(brs, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.08(brs, 2H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 58. (±)-트랜스-2-아미노-아세트산-3-(5,6- 디히드로 -4H-피롤로[ 3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-2,5- 디옥소 - 피롤리딘 -1-일 메틸 에스테르의 제조
(±)-트랜스-2-아미노-아세트산-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-피롤리딘-1-일메틸 에스테르를 N-카르보벤질옥시 알라닌을 N-카르보벤질옥시 글리신로 대체시킴으로써 실시예 57에서와 같이 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ : 11.19 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 6.82-7.43(m, 9H), 5.61 (s, 2H), 4.65(dd, 2H), 4.08 (brt, J = 5.6 Hz, 2H), 3.88 (brs, 2H), 2.87(t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.08(t, J = 4.8 Hz, 2H).
실시예 59. (±)-트랜스-2-디메틸아미노-아세트산-3-(5,6- 디히드로 -4H-피롤로[ 3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-2,5- 디옥소 - 피롤리딘 -1- 일메틸 에스테르의 제조.
테트라히드로푸란 (8 ml)중의 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-1-히드록시메틸-4-(1H-인돌-3-일)-피롤리딘-2,5-디온 (0.5 mmol)의 용액에 N,N-디메틸글리신 (1.1 당량)을 첨가한 다음, HBTU (1.5 당량) 및 DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민, 2.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 (1:1, 15 ml)에 취하였다. 유기층을 분리하고 건조시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 헥산으로 용리시키는 실리카겔 컬럼상의 크로마토그래피로 정제하여 (±)-트랜스-2-디메틸아미노-아세트산-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 메틸 에스테르를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.10 (s, 1H), 6.82-7.41(m, 9H), 5.70 (m, 2H), 4.62(dd, 2H), 4.07 (brs, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.87(brs, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.08(brs, 2H).
실시예 60. (±)-트랜스-이소니코틴산-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-2,5- 디옥소 - 피롤리딘 -1- 일메틸 에스테르의 제조
(±)-트랜스-이소니코틴산 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-피롤리딘-1-일메틸 에스테르를 N,N-디메틸글리신 을 4-카르복시피리딘으로 대체시킴으로서 실시예 59에서와 같이 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.19 (s, 1H), 8.83 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 6.83-7.42 (m, 9H), 5.88 (s, 2H), 4.65(dd, 2H), 4.05 (brt, 2H), 2.86(brs, 2H), 2.08(brs, 2H).
실시예 61. 3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4(1- 메틸인돌 -3-일)-1- 메틸 피롤-2,5- 디온 및 (±)- 시스 -3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로 [3,2,1- ij ]퀴놀린-1-일)-4(1- 메틸인돌 -3-일)-1- 메틸 피롤리딘 -2,5- 디온의 제조.
단계 1: 무수 디메틸포름아미드 (5 ml)중의 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온 (100 mg, 실시예 1 참조)의 용액에 탄산칼륨(0.5 g) 및 요오드화메틸 (0.1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반시킨 다음, 에틸 아세테이트 (100 ml)에 붓고, 물 (100 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1-메틸인돌-3-일)-1-메틸 피롤-2,5-디온을 적색 고형물 (93 mg)로서 수득하였다.
단계 2: 메탄올 (5 ml) 및 에틸아세테이트 (5 ml)중의 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1-메틸인돌-3-일)-1-메틸 피롤-2,5-디온 (93 mg)의 용액에 10% Pd-C (50 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1기압의 수소 대기하의 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1 기압의 수소 대기하의 실온에서 2 시간 동안 다시 교반하였다. 혼합물을 이어서 셀라이트 패드 를 통해서 여과하고, 건조한 상태로 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 헥산중의 35-40% 에틸아세테이트로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 (±)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1-메틸인돌-3-일)-1-메틸 피롤리딘-2,5-디온을 담황색 고형물로서 수득하였다 (53 mg). 1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 7.23 (s, 1H), 7.05-7.07 (m, 2H), 7.01 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.92-6.97 (m, 1H), 6.85 (t, 1H, J=7.2 Hz), 6.74 (d, 1H, J=6.8 Hz), 6.64 (d, 2H, J=6.4 Hz), 4.78 (m, 2H), 3.75-3.84 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.79 (t, 2H, J=5.6 Hz), 1.98 (m, 2H).
실시예 62. (±)-트랜스-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4(1H-인 돌-3-일)피롤리딘 -2,5- 디온의 제조
(±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온은 메틸 마그네슘 브로미드의 존재하에 1H-인돌과 3,4-디브로모-1-페닐-피롤-2,5-디온을 반응시켜 3-브로모-4-(1H-인돌-3-일)-1-페닐-피롤-2,5-디온을 수득함으로써 제조될 수 있다. 3-브로모-4-(1H-인돌-3-일)-1-페닐-피롤-2,5-디온은 이어서 톨루엔중의 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 및 LiHMDS (리튬 헥사메틸디실란) 또는 (5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1 -ij]퀴놀린-1-일)-보란디올 및 Pd(PPh3)4(테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐)과 반응하여 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1-페닐-피롤-2,5-디온을 생성시키고, 실시예 2, 과정 C에서와 같은 메탄올중의 Mg로 처리함으로써 환 원 및 탈보호시킨 다음, 탄소상의 팔라듐 상에서 촉매 수소화시켜 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온을 생성시켰다. Bnz는 벤질이다.
Figure 112007063700917-PCT00025
실시예 63. (±)-트랜스-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4(1H-인 돌-3-일)피롤리딘 -2,5- 디온
(±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온은 1-알릴-7-브로모-1H-인돌을 극성 비양성자성 용매, 예컨대, 디클로로메탄중에서 (COCl)2 (옥살릴 클로라이드) 및 나트륨 메톡시드와 반응시켜 (1-알릴-7-브로모-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 이어서 THF중의 2-(1H-인돌-3-일)-아세타미드 및 tBuOK (칼륨 3차-부톡시드)와 반응시켜 3-(1-알릴-7-브로모-1H-인돌-3-일)-4-(1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온을 생성시킴으로써 제조될 수 있다. 3-(1-알릴-7-브로모-1H-인돌-3-일)-4-(1H-인돌- 3-일)-피롤-2,5-디온을 실시예 2, 과정 C에서와 같이 환류 메탄올중의 Mg로 환원시키면 3-(1-알릴-7-브로모-1H-인돌-3-일)-4-(1H-인돌-3-일)-피롤리딘-2,5-디온이 생성되며, 이를 9-BBN (9-보라바이시클로[3.3.1]노난) 및 Pd(PPh3)4(테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐)과 반응시키면 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온이 생성된다.
Figure 112007063700917-PCT00026
실시예 64. (±)- 시스 -3-('5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4(1H-인 돌-3-일)피롤리딘 -2,5- 디온 및 (±)-트랜스-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로 [3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)- 4(1H-인돌-3-일)피롤리딘 -2,5- 디온의 제조
3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온의 시스 및 트랜스 이성체는 염기, 예컨대, LDA(리튬 디이소프로필아미드)의 존재하에 극성 비양성자성 용매, 예컨대, THF중에서 (1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산 메틸 에스테르과 (5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-아세트산 메틸 에스테르를 반응시켜 2-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-3-(1H-인돌-3-일)-부트-2-엔디오산 디메틸 에스테르를 수득함을 시작으로 하여 제조될 수 있다. 다른 방법으로는 2-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-3-(1H-인돌-3-일)-부트-2-엔디오산 디메틸 에스테르는 THF중의 염기(예, LDA)의 존재하에 (1H-인돌-3-일)-아세트산 메틸 에스테르와 (5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 2-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-3-(1H-인돌-3-일)-부트-2-엔디오산 디메틸 에스테르는 귀금속 촉매(예, 목탄상 Pd)상에서 촉매 수소화에 의해서 환원시켜 2-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-3-(1H-인돌-3-일)-석신산 디메틸 에스테르를 얻고, 이를 벤질아민 (PhCH2NH2)으로 처리하여 시스 및 트랜스 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1-페닐-피롤리딘-2,5-디온의 혼합물을 수득하였다. 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물을 목탄상 Pd(Pd-C) 상에서 촉매 수소에 의해서 탈보호시켜 시스 및 트랜스 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-피롤리딘- 2,5-디온을 생성시켰다. 시스 및 트랜스 이성체는 분리(실시예 4 및 5에서와 같은 크로마토그래피에 의해서)되어 모두 4개의 시스 및 트랜스 이성체를 생성시킬 수 있다. 시스 및 트랜스 이성체의 탈보호된 혼합물은 50℃에서 3차-부탄올(실시예 3에서와 같이) 또는 THF와 3차-부탄올의 혼합물중의 3차-부톡시드로 처리되어 트랜스 이성체가 우세한 혼합물을 생성시킨다. 다르게는, 2-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-3-(1H-인돌-3-일)-석신산 디메틸 에스테르는 승온에서 메탄올중의 암모니아와 반응하여 우세하게는 시스 이성체의 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-피롤리딘-2,5-디온을 생성시키며, 이는 50℃에서 3차-부탄올(실시예 3에서와 같이) 또는 THF와 3차-부탄올의 혼합물중의 칼륨 3차-부톡시드로 이성체화되어 우세하게는 트랜스 이성체의 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-피롤리딘-2,5-디온을 생성시킬 수 있다.
Figure 112007063700917-PCT00027
실시예 65. 3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(3- 메톡시 페닐)-1H-피롤-2,5- 디온의 제조
무수 테트라히드로푸란 (5 mL)중의 5,6 -디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일) 옥소아세트산 메틸 에스테르 (0.50 g, 2.05 mmol) 및 2-(3-메톡시페닐)아세타미드 (0.37 g, 2.26 mmol)의 혼합물에 칼륨 3차-부톡시드 (테트라히드로푸란 중의 1.0 M, 6.17 mL, 6.17 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서, 진한 염산 (1.5 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 생성 혼합 물을 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석시키고, 물 (2x50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 0.91 g의 오랜지색 고형물을 수득하였다. 잔류물을 헥산중의 20-40% 에틸 아세테이트로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(5,6-디히드로-4Η-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(3-메톡시페닐)-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다. Mp 99-101 ℃; 1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.01 (s, 1H), 7.81 (bs, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 2 H), 6.85-6.91 (m, 2 H), 7.25 (t, 1H), 6.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.24 (t, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 2.97 (t, J= 6.0 Hz, 2 H), 2.22-2.26 (m, 2 H).
실시예 66. 3-[4-( 벤질옥시 ) 페닐 ]-4-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀 린-1-일)-1H-피롤-2,5- 디온의 제조.
3-[4-(벤질옥시)페닐]-4-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-1H-피롤-2,5-디온은 실시예 65에 따르면서 2-(4-(벤질옥시)페닐)아세타미드를 2-(3-메톡시페닐)아세타미드 대신 사용하여 제조하였다. Mp 262-265 ℃C; 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 10.96 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.33-7.45 (m, 7 H), 6.99 (d, J= 6.8 Hz, 2 H), 6.83 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2 H), 4.27 (m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.15 (m, 2 H).
실시예 67. 3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(4- 플루오 로페닐)-1H-피롤-2,5- 디온의 제조.
3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-2,5-디온은 실시예 65에 따르면서 2-(3-메톡시페닐)아세타미드 대신 2-(4-플루오로페닐)아세타미드를 사용하여 제조하였다. Mp 234-235 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.05 (s. 1H), 8.07 (d, 1H), 7.42-7.46 (m, 2 H), 7.71-7.22 (m, 2 H), 6.83 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.65-6.69 (m, 1H), 6.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 2 H), 2.92 (bs, 2 H), 2.15 (bs, 2 H).
실시예 68. (±)-트랜스-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(3-메 톡시 페닐) 피롤리딘 -2,5- 디온의 제조.
무수 메탄올중의 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(3-메톡시페닐)-1H-피롤-2,5-디온 (0.73 g, 2.04 mmol), 마그네슘 (0.89 g, 36.7 mmol)의 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 담황색 용액을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석시키고, 1.0 M 염산 (2x50 mL), 물 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 담갈색 고형물을 수득하였다. 잔류물을 헥산중의 40-50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(3-메톡시페닐)피롤리딘-2,5-디온을 담황색 고형물로서 수득하였다. Mp 87-91 ℃; 1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.73 (s. 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93-7.01 (m, 3 H), 6.77-6.86 (m, 3 H), 4.36 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.24 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.18 (t J= 5.5 Hz, 2 H)5 3.78 (s, 3 H), 2.97 (t, J= 5.6 Hz, 2 H), 2.19-2.24 (m, 2 H).
실시예 69. (±)-트랜스-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(3-히 드록시 페닐) 피롤리딘 -2,5- 디온의 제조.
질소 대기하의 -78℃의 디클로로메탄 (10 mL)중의 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(3-메톡시페닐)피롤리딘-2,5-디온의 용액에 붕소 트리브로미드 (디클로로메탄중의 1.0 M) (5.2 mL)를 서서히 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 및 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 이어서, 메탄올(5 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 30분 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (80 mL)으로 희석시키고, 중탄산나트륨 포화수용액 (15 mL), 물 (15 mL) 및 포화된 염화나트륨 (15 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 건조한 상태로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산:디클로로메탄 (5:5:1, v/v)로 용리시키는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4-(3-히드록시페닐)피롤리딘-2,5-디온을 갈색 고형물로서 수득하였다 (1.15 g, 63 %); Mp 108-110℃. 1H NMR (CDC13) 400 MHz δ: 8.69 (s, 1H), 7.18 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.12 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.99 (d, 1H, J=6.8 Hz), 6.97 (d, 1H, J=2.0 Hz), 6.93 (d, 1H, J= 6.4 Hz), 6.76 (m, 1H), 6.69 (d, 1H, J=1.6 Hz), 5.67 (bra, 1H), 4.32 (d, 1H, J=6.0 Hz), 4.20 (d, 1H, J=6.0 Hz), 4.07 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.96 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.19 (m, 2H), LC/MS: 347.3 [M+H].
실시예 70. (±)-트랜스-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(4-플 루오로 페닐) 피롤리딘 -2,5- 디온의 제조.
실시예 67에 따라서 제조된 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-2,5-디온을 실시예 68의 방법을 이용함으로써 환원시켜 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디온 1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-2,5-디온을 생성시켰다. Mp 208-210 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.52 (s. 1H), 7.40-7.43 (m, 2 H), 7.32 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 3 H), 6.82-6.89 (m, 2 H), 4.53 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.09 (t, J= 5.2 Hz, 2 H), 2.89 (t, J= 6.0 Hz, 2 H), 2.09-2.11 (m, 2 H).
실시예 71. (±)-트랜스-3-[4-( 벤질옥시 ) 페닐 ]-4-(5,6- 디히드로 -4H-피롤로[ 3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일) 피롤리딘 -2,5- 디온의 제조
실시예 66에 따라서 제조된 3-[4-(벤질옥시)페닐]-4-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-1H-피롤-2,5-디온을 실시예 68의 방법을 이용하여 환원시켜 (±)-트랜스 3-[4-(벤질옥시)페닐]-4-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)피롤리딘-2,5-디온을 수득하였다. Mp 91-93 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.47 (s. 1H), 7.25-7.43 (m, 8 H), 7.15 (d, J= 7.6 Hz, 2 H), 6.82-6.96 (m, 4 H), 5.07 (s, 2 H), 4.45 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.24 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.07-4.10 (m, 2 H), 2.87-2.90 (m, 2 H), 2.09-2.10 (m, 2 H).
실시예 72. (±)-트랜스-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4-(4-히 드록시 페닐) 피롤리딘 -2,5- 디온의 제조.
(±)-트랜스-3-[4-(벤질옥시)페닐]-4-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)피롤리딘-2,5-디온 (0.2 g) 및 Pd/C (10% w/w, 0.076 g)의 혼합물을 1 기압의 수소 가스하에서 밤새 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해서 여과해내고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산중의 30-40% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(4-히드록시페닐)피롤리딘-2,5-디온 0.07 g을 담황색 고형물로서 수득하였다. Mp 105-107 ℃; 1H NMR (아세톤-d6) 400 MHz δ: 10.27 (s. 1H), 8.34 (s, 1H), 7.17-7.21 (m, 4 H), 6.80-6.91 (m, 4 H), 4.39 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J= 5.6 Hz, 2 H), 2.92 (d, J= 5.2 Hz, 2 H), 2.15-2.19 (m, 2 H).
실시예 73. 7-[4-(1H-인돌-3-일)-2,5- 디옥소 -2,5- 디히드로 -1H-피롤-3-일]-3,4-디 히 드로-1H-[1,4] 디아제피노 [6,7,1-hi]인돌-2- 카르복실산 벤질 에스테르의 제조
단계 1
Figure 112007063700917-PCT00028
1,2-디클로로에탄 (60 mL)중의 7-포르밀 인돌 (2.4 g, 16.6 mmol)의 용액에 아미노에탄올 (1.2 mL, 19.8 mmol)을 첨가한 다음, 빙초산(2.0 mL) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (3.5 g, 16.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (10 mL) 및 1.0 M 수산화나트륨 (10 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 유기층을 건조시키고 이어서 분리하고, 수성층을 1,2-디클로로에탄 (40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 중탄산나트륨 포화용액 (2 x 30 mL), 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 건조한 상태로 증발시켰다. 2-[(1H-인돌-7-일메틸)-아미노]-에탄올 (4.4 g)을 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H) = 189.
단계 2
Figure 112007063700917-PCT00029
1,2-디클로로에탄 (40 mL)중의 2-[(1H-인돌-7-일메틸)-아미노]-에탄올 (4.4 g)의 용액에 트리에틸아민 (4.85 mL, 34.6 mmol)을 첨가한 다음, 벤질 클로로포르메이트 (3.57 mL, 25.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL), 및 1.0 M 수산화나트륨 (10 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 1,2-디클로로에탄 (20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1.0 M 염산 (20 mL), 물 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 건조한 상태로 증발시켰다. 잔류물을 헥산중의 20% 에틸 아세테이트 내지 헥산중의 40% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 (2-히드록시-에틸)-(1H-인돌-7-일메틸)-카르밤산 벤질 에스테르 (2.79 g, 52% 두 단계에 대한 합한 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 9.97 (br s, 1H), 7.75-6.9 (m, 8H), 6.54 (br s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.9-4.6 (m, 3H), 3.85-3.57 (m, 2H), 3.55-3.23 (m, 3H); LCMS M+H = 325.
단계 3
Figure 112007063700917-PCT00030
디클로로메탄 (50 mL)중의 (2-히드록시-에틸)-(1H-인돌-7-일메틸)-카르밤산 벤질 에스테르 (2.79 g, 8.61 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.56 mL, 11.2 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고,메탄설포닐 클로라이드 (0.74 mL, 9.47 mmol)을 적가 방법으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL) 및 1.0 M 수산화나트륨 (10 mL)으로 교반시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄 (20 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 1.0 M 염산 (20 mL), 물 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 건조한 상태로 증발시켰다. 메탄설폰산 2-[벤질옥시카르보닐-(1H-인돌-7-일메틸)-아미노]-에틸 에스테르 (3.46 g)를 오일로서 수득하였다.
단계 4
Figure 112007063700917-PCT00031
0℃로 냉각된 디메틸포름아미드 (20 mL)중의 메탄설폰산 2-[벤질옥시카르보닐-(1H-인돌-7-일메틸)-아미노]-에틸 에스테르 (3.46 g, 8.61 mmol)의 용액에 무기 오일중의 수소화나트륨 (60%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반시키고, 이어서 물 (40 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (4 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 건조한 상태로 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 3,4-디히드로- 1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르 (1.95 g, 74% 두 단계에 대한 합한 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCL3) 400 MHz δ: 7.6-7.45 (m, 1H), 7.4-7.2 (m, 5H), 7.17-6.9 (m, 3H), 6.6-6.48 (m, 1H), 5.2-5.05 (m, 2H), 5.0-4.82 (m, 2H), 4.4-4.2 (m, 2H), 4.1-3.95 (m, 2H); LCMS (M+H) = 307.
단계 5
Figure 112007063700917-PCT00032
0℃의 무수 테트라히드로푸란 (10 ml)중의 3,4-디히드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르 (557 mg, 1.8 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(238 μl, 2.7 mmol)를 첨가한 후에, 추가량의 옥살릴 클로라이드(340 μl, 3.85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각하기 전에 모든 출발물질이 소모될 때까지 0℃에서 교반하였다. 메탄올 (0.5M)중의 나트륨 메톡시드 (10 ml)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 실온에서 1 시간 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml)로 희석시키고 물 (300 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 건조한 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)으로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 7-메톡시옥살릴-3,4-디히드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르를 담황색 고형물로서 수득하였다 (481 mg, 67 %). 1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.26-8.36(m, 2H), 7.22-7.37(m, 6H), 7.10(dd, 1H, J=32.8 및 7.2 Hz), 5.11(d, 2H, J=8.0 Hz), 4.94(d, 2H, J=22.4 Hz), 4.41-4.48(m, 2H), 4.01-4.05(m, 2H), 3.93(m, 3H).
단계 6
Figure 112007063700917-PCT00033
0℃의 무수 테트라히드로푸란 (14 ml)중의 7-메톡시옥살릴-3,4-디히드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르 (481 mg, 1.22 mmol) 및 인돌-3-아세타미드 (234 mg, 1.34 mmol)의 용액에 칼륨 t-부톡시드 (412 mg, 3.67 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 진한 염산 (5 ml)을 이어서 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 에틸 아세테이트 (300 ml)로 희석시키고, 물 (500 ml)로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)으로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 7-[4-(1H-인돌-3-일)-2,5- 디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-3,4-디히드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르를 밝은 오랜지색/적색 고형물(1.2 g, 80 %)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.66(d, 1H, J=2.4 Hz), 10.94(s,lH), 7.69-7.75(m, 2H), 7.19-7.38(m, 6H), 6.98 (t, 1H, J=7.2 Hz), 6.73-6.89(m, 3H), 6.60-6.66(m, 2H), 4.90-5.08(m, 2H), 4.50(m, 2H), 3.95(m, 2H).
실시예 74. (±)-트랜스-7-[4-(1H-인돌-3-일)-2,5- 디옥소 - 피롤리딘 -3-일]-3,4-디 히 드로-1H-[1,4] 디아제피노 [6,7,1-hi]인돌-2- 카르복실산 벤질 에스테르의 제조
Figure 112007063700917-PCT00034
마그네슘 조각(195 mg, 8.0 mmol)을 무수 메탄올 (20 ml)중의 7-[4-(1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-3,4-디히드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르 (230 mg, 0.44 mmol)에 첨가하고, 질소 대기하에 1.5 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml)에 붓고, 1 M 염산 (100 ml)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 건조한 상태로 증발시켰다. 잔류물을 헥산중의 50-60% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 (±)-트랜스-7-[4-(1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-피롤리딘-3-일]-3,4-디히드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르를 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (205 mg). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.56(s, 1H), 11.03(d, 1H, J=2 Hz), 7.21-7.43(m, 10H), 7.09(t, 1H, J=7.2 Hz), 6.92-7.00(m, 2H), 6.82-6.89(m, 3H), 5.04(s, 2H), 4.87(d, 2H, J=7.6 Hz), 4.54(dd, 2H, J=7.6 및 28.8 Hz), 4.30(m, 2H), 3.92(m, 2H).
실시예 75. (±)-트랜스-3-(1H-인돌-3-일)-4-(1,2,3,4- 테트라히드로 -[1,4] 디아제피노 [ 6,7,1-hi]인돌 -7-일)- 피롤리딘 -2,5- 디온의 제조
Figure 112007063700917-PCT00035
무수 메탄올 (15 ml)중의 (±)-트랜스-7-[4-(1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-피롤리딘-3-일]-3,4-디히드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르 (161 mg, 0.31 mmol) 및 탄소상의 10% 팔라듐(100 mg)을 1 기압의 수소하에 16 시간 동안 교반시켰다. 촉매를 이어서 셀라이트의 층을 통해서 여과하고 여액을 건조한 상태로 증발시켜 (±)-트랜스-3-(1H-인돌-3-일)-4-(1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-피롤리딘-2,5-디온을 오프-화이트 고형물 로서 수득하였다 (95 mg). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.04(d, 1H, J=1.6 Hz), 7.35-7.42(m, 4H), 7.24(dd, 1H, J=2.8 및 5.6 Hz), 7.09(t, 1H, J=7.2 Hz), 6.89-6.98(m, 3H), 4.52(dd, 2H, J=7.2 및 24.8 Hz), 4.11(s, 2H), 4.07-4.10(m, 2H), 3.14-3.17(m, 2H).
실시예 76.
세포 생존성을 테르라졸륨 화합물, 즉 MTS을 사용한 대사 활성 세포에서의 탈수소효소의 활성을 측정함으로써 측정하였다. 검정은 문헌[Promega Technical Bulletin No. 169 (CellTiter 96 Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay)]에 기재된 바와 같이 수행하였다. 13개의 사람 암 세포주를 검정에 사용하였다(표 1). 세포는 37℃, 5%CO2에서 유지시켰다. 유착성 세포를 15% 열-불활성화된 FBS, 10 mM L-글루타민, 및 10 mM 헤페스(Hepes) pH 7.5로 보충된 DMEM 배지(4.5g/L 글루코스)에 유지시켰다. 현탁 세포를 10% 열-불활성화된 FBS 및 10mM 헤페스 pH 7.5로 보충된 RPMI 1640 배지에 유지시켰다. 요약하면, 세포는 표 1에 기재된 바와 같이 96-웰 플레이트에 시딩되며 16 내지 24 시간 동안 인큐베이션되었다. 후보 화합물은 DMSO에 연속 희석되며, 세포 배양 배지에 추가로 희석되고, 이어서 세포에 첨가되었다(0.33%의 최종 DMSO 농도). 세포를 후보 화합물의 존재하에 72 시간 동안 인큐베이션하였다. MTS 원액(MTS 2 gm/L, PBS중의 PMS 46.6 mg/ml)을 세포에 첨가하고(최종 농도 MTS 2 gm/L 및 PMS 7.67 mg/L), 4 시간 동안 인큐베이션하였다. SDS를 최종 농도 1.4%로 첨가하고, 490nm에서의 흡광도를 플레 이트리더를 사용하여 2 시간 이내에 측정하였다. IC50은 단지 DMSO(0.33%)로 처리되는 대조 웰에 비해서 생존 세포의 수에서 50% 감소를 유도하는 화합물의 농도로서 정의되며, 비선형 회귀분석(non-linear regression analysis)을 이용하여 계산하였다. IC50 값을 목록 화합물에 대해서 표 2에 기재하였다.
표 1
Figure 112007063700917-PCT00036
표 2
Figure 112007063700917-PCT00037
Figure 112007063700917-PCT00038
Figure 112007063700917-PCT00039
Figure 112007063700917-PCT00040
Figure 112007063700917-PCT00041
Figure 112007063700917-PCT00042
Figure 112007063700917-PCT00043
Figure 112007063700917-PCT00044
Figure 112007063700917-PCT00045
Figure 112007063700917-PCT00046
Figure 112007063700917-PCT00047
Figure 112007063700917-PCT00048
Figure 112007063700917-PCT00049
Figure 112007063700917-PCT00050
Figure 112007063700917-PCT00051
Figure 112007063700917-PCT00052
실시예 77.
기하급수적으로 성장하는 MDA-MB-231 세포 또는 Paca-2 세포를 6-웰 플레이트에 웰당 1,000 세포로 시딩하고, 24 시간 동안 부착시켰다. MDA-MB-231 및 Paca-2 세포를 5% CO2중의 37℃에서 10% (v/v) 소 태아 혈청(FCS) 및 5 ml 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 DMEM에서 배양하였다. MDA-MB-231 및 Paca-2를 각각 확립된 에스트로겐 수용체 음성 사람 유방암 및 췌장 암종 세포주이다. (±)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온 또는 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온을 DMSO중에 10mM의 농도로 각각 용해시키고, 세포에 0.1, 0.25, 0.5, 1 또는 2 μM의 농도로 각각 첨가하였다. 대조 플레이트는 가장 높은 농도의 약물과 결부되어 투여된 용적과 동일한 전체 배양 용적 백분율로 DMSO만을 첨가하였다. 세포 배양물을 10-15일 동안 매일 관찰하였으며, 이어서 고정시키고, 변형된 라이트-지엠사 염료(Wright-Giemsa stain (Sigma))로 염색하였다. (±)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(lΗ-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온 또는 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온에 의한 처리는 MDA-MB-231 세포 또는 Paca-2 세포의 사망을 유도하였다. 도 2 참조. (±)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온에 대한 IC50은 0.5 μM인 것으로 밝혀졌다. (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온에 대한 IC50은 0.5 μM인 것으로 밝혀졌다.
실시예 78.
DMEM + 15% 열 불활성화된 소태아혈청 + 10 mM HEPES pH 7.5에서 성장한 MDA-MB-231 세포 (ATCC# HTB-26)를 60mm 플레이트에 평판시켰다(플레이트당 2 x 105 세포). 2일 후에, 다양한 농도의 DMSO중의 후보 화합물을 배지에 희석시키고, 각각의 플레이트에 첨가하여 세포 배양 배지중의 최종 DMSO 농도를 0.1%가 되게 하였다. 2일 인큐베이션 후에, 배양물을 트립신화시켜고, 세포를 배지로 세척하고, 혈구계수기(hemocytometer)를 사용하여 계수하고, 세포체를 포함한 500 세포를 100mM 플레이트 배지 중에 평판시켰다. 2주 후에, 배지를 제거하고, 세포 콜로니를 메탄올로 10분 동안 고정시키고, 1% 크리스탈 바이올렛(crystal violet)으로 10분 동안 염색시키고, 물로 세척하고, 공기 건조시켰다. 세포 콜로니를 콜로니 당 50 세포 이상으로 큰 경우를 육안으로 계수하였다. 평판 효율은 500으로 나눈 형성된 평균 콜로니의 수로 정의되었다. 생존 분획은 DMSO의 평판 효율로 나누고 100을 곱한 후보 화합물의 평판 효율로 정의되었다. 후보 화합물 적정의 경우, IC50 농도는 데이터 포인트에 대해서 방정식 y=AeBx를 적용하고 생존 분획이 50인 농도를 외삽함으로써 측정되었다. (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온 또는 (+)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤 로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온의 처리는 MDA-MB-231 세포의 사망을 유도한다. 도 3 참조. (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온에 대한 IC50은 0.62 μM인 것으로 밝혀졌다. (+)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온에 대한 IC50은 4.1 μM인 것으로 밝혀졌다.
실시예 79.
재조합 단백질 키나아제 C (Calbiochem) (100 ng)을 0.05, 0.5, or 10 μM의 (±)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온 또는 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온과 함께 15분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서, 20 μM ATP, 0.2 μCi/μl γ32P-ATP, 0.2μg/μl 히스톤 H1 (Upstate)를 함유하는 키나아제 완충액(20 mM 트리스-HCl pH 7.5, 10 mM MgCl2)중의 방사성 활성 표지 혼합물을 각각의 샘플에 첨가하였다. 키나아제 반응을 5 분 동안 실온에서 수행시켰다. 반응 생성물을 12% SDS-PAGE 및 방사선사진으로 분석하였다.
(±)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온 또는 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온에 의한 실온에서 15분 동안의 재조 합 단백질 키나아제 C의 처리는 담체 단독 처리에 비해서 키나아제 활성을 감소시키지 않았다. 도 4 참조.
실시예 80.
MDA-MB-231 세포를 지정된 농도의 분리된 거울상이성체 (+)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온 및 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온의 부재 또는 존재하에 밤새(16 시간) 혈청 제거하였다. 세포를 100 ng/ml 재조합 사람 간세포 성장인자/스캐터 인자(HGF/SF)(R&D Systems #294-HG)로 10분 동안 처리하였다. 전체 세포 추출물을 용해 완충액 (20 mM Trwas-HCl pH 7.5, 150 mM NaCl, 1 mM Na2EDTA, 1 mM EGTA, 1% 트리톤(Triton) X-100, 2.5 mM 나트륨 피로포스페이트, 1 mM 베타-글리세로포스페이트, 1 mM Na3VO4, 1 μg/ml 류펩틴(leupeptin), 1 mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드)중에 제조하고 음파 파쇄시켰다. 단백질 농도를 바이오라드 시약(BioRad reagent: BioRad, Hercules, CA)을 사용하면서 제조자의 지시에 따라서 브레드포드 검정(Bradford assay)으로 측정하였다. 샘플(50 μg의 단백질)을 환원 조건하에 8% SDS-PAGE로 용해시키고, PVDF 막(BioRad)상으로 옮겼다. 막을 5% 우유가 함유된 TBS-T (50 mM Trwas-HCl pH 7.6, 200 mM NaCl, 0.05% 트윈(Tween) 20)에서 1 시간 동안 인큐베이션시켰다. 단백질을 전체 단백질 로딩을 위한 조절제로 사용되는 포스포릴화된 c-Met (#3121), 포스포릴화된 Erkl/2 (#9101), 전체 Erkl/2 단백질 (#9102)에 대한 폴리클로날 항 체(Cell Signaling Technology); 또는 β-액틴 (A-5441)에 대한 모노클로날 항체(Sigma)중 하나와 5% 우유가 함유된 TBS-T중의 4℃에서 인큐베이션에 의해서 검출하였다. TBS-T로 완전히 세척한 후에, 양고추냉이 과산화효소(horseradish peroxidase)-컨주게이트된 항-토끼 IgG (1:5000) 또는 항-마우스 IgG (1:2000) (Amersham Biosciences)를 1 시간 동안 첨가하고, 특이적 단백질 밴드를 강화된 화학발광 검출 시스템 (Amersham Biosciences)을 사용하면서 제조자의 지시에 따라서 가시화시켰다. 도 5 참조.
(-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온에 의한 처리는 500 nM이상의 농도에서 c-Met의 기초 및 HFG-유도된 자가포스포릴화 둘 모두를 억제시킨다. (+)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온은 더 높은 농도(10 내지 20 μM)에서 c-Met 포스포릴화에 대해 부분적인 억제 효과를 지닌다. 또한, (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온은 ERK1/2; c-Met 티로신 키나아제 수용체의 신호화에서 공지된 하류 표적의 포스포릴화을 감소시킨다. 표 5 참조.
실시예 81.
흉선이 없는 자성 누드 마우스(CRL:NU/NU-nuBR)에게 MDA-MB-231 사람 유방암 세포를 옆구리에 피하 주사하였다(8 x 106 세포/마우스). 주사 전에, MDA-MB-231 세포는 5% CO2중의 37℃에서 10% (v/v) 열 불활성화된 소태아혈청(FBS), 1% 헤페 스(Hepes) 완충액 (Invitrogen #15630-080) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신(Invitrogen #15140-122)이 보충된 DMEM(Invitrogen #11965-092)에서 배양되었다. 종양은 약 50mm3 크기로 성장시켰다. 동물을 그룹당 5 마리로 3 그룹으로 무작위로 할당하였다. 주사 후 10일째에, 확립된 종양을 지닌 마우스를 10 mg/ml의 비히클로서 요오드화된 양귀비 씨 오일(lipiodo)에 함침된 (±)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온 (160 mg/kg), (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온(160mg/kg) 또는 대조 비히클로 복강내 처리하였다. 약물 또는 비히클을 전체 10 용량(q3dx10)에 대해서 3일 마다 투여하였다. 종양 크기를 연구 동안 주기적으로 평가하였다. 각각의 대상에서, 종양 용적을 식 (L x W2)/2(여기서, L 및 W는 각각 종양의 길이 및 폭이다)를 사용하여 계산하였다. 종양의 산술적 평균 용적은 각각의 처리 그룹 +/- 평균 표준 편차(SEM)에 대해서 계산되었다. 각 그룹에 대한 평균은 종양 용적에서의 증가량을 측정하기 위해서 평균 출발 용적에 대해서 표정하였다. 도 6 참조.
160 mg/kg의 (±)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온 또는 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온으로 처리하면 사람 유방암 이종이식편의 표정된 평균 종양 용적을 비히클 처리 대조군에 비해서 각각 80.5% (p = 0.0037) 및 43.5% (p = 0.133)까지 감소시켰다. 도 6 참조.
실시예 82.
흉선이 없는 자성 누드 마우스(CRL:NU/NU-nuBR)에게 MDA-MB-231 사람 유방암 세포를 옆구리에 피하 주사하였다(8 x 106 세포/마우스). 주사 전에, MDA-MB-231 세포는 5% CO2중의 37℃에서 10% (v/v) 열 불활성화된 소태아혈청(FBS), 1% 헤페스(Hepes) 완충액 (Invitrogen #15630-080) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신(Invitrogen #15140-122)이 보충된 DMEM(Invitrogen #11965-092)에서 배양되었다. 종양은 약 50mm3 크기로 성장시켰다. 동물을 그룹당 8 마리로 3 그룹으로 무작위로 할당하였다. 주사 후 4일째에, 확립된 종양을 지닌 마우스를 50 mg/ml의 비히클로서 DMA/PEG400(1:4 v/v)에 함침된 (±)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온 (80 mg/kg), (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온(80mg/kg) 또는 대조 비히클로 복강내 처리하였다. 약물 또는 비히클을 연속 5일 동안 일일 1회 투여한 다음, 연속 2일 동안 투여하지 않았다(1 사이클 용량 투여). 전체 4 사이클을 투여하였다. 종양 크기를 연구 동안 주기적으로 평가하였다. 각각의 대상에서, 종양 용적을 식 (L x W2)/2(여기서, L 및 W는 각각 종양의 길이 및 폭이다)를 사용하여 계산하였다. 종양의 산술적 평균 용적은 각각의 처리 그룹 +/- 평균 표준 편차(SEM)에 대해서 계산되었다. 도 6에서의 각각의 데이터 포인트는 8개의 종양의 평균에 대한 산술적인 평균 +/- 표준 편차를 나타낸 다.
80 mg/kg의 (±)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온 또는 (±)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온으로 처리하면 사람 유방암 이종이식편의 표정된 평균 종양 용적을 비히클 처리 대조군에 비해서 각각 73.4% (p = 0.04) 및 69.4% (p = 0.075)까지 감소시켰다. 도 7 참조.
실시예 83. (-)-트랜스-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4(1H-인 돌-3-일)피롤리딘 -2,5- 디온은 광범위한 범위의 종양 세포의 사망을 유도하며, 이는 c-Met 포스포릴화를 억제하는 이의 능력과 관련이 있다
Figure 112007063700917-PCT00053
c-met 억제를 측정하기 위해서, 기하급수적으로 성장하는 MCF-7 및 MDA-MB-231 사람 유방암 세포, DLD1 및 HT29 사람 결장암 세포, PACA2 및 PANC-1 사람 췌장암 세포 및 NCI-H441 사람 비소세포 폐암 세포(H441)를 0.5% FBS에서 혈청 제거하고, 점점 증가하는 양의 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온으로 상기된 바와 같이 24 시간 동안 처 리하였다. 세포를 이어서 100 ng/mL HGF로 10분 동안 자극 또는 비자극하고, 전체 세포 추출물을 제조하였다. 전체 세포 용해물(50 μg)을 SDS-PAGE에 용해시키고, PVDF 막상으로 옮기고, 강화 화학발광 검정 시스템(ECL)을 이용하여 c-Met의 포스포릴화 상태를 측정하였다. 포스포 (Y 1349) c-Met (포스포-c-Met)에 대한 폴리클로날 항체는 바이오소스 인터내셔날(Biosource International)로부터 얻고, β-액틴에 대한 모노클로날 항체는 인비트론(Invitrogen)으로부터 구매하였다. 억제 백분율은 시온 이미지(Scion Image)를 사용한 밀도측정으로 측정하였다.
콜로니 형성 검정(CFA)의 경우, 기하급수적으로 성장하는 세포를 6-웰 플레이트에 웰당 2,000 세포로 시딩하고, 24시간 동안 부착시켰다. 증가하는 농도의 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온 (0.01로부터 30 μM까지)을 배지에 추가의 24 시간 동안 첨가하였다. 24 시간 노출 후에, 약물을 제거하고, 신선한 배지를 다음 14-21일 동안 첨가하고, 콜로니를 형성시켰다. 세포를 고정하고 GEMSA (Gibco BRL)로 염색시켰다. 50 세포 보다 큰 콜로니를 생존세포로서 계수하고 세포 생존 백분율을 플롯팅하여 IC50을 측정하였다.
(-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온은 광범위한 범위의 사람 종양 세포주에 대해서 성장을 효능적으로 억제하고 아폽토시스를 유도하는 것으로 밝혀졌다. 콜로니 형성 검정(CFA)에 의해서 측정되는 바, (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린 -1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온에 대한 24 시간 동안의 노출 후의 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온의 c-Met 발현 고형 종양형에 대한 IC50은 0.1 -0.7 μM 범위이다. 더욱 두드러진 c-Met 결여된 세포, 예컨대, NCI-H661 (사람 비소세포 폐암 세포) 및 NCI-H446 (사람 소세포 폐암 세포)은 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온에 대해서 약 10배 더 높은 IC50을 생성시켜서, (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온에 대한 c-Met의 존재와 세포의 세포독성 민감성 사이의 연관성을 강하게 나타내고 있다. 24 시간 처리 후의 c-Met 억제 및 세포성 세포독성에 대한 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온의 IC50은 c-Met 발현 암세포에서 크게 비교가 됨을 주지해야 한다.
실시예 84. (-)-트랜스-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1-일)-4(1H-인 돌-3-일)피롤리딘 -2,5- 디온은 암세포에서 아폽토시스를 유도한다
96-웰 평판중의 A549 사람 폐암 세포(Costar 3603, 5,000/웰)를 A) 대조로서 DMSO; B) 1.2 μM (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온 중 하나로 38시간 동안 처리한 후에 1:200 형광 아넥신(Annexin) V (녹색) 및 1:500 프로피듐 요오디드(Propidium iodide) (마젠타(magenta), 최종 농도 1 μg/mL)를 첨가하였다. 표지화 과정은 37℃에서 20분 동안 진행된 다음, 10X 배율의 IC100 이미지 사이토메터(IC1OO Image Cytometer: Beckman Coulter, Inc)를 사용하여 이미지 획득 및 분석이 수행된다.
(-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온이 세포성장억제 또는 아폽토시스 메카니즘을 통해서 작용하는지를 측정하기 위해서, (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온에 노출된 암세포를 형광 표지된 아넥신 V(녹색 형광) 및 프로피듐 요오디드(밝은 마젠타 형광)로 염색시켰다. 아넥신 V는 외부화 막 포스파티딜세린에 대해서 높은 친화성으로 특이적으로 결합하는 인증된 시약, 즉, 아폽토시스의 개시에 대한 초기 마커이며, 프로피듐 요오디드는 사망 세포에 대한 마커이다. 사람 폐암 세포(A549)를 1.2 μM (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온과 함께 38 시간 동안 인큐베이션하면 강한 아넥신 V 염색에 의해서 입증되는 바와 같이 세포가 아폽토시스된다. 작은 백분율(약 10 내지 20%)의 세포가 아넥신 V와 프로피듐 요오디드 둘 모두에 의해서 동시 염색되어, (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온 처리된 세포의 일부 집단은 38 시간 이내에 이미 사망했음을 나타내고 있다. 이들 데이터는 대부분 아폽토시스 메카니즘의 활성화를 통해서 세포 사망을 유도하는 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온와 일치한다. (도 8 참조)
실시예 85. (-)-트랜스-3-(5,6- 디히드로 -4H- 피롤로 [3,2,1- ij ]퀴놀린-1-일)- 4(1H-인 돌-3-일)피롤리딘 -2,5- 디온은 전이성 암세포 침습을 억제한다
MDA-MB-231 세포를 지정된 농도의 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온으로 24 시간 동안 전처리하였다. 300 μl의 각각의 세포 현탁액(혈청 유리 배지중에 0.5 x 106 세포/mL 농도)을 각각의 인서트(insert)에 넣고 24 시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 인서트를 넣는 바닥 웰은 500 μl의 10% FBS 배지를 함유하였다. 24 시간째에 인서트로부터의 배지를 흡출시키고, 침습되지 않은 세포를 끝에 면화가 있는 약솜으로 인서트의 내부로부터 제거하였다. 각각의 인서트를 세포 염색 용액을 함유하는 투명한 웰에 옮기고 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 인서트의 바닥을 추출 용액중에서 인큐베이션함으로써 탈색시키고, OD를 560nM에서 측정하였다. (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온은 MDA-MB-231 암세포의 컨플루언트 배양물(confluent culture)에서 공간을 가로지르는 이동을 억제하였다. (도 9 참조).
대부분의 암으로부터의 질병 및 사망은 일차 종양이 다른 조직으로 국소 침습 및 전이되는 결과이다. 이러한 과정의 대부분 종양 세포의 운동성 및 성장에 좌우된다. HGF에 의한 c-Met의 활성화는 운동성, 침습, 상처 치유 및 조직 재생을 포함한 다양한 세포 반응을 포함한다. c-Met의 비정상적인 활성화는 일차 종양 및 이차 전이의 발전 및 진행에서 중요한 역할을 한다는 것이 확립되어 있다. HGF는 세포외 매트릭스 기질을 통한 세포 운동 및 침습을 자극하도록 상피 시이트를 해리 시키는 능력을 지니며, HGF 생성은 생체내 종양 전이와 관련이 있다.
상기된 바와 같이, (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온은 침습성 표현형의 MDA-MB-231 유방암 세포를 약 500nM의 산정된 IC50으로 억제하였다. 유사한 결과가 뇌암 및 폐암 세포에 의해서 밝혀졌다. (도시되지 않음).
실시예 86. 유방암 이종이식 모델
(-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온은 사람 유방암 이종이식에서 효능을 나타낸다. MDA-MB-231 사람 유방암 세포를 흉선이 없는 자성 누드 마우스에게 피하 접종하고(8.O x 1O6 세포/마우스) 감지할 수 있는 종양을 형성시켰다. 종양이 약 60mm3에 도달하면, 동물을 200 mg/kg의 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온 또는 대조 비히클로 매일 경구 처리하였다(연속 5일 처리 후, 2일 비처리). (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온을 PEG 400:20% 비타민 E TPGS (60:40)에 제형화하였다. 동물에게 전체 20 용량의 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온 또는 대조 비히클을 투여하였다. 종양은 처리 동안 및 처리 후 관찰 기간 동안 측정하였다. 각각의 포인트는 10개의 종양의 평균 ± SEM을 나타낸다. (도 10 참조).
단일 치료제로서 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1- 일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온은 종양 성장을 늦추는데 효과적이었다. (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온의 종양 성장 억제는 79%인 것으로 계산되었으며, 이는 통계적으로 의미가 있다(p=0.009). 비히클 또는 200mg/kg의 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온의 경구 투여에 기인한 체중 변화에는 현저한 변화가 없었다.
실시예 87. 결장암 이종이식 모델
본 사람 결장 암 이종이식 모델에, HT29 사람 결장암 세포를 흉선이 없는 자성 누드 마우스에게 피하 접종하고(5 x 1O6 세포/마우스) 감지할 수 있는 종양을 형성시켰다. 종양이 약 60mm3에 도달하면, 동물을 200 mg/kg 또는 300mg/kg의 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온 또는 대조 비히클로 매일 경구 처리하였다(연속 5일 처리 후, 2일 비처리). (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온을 PEG 400:20% 비타민 E TPGS (60:40)에 제형화하였다. 동물에게 전체 20회 처리분의 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온 또는 대조 비히클 중 하나를 투여하였다. 종양은 처리 동안 및 처리 후 관찰 기간 동안 측정하였다. 각각의 포인트는 10개의 종양의 평균 ± SEM을 나타낸다. (도 11 참조).
이러한 아주 적극적인 결장 이종이식 모델에서 단일 치료제로서 200mg/kg 또 는 300mg/kg 중하나로 투여된 동물은 현저한 종양성장 억제를 나타냈으며, 300mg/kg의 경우가 200mg/kg의 경우보다 더 효과적이었다. 200mg/kg이 투여된 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온은 39%의 최적의 종양성장 억제를 나타냈으며(p=0.006), 300mg/kg의 경우는 55%의 최적의 종양성장 억제를 나타냈다(p=0.00001). 비히클 또는 200mg/kg 또는 300mg/kg의 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온의 경구 투여에 기인한 체중 변화에는 현저한 변화가 없었다.
실시예 88. 췌장암 이종이식 모델
(-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온은 사람 췌장암 이종이식 모델에서 효능을 나타낸다. PACA-2 사람 췌장암 세포를 흉선이 없는 자성 누드 마우스에게 피하 접종하고(5 x 1O6 세포/마우스) 감지할 수 있는 종양을 형성시켰다. 종양이 약 60mm3에 도달하면, 동물을 200 mg/kg 또는 300mg/kg의 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온 또는 대조 비히클로 매일 경구 처리하였다(연속 5일 처리 후, 2일 비처리). (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온을 PEG 400:20% 비타민 E TPGS (60:40)에 제형화하였다. 동물에게 전체 20 용량의 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘 -2,5-디온 또는 대조 비히클을 투여하였다. 종양은 처리 동안 및 처리 후 관찰 기간 동안 측정하였다. 각각의 포인트는 10개의 종양의 평균 ± SEM을 나타낸다. (도 12 참조).
단일 치료제로서 200mg/kg 또는 300mg/kg의 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온은 현저한 종양 성장 억제를 나타냈다. 200mg/kg과 300mg/kg이 동일한 효과를 나타냈다. 200mg/kg으로 투여된 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온은 58%의 최적의 종양성장 억제를 나타냈으며(p=0.036), 300mg/kg의 경우는 60%의 최적의 종양성장 억제를 나타냈다(p=0.018). 대조 비히클 또는 200mg/kg 또는 300mg/kg의 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온의 경구 투여에 기인한 체중 변화에는 현저한 변화가 없었다.
그 밖의 양태는 첨부된 청구 범위 내에 있다. 몇 가지의 양태가 기재되어 있지만, 다양한 변화가 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다.

Claims (35)

  1. 화학식(IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112007063700917-PCT00054
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, -NR5R6, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 치환된 알킬, -(C3-C9) 시클로알킬, -(C3-C9) 치환된 시클로알킬, -0-(C1-C6) 알킬, -0-(C1-C6) 치환된 알킬, -0-(C3-C9) 시클로알킬, 및 -O-(C3-C9) 치환된 시 클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 독립적으로 수소, -(C1-C6) 알킬, -CH2R7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5, R6은 독립적으로 수소, 및 -(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R7은 독립적으로 -O-P(=O)(OH)2, -O-P(=O)(-OH)(-O-(C1-C6)알킬), -O-P(=O)(-O-(C1-C6)알킬)2, -O-P(=O)(-OH) (-O-(CH2)-페닐), -O-P(=0)(-O-(CH2)-페닐)2, 카르복실산기, 아미노 카르복실산기 및 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q는 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴, -S-아릴, -O-헤테로아릴, 및 -S-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X는 -(CH2)-, -(NR8)-, S, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8는 독립적으로 수소, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 치환된 알킬, -(C3-C9) 시클로알킬, -(C3-C9) 치환된 시클로알킬, 및 -0-(C1-C6) 알킬, -C(=O)-O-(C1-C6)알킬 및 -C(=O)-O-(C1-C6) 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Y는 -(CH2)- 또는 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, -O- 아릴, -S-아릴, -O-헤테로아릴, 및 -S-헤테로아릴기는 F, Cl, Br, I, -NR5R6, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 치환된 알킬, -(C3- C9) 시클로알킬, -(C3-C9) 치환된 시클로알킬, -0-(C1-C6) 알킬, -0-(C1-C6) 치환된 알킬, -0-(C3-C9) 시클로알킬, -0-(C3-C9) 치환된 시클로알킬, -아릴, -아릴-(C1-C6) 알킬, -아릴-0-(C1-C6) 알킬, -O-아릴, -O-(C1-C4)알킬-아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -0-(C1-C4) 알킬-헤테로사이클, 및 -(S(=O)2)-(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    m은 1 또는 2이다.
  2. 제 1항에 있어서, Q가 F, Cl, Br, I, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6)플루오로-치환된 알킬, -(C3-C9) 시클로알킬, -(C3-C9)플루오로-치환된 시클로알킬, -0-(C1-C6) 알킬, -0-(C1-C6)플루오로-치환된 알킬, -0-(C3-C9) 시클로알킬, -0-(C3-C9)플루오로-치환된 시클로알킬, -아릴, -O-아릴, -O-(C1-C4)알킬-아릴, -0-(C1-C4) 알킬-헤테로사이클, 및 -S(=O)2-(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 인돌릴기 또는 인돌릴기인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R4는 -CH2R7이고, R7은 -0-P(=0)(0H)2, -O-P(=O)(-OH)(-O-(C1-C6) 알킬), -O-P(=O)(-O-(C1-C6)알킬)2, 카르복실산기, 아미노 카르복실산기 또는 펩티드인 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, R7이 -O-P(=O)(OH)2, -O-P(=O)(-OH)(-O-(C1-C6)알킬), 또는 -O-P(=O)(-O-(C1-C6)알킬)2인 화합물.
  5. 제 3항에 있어서, R7이 카르복실산기, 아미노 카르복실산기 또는 펩티드인 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, R7이 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 또는 발린인 화합물.
  7. 제 6항에 있어서, R7이 L-알라닌, L-아르기닌, L-아스파라긴, L-아스파르트산, L-시스테인, L-글루타민, L-글루탐산, L-글리신, L-히스티딘, L-이소류신, L-류신, L-라이신, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-프롤린, L-세린, L-트레오닌, L-트립토판, L-티로신, 또는 L-발린인 화합물.
  8. 제 5항에 있어서, R7이 펩티드인 화합물.
  9. 제 8항에 있어서, 펩티드가 L-알라닌, L-아르기닌, L-아스파라긴, L-아스파 르트산, L-시스테인, L-글루타민, L-글루탐산, L-글리신, L-히스티딘, L-이소류신, L-류신, L-라이신, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-프롤린, L-세린, L-트레오닌, L-트립토판, L-티로신, 또는 L-발린로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상의 이미노 또는 아미노산으로 구성되는 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, X가 -(NR8)-, S, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, m이 2인 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, (+)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온, (-)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온, (+)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온, 및 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온인 화합물.
  14. 제 1항에 따른 화학식(IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 화합물이 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온인 약제학적 조성물.
  16. 제 14항에 있어서, 제 2의 화학치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 제 16항에 있어서, 제 2의 화학치료제가 타목시펜(tamoxifen), 라플록시펜(raloxifene), 아나스트로졸(anastrozole), 이그제메스탄(exemestane), 레트로졸(letrozole), 트라스투주맵(trastuzumab), 이마타니브(imatanib), 파클리탁셀, 시클로포스파미드, 로바스타틴(lovastatin), 미노신(minosine), 겜시타빈(gemcitabine), araC, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 도세탁셀, 고세렐린, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸(nocodazole), 테니포시드(teniposide), 에토포시드, 겜시타빈(gamcitabine), 에포틸론(epothilone), 나벨빈(navelbine), 캄프토테신(camptothecin), 다우노니비신(daunonibicin), 닥티노마이신(dactinomycin), 미토크산트론(mitoxantrone), 암사크린(amsacrine), 독소루비신, 에피루비신(epirubicin) 또는 이다루비신(idarubicin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  18. 세포 증식성 질환을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 제 1항에 따른 화학식(IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 대사물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 이를 필요로하는 대상에게 투여하여 세포 증식성 질환을 치료하는 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 세포 증식성 질환이 전암 상태인 방법.
  20. 제 18항에 있어서, 세포 증식성 질환이 암인 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 암이 폐암, 결장암, 유방암, 췌장암, 전립선암, 만성 골수성 백혈병, 흑색종, 또는 난소암인 방법.
  22. 제 18항에 있어서, 세포 증식성 질환이 유방의 세포 증식성 질환인 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 유방의 세포 증식성 질환이 유방의 전암 상태인 방법.
  24. 제 23항에 있어서, 유방의 전암 상태가 유방의 비정형 과다형성, 유관상피내암종(ductal carcinoma in situ), 및 소엽상피내암종(lobular carcinoma in situ) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  25. 제 22항에 있어서, 유방의 세포 증식성 질환이 유방암인 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 유방암이 에스트로겐 수용체 음성 유방암인 방법.
  27. 제 18항에 있어서, 화학식(IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 대사물이 제 2의 화학치료제와 함께 투여되는 방법.
  28. 제 27항에 있어서, 제 2의 화학치료제가 타목시펜(tamoxifen), 라플록시펜(raloxifene), 아나스트로졸(anastrozole), 이그제메스탄(exemestane), 레트로졸(letrozole), 트라스투주맵(trastuzumab), 이마타니브(imatanib), 파클리탁셀, 시클로포스파미드, 로바스타틴(lovastatin), 미노신(minosine), 겜시타빈(gemcitabine), araC, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 도세탁셀, 고세렐린, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸(nocodazole), 테니포시드(teniposide), 에토포시드, 겜시타빈(gamcitabine), 에포틸론(epothilone), 나벨빈(navelbine), 캄프토테신(camptothecin), 다우노니비신(daunonibicin), 닥티노마이신(dactinomycin), 미토크산트론(mitoxantrone), 암사크린(amsacrine), 독소루비신, 에피루비신(epirubicin) 또는 이다루비신(idarubicin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  29. 제 18항에 있어서, 암의 치료가 종양 크기의 감소를 포함하는 방법.
  30. 제 20항에 있어서, 암이 전이성 암인 방법.
  31. 제 30항에 있어서, 암의 치료가 전이성 암 세포 침습의 억제를 포함하는 방법.
  32. 제 18항에 있어서, 화합물이 (+)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온, (-)-시스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온, (+)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온, 및 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  33. 제 18항에 있어서, 화합물이 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온인 방법.
  34. 제 18항에 있어서, 증식성 명령을 지니는 세포가 c-Met를 엔코딩하는 DNA를 함유하는 방법.
  35. 제 34항에 있어서, 세포가 항시적으로 강화된 c-Met 활성을 지니는 방법.
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