CN101130088A - 一种难溶性药物的超分子水溶冻干物及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种难溶性药物的超分子水溶冻干物及其制备方法。由难溶性药物和水溶性环糊精衍生物按重量比1∶1～80配制，形成稳定的超分子自组装作用的水溶物。本发明克服了现有技术存在的有机溶剂残留、微生物污染等安全性问题，其工艺较现有技术简单，生产周期短，安全、低成本、质量易于保障、适宜工业化。本发明所得的水溶性药物组成稳定、极易溶于水、溶解速度快、注射剂与临床常用输液配伍稳定。其低温微粉化技术特点可以保证药物粉碎前后的理化性质一致，由于不加入有机溶剂、表面活性剂、潜溶剂，从而提高了制剂的安全性。

Description

一种难溶性药物的超分子水溶冻干物及制备方法

技术领域

本发明涉及药品技术领域，具体地说是一种难溶性药物的超分子水溶冻干物及制备方法。

背景技术

随着高通量筛选和组合化学的发展，通常大部分有活性的化合物都属于难溶性化合物，其中40％以上的候选药物由于难溶性造成生物药剂学性质不佳而在药物开发研制过程中失败。虽然，制成盐、增溶、粒径减少、多晶型或溶剂化物等传统方法被广泛用来增加溶出以至提高口服吸收和生物利用度，但是这些方法本身都存在局限性。对于中性化合物和某些弱酸、弱碱来说，制成盐不切实际。较常用的简单粒径减少法存在粒径减少的限度及后续制剂处理困难、疏水性增加、可能再聚集使粉末润湿性降低等问题。

提高难溶性药物的溶解度或溶出速率成为当今药剂学家面临的最艰难的挑战之一。使用环糊精衍生物改善药物的溶解性是近年来的一种新方法。

中国专利：CN02155140.5公开了一种难溶性药物的水溶性包合物制备方法，将难溶性药物投入到环糊精衍生物的有机溶媒中，加热回流至药物完全溶解，挥去有机溶媒，即得到水溶性包合物。中国专利：ZL 02116766.4报道了有机药物与β-环糊精衍生物配合物制备方法，是通过溶剂转换，减压浓缩干燥得配合物膨化疏松体，再无菌分装得到。中国专利：CN 1883497A公开了人参皂苷Rh2经羟丙基-β-环糊精包合物及制剂和制备方法，将人参皂苷Rh2溶于有机溶媒中(氯仿、甲醇、水的混合溶剂中或二氯甲烷、甲醇、水的混合溶剂中或甲醇，也可以为二甲基亚飒、吐温及混合试剂)。中国专利：CN1895220A公开了20(R)-人参皂苷Rg3药用水溶性中间体及制备方法，将20(R)-人参皂苷Rg3溶于混合有机溶剂中制成人参皂苷溶液，加入到含羟丙基-β-环糊精的水溶液中。中国专利：ZL01119929.6报道了人参皂甙Rg3羟丙基-β-环糊精包合物及制剂和制备方法，通过将溶于有机溶媒的人参皂甙Rg3加入到含羟丙基-β-环糊精的水溶液中，搅拌后，经干燥形成易溶于水的包合物。它们的缺点是：过程复杂，若制成注射剂，则不易控制制剂的可见异物和不溶性微粒，易染菌，有机溶剂残留引起的不良反应降低了患者的顺应性及商业化。并且不是一个完整的制剂生产过程，在实践中很难达到GMP生产要求或投资极大。

中国专利：CN 1739537A公开了灯盏花素环糊精包合物及其制剂，环糊精配制浓度为5％-20％，多次调酸碱，实际生产中会导致药液流体性质改变，出现冻干共晶点波动很大(-5℃至-25℃)，灯盏花素作为难溶性弱酸性药物，在酸性或碱性条件下，易发生分解。中国药学杂志2007年3月第42卷第6期报道的灯盏花素包合物冻干粉针的制备及安全性初步观察的一文，投入灯盏花素到20％的羟丙基-β-环糊精使灯盏花素过饱和，过滤多余未溶解的物质，该法存在对药物的浪费较大，回收也较困难。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术存在的有机溶剂残留、微生物污染等安全性问题，提供一种全新的安全、低成本、质量易于保障、适宜工业化的难溶性药物的超分子水溶冻干物及制备方法。所得的水溶性药物组成稳定、极易溶于水、溶解速度快、注射剂与临床常用输液配伍稳定。

本发明的创新性在于有机结合药物微粉化技术与水溶性环糊精衍生物超分子技术优点，即集成物理药剂、超分子技术、冻干技术及工业化生产技术的集成创新成果，只使用注射用水来制备难溶性药物水溶性冻干物。

本发明是通过以下技术方案来实现的：本发明的难溶性药物水溶性冻干物由治疗剂量的难溶性药物与水溶性环糊精衍生物组成，按重量比1∶1～80配制。

所述的难溶性药物水溶性冻干物，其制剂特征包含难溶性药物(客体)及水溶性环糊精衍生物(主体)，形成稳定的超分子自组装作用的水溶物；制备方法中所用的配药溶媒为注射用水，不含有机溶媒，提高了药物的安全性。采用本发明制成的水溶性冻干物，可用于制备制剂。

所述的难溶性药物，包含了青蒿素类衍生物(包含青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚)、灯盏花素、冬凌草二萜类化合物(包含冬凌草甲素、冬凌草乙素或其衍生物、冬凌草丙素、冬凌草丁素或其衍生物、冬凌草戊素或其衍生物、或冬凌草辛素)、辅酶Q10、维生素A、螺内酯(spironolactone，SP，安体舒通)、人参二醇、人参三醇。

所述的水溶性环糊精衍生物包括各种取代度的α-环糊精衍生物、β-环糊精衍生物、γ-环糊精衍生物等中的一种或几种。所述β-环糊精衍生物包括甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、硫醚基-β-环糊精，磺丁基醚-β-环糊精等一种或几种联用，并且都是可用于静脉给药的。以羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)为代表的环糊精衍生物以安全剂量大、与血液相溶性好、不改变药效、增加药物的水溶性、稳定性等特点，可用于制备静脉注射剂。

制备方法：

采用低温(0℃～10℃)超细粉粉碎机，对难溶性药物进行粉碎，获得超细粉，加入到25℃～90℃的水溶性环糊精衍生物水溶液中，难溶性药物与水溶性环糊精衍生物的比例为1∶1～80(重量比)，搅拌，使溶解，分装，冻干。

为了加快溶解并使药物降解最少，配药的最佳温度为50℃～70℃；难溶性药物微粉化后，难溶性药物微粉与水溶性环糊精衍生物通过非键合作用力形成超分子自组装体系，难溶性药物微粉化粒径在0.5μm～40μm范围内，最佳的粒径为0.5μm～20μm。

通过相溶解度法测定得知，羟丙基-β-环糊精浓度在0～60％范围内，随着羟丙基-β-环糊精浓度的增加，药物的溶解度也随之增加，综合制剂的因素，所述水溶性环糊精衍生物水溶液配制浓度为20％～60％，优选35％～55％。

所述的水溶性环糊精衍生物水溶液配制浓度，指配制中环糊精衍生物在溶液中的重量体积比浓度。

制备方法中所用的配药溶媒为注射用水，不含有机溶媒，提高了药物的安全性。

本发明的方法具有以下优点：

1、低温微粉化技术特点可以保证药物粉碎前后的理化性质一致，工艺较现有技术简单，设备均利用了本公司现有生产设备，节约了投资，生产周期短；

2、不加入有机溶剂、表面活性剂、潜溶剂，从而提高了制剂的安全性。

具体实施方式

实施例1：

配方：

蒿甲醚(微粉0.5μm～10μm)    12g

羟丙基-β-环糊精             460g

                                     

注射用水                     1000ml

采用低温粉碎(0℃～10℃)机，对蒿甲醚进行粉碎，获得0.5μm～10μm粒径的蒿甲醚。另称取处方量的羟丙基-β-环糊精，溶于1000ml水中，制成46％的浓度，加温到50℃～60℃，加入处方量蒿甲醚，搅拌，使溶解，灌装，冻干即得成品。

实施例2：

配方：

蒿甲醚(微粉1.0μm～20μm)    12g

磺丁基醚-β-环糊精           460g

                                     

注射用水                     1000ml

采用低温粉碎(0℃～10℃)机，对蒿甲醚进行粉碎，获得1.0μm～20μm粒径的蒿甲醚。另称取处方量的磺丁基醚-β-环糊精，溶于1000ml水中，制成46％的浓度，加温到60℃～65℃，加入处方量蒿甲醚，搅拌，使溶解，灌装，冻干即得成品。

实施例3：

配方：

青蒿素(微粉0.5μm～10μm)    12g

羟丙基-β-环糊精             350g

                                     

注射用水                     1000ml

采用低温粉碎(0℃～10℃)机，对青蒿素进行粉碎，获得0.5μm～10μm粒径的青蒿素。另称取处方量的羟丙基-β-环糊精，溶于1000ml水中，制成35％的浓度，加温到55℃～65℃，加入处方量青蒿素，搅拌，使溶解，灌装，冻干即得成品。

实施例4：

配方：

螺内酯(微粉0.5μm～5μm)    8g

羟丙基-α-环糊精            380g

                                    

注射用水                    1000ml

采用低温粉碎(0℃～10℃)机，对螺内酯进行粉碎，获得0.5μm～5μm粒径的螺内酯。另称取处方量的羟丙基-α-环糊精，溶于690ml水中，制成55％的浓度，加温到25℃～30℃，加入处方量螺内酯，搅拌，使溶解，补加注射用水至1000ml，灌装，冻干即得成品。

实施例5：

配方：

灯盏花素(微粉20μm～40μm)    10g

硫醚基-β-环糊精  400g

                          

注射用水          1000ml

采用低温粉碎(0℃～10℃)机，对灯盏花素进行粉碎，获得20μm～40μm粒径的灯盏花素。另称取处方量的硫醚基-β-环糊精，溶于1000ml水中，制成40％的浓度，加温到85℃～90℃，加入处方量灯盏花素，搅拌，使溶解，灌装，冻干即得成品。

实施例6：

配方：

辅酶Q10(微粉0.5μm～10μm)    5g

磺丁基醚-β-环糊精            6g

                                      

注射用水                      1000ml

采用低温粉碎(0℃～10℃)机，对辅酶Q10进行粉碎，获得0.5μm～10μm粒径的辅酶Q10。另称取处方量的磺丁基醚-β-环糊精，溶于15ml水中，制成40％的浓度，加温到60℃～65℃，加入处方量辅酶Q10，搅拌，使溶解，补加注射用水至1000ml，灌装，冻干即得成品。

实施例7：

配方：

冬凌草甲素(微粉10μm～20μm)    100g

磺丁基醚-β-环糊精              420g

                                        

注射用水                        1000ml

采用低温粉碎(0℃～10℃)机，对冬凌草甲素进行粉碎，获得10μm～20μm粒径的冬凌草甲素。另称取处方量的磺丁基醚-β-环糊精，溶于1000ml水中，制成42％的浓度，加温到65℃～75℃，加入处方量冬凌草甲素，搅拌，使溶解，灌装，冻干即得成品。

实施例8：

配方：

人参皂苷Rb1(微粉1.0μm～10m)    5g

磺丁基醚-β-环糊精    220g

                                      

注射用水              1000ml

采用低温粉碎(0℃～10℃)机，对人参皂苷Rb1进行粉碎，获得1.0μm～10μm粒径的人参皂苷Rb1。另称取处方量的磺丁基醚-β-环糊精，溶于550ml水中，制成40％的浓度，加温到65℃～70℃，加入处方量人参皂苷Rb1，搅拌，使溶解，补加注射用水至1000ml，灌装，冻干即得成品。

实施例9：

配方：

人参皂苷Rg1(微粉1.0μm～10μ    6g

m)

甲基-β-环糊精                  400g

磺丁基醚-β-环糊精              80g

                                        

注射用水                        1000ml

采用低温粉碎(0℃～10℃)机，对人参皂苷Rg1进行粉碎，获得1.0μm～10μm粒径的人参皂苷Rg1。另称取处方量的甲基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精，溶于1000ml水中，制成48％的浓度，加温到65℃～70℃，加入处方量人参皂苷Rg1，搅拌，使溶解，灌装，冻干即得成品。

Claims (10)

1.一种难溶性药物的超分子水溶冻干物，其特征在于由难溶性药物和水溶性环糊精衍生物按重量比1∶1～80配制，形成稳定的超分子自组装作用的水溶物。

2.根据权利要求1所述的难溶性药物超分子水溶冻干物，其中所述的难溶性药物是青蒿素类衍生物、灯盏花素、冬凌草二萜类化合物、辅酶Q10、维生素A、螺内酯、人参二醇、人参三醇。

3.根据权利要求1所述的难溶性药物超分子水溶冻干物，其中所述的水溶性环糊精衍生物包括各种取代度的α-环糊精衍生物、β-环糊精衍生物、γ-环糊精衍生物中的一种或几种。

4.根据权利要求3所述的难溶性药物超分子水溶冻干物，其中所述的β-环糊精衍生物包括甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、硫醚基-β-环糊精，磺丁基醚-β-环糊精中的一种或几种联用。

5.权利要求1所述的难溶性药物超分子水溶冻干物的制备方法，其特征在于将超细粉难溶性药物加入25℃～90℃的水溶性环糊精衍生物水溶液中，搅拌使溶解，分装，冻干。

6.根据权利要求5所述的难溶性药物超分子水溶冻干物的制备方法，其特征在于所述的水溶性环糊精衍生物水溶液中环糊精衍生物在溶液中的配制浓度为重量体积比的20％～60％。

7.根据权利要求5所述的难溶性药物超分子水溶冻干物的制备方法，其特征在于所述的水溶性环糊精衍生物水溶液中环糊精衍生物在溶液中的优选配制浓度为重量体积比的35％～55％。

8.根据权利要求5所述的难溶性药物的超分子水溶冻干物的制备方法，其特征在于将超细粉难溶性药物加入水溶性环糊精衍生物中配药的最佳温度为50℃～70℃。

9.根据权利要求5所述的难溶性药物的超分子水溶冻干物的制备方法，其特征在于，难溶性药物微粉化粒径在0.5μm～40μm范围内。

10.根据权利要求6或9所述的难溶性药物的超分子水溶冻干物的制备方法，其特征在于，难溶性药物微粉化最佳粒径为0.5μm～20μm。