CN101121658A - 制备丹酚酸a的控制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备丹酚酸的控制方法，该方法通过向丹参饮片或粉碎的丹参中加入适量的溶剂作为溶媒，经过提取后，进行固液分离后，将提取液进行高温高压反应，并将得到的药液，加入到层析柱中，用水洗脱后，用洗脱剂洗脱，收集高纯度的丹酚酸A溶液，减压或常压浓缩至洗脱液无有机溶剂，将得到的溶液用碱调pH值，经氯仿或乙醚类有机溶剂萃取，弃去有机溶剂相后，在水相中加入乙酸酯类有机溶剂萃取，将含乙酸酯类有机溶剂的药液，浓缩，干燥后，得到50％～84％的丹酚酸A类产品，该方法通过控制丹酚酸A在最终提取物中的含量，使得最终提取物性能更加稳定，且对所需药品要求较低，更加通用，更加适合工业化。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物成分的制备方法，尤其是一种从丹参中制备丹酚酸A的控制方法。
背景技术
丹参是最常用的活血药材之一，用于治疗心绞痛、高血压、冠心病和中风等心脑血管疾病。近二十多年，丹参的主要活性成分丹酚酸类化合物研究比较活跃。体内外实验表明，丹酚酸类化合物除了用于治疗心脑血管疾病，还可治疗多种疾病，如肿瘤、肝病、肾病、消化溃疡等。大部分研究者以总酚酸或以丹酚酸B为目标，而忽略含量较低而活性较强的丹酚酸A及丹酚酸A的衍生物，如丹酚酸A盐类。
历经20年，由中国医学科学院药物研究所等完成的“丹参总酚酸治疗脑血管病的基础与临床研究”项目于2005年12月30日通过由卫生部组织的科技成果鉴定。
甄永苏等人对丹酚酸A的活性进行了大量研究，发现丹酚酸A及丹酚酸A的衍生物用于治疗肿瘤的作用，其特征是对肿瘤细胞的核苷转运有抑制作用，对肿瘤细胞有杀伤作用，可增强抗癌药物的疗效。
中国专利CN1384090A，2002年公开了水提醇沉再过树脂的提取方法，该工艺增加醇沉使酚酸类损失30％。中国专利CN03132382.，2002年公开了采用水温浸、离心、超滤、调酸、有机溶剂萃取再经反相柱层析制备丹酚酸A的方法。由于丹酚酸A在药材中含量很低，有时甚至没有，因此丹酚酸A提取率很低，给大生产造成困难，在工业大生产上有一定的局限性，因此并不能从根本上解决丹酚酸A制备的工业化问题。
本申请人于2006年4月21日提交了一份关于丹酚酸A的提取方法的专利申请，该申请采用向丹参饮片或粉碎的丹参中加入适量的溶剂作为溶媒，经过提取后，进行固液分离，将提取液进行高温高压反应后，将得到的药液，加入到层析柱中，用水洗脱后，用洗脱剂洗脱，经检测，收集高纯度的丹酚酸A溶液，减压或常压浓缩至洗脱液无有机溶剂，然后，将所得到的溶液用酸调PH 2～6，经氯仿或乙醚类有机溶剂萃取，弃去有机溶剂相后，在水相中加入乙酸酯类有机溶剂萃取，将含乙酸酯类有机溶剂的药液，浓缩，干燥。采用这样的方法步骤后，解决了丹酚酸A的工业化问题，且提取的丹酚酸A的纯度较高，性能稳定，但由于在最后步骤中用酸调PH值，所以，为了将PH值调到所需范围，所用酸的PH值要大于需调配溶液的PH值，因此，对酸的要求比较严格，不通用；且生成物中丹酚酸A呈酸性，性能不够稳定。
发明内容
本发明是针对上述现有技术存在的不足，提供了一种制备丹酚酸A的控制方法，该方法可控制丹酚酸A在最终提取物中的含量，使丹酚酸A可根据需要而得到不同的最终产物形式，使得最终提取物性能更加稳定，且对所需药品要求较低，更加通用，更加适合工业化。
为实现上述目的，本发明所采取的技术手段是：一种制备丹酚酸A的控制方法，该方法包括如下步骤：
步骤一、向丹参饮片或粉碎的丹参中加入适量的溶剂作为溶媒，经过提取后，进行固液分离；
步骤二、将提取液进行高温高压反应；
步骤三、将步骤二得到的药液，加入到层析柱中，用水洗脱后，用洗脱剂洗脱，经检测，收集高纯度的丹酚酸A溶液，减压或常压浓缩至洗脱液无有机溶剂；
步骤四、将步骤三得到的溶液用碱溶液调PH3～12，经氯仿或乙醚类有机溶剂萃取，弃去有机溶剂相后，在水相中加入乙酸酯类有机溶剂萃取，将含乙酸酯类有机溶剂的药液，浓缩，干燥。
该方法步骤四中调PH值用的碱溶液为各种碱溶液，调PH3～5，此时，所得最终提取物为丹酚酸A。
该方法步骤四中调PH值用的碱溶液为各种碱溶液，调PH5～6.5，此时，所得最终提取物为丹酚酸A和丹酚酸A盐的混合物。
该方法步骤四中调PH值用的碱溶液为各种碱溶液，调PH6.5～12，此时，所得最终提取物为丹酚酸A盐。
该方法步骤一中加入的适量的溶剂为水时，提取温度为0～100℃，提取选用超声提取、回流提取或动态逆流提取，固液分离采用过滤、自然沉降或离心。当采用超声提取时，提取的温度不大于60℃，当采用动态逆流提取时，提取的温度为50～95℃。
当步骤一中加入的适量的溶剂为水时，该方法步骤二中进行高温高压反应前还可先将提取液进行浓缩。
此外，该方法步骤一中加入的适量的溶剂为乙醇水溶液，乙醇浓度为10～80％，提取可以选用超声提取、回流提取或渗漉提取；固液分离采用过滤、自然沉降或离心。
当步骤一中加入的适量的溶剂为乙醇水溶液时，该方法步骤二中进行高温高压反应前还可将提取液进行常压浓缩或减压浓缩至无醇味。
在上述方法步骤二中，高温高压反应条件为0.01Mpa～0.25MPa的压强，高温在101～140℃，反应时间为0.5～24小时。
该方法步骤三中层析柱中的填料为大孔树脂类、离子交换树脂、Sephadex-20凝胶、C18键合相色谱柱或C8键合相色谱柱填料，最佳填料用聚苯乙烯骨架的大孔树脂；洗脱剂采用乙醇、甲醇、丙酮或乙腈的水溶液。
该方法步骤四中，乙酸酯类有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯；浓缩采用减压浓缩或常压浓缩；干燥采用真空干燥或冷冻干燥；乙酸酯类萃取液可采用一步法干燥或两步法干燥，一步法采用减压浓缩干燥得到丹酚酸A、丹酚酸A盐或其二者的混合物的成品；两步法为先在常压或减压条件下浓缩，然后采用真空干燥或冷冻干燥等方法干燥得到丹酚酸A、丹酚酸A盐或其二者混合物的成品。
采用上述技术方案后，由于在高温高压反应过程中，将步骤二中提取液的其他物质尽可能多的转化成丹酚酸A，提高了丹酚酸A的含量；且由于可通过控制所用碱的量而控制最终提取物的形式，即可得到丹酚酸A、丹酚酸A和丹酚酸A盐的混合物、丹酚酸A盐三种最终提取物形式，由于丹酚酸A盐要比丹酚酸A更加稳定，使得最终提取物在不减弱其性能的同时，使得相对于单一的丹酸酚A形式存在的形式更加稳定；由于在步骤四中调PH值所用的碱为各种碱，对碱的性能及PH值要求不高，因此，可用药品更多，更加通用，更适合工业化生产，且最终提取物为50％～84％的丹酚酸A类产品。
附图说明
图1是红外光谱图；图2是核磁共振图
具体实施方式
实施例一一种制备丹酚酸A的控制方法：
取丹参颗粒250kg，加8倍量的60％乙醇超声提取3次，每次20分钟，超声提取温度30℃。合并提取液，过三足离心，离心液采用减压浓缩，温度控制在60℃，浓缩到1∶3，浓缩液置反应釜中120℃反应6小时。取上述药液过大孔树脂柱，上样量(以原药材干重计算)与大孔树脂量比1∶5，先用10倍柱体积的水冲洗除去杂质，后用10倍柱体积浓度为20％乙醇水冲洗除去杂质，再用浓度为40％乙醇水溶液冲洗，至液相检测无丹酚酸A，收集洗脱液，60℃减压浓缩至无醇味，用氢氧化钠溶液调节pH值至3，取上清液，用上清液1倍量体积的氯仿萃取1次，弃去氯仿相，水相加1.0倍量体积乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯相，减压浓缩，使药液至稠膏状，冷冻干燥，得丹酚酸A。
实施例二一种制备丹酚酸A的控制方法：与实施例一基本相同，所不同的是用氢氧化钾溶液调PH值至4，得到丹酚酸A。
实施例三一种制备丹酚酸A的控制方法：与实施例一基本相同，所不同的是用氨水调PH值至5，得到丹酚酸A。
实施例四一种制备丹酚酸A的控制方法：与实施例一基本相同，所不同的是用氨水调PH值至5.1，得到丹酚酸A和丹酚酸A盐的混合物。
实施例五一种制备丹酚酸A的控制方法：与实施例一基本相同，所不同的是用氢氧化钠溶液调PH值至6，得到丹酚酸A和丹酚酸A盐的混合物。
实施例六一种制备丹酚酸A的控制方法：与实施例一基本相同，所不同的是用氢氧化钠溶液调PH值至6.5，得到丹酚酸A和丹酚酸A盐的混合物。
实施例七一种制备丹酚酸A的控制方法：与实施例一基本相同，所不同的是用氢氧化钾溶液调PH值至6.6，得到丹酚酸A盐。
实施例八一种制备丹酚酸A的控制方法：与实施例一基本相同，所不同的是用氨水调PH值至7，得到丹酚酸A盐。
实施例九一种制备丹酚酸A的控制方法：与实施例一基本相同，所不同的是用氢氧化钾溶液调PH值至10，得到丹酚酸A盐。
实施例十一种制备丹酚酸A的控制方法：与实施例一基本相同，所不同的是用氢氧化钠溶液调PH值至12，得到丹酚酸A盐。
实施例十一一种制备丹酚酸A的控制方法：与实施例一基本相同，所不同的是，水超声提取。具体如下：
丹参颗粒，加8倍量的水，超声提取3次，每次40分钟，超声温度40℃。
实施例十二一种制备丹酚酸A的控制方法：与实施例十一基本相同，所不同的是，超声温度为0℃，具体如下：
丹参颗粒，加8倍量的水，超声提取3次，每次90分钟，超声温度0℃。
实施例十三一种制备丹酚酸A的控制方法：与实施例十二基本相同，所不同的是，超声温度为1℃。
实施例十四一种制备丹酚酸A的控制方法：与实施例十一基本相同，所不同的是，超声温度为60℃，具体如下：
丹参颗粒，加8倍量的水，超声提取3次，每次10分钟，超声温度60℃。
实施例十五一种制备丹酚酸A的控制方法：与实施例一基本相同，所不同的是，乙醇水溶液渗漉提取。具体如下：
丹参粗粉，加1.5倍量的60％乙醇水溶液密封浸润6小时，装入渗漉桶，装实，上端不停加60％乙醇水溶液，下面打开阀门收集渗漉液，收集到6～7倍量药材体积时，至液相检测无丹酚酸A，判断渗漉停止。
实施例十六一种制备丹酚酸A的控制方法：与实施例一基本相同，所不同的是，乙醇水溶液回流提取。
丹参饮片，加8倍量的乙醇水溶液，回流提取3次，每次1.5小时。
实施例十七一种制备丹酚酸A的控制方法：与实施例一基本相同，所不同的是，水回流提取。
丹参饮片，加10倍量的水，回流提取3次，每次1小时。
实施例十八一种制备丹酚酸A的控制方法：与实施例一基本相同，所不同的是，水动态逆流提取。
丹参饮片，加热温度80℃，流速为罐/40min。
实施例十九一种制备丹酚酸A的控制方法：与实施例十八基本相同，所不同的是，加热温度为50℃。
实施例二十一种制备丹酚酸A的控制方法：与实施例十八基本相同，所不同的是，加热温度为95℃。
实施例二十一一种制备丹酚酸A的控制方法：与实施例十七基本相同，所不同的是，提取液不浓缩直接进行高温高压反应。
实施例二十二一种制备丹酚酸A的控制方法：与实施例十七基本相同，所不同的是，提取液不浓缩直接进行高温高压反应。
实施例二十三一种制备丹酚酸A的控制方法：与实施例十八基本相同，所不同的是，提取液不浓缩直接进行高温高压反应。
实施例二十四一种制备丹酚酸A的控制方法：与实施例一基本相同，所不同的是，柱纯化，采用C18键合相作为色谱柱填料。
实施例二十五一种制备丹酚酸A的控制方法：与实施例一基本相同，所不同的是，柱纯化，采用C8键合相作为色谱柱填料。
实施例二十六一种制备丹酚酸A的控制方法：与实施例一基本相同，所不同的是，柱纯化，洗脱溶剂甲醇水溶液。
实施例二十七一种制备丹酚酸A的控制方法：与实施例一基本相同，所不同的是，柱纯化，洗脱溶剂丙酮水溶液。
实施例二十八一种制备丹酚酸A的控制方法：与实施例一基本相同，所不同的是，柱纯化，洗脱溶剂乙腈水溶液。
实施例二十九一种制备丹酚酸A的控制方法：与实施例一基本相同，所不同的是，pH值调节采用氢氧化钾溶液。
实施例三十一种制备丹酚酸A的控制方法：与实例一基本相同，所不同的是，调节pH有机溶剂萃取时先采用乙醚，后用乙酸乙酯萃取。
实施例三十一一种制备丹酚酸A的控制方法：与实例一基本相同，所不同的是，调节pH有机溶剂萃取时先采用氯仿，后用乙酸丁酯萃取。
核磁共振及红外光谱图检测分析为丹酚酸A，检测结果见附图2和附图1。
Claims (13)
1.一种制备丹酚酸A的控制方法，该方法包括如下步骤：
步骤一、向丹参饮片或粉碎的丹参中加入适量的溶剂作为溶媒，经过提取后，进行固液分离；
步骤二、将提取液进行高温高压反应；
步骤三、将步骤二得到的药液，加入到层析柱中，用水洗脱后，用洗脱剂洗脱，经检测，收集高纯度的丹酚酸A溶液，减压或常压浓缩至洗脱液无有机溶剂；
步骤四、将步骤三得到的溶液调PH值，经氯仿或乙醚类有机溶剂萃取，弃去有机溶剂相后，在水相中加入乙酸酯类有机溶剂萃取，将含乙酸酯类有机溶剂的药液，浓缩，干燥；
其特征在于：该方法步骤四中用碱溶液调PH3～12。
2.根据权利要求1所述的一种制备丹酚酸A的控制方法，其特征在于该方法步骤四中调PH值用的碱溶液为各种碱溶液，调PH3～5。
3.根据权利要求1所述的一种制备丹酚酸A的控制方法，其特征在于该方法步骤四中调PH值用的碱溶液为各种碱溶液，调PH5～6.5。
4.根据权利要求1所述的一种制备丹酚酸A的控制方法，其特征在于该方法步骤四中调PH值用的碱溶液为各种碱溶液，调PH6.5～12。
5.根据权利要求1所述的一种制备丹酚酸A的控制方法，其特征在于该方法步骤一中加入的适量的溶剂为水，提取温度为0～100℃，提取选用超声提取、回流提取或动态逆流提取，固液分离采用过滤、自然沉降或离心。
6.根据权利要求5所述的一种制备丹酚酸A的控制方法，其特征在于：该方法步骤一中超声提取的温度不大于60℃；动态逆流提取的温度为50～95℃。
7.根据权利要求5所述的一种制备丹酚酸A的控制方法，其特征在于：该方法步骤二中进行高温高压反应前将提取液进行浓缩。
8.根据权利要求1所述的一种制备丹酚酸A的控制方法，其特征在于该方法步骤一中加入的适量的溶剂为乙醇水溶液，乙醇浓度为10～80％，提取可以选用超声提取、回流提取或渗漉提取；固液分离采用过滤、自然沉降或离心。
9.根据权利要求8所述的一种制备丹酚酸A的控制方法，其特征在于该方法步骤二中进行高温高压反应前还可将提取液进行常压浓缩或减压浓缩至无醇味。
10.根据权利要求1或7或9任一项所述的一种制备丹酚酸A的控制方法，其特征在于该方法步骤二中，高温高压反应条件为0.01Mpa～0.25MPa的压强，高温在101～140℃，反应时间为0.5～24小时。
11.根据权利要求1所述的一种制备丹酚酸A的控制方法，其特征在于该方法步骤三中层析柱中的填料为大孔树脂类、离子交换树脂、Sephadex-20凝胶、C18键合相色谱柱或C8键合相色谱柱填料，洗脱剂采用乙醇、甲醇、丙酮或乙腈的水溶液。
12.根据权利要求11所述的一种制备丹酚酸A的控制方法，其特征在于该方法步骤三中层析柱中的填料为聚苯乙烯骨架的大孔树脂。
13.根据权利要求1至4中任一项所述的一种制备丹酚酸A的控制方法，其特征在于该方法步骤四中，乙酸酯类有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯；浓缩采用减压浓缩或常压浓缩；干燥采用真空干燥或冷冻干燥。
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