CN101084997B - 一种治疗心脑血管疾病的中药冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明药物是提供一种治疗心脑血管疾病的中药冻干粉针剂及其制备方法。本发明是由丹参、三七、冰片为药物组成，丹参、三七经过分别提取或者合提取，得丹参提取物、三七提取物或者丹参、三七合提取物；冰片用适量乙醇溶解，用β-环糊精包合；将丹参提取物、三七提取物或丹参三七提取物加注射用水适量使溶解，煮沸，放冷，滤过，滤液与冰片β-CD包合溶液混合，加甘露醇，补加注射用水适量，调pH，冻干，制成的冻干粉针剂。本发明药物更加适合危、重、急症的临床需要。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，更具体地说，涉及以中药为原料制成的治疗心脑血管疾病的中药冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
在大多数西方国家，心血管病的死亡约占总死亡数的一半，其中冠心病占首位，约占心血管死亡数的50％以上。作为亚洲国家，冠心病在中国不如欧美国家多见，但近年有增多趋势。
中医中药是防治冠心病的重要手段。针对本病，根据祖国医学辨证论治采用治标和治本两法。治标，主要在疼痛期应用，以“通”为主，有活血、化瘀、理气、通阳、化痰等治法；治本，一般在缓解期应用，以调整阴阳、脏腑、气血为主，有补阳、滋阴、补气血、调理脏腑等法。其中以“活血化瘀法”(常用含赤芍、丹参、红花、川芎、蒲黄、郁金等中药的复方或中成药)和“芳香温通法”(常用苏合香丸、苏冰滴丸、宽胸丸、保心丸、麝香保心丸等)最为常用。但现有的中药成药以汤剂和复方丸剂为主，服用量大，携带不便，起效慢等缺点。冻干粉制剂为中药先进剂型，既能克服口服制剂起效慢，又能克服注射液稳定性差的问题，与其它剂型相比，冻干粉稳定性好，有效避免了组方中药物发生配伍变化，在延长制剂有效期的同时保持了疗效；其次工艺先进，药效物质纯度更高；另外还可最大限度保持复方丹参冻干粉中有效成分的生物学活性，从而满足临床需要，具有广阔的临床应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种复方丹参冻干粉针剂。
本发明的另一目的在于提供一种复方丹参冻干粉针剂的制备方法。
本发明复方丹参冻干粉针剂，是由下列重量份原料制成：丹参1000～4000g、三七260～850g、冰片5～50g。
优选的本发明复方丹参冻干粉针剂，是由包括下列重量份原料制成：丹参2000～3000g、三七360～550g、冰片15～35g。
最佳的本发明复方丹参冻干粉针剂，是由包括下列重量份原料：丹参2486.2g、三七486.2g、冰片27.6g，制成1000瓶。
本发明药物中，丹参为君药，活血通络、祛淤止痛；配以三七为臣，活血化瘀、通络止痛；冰片开窍醒神，三药合用，可达到活血化瘀、理气止痛的功效。
本发明药物有效成分可以采用以下方法：水提法、水提醇沉法、醇提水沉、萃取法、浸渍法、渗漉法、回流提取法、连续回流提取法、大孔树脂吸附法制备。
本发明复方丹参冻干粉针剂有效组分的制备方法，包括如下步骤：
a.取上述处方量丹参、三七、冰片备用；
b.以上三味，丹参加水煎煮，合并煎液，并浓缩，浓缩液加入乙醇，静置，滤过，滤液浓缩，浓缩液加入乙醇，静置，滤过，滤液浓缩，加水，冷藏，滤过，滤液浓缩，加入乙醇，静置，滤过，滤液浓缩，干燥，得丹参提取物；
三七，加水煎煮，合并煎液，浓缩，加入乙醇，静置，滤过，滤液浓缩，加水，冷藏，滤过，滤液通过大孔吸附树脂柱后，先用水洗，再用乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩至稠膏，干燥，得三七提取物；
取羟丙基-β-环糊精，加水，加热使溶解，加活性炭煮沸，脱炭，滤液备用；将冰片用适量乙醇溶解，缓慢滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中，包合，滤过，得冰片羟丙基-β-CD包合溶液，即得。
优选的本发明复方丹参冻干粉针剂有效组分的制备方法，包括如下步骤：
a.取上述处方量丹参、三七、冰片备用；
b.以上三味，丹参切片加水煎煮1～5次，每次0.5～3小时，合并煎液，并浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达50～85％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达50～85％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.45(50℃)的浸膏，加2～14倍量水，冷藏，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达50～90％，静置，滤过，滤液浓缩至稠膏，干燥，得丹参提取物；
取三七，加水煎煮1～5次，每次0.5～3小时，合并煎液，并浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达50～90％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加1～10倍量水，冷藏，滤过，滤液通过大孔吸附树脂柱后，先用水洗，再用50～85％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩至稠膏，干燥，得三七提取物；
取羟丙基-β-环糊精100～1500g，加水至适量，加热使溶解，加0.2～1％活性炭煮沸5～60 分钟，脱炭，滤液备用。将冰片用适量乙醇溶解，缓慢滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中，超声包合1～12小时，滤过，得冰片羟丙基-β-CD包合溶液，即得。
最佳的本发明复方丹参冻干粉针剂有效组分的制备方法，包括如下步骤：
a.取上述处方量丹参、三七、冰片备用；
b.以上三味，丹参切片加水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，并浓缩至相对密度为1.15左右(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达75％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15左右(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达85％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25左右(50℃)的浸膏，加8～10倍量水，冷藏，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15左右(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达80％，静置，滤过，滤液浓缩至稠膏，干燥，得丹参提取物；
取三七粉碎成颗粒，加水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，并浓缩至相对密度为1.15左右(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达80％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15左右(50℃)的浸膏，加3～5倍量水，冷藏，滤过，滤液通过大孔吸附树脂柱后，先用水洗，再用70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，浓缩至稠膏，干燥，得三七提取物；
取羟丙基-β-环糊精500g，加水至1500ml，加热使溶解，加0.5％活性炭煮沸20分钟，脱炭，滤液备用。将冰片用适量乙醇溶解，缓慢滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中，超声包合6小时，滤过，得冰片羟丙基-β-CD包合溶液，即得。
本发明药物可以采用中药制剂常规方法制备。也可将这些原料药粉碎成粉末混合均匀制成散剂冲服；也可以将这些药物一起水煎，然后浓缩水煎液，制成口服液；也可以将本发明药物所用原料药粉碎，将原料药粉碎成分与辅料混合均匀，直接压片。本发明可以采用上述提取方法获得的药物活性组分，与目前常见药剂学说用辅料制成任何一种药剂学上所说的剂型；如片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、软膏剂、硬膏剂、喷雾剂、滴丸、软胶囊、注射液、冻干粉针剂等制剂形式，但优选采用下述方法提取原料药，并制备成冻干粉针剂，以下只是对本发明的进一步说明，但这不构成对本发明的限制。
本发明复方丹参冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：
a.取上述处方量丹参、三七、冰片备用；
b.以上丹参、三七经过分别提取或者合提取，得丹参提取物、三七提取物或者丹参、三七合提取物；冰片用适量乙醇溶解，用β-环糊精包合；
将丹参提取物、三七提取物或丹参三七提取物加注射用水适量使溶解，煮沸，放冷，滤过，滤液与冰片β-CD包合溶液混合，加甘露醇，补加注射用水适量，调pH，冻干，即得。
优选的本发明复方丹参冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：
a.取上述处方量丹参、三七、冰片备用；
b.以上三味，丹参加水煎煮，合并煎液，并浓缩，浓缩液加入乙醇，静置，滤过，滤液浓缩，浓缩液加入乙醇，静置，滤过，滤液浓缩，加水，冷藏，滤过，滤液浓缩，加入乙醇，静置，滤过，滤液浓缩，干燥，得丹参提取物；
三七，加水煎煮，合并煎液，浓缩，加入乙醇，静置，滤过，滤液浓缩，加水，冷藏，滤过，滤液通过大孔吸附树脂柱后，先用水洗，再用乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩至稠膏，干燥，得三七提取物；
取羟丙基-β-环糊精，加水，加热使溶解，加活性炭煮沸，脱炭，滤液备用；将冰片用适量乙醇溶解，缓慢滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中，包合，滤过，得冰片羟丙基-β-CD包合溶液；
将丹参提取物与三七提取物分别加注射用水适量使溶解，煮沸，放冷至室温，冷藏，滤过，滤液合并，加活性炭，保温，脱炭，滤液冷却后与冰片羟丙基-β-CD包合溶液混合，加甘露醇，补加注射用水适量，调pH，冻干，即得。
优选的本发明复方丹参冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：
a.取上述处方量丹参、三七、冰片备用；
b.以上三味，丹参切片加水煎煮1～5次，每次0.5～3小时，合并煎液，并浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达50～85％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达85％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.45(50℃)的浸膏，加2～14倍量水，冷藏，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达50～90％，静置，滤过，滤液浓缩至稠膏，干燥，得丹参提取物；
取三七，加水煎煮1～5次，每次0.5～3小时，合并煎液，并浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达50～90％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加1～10倍量水，冷藏，滤过，滤液通过大孔吸附树脂柱后，先用水洗，再用50～85％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩至稠膏，干燥，得三七提取物；
取羟丙基-β-环糊精100～1500g，加水至适量，加热使溶解，加0.2～1％活性炭煮沸5～60 分钟，脱炭，滤液备用。将冰片用适量乙醇溶解，缓慢滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中，超声包合1～12小时，滤过，得冰片羟丙基-β-CD包合溶液；
将丹参提取物与三七提取物分别加注射用水适量使溶解，煮沸1～20分钟，放冷至室温，冷藏，滤过，滤液合并，加0.05～0.2％活性炭50～90℃保温10～60分钟，脱炭，滤液冷却至70℃以下后与冰片羟丙基-β-CD包合溶液混合，加甘露醇20～300g，补加注射用水至适量，调pH为5～7，冻干，即得。
最佳的本发明复方丹参冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：
a.取上述处方量丹参、三七、冰片备用；
b.以上三味，丹参切片加水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，并浓缩至相对密度为1.15左右(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达75％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15左右(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达85％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25左右(50℃)的浸膏，加8～10倍量水，冷藏，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15左右(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达80％，静置，滤过，滤液浓缩至稠膏，干燥，得丹参提取物；
取三七粉碎成颗粒，加水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，并浓缩至相对密度为1.15左右(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达80％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15左右(50℃)的浸膏，加3～5倍量水，冷藏，滤过，滤液通过大孔吸附树脂柱后，先用水洗，再用70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，浓缩至稠膏，干燥，得三七提取物；
取羟丙基-β-环糊精500g，加水至1500ml，加热使溶解，加0.5％活性炭煮沸20分钟，脱炭，滤液备用。将冰片用适量乙醇溶解，缓慢滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中，超声包合6小时，滤过，得冰片羟丙基-β-CD包合溶液；
将丹参提取物与三七提取物分别加注射用水适量使溶解，煮沸10分钟，放冷至室温，冷藏，滤过，滤液合并，加0.1％活性炭80℃保温30分钟，脱炭，滤液冷却至50℃以下后与冰片羟丙基-β-CD包合溶液混合，加甘露醇100g，补加注射用水至4000ml，调pH为6.5，除菌滤过，灌装至西林瓶中，加丁基橡胶塞，冻干，压盖，检验，包装即得。
以上组成在生产时可按照相应的比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或减小，但各组成之间的生药材料重量配比比例不变。
以上各组成中的单味中药，可以单独或同时被适当的具有相同药性、功效的中药替换，替换后中药制剂及其药物作用不变。
为了更好的理解本发明，以下通过本发明药物药效学试验来进一步阐述发明药物的有益效果，下面试验旨在进一步说明药物的作用，而非对本发明的限制。
实验例：注射用复方丹参冻干粉的药效学试验
1实验材料
1.1药品
受试药物：复方丹参冻干粉(冻干前样品)：由天津和本堂生物技术有限公司提供，规格：300g/100ml/瓶，批号：030307；阳性对照药物：香丹注射液，江苏康怡制药有限公司产品，生产批号：030710-1。
1.2试剂
氨基甲酸乙酯(乌拉坦)，为上海三浦化工有限公司产品，批号：20030812；戊巴比妥钠，为上海化学试剂公司产品，批号：F20020915；垂体后叶素注射液，由上海第一生化药业公司与上海生物化学制药厂联合生产，批号：040301；蓝四氮唑(UNI-CHEM Chemical Reogents)，批号：GD3010034；ADP和胶原，Sigma公司产品，终浓度为3.5μmol/L。
1.3仪器
BL-410生物机能实验系统，为四川省成都泰盟科技有限公司产品；动物人工呼吸机，DH-150型，浙江大学医学仪器厂生产；RM-6000型四道生理多导仪为日本光电公司产品，所用插件分别为浮地式生物电放大器(AT-601G)、载波放大器(AP-621G)、血压记录器(AP-611G)、心率计数器(AT-601G)；MF-1200型电磁流量计为日本光电公司产品；电热恒温干燥箱为长沙医疗器械厂产品；HH-W600数显三用恒温水箱，为江苏省金坛市荣华仪器制造有限公司产品；激光多普勒血流仪(PeriFluxSystem5000，PERIMED，USA)；LDZ5-2离心机为北京医用离心机厂产品；血气分析仪(USA Insyrumentation Laboratory，Gem-3000型)以及生化自动化分析仪(USAVIROS-950型)；TYXN-91型智能血小板聚集仪(上海伯奥生物科技有限公司)；System CA-530血液流变学仪(美国)。
1.4剂量设定
参照临床用药剂量，结合小鼠急性耐缺氧试验、对小鼠凝血时间影响以及对垂体后叶素致大鼠心肌缺血影响等试验得出各种动物给药剂量，如下：
大鼠 低剂量：0.30g/kg、中剂量：0.60g/kg、高剂量：1.20g/kg；
犬 低剂量：0.09g/kg、中剂量：0.18g/kg、高剂量：0.36g/kg；
小鼠 低剂量：0.44g/kg、中剂量：0.88g/kg、高剂量：1.76g/kg；
香丹注射液：犬：0.53ml/Kg，大鼠：1.8ml/Kg，小鼠：2.6ml/kg。
药物稀释方法、给药途径及体积：取同一批号的各实验所用药品，用生理盐水配制，每日现配制现用；给药途径：静脉注射或腹腔注射；各种单位给药容积分别为：小鼠为0.15ml/10g体重；大鼠为0.3ml/100g；犬为3.0ml/kg体重。
1.5实验动物
清洁级昆明种小鼠，体重18～22g，雌雄各半，合格证号：2002A055；清洁级SD大鼠，雌雄各半，体重180～230g，合格证号：2003A070；新西兰大白兔，体重2.0～2.5kg，雌雄不限，合格证号：2003A034；杂种犬，体重11.0～14.0kg，均由中山大学实验动物中心提供。
饲养条件：动物进入清洁级动物实验室后，小鼠每笼放养10只，大鼠每笼放养5只，由专人饲养管理。动物室每天灯光照明12小时，通风和空调设备良好，室温控制在25±1℃，相对湿度为40～50％。实验室按常规定期消毒。
1.6统计方法
实验结果均以平均数±标准差(x±s)表示，计量资料的组间比较应用Student’s t检验，计量资料的试验前后比较采用配对t检验。
2实验与结果
2.1对犬血流动力学及心肌耗氧量的影响
2.1.1实验方法
健康杂种犬30只，体重11.0～14.0kg，雌雄兼用。随机分为生理盐水对照组(NS组)、复方丹参冻干粉低剂量组(0.09g/kg)、复方丹参冻干粉中剂量组(0.18g/kg)、复方丹参冻干粉高剂量组(0.36g/kg)和香丹注射液对照组(0.53ml/kg)，每组6只动物。3％戊巴比妥钠(30mg/kg)静脉注射行全身麻醉，背位固定。切开气管，插入气管套管，保持呼吸通畅。一侧股动脉插管并与压力换能器相连，经AP-601G放大器测量股动脉血压。一侧股静脉插管，作为静脉给药或生理盐水备用(开胸时给予适当滴注生理盐水，以维持血压恒定)。标准II导程导联与AB-601G生物电放大器相连，记录心电图。用心电R波触发AT-601G心率计测量心率。一侧颈总动脉插导管到左心室并与压力换能器相连，经AP-601G放大器测量左室内压。将左室内压信号输入微分放大器(ED-610G)进行微分测定左室内压变化速率。气管插管接呼吸机行正压人工呼吸(16次/min)。右侧卧位固定，于左第IV肋间开胸，在适当位置剪开心包膜一小口，分离冠脉根部及升主动脉根部，安放电磁流量计探头，连接MFV-1200型电磁流量计记录心输出量以及以激光多普勒血流仪 测量冠脉流量。从右颈静脉插管至冠状窦，从另一侧股动脉插管，作为抽血备用。手术损伤完毕，待所有观测指标稳定后，记录一段正常指标。然后静脉注射给药，分别记录给药前及给药后15min、30min、60min、90min、120min和180min的各项指标。
以RM-6000型四导生理记录仪(日本光电公司)、MFV-1200型电磁血流量计以及激光多普勒血流仪记录上述各项指标。
2.1.2观察指标
1.心功能、血流动力学指标：收缩压(SAP)、舒张压(DAP)、平均动脉血压(MAP)、心率(HR)、心输出量(CO)、左室内压峰值(LVSP)、左室舒末压(LVEDP)、左室内压上升最大速率(+dp/dtmax)、左室内压下降最大速率(-dp/dtmax)、心脏指数(CI)、心搏指数(SI)、总外周阻力(TPVR)、左室作功指数(LVWI)、冠脉流量(CBF)、冠脉阻力(CVR)。
按下列公式计算各参数：
2.心肌耗氧量及氧摄取量的测定：①记录冠脉血流量。②动脉血氧分压(APO2)(与冠状窦血氧分压(VPO2)的测定。分别取给药前及给药后30min、60min、90min、120min、180min的颈动脉和冠状窦的血液，取血前注射器用肝素生理盐水冲洗，采血后立即将注射器针头插入橡皮塞，以隔绝空气。应用GEM-3000型血气自动分析仪测定血氧含量，并计算动-静脉氧差。③心肌氧摄取率与耗氧量，参照下式计算：
2.1.3实验结果
1.对心功能和血流动力学的影响(结果见表1～8)
由表1、2可见，开胸后，对照组犬的血压有逐渐下降趋势，平均压开胸后180min时下降了(5.8±11.6)％，与对照组比较，复方丹参冻干粉给药后的血压也有下降，但有下降的趋势较小，两者比较没有显著差异，香丹注射液作用相似。复方丹参与香丹注射液对心率没有明显影响。
由表3、4、5、8可见对照组LVSP、LVEDP、LVWI、±dp/dtmax、CI、SI和CO呈轻度下降，复方丹参用药后中、高剂量组呈增加趋势，其中LVSP、CI、SI、CO中、高剂量变化率同对照组比较呈显著差异(P＜0.05或P＜0.01)。提示复方丹参可增加左室内压、左室内压的变化率脏器指数和心搏指数。
表6、7可见TPVR、LVWI、CF、CR呈轻度降低，复方丹参用药后呈下降趋势，同对照组比较中、高剂量组下降幅度明显大于对照组(P＜0.05或P＜0.01)，而用药后CF明显增加(P＜0.05或P＜0.01)。提示复方丹参可明显降低总外周组力、左室做功指数和冠脉阻力，增加冠脉流量。
2.对心肌缺血犬心肌氧摄取率和心肌耗氧量(MV02)的影响
由表9可见，对照组心肌耗氧量与氧摄取率在不同时间点呈增加或下降波动，用药前后明显变化，在复方丹参冻干粉各剂量组与香丹注射液用药前后对心肌耗氧量没有明显影响，氧摄取率同给药前比较复方丹参三个剂量组在用药30min明显降低，高剂量组与香丹注射液组在用药后30～90min明显降低(P＜0.05或P＜0.01)。
2.2复方丹参对急性心肌缺血犬心肌的影响
2.2.1实验方法
健康杂种犬30只，体重11.0～14.0kg，雌雄均有，随机分为假手术组、模型组(生理盐水)、复方丹参冻干粉低剂量组(0.09g/kg)、复方丹参冻干粉中剂量组(0.18g/kg)、复方丹参冻干粉高剂量组(0.36g/kg)和香丹注射液组(0.53ml/kg)，每组5只动物。3％戊巴比妥钠(30mg/kg)静脉注射行全身麻醉，背位固定。从右颈静脉插管作为抽血备用。切开气管，插入气管套管，接动物呼吸机行正压人工呼吸(16次/min)。右侧卧位固定，于左第IV肋间开胸，剪开心包，暴露冠状动脉左前降支(LAD)穿线备用(作结扎)，在往下适当位置的心包膜上置9个电极作测心外膜电图用。手术损伤完毕，待所有观测指标稳定后，记录正常指标及抽血。结扎冠脉左前降支(LAD)复制心肌缺血模型，稳定30min记录指标，然后分别按各组剂量静脉滴注给药(控制15min内滴完)。分别抽血和记录结扎冠脉前、结扎冠脉后30min及给药后30min、60min、120min时各个点的心外膜电图。实验过程中，连续监测心电图II导联的变化。
以BL-410生物信号采集与分析装置描记心外膜电图及心电图。
2.2.2观察指标
1.对心肌缺血范围的影响：①分别在各个时间点用BL-410生物信号系统描记心外膜电图，心电图缺血范围(N-ST)以每导联中ST段抬高超出2mv的点数总和表示。心肌缺血程度(∑-ST)以每导联中ST段上升或下降幅度的总和表示。②对心肌梗死范围的测定：于180min后，取下心脏进行心肌组织NBT染色，以称重法测定梗死的范围(梗死区/左室重×100％)。
2.血清酶测定：分别于扎前和给药后180min时取血，分离血清，应用生化自动分析仪测定血清乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸磷酸激酶(CPK)。
2.2.3实验结果
1.对心肌缺血犬心肌缺血范围的影响
(1)对心外膜电图N-ST和∑-ST的影响
下表10表明，模型对照组结扎后N-ST和∑-ST结扎后30min到用药后120min未见明显变化，注射给予复方丹参冻干粉和香丹注射液组的N-ST和∑-ST均小于缺血模型组，中、高剂量尤明显，提示复方丹参冻干粉能有效缩小心肌缺血范围，减轻心肌缺血的程度。
表10复方丹参冻干粉对心肌缺血犬心外膜电图影响(n＝5，x±s)
与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
(2)对心肌梗死范围的影响
表11显示：复方丹参冻干粉各剂量组能明显减小心肌缺血范围，高剂量组最明显，中剂量组与阳性对照药效果相当。
表11对心肌缺血犬心肌梗死范围的影响(x±s)
与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
2.对血清酶(LDH，CK)水平的影响
下表12结果表明，假手术组犬心肌酶LDH和CK用药前后没有明显改变，冠脉结扎犬心肌酶LDH和CK较假手术组或手术前均显著升高。复方丹参和香丹注射液同模型组比较均有降低心肌缺血犬血清LDH和CPK水平的作用。
表12对心肌缺血犬LDH及CK的影响(x±s)
与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
实验证明，给犬静脉注射复方丹参冻干粉0.18g/kg及0.36g/kg能增加心脏做功、明显增加心输出量和冠状动脉血流量；缩小冠脉结扎犬的心电图缺血范围及心肌缺血程度，对心肌缺血引起的损害有剂量依赖性的保护作用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，下述各实施例仅用于说明本发明而并非对本发明的限制。
实施例1：
a.取处方量丹参1000g、三七850g、冰片5g备用；
b.以上丹参、三七经过分别用水提取两次，每次1小时，合并提取液，浓缩，得丹参提取物、三七提取物；冰片用适量乙醇溶解，用β-环糊精包合；
将丹参提取物、三七提取物加注射用水适量使溶解，煮沸，放冷，滤过，滤液与冰片β-CD包合溶液混合，加甘露醇，补加注射用水适量，调pH，冻干，即得。
实施例2：
a.取处方量丹参4000g、三七260g、冰片50g备用；
b.以上丹参、三七经过分别用乙醇提取，得丹参提取物、三七提取物；冰片用适量乙醇溶解，用β-环糊精包合；
将丹参提取物、三七提取物加注射用水适量使溶解，煮沸，放冷，滤过，滤液与冰片β-CD包合溶液混合，加甘露醇，补加注射用水适量，调pH，冻干，即得。
实施例3：
a.取处方量丹参1200g、三七300g、冰片6g备用；
b.以上丹参、三七经过分别经水提，3次醇沉，合并提取液，浓缩，得丹参提取物、三七提取物；冰片用适量乙醇溶解，用β-环糊精包合；
将丹参提取物、三七提取物加注射用水适量使溶解，煮沸，放冷，滤过，滤液与冰片β-CD包合溶液混合，加甘露醇，补加注射用水适量，调pH，冻干，即得。
实施例4
a.取处方量丹参1500g、三七550g、冰片20g备用；
b.以上丹参水提取两次，第一次加8倍量水提取3小时，第二次加6倍量水提取2小时，合并提取液，浓缩，得丹参提取物；三七醇提取两次，第一次加8倍量85％乙醇提取2小时，第二次加6倍量乙醇提取1小时，合并提取液，浓缩，得三七提取物；冰片用适量乙醇溶解，用β-环糊精包合；
将丹参提取物、三七提取物或丹参三七提取物加注射用水500ml使溶解，煮沸5分钟，放冷，滤过，滤液与冰片β-CD包合溶液混合，加甘露醇10g，补加注射用水适量补足1000ml，调pH为5～7，冻干，即得。
实施例5
a.取处方量丹参1400g、三七350g、冰片30g备用；
b.以上丹参水提取三次，第一次加8倍量水提取2小时，第二次加6倍量水提取1小时，第三次加4倍量水提取1小时，合并提取液，醇沉，溶液浓缩，得丹参提取物；三七醇提取三次，第一次加6倍量80％乙醇提取2小时，第二次加6倍量70％乙醇提取1小时，第三次加4倍量60％乙醇提取1小时，合并提取液，浓缩，得三七提取物；冰片用适量乙醇溶解，用β-环糊精包合；
将丹参提取物、三七提取物或丹参三七提取物加注射用水300ml使溶解，煮沸10分钟，放冷，滤过，滤液与冰片β-CD包合溶液混合，加甘露醇60g，补加注射用水适量补足1000ml，调pH为5～6.5，冻干，即得。
实施例6
a.取处方量丹参3500g、三七400g、冰片8g备用；
b.以上三味，丹参加8倍量水煎煮，合并煎液，并浓缩，浓缩液加入60％乙醇，静置，滤过，滤液浓缩，浓缩液加入70％乙醇，静置，滤过，滤液浓缩，加水，滤过，滤液浓缩，加入80％乙醇，静置，滤过，滤液浓缩，干燥，得丹参提取物；
三七，加4倍量水煎煮，合并煎液，浓缩，加入乙醇，静置，滤过，滤液浓缩，加水，冷 藏，滤过，滤液通过大孔吸附树脂柱后，先用水洗，再用85％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩至稠膏，干燥，得三七提取物；取羟丙基-β-环糊精，加水，加热使溶解，加活性炭煮沸，脱炭，滤液备用；将冰片用适量乙醇溶解，缓慢滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中，包合，滤过，得冰片羟丙基-β-CD包合溶液；
将丹参提取物与三七提取物分别加注射用水200ml使溶解，煮沸，放冷至室温，冷藏，滤过，滤液合并，加活性炭，保温，脱炭，滤液冷却后与冰片羟丙基-β-CD包合溶液混合，加甘露醇，补加注射用水适量至1000ml，调pH5～5.5，冻干，即得。
实施例7
a.取处方量丹参2000g、三七450g、冰片30g备用；
b.以上三味，丹参加6倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎液，并浓缩，浓缩液加入85％乙醇，静置，滤过，滤液浓缩，浓缩液加入80％乙醇，静置，滤过，滤液浓缩，加水，滤过，滤液浓缩，加入80％乙醇，静置，滤过，滤液浓缩，干燥，得丹参提取物；
三七，加7倍量水煎煮，合并煎液，浓缩，加入75％乙醇，静置，滤过，滤液浓缩，加水，冷藏，滤过，滤液通过大孔吸附树脂柱后，先用水洗，再用75％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩至稠膏，干燥，得三七提取物；取羟丙基-β-环糊精，加水，加热使溶解，加活性炭煮沸，脱炭，滤液备用；将冰片用适量乙醇溶解，缓慢滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中，包合，滤过，得冰片羟丙基-β-CD包合溶液；
将丹参提取物与三七提取物分别加注射用水250ml使溶解，煮沸，放冷至室温，冷藏，滤过，滤液合并，加活性炭，保温，脱炭，滤液冷却后与冰片羟丙基-β-CD包合溶液混合，加甘露醇，补加注射用水1500ml，调pH4～5，冻干，即得。
实施例8
a.取处方量丹参1800g、三七260g、冰片10g备用；
b.以上三味，丹参加5倍量水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，并浓缩，浓缩液加入75％乙醇，静置，滤过，滤液浓缩，浓缩液加入80％乙醇，静置，滤过，滤液浓缩，加水，滤过，滤液浓缩，加入80％乙醇，静置，滤过，滤液浓缩，干燥，得丹参提取物；
三七，加8倍量水煎煮，合并煎液，浓缩，加入85％乙醇，静置，滤过，滤液浓缩，加水，冷藏，滤过，滤液通过大孔吸附树脂柱后，先用水洗，再用85％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩至稠膏，干燥，得三七提取物；取羟丙基-β-环糊精，加水，加热使溶解，加活性炭煮沸，脱炭，滤液备用；将冰片用适量乙醇溶解，缓慢滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中，包合，滤过，得冰片羟丙基-β-CD包合溶液；
将丹参提取物与三七提取物分别加注射用水450ml使溶解，煮沸，放冷至室温，冷藏，滤过，滤液合并，加活性炭，保温，脱炭，滤液冷却后与冰片羟丙基-β-CD包合溶液混合，加甘露醇，补加注射用水2000ml，调pH4～6，冻干，即得。
实施例9
a.取处方量3000g、三七360g、冰片15备用；
b.以上三味，丹参切片加水煎煮5次，每次1小时，合并煎液，并浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达85％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达85％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.45(50℃)的浸膏，加4倍量水，冷藏，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达90％，静置，滤过，滤液浓缩至稠膏，干燥，得丹参提取物；
取三七，加水煎煮5次，每次1小时，合并煎液，并浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达90％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加10倍量水，冷藏，滤过，滤液通过大孔吸附树脂柱后，先用水洗，再用85％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩至稠膏，干燥，得三七提取物；
取羟丙基-β-环糊精1500g，加水至适量，加热使溶解，加1％活性炭煮沸60分钟，脱炭，滤液备用；将冰片用适量乙醇溶解，缓慢滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中，超声包合2小时，滤过，得冰片羟丙基-β-CD包合溶液；
将丹参提取物与三七提取物分别加注射用水适量使溶解，煮沸20分钟，放冷至室温，冷藏，滤过，滤液合并，加0.2％活性炭90℃保温60分钟，脱炭，滤液冷却至70℃以下后与冰片羟丙基-β-CD包合溶液混合，加甘露醇300g，补加注射用水至适量，调pH为5～7，冻干，即得。
实施例10
a.取处方量3000g、三七550g、冰片35备用；
b.以上三味，丹参切片加水煎煮3次，每次2小时，合并煎液，并浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达50％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达85％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.45(50℃)的浸膏，加2倍量水，冷藏，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达50％，静置，滤过，滤液浓缩至稠膏，干燥，得丹参提取物；
取三七，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，并浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达50％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.35(50 ℃)的浸膏，加2倍量水，冷藏，滤过，滤液通过大孔吸附树脂柱后，先用水洗，再用50％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩至稠膏，干燥，得三七提取物；
取羟丙基-β-环糊精100g，加水至适量，加热使溶解，加0.2％活性炭煮沸5分钟，脱炭，滤液备用。将冰片用适量乙醇溶解，缓慢滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中，超声包合1～12小时，滤过，得冰片羟丙基-β-CD包合溶液；
将丹参提取物与三七提取物分别加注射用水适量使溶解，煮沸1～20分钟，放冷至室温，冷藏，滤过，滤液合并，加0.05％活性炭50℃保温10分钟，脱炭，滤液冷却至70℃以下后与冰片羟丙基-β-CD包合溶液混合，加甘露醇20g，补加注射用水至适量，调pH为5～7，冻干，即得。
实施例11
a.取处方量2469.85g、三七425.25g、冰片25.25备用；
b.以上三味，丹参切片加水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，并浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达75％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达65％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.45(50℃)的浸膏，加10倍量水，冷藏，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达70％，静置，滤过，滤液浓缩至稠膏，干燥，得丹参提取物；
取三七，加水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，并浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达70％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加6倍量水，冷藏，滤过，滤液通过大孔吸附树脂柱后，先用水洗，再用65％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩至稠膏，干燥，得三七提取物；
取羟丙基-β-环糊精200g，加水至适量，加热使溶解，加0.5％活性炭煮沸30分钟，脱炭，滤液备用；将冰片用适量乙醇溶解，缓慢滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中，超声包合4小时，滤过，得冰片羟丙基-β-CD包合溶液；
将丹参提取物与三七提取物分别加注射用水适量使溶解，煮沸15分钟，放冷至室温，冷藏，滤过，滤液合并，加0.1％活性炭70℃保温20分钟，脱炭，滤液冷却至60℃以下后与冰片羟丙基-β-CD包合溶液混合，加甘露醇40g，补加注射用水至适量，调pH为5～7，冻干，即得。
实施例12
a.取处方量丹参2266.2g、三七438.2g、天然冰片20.6g备用；
b.以上三味，丹参第一次加8倍量水，第二、三次分别加6倍量水，每次煎煮1小时，合并煎液，并浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达65％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达65％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.45(50℃)的浸膏，加8倍量水，冷藏，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达80％，静置，滤过，滤液浓缩至稠膏，干燥，得丹参提取物；
取三七，加6倍量水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，并浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达60％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加6倍量水，冷藏，滤过，滤液通过大孔吸附树脂柱后，先用水洗，再用65％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩至稠膏，干燥，得三七提取物；
取羟丙基-β-环糊精150g，加水至适量，加热使溶解，加0.4％活性炭煮沸20分钟，脱炭，滤液备用；将冰片用适量乙醇溶解，缓慢滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中，超声包合2小时，滤过，得冰片羟丙基-β-CD包合溶液；
将丹参提取物与三七提取物分别加注射用水适量使溶解，煮沸10分钟，放冷至室温，冷藏，滤过，滤液合并，加0.01％活性炭70℃保温10分钟，脱炭，滤液冷却至70℃以下后与冰片羟丙基-β-CD包合溶液混合，加甘露醇80g，补加注射用水至适量，调pH为5～7，冻干，即得。
实施例13
a.取处方量丹参2486.2g、三七486.2g、天然冰片27.6g备用；
b.以上三味，丹参第一次加8倍量水，第二、三次分别加6倍量水，每次煎煮1小时，合并煎液，并浓缩至相对密度为1.15左右(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达75％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15左右(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达85％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25左右(50℃)的浸膏，加8～10倍量水，冷藏，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15左右(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达80％，静置，滤过，滤液浓缩至稠膏，干燥，得丹参提取物；
取三七粉碎成颗粒，加8倍量水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，并浓缩至相对密度为1.15左右(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达80％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15左右(50℃)的浸膏，加3～5倍量水，冷藏，滤过，滤液通过大孔吸附树脂柱后，先用水洗，再用70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，浓缩至稠膏，干燥，得三七提取物；
取羟丙基-β-环糊精500g，加水至1500ml，加热使溶解，加0.5％活性炭煮沸20分钟， 脱炭，滤液备用。将冰片用适量乙醇溶解，缓慢滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中，超声包合6小时，滤过，得冰片羟丙基-β-CD包合溶液；
将丹参提取物与三七提取物分别加注射用水适量使溶解，煮沸10分钟，放冷至室温，冷藏，滤过，滤液合并，加0.1％活性炭80℃保温30分钟，脱炭，滤液冷却至50℃以下后与冰片羟丙基-β-CD包合溶液混合，加甘露醇100g，补加注射用水至4000ml，调pH为6.5，除菌滤过，灌装至西林瓶中，加丁基橡胶塞，冻干，压盖，检验，包装即得。
实施例14
a.取处方量丹参2468.2g、三七468.2g、天然冰片27.6g备用；
b.以上三味，丹参切片加水煎煮3次，每次0.5小时，合并煎液，并浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达75％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达85％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.45(50℃)的浸膏，加4倍量水，冷藏，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达85％，静置，滤过，滤液浓缩至稠膏，干燥，得丹参提取物；
取三七，加6倍量水煎煮3次，每次0.5～3小时，合并煎液，并浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加入乙醇使含醇量达50～90％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.35(50℃)的浸膏，加5倍量水，冷藏，滤过，滤液通过大孔吸附树脂柱后，先用水洗，再用75％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩至稠膏，干燥，得三七提取物；
取羟丙基-β-环糊精200g，加水至适量，加热使溶解，加1％活性炭煮沸50分钟，脱炭，滤液备用；将冰片用适量乙醇溶解，缓慢滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中，超声包合8小时，滤过，得冰片羟丙基-β-CD包合溶液；
将丹参提取物与三七提取物分别加注射用水适量使溶解，煮沸5分钟，放冷至室温，冷藏，滤过，滤液合并，加0.08％活性炭60℃保温25分钟，脱炭，滤液冷却至70℃以下后与冰片羟丙基-β-CD包合溶液混合，加甘露醇150g，补加注射用水至适量，调pH为5～7，冻干，即得。
Claims (1)
1.一种复方丹参冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，是由下列重量份原料制成：丹参2486.2g、三七486.2g、冰片27.6g；
所述复方丹参冻干粉针剂制备方法包括如下步骤：
a.取丹参、三七、冰片备用；
b.以上三味，丹参切片加水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，并浓缩至相对密度为1.15的浸膏，加入乙醇使含醇量达75％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15的浸膏，加入乙醇使含醇量达85％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25的浸膏，加8～10倍量水，冷藏，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15的浸膏，加入乙醇使含醇量达80％，静置，滤过，滤液浓缩至稠膏，干燥，得丹参提取物；
取三七粉碎成颗粒，加水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，并浓缩至相对密度为1.15的浸膏，加入乙醇使含醇量达80％，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15的浸膏，加3～5倍量水，冷藏，滤过，滤液通过大孔吸附树脂柱后，先用水洗，再用70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，浓缩至稠膏，干燥，得三七提取物；
取羟丙基-β-环糊精500g，加水至1500ml，加热使溶解，加0.5％活性炭煮沸20分钟，脱炭，滤液备用；将冰片用适量乙醇溶解，缓慢滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中，超声包合6小时，滤过，得冰片羟丙基-β-CD包合溶液；
将丹参提取物与三七提取物分别加注射用水适量使溶解，煮沸10分钟，放冷至室温，冷藏，滤过，滤液合并，加0.1％活性炭80℃保温30分钟，脱炭，滤液冷却至50℃以下后与冰片羟丙基-β-CD包合溶液混合，加甘露醇100g，补加注射用水至4000ml，调pH为6.5，除菌滤过，灌装至西林瓶中，加丁基橡胶塞，冻干，压盖，检验，包装即得。
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| CN1583131A (zh) * | 2004-06-01 | 2005-02-23 | 北京神农坛医药科技有限公司 | 一种复方丹参冻干粉针剂及其制备方法 |
| CN1586492A (zh) * | 2004-07-28 | 2005-03-02 | 张正生 | 一种含丹参素、三七总皂苷和冰片的药物组合组及其制备和应用 |
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2006
- 2006-06-08 CN CN 200610014222 patent/CN101084997B/zh not_active Expired - Fee Related
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