CN101084191A - 用于制备取代哌啶类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于制备取代哌啶类化合物的方法，该方法包含在用手性单－或双膦配体络合的金属前体存在下氟乙烯的不对称氢化反应。
Description
技术领域
本发明涉及制备取代哌啶类化合物的方法。所述方法包含在用手性单-或双膦配体络合的金属前体存在下氟乙烯的不对称氢化反应。特别地，本发明涉及N-苄基3-氟取代的哌啶类化合物的制备方法，所述的哌啶类化合物用作药物候选物的组分以及在其它生物活性分子的合成中。
发明概述
本发明涉及式I衍生物的制备方法。该方法使用氟乙烯或其衍生物在用手性单-或双膦配体络合的金属前体存在下的不对称氢化反应。本发明的方法适用于在实验室规模(pilot plant)或工业规模上制备苄基氟-取代的哌啶衍生物。衍生化的苄基氟-取代的哌啶类化合物用作药物候选物的组分或用于制备宽范围的各种其它生物活性分子。
本发明还包括某些中间体化合物。
发明的详细说明
本发明提供用于制备式(I)化合物的方法：
或其药学上可接受的盐，
其中
R1是卤素、氧、CONH2、氮、硫、硅、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的芳基；
R2是氧、氨基、卤素、CONH2、氮、硫或任选被一个或多个选自氢、羟基、氨基和氨基-杂芳基的基团取代的C0-C4烷基；
R3是硫、任选取代的C1-C6烷基、芳基、亚磷(phosphorous)、硅、苄基、CBZ、氨基甲酸酯、C1-C6烷基-任选取代的芳基或C(＝O)O-任选取代的芳基；
该方法包含式(II)的化合物的不对称还原反应：
其中
R1、R2和R3各自如上所定义，
在合适的有机溶剂中在与手性单-或双膦配体络合的金属前体存在下进行。
本发明方法的第一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中
R1是卤素或任选取代的芳基。
第二方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中
R1是卤素。
第三方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中
R1是氟。
第四方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中
R1是任选取代的芳基。
第五方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中
R2是任选被羟基、氨基或氨基-杂芳基取代的C0-C4烷基。
第六方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中
R3是C1-C6-任选取代的芳基。
第七方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中
R3是苄基。
本发明方法的第八方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中
所述的金属前体是一种铑前体。
在此第八方面的一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中
所述的金属前体是[Rh(cod)Cl]2。
本发明方法的第九方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中
所述的有机溶剂是甲醇。
本发明方法的第十方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中
所述的有机溶剂是乙醇或异丙醇。
本发明方法的第十一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中
所述的手性双膦配体是下面结构式的二茂铁基双膦配体：
其中**是具有(R)构型的碳立体(stereogenic)中心；
R4是C1-C4烷基或芳基；
R5、R6、R7和R8各自独立地是C1-C6烷基、C5-12环烷基、杂芳基或芳基，其中所述的芳基和杂芳基任选被一个或多个C1-C6氟烷基、卤素、C1-C4烷基、CF3或O-C1-C4烷基取代；以及R9和R10各自独立地是卤素、氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C5-C12环烷基或C1-C4烷氧基。
本发明进一步提供式(III)的中间体化合物或其有机酸或金属酸(metal acid)：
本发明的方法考虑，如果使用铑金属前体，那么该铑金属前体的催化络合物和手性膦配体可以(a)通过依次或同时加入铑金属前体和手性膦配体至反应混合物中原地产生，或(b)在有或没有进行分离的情况下预形成，然后加入到反应混合物中。预形成的催化络合物由下式表示，其中(R′)2P-P(R)2表示螯合手性二齿二膦配体或两个非螯合手性单齿膦配体，X表示非配位阴离子，例如三氟甲磺酸根、四氟硼酸根和六氟磷酸根，以及L是中性配体例如烯烃(或螯合二-烯烃例如1，5-环辛二烯或降冰片二烯)或溶剂分子(例如MeOH和TFE)：
在烯烃为芳烃的情况中，所述的络合物由下式表示：
当X表示卤素时，预形成的催化络合物由下式表示：
在本发明方法的一种实施方案中，所述的手性膦配体具有下列结构式：
其中n是1、2或3；R8是C1-C8烷基或C6-10芳基；和R9是芳基或二茂铁基磷烷(phospholane)基团。
在此实施方案的一种类型中，R9是苯基和R8是C1-C4烷基或芳基。
此第一实施方案的第二类型包括具有下列结构式的FerroLANE、FerroTANE、PhenylLANE和PhenylTANE系列：
其中R16是C1-4烷基或芳基；
或其相应的对映异构体。
在本发明方法的第二种实施方案中，所述的手性双膦配体具有下列结构式：
其中m和p各自是0或1；
Ra和Rb各自独立地是氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
A表示(a)任选含有1-2个双键的C1-5亚烷基桥，所述的C1-5亚烷基桥是未取代的或被1-4个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基和C3-6环烷基的取代基取代，以及所述的C1-5亚烷基桥任选与两个未取代的或被1-4个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氯和氟的取代基取代的C5-6环烷基、C6-10芳基或C6-10杂芳基稠合；(b)任选含有1-3个双键和1-2个杂原子的1，2-C3-8亚环烷基(cycloalkylene)桥，所说的杂原子选自NC0-4烷基、N(CH2)0-1Ph、NCOC1-4烷基、NCOOC1-4烷基、氧和硫，以及所述的1，2-C3-8亚环烷基桥是未取代的或被1-4个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代、芳基和C3-6环烷基的取代基取代；(c)任选含有1-3个双键和1-2个杂原子的1，3-C3-8亚环烷基桥，所说的杂原子选自NC0-4烷基、N(CH2)0-1Ph、NCOC1-4烷基、NCOOC1-4烷基、氧和硫，以及所述的1，3-C3-8亚环烷基桥是未取代的或被1-4个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代、芳基和C3-6环烷基的取代基取代；或(d)未取代的或被1-3个独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代的1，2-亚苯基，以及R10a、R10b、R11a和R11b各自独立地是C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基，其中所述的烷基、环烷基和芳基是未取代的或被1-3个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氯和氟的基团取代；或R10a和R10b一起或R11a和R11b一起可以形成一个4-至7-元环状脂族环，所述的环是未取代的或被2-4个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟甲基、C1-4烷氧基甲基、芳基和C3-6环烷基的取代基取代，以及所述的环状脂族环任选与一个或两个芳基稠合；
在此实施方案的一种类型中，R10a和R10b表示相同的取代基，它们两个在结构上都与R11a和R11b不同，其中R11a和R11b表示相同的但是在结构上不同的取代基。在此类型的一个子类中，R10a和R10b两个都是任选取代的C1-6烷基，以及R11a和R11b两个都是任选取代的C3-6环烷基。在此类型的第二个子类中，R10a和R10b两个都是任选取代的芳基，以及R11a和R11b两个都是任选取代的C3-6环烷基。在此类型的第三个子类中，R10a和R10b两个都是取代的芳基，以及R11a和R11b两个都是未取代的芳基。在此类型的第四个子类中，R10a和R10b两个都是任选取代的C1-6烷基，以及R11a和R11b两个都是任选取代的芳基。
此第二种实施方案的第二个类型包括在美国专利号4,994,615中公开的手性双膦配体，其内容在此以其全部引入本文作为参考。该类型的手性1，4-双膦配体的非限制性实施方案由结构式表示：
或其相应的对映异构体。
此类型的手性双膦配体的代表性的、但非限制性的、特定的实施方案是下列结构：
或其相应的对映异构体。
此第二种实施方案的第三种类型包括在美国专利号5,008,457；5,171,892；5,206,398；5,329,015；5,532,395；5,386,061；5,559,267；5,596,114和6,492,544中公开的手性双膦配体，所有这些文献的内容在此以其全部引入本文作为参考。此类型的手性双膦配体的非限制性实施方案由下面表示：
A′＝CH2；CH2CH2；1，2-亚苯基；2，5-呋喃二酮-3，4-二基；
或N-Me-2，5-吡咯二酮-3，4-二基；
R10a、R10b、R11a和R11b各自独立地是C1-4烷基、
C1-4烷氧基、CH2OH或CH2OC1-4烷基。
此类型的手性双膦配体的代表性的、但非限制性的、特定的实施方案是下列结构：
或其相应的对映异构体。
此第二种实施方案的第四种类型包括下面结构式的双膦配体：
其中Ar是芳基以及R17是C1-4烷基或芳基；
或其相应的对映异构体；
条件是，当Ar是未取代的苯基时，R17不是甲基。
手性双膦配体的第三种实施方案包括下面结构式的联芳基或联杂芳基双膦配体：
其中Ar是未取代的或被1-4个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氯和氟的取代基取代的苯基或萘基；或Ar上两个相邻的取代基与它们所连接的碳原子一起形成一个5-元亚甲基二氧基环；
HetAr是各自未取代的或被1-4个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氯和氟的取代基取代的吡啶基或噻吩基；或在HetAr上的两个相邻的取代基与它们所连接的碳原子一起形成一个5-元亚甲基二氧基环；
R14a、R14b、R15a和R15b各自独立地是C1-4烷基、芳基或C3-6环烷基，其中芳基和环烷基是未取代的或被1-4个独立地选自C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；或
或R14a和R14b一起或R15a和R15b一起可以形成一个未取代的或被2-4个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟甲基、C1-4烷氧基甲基、芳基和C3-6环烷基的取代基取代的4-至7-元环状脂族环，以及所述的环状脂族环任选与一个或两个芳基稠合。
在此实施方案的一种类型中，R14a和R14b表示相同的取代基，它们两个在结构上都与R15a和R15b不同，其中R15a和R15b表示相同的但是在结构上不同的取代基。在此类型的一个子类中，R14a和R14b两个都是任选取代的C1-6烷基，R15a和R15b两个都是任选取代的C3-6环烷基。在此类型的第二个子类中，R14a和R14b两个都是任选取代的芳基，以及R15a和R15b两个都是任选取代的C3-6环烷基。在此类型的第三个子类中，R14a和R14b两个都是取代的芳基，以及R15a和R15b两个都是未取代的芳基。在此类型的第四个子类中，R14a和R14b两个都是任选取代的C1-6烷基，以及R15a和R15b两个都是任选取代的芳基。
手性双膦配体的此第三种实施方案的代表性的、但非限制性的实例是下列结构：
或其相应的对映异构体。
第四种实施方案包括在美国专利号5,874,629和6,043,387中公开的手性双膦配体，这两篇专利文献的内容在此以其全部引入本文作为参考。手性双膦配体的此实施方案的非限制性子实施方案由下面表示：
R12＝C1-4烷基、C3-6环烷基或芳基
或其相应的对映异构体。
双膦配体的此实施方案的特定的、但非限制性的实例是下列化合物：
或其相应的对映异构体。
在本发明方法的第五种实施方案中，所述的手性双膦配体具有下列结构式：
其中r是1、2或3；以及R19是C1-4烷基或芳基；
或其相应的对映异构体。
手性双膦配体的此实施方案的特定的、但非限制性的实例是下列：
或其相应的对映异构体。
在本发明方法的第六种实施方案中，所述的手性膦配体具有下列结构式：
其中Re是氢或甲基；Rc和Rd各自独立地是氢、C1-4烷基、苄基或α-甲基苄基；或Rc和Rd与它们相连的氮原子一起形成一个吡咯烷或哌啶环。
在本发明方法的第七种实施方案中，所述的手性双膦配体是下列结构式的二茂铁基双膦配体：
其中R4是C1-4烷基或芳基；和
R5、R6、R7和R8各自独立地是C1-C6烷基、C5-12环烷基、杂芳基或芳基，其中所述的芳基和杂芳基任选被一个或多个C1-C6氟烷基、卤素、C1-C4烷基、CF3或O-C1-C4烷基取代。
在此第七种实施方案的一个类型中，R4是甲基；R5、R6、R7和R8各自独立地是C1-C6烷基或苯基，其中所述的苯基任选被一个或多个C1-C4烷基取代。在此类型的一个子类中，R4是甲基；R5、R6各自独立地是C1-C4烷基；以及R7和R8各自独立地是苯基.在此类型的另一个子类中，R4是甲基；R5、R6各自独立地是被甲基取代的苯基；以及R7和R8各自独立地是C1-C4烷基。在此类型的另一个子类中，R4是甲基；R5、R6各自独立地是被两个甲基取代的苯基；以及R7和R8各自独立地是C1-C4烷基。
在本发明方法的第八种实施方案中，所述的手性双膦配体是下列结构式的二茂铁基双膦配体：
其中R4是C1-C4烷基或芳基；
R5、R6、R7和R8各自独立地是C1-C6烷基、C5-12环烷基、杂芳基或芳基，其中所述的芳基和杂芳基任选被一个或多个C1-C6氟烷基、卤素、C1-C4烷基、CF3或o-C1-C4烷基取代；以及R9和R10各自独立地是卤素、氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C5-C12环烷基或C1-C4烷氧基。在此第八种实施方案的一类中，R4是甲基；R5、R6、R7和R8各自独立地是环己基或苯基，其中所述的苯基任选被一个或多个C1-C4烷基、CF3或O-C1-C4烷基取代；以及R9和R10各自独立地是氢。在此类型的一个子类中，R4是甲基；R5和R6各自独立地是环己基；R7和R8各自独立地是苯基；以及R9和R10各自独立地是氢。
在此第八种实施方案的另一个类型中，标有**的碳立体中心具有如下面结构式所示的(R)-构型：
在此类型的一个子类中，R4是甲基；R5、R6、R7和R8各自独立地是芳基或C5-12环烷基；以及R9和R10各自独立地是卤素或氢。在此子类的一个子类中，R4是甲基；R5、R6、R7和R8各自独立地是环己基或苯基；以及R9和R10各自独立地是氢。在此子类的另一个子类中，R4是甲基；R5和R6各自独立地是环己基；R7和R8各自独立地是苯基；以及R9和R10各自独立地是氢。
包含在此第八种实施方案中的配体在此还称为″Walphos″(商购自Solvias，Inc.，Fort Lee，New Jersey07024)。具有下列取代基的Walphos配体：R4是甲基；R5和R6各自独立地是环己基；R7和R8各自独立地是苯基；以及R9和R10各自独立地是氢，在此称为Walphos(SL-W003-1)。
包含在本发明方法内的手性二茂铁基双膦配体在美国专利号5,371,256；5,463,097；5,466,844；5,563,308；5,563,309；5,565,594；5,583,241；和RE37,344中公开，所有这些专利文献的内容在此以其全文引入本文作为参考。
本发明的不对称氢化反应在适合的有机溶剂中进行。适合的有机溶剂包括低级链烷醇，例如甲醇、乙醇和异丙醇；2，2，2-三氟乙醇(TFE)；六氟异丙基醇；苯酚；氟化苯酚；多羟基化苯，例如1，2，3-三羟基苯(邻苯三酚)和1，2，3，4-四羟基苯；四氢呋喃；二氯甲烷；甲基叔丁基醚；及其混合物。
该反应的反应温度可以在约10℃-约90℃的范围内。该反应的温度范围约为40℃-约65℃。
所述的氢化反应可以在约0psig-约1500psig的氢气压力范围内进行。氢气压力范围约为80psig-约200psig。
所述的铑金属前体是[Rh(单烯烃)2Cl]2、[Rh(双烯烃)Cl]2、[Rh(单烯烃)2乙酰基丙酮酸根]、[Rh(双烯烃)乙酰基丙酮酸根]、[Rh(单烯烃)4]X或[Rh(双烯烃)2]X，其中X是非配位阴离子，其选自甲磺酸根、三氟甲磺酸根(Tf)、四氟硼酸根(BF4)、六氟磷酸根(PF6)或六氟锑酸根(SbF6)。在一种实施方案中，所述的铑金属前体是[Rh(cod)Cl]2、[Rh(降冰片二烯)Cl]2、[Rh(cod)2]X或[Rh(降冰片二烯)2]X。在此实施方案的一类中，所述的铑金属前体是[Rh(cod)Cl]2。
在本申请的全文中，除非另有说明，这些术语具有下列含义：
术语″％对映异构体过量″(缩写″ee″)是指％主要的对映异构体减去％次要的对映异构体。因此，70％对映异构体过量相当于生成85％的一种对映异构体和15％的另一种对映异构体。术语″对映异构体过量″与术语″光学纯度″是同义的。
本发明的方法提供具有高光学纯度的结构式I的化合物，典型地超过50％ee。在一种实施方案中，式I的化合物以超过70％ee的光学纯度获得。在此实施方案的一类中，式I的化合物以超过80％ee的光学纯度获得。在此类型的一子类中，式I的化合物以超过90％ee的光学纯度获得。
术语″对映异构选择性″是指一种反应，其中制得(或破坏)一种对映异构体比另一种更迅速，导致在产物混合物种有利的对映异构体占优势。
上面所指的烷基包括具有指定长度的直链或分枝构型的烷基。这些烷基的示范性例子是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基等等。术语″C0-C6烷基″包括含有6、5、4、3、2、1或没有碳原子的烷基。没有碳原子的烷基是氢原子取代基，当烷基是末端基团时，并且其是一条直接键，当烷基是桥连基时。所述的烷基是未取代的或被一至三个独立地选自卤素、羟基、羧基、氨基羰基、氨基、C1-C4烷氧基和C1-4烷硫基的基团取代。
术语″环烷基″是指5-12个总碳原子的烷烃的环状环，或在此范围内的任何数目(即，环戊基、环己基、环庚基等)。
术语″C1-5亚烷基″是指亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)或亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)基团。
术语″1，2-亚苯基″是指在1-和2-位取代的苯基。
术语″1，2-C3-8亚环烷基″是指3-至8-碳的环烷基，其在环的相邻碳原子被取代，例如1，2-二取代的环己基和1，2-二取代的环戊基。亚环烷基还包括含有一对桥头碳原子的双环体系，例如二环[2.2.1]庚基环体系(如降冰片烷和降冰片烯)以及二环[2.2.2]辛基环体系。
术语″1，3-C3-8亚环烷基″是指3-至8-个碳的环烷基，其在该环状环体系的1-和3-位被取代，例如1，3-二取代的环己基和1，3-二取代的环戊基。
术语″卤素″包括卤原子氟、氯、溴和碘。
术语″烯烃″是指含有一个或多个双键的无环的或环状烃，包括芳香族环状烃。该术语包括，但不局限于，1，5-环辛二烯(″cod″)和降冰片二烯(″nbd″)。
缩写″cod″是指″1，5-环辛二烯″。
术语″芳基″包括苯基或萘基。除非有规定之外，″芳基″是未取代的或被1-5个独立地选自苯基、卤素、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基和C1-4烷氧羰基的取代基取代的，其中每个的烷基部分是未取代的或被1-5个氟取代。
术语″杂芳基″是指含有至少一个选自O、S和N的环杂原子的5-或6-元芳香族杂环。杂芳基还包括与其它类型的环如芳基、环烷基以及不是芳香族的杂环稠合的杂芳基。杂芳基的实例包括，但不局限于，吡咯基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、苯并异唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、哒嗪基、吲唑基、异吲哚基、二氢苯并噻吩基、 中氮茚基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、喹喔啉基、嘌呤基、呋咱基、异苄基呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基和二苯并呋喃基。″杂芳基″是未取代的或被1-5个独立地选自氟、羟基、三氟甲基、氨基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的。
术语″杂C0-4烷基″是指含有3、2、1或没有碳原子的杂烷基。然而，至少一个杂原子必须是存在的。因此，作为例子，没有碳原子但有一个N原子的杂C0-4烷基是：-NH-，如果是桥连基时，和-NH2如果是末端基团时。类似的桥连或末端基对于O或S杂原子是清楚的。
术语″胺″，除另有特别指明之外，包括伯、仲和叔胺。
术语″羰基″，除另外特别指明之外，当羰基是末端时，包括C0-6烷基取代基团。
术语″任选取代的″包括取代和未取代的两种情况。因此，例如，任选取代的芳基可以表示五氟苯基或苯基环。此外，任选取代的多个部分例如，譬如，烷芳基是指烷基和芳基都是任选取代的。如果该多个部分的仅仅一个是任选取代的，那么它将会特别描述，例如″烷芳基，所述的芳基任选被卤素或羟基取代″。
在此所述的化合物可以含有一个或多个双键，并因此产生顺式/反式异构体以及其它构象异构体。除另有特别指明外，本发明包括所有这些可能的异构体以及这些异构体的混合物。
在此所述的化合物可能含有一个或多个不对称中心并因此可以产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有这些可能的非对映异构体以及它们的外消旋混合物，它们的大体上纯的拆分过的对映异构体，所有可能的几何异构体，及其药学上可接受的盐。上述化学式在某些位置处没有确定的立体化学的情况下表示出。本发明包括所述的化学式的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。此外，还包括立体异构体的混合物以及分离的特定的立体异构体。在用于制备这些化合物的合成方法期间，或在使用本领域熟练技术人员已知的外消旋化或差向异构化方法中，这些方法的产物可能是立体异构体的混合物。
术语″药学上可接受的盐″是指由药学上可接受的无毒的碱或酸制得的盐。当本发明的化合物是酸性时，它的相应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒的碱制得，包括无机碱和有机碱。衍生于这些无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜(铜盐和亚铜盐)、铁、亚铁、锂、镁、锰(锰盐和亚锰盐)、钾、钠、锌等盐。衍生于药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯、仲和叔胺的盐，以及环胺和取代胺例如天然存在的和合成取代胺的盐。其它药学上可接受的有机无毒的碱，可以由其制得盐，包括离子交换树脂例如，精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基亚乙基二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇。
当本发明的化合物是碱性时，它的相应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒的酸制得，所述酸包括无机酸和有机酸。这些酸包括，例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙(基)磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。
在此使用的缩写具有下列表格中的含义。除另外特别指明之外，没有在下表中给出的缩写具有它们通常所使用的含义。
| Ac | 乙酰基 |
| Bn | 苄基 |
| CAMP | 环腺苷-3’，5’-单磷酸 |
| DBU | 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 |
| DMF | N，N-二甲基甲酰胺 |
| GC | 气相色谱 |
| HPLC | 高效液相色谱 |
| IPAC或IPAc | 乙酸异丙酯 |
| m-CPBA | 间氯过苯甲酸 |
| Ms | 甲磺酰基＝mesyl＝SO2Me |
| Ms0 | 甲磺酸酯＝mesylate |
| o-Tol | 邻甲苯基 |
| PCC | 氯铬酸吡啶 |
| Pd2(dba)3 | 二(二亚苄基丙酮)钯(0) |
| Ph | 苯基 |
| Phe | 苯二基 |
| Pye | 吡啶二基 |
| r.t.或RT | 室温 |
| Rac. | 外消旋的 |
| SAM | 氨基磺酰基或磺酰胺或SO2NH2 |
| SEM | 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基 |
| SPA | 闪烁邻近测定法 |
| Th | 2-或3-噻吩基 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| THF | 四氢呋喃 |
| Thi | 噻吩二基 |
| TLC | 薄层色谱 |
| Tz | 1H(或2H)-四唑-5-基 |
| C3H5 | 烯丙基 |
烷基缩写
| Me ＝ | 甲基 |
| Et ＝ | 乙基 |
| n-Pr ＝ | 正丙基 |
| i-Pr ＝ | 异丙基 |
| n-Bu ＝ | 正丁基 |
| i-Bu ＝ | 异丁基 |
| s-Bu ＝ | 仲丁基 |
| t-Bu ＝ | 叔丁基 |
| c-Pr ＝ | 环丙基 |
| c-Bu ＝ | 环丁基 |
| c-Pen ＝ | 环戊基 |
| c-Hex ＝ | 环己基 |
本发明的化合物可以根据下面所提供的一般方案以及实施例仲所提供的方法制备。此外，下列方案和实施例用于描述而不是限制本发明的范围。
实验步骤后的反应过程继之以薄层色谱(TLC)，并且所给出的反应时间仅仅是说明性质的。熔点是未校正的以及′d′表示分解。所给出的熔点是从如所述制得的物质获得的那些。在一些制备中，多晶型现象可能导致分离出具有各种熔点的物质。所有的最终产品的结构和纯度由下列技术中的至少一种进行确认：TLC、质谱、核磁共振(NMR)光谱或微量分析数据。当给出时，收率仅仅是用于说明的目的。当给出时，NMR数据以主要特征质子的delta(δ)值的形式，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的每百万分之份数(ppm)的形式给出，在300MHz、400MHz或500MHz使用所示溶剂进行测定。用于信号形状的常规缩写是：s.单峰；d.双峰；t.三峰；m.多重峰；br.宽峰；等等。此外，″Ar″表示芳香族信号。化学符号具有它们通常的含义；使用下列缩写：v(体积)，w(重量)，b.p.(沸点)，m.p.(熔点)，L(升(们))，ml(毫升)，g(克(们))，mg(毫克(们))，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔)，eq(当量(们))。
合成方法
本发明的化合物可以根据下面所提供的方案以及实施例中所提供的方法制备。取代基与上述式中的相同，除另有定义或对本领域普通技术人员显而易见的之外。
本发明的新化合物可以容易地使用本领域技术人员已知的技术合成，例如，描述在例如，
Advanced Organic Chemistry，March，4thEd.，John Wiley and Sons，New York，NY，1992；Advanced Organic Chemistry，Carey and Sundberg，Vol.A and B，3rdEd.，Plenum Press，Inc.，New York，NY，1990；
Protective groups in Organic Synthesis，Green and Wuts，2nd Ed.，John Wiley and Sons，New York，NY，1991；
Comprehensive Organic Transformations，Larock，VCH Publishers，Inc.，New York，NY，1988；
Handbook of Heterocyclic Chemistry，Katritzky and Pozharskii，2ndEd.，Pergamon，New York，NY，2000中的那些，及其中所引用的参考文献。本发明化合物的起始物质可以使用化学前体的标准合成转化进行制备，所述的化学前体很容易地可以从商业来源获得，包括Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，WI)；Sigma Chemical Co.(St.Louis，MO)；Lancaster Synthesis(Windham，N.H.)；Ryan Scientific(Columbia，S.C.)；Maybridge(Cornwall，UK)；Matrix Scientific(Columbia，S.C.)；Arcos，(Pittsburgh，PA)and TransWorld Chemicals(Rockville，MD)。
在此所述的合成化合物的方法可以包括保护基操作和提纯的一个或多个步骤，例如，重结晶、蒸馏、柱色谱、快速色谱、薄层色谱(TLC)、径向色谱和高压色谱(HPLC)。所述的产物可以使用化学领域中公知的各种技术进行表征，包括质子和碳-13核磁共振(1H和13C NMR)，红外和紫外线光谱(IR和UV)，X-射线晶体学，元素分析和HPLC和质谱(LC-MS)。保护基操作、提纯、结构鉴定和量化的方法对化学合成领域的技术人员来说是公知的。
合适的溶剂是将至少部分溶解一种或所有反应物并且不会与反应物或产物发生不利相互作用的那些。合适的溶剂是芳香族烃(例如，甲苯、二甲苯类)、卤代溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯类)、醚(例如，乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、二烷、苯甲醚)、腈(例如，乙腈、丙腈)、酮(例如，2-丁酮、dithyl ketone、叔丁基甲基酮)、醇类(例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)和水。还可以使用两种或多种溶剂的混合物。通常，合适的碱是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属氢化物和碱土金属氢化物例如氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙；碱金属氨基化物例如氨基锂、氨基钠和氨基钾；碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、和碳酸氢铯；碱金属醇盐和碱土金属醇盐例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和乙醇镁；碱金属烷基化合物例如甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、烷基镁卤化物，有机碱例如三甲胺、三乙胺、三异丙胺、N，N-二异丙基乙胺、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、吡啶、可力丁类、二甲基吡啶类和4-二甲基氨基吡啶；以及双环胺例如DBU和DABCO。
可以理解，存在于下面方案中的所述化合物中的官能团可以进一步操作，当合适时，使用本领域熟练技术人员可获得的标准官能团转化技术，以得到本发明中所述的所需化合物。
其它变化或修饰，其对本领域熟练技术人员来说是明显的，都在本发明的的范围和教导之内。除在下面权利要求书中所阐述的之外，本发明不受限制。
方案1：
方案2：
代表性实施例包括：
实施例1
步骤A：
将5L圆底烧瓶中装入THF(1.87L，KF≤50ppm)并冷却至-75℃。当THF温度到达≤-20℃时，在15分钟内加入n-BuLi(11M在hex中，123mL)，以便保持溶液温度低于-10℃。当溶液到达-35℃时，在15分钟内控制地加入二异丙胺(197mL，KF≤50ppm)，这样放热不会造成溶液温度超过-16℃。然后，将溶液继续冷却，直到它到达-75℃为止。然后，通过加料漏斗向该溶液中加入3-氟吡啶(方案1的化合物1)(125g，KF≤150ppm)，同时保持物料温度低于-70℃。
然后，在1小时内，将纯净的DMF(168mL，KF≤50ppm)加入到物料中，同时保持温度≤-70℃。在证实醛完全形成后，将反应温热至0℃，接着加入H2O(230mL，10eq.)。然后，在0℃下，在5分钟内，分两批加入NaBH4(48.4g)。在0-25℃的温度时，在1小时内完全加入浓HCl(6M，1.17L)。然后，将反应物料加热到40℃并在此温度下保持1小时。
然后，将反应冷却至室温。然后，在0-15℃下，向水层中缓慢加入6M NaOH(747mL)以将pH调节至12。加入约700mL H2O以溶解水层中的任何沉淀。然后，水层用IPAc(1×1.275L，2×800mL)萃取。有机层用20wt.％Darco-G60碳(基于产物分析)处理，将溶液加热至40℃达1小时，接着用solka floc过滤。过滤后，有机层进行溶剂转换，从IPAc换成IPAc：庚烷(15-20％v/vIPAc：庚烷)。产物结晶，作为白色固体。然后，将这种溶液冷却至0℃达30分钟，接着过滤。将额外的250mL庚烷冷却至0℃并用于洗涤湿饼。
典型的收率＝79％(128.5g)。
步骤B：
在N2氛中，向2L烧瓶中加入来自方案1的化合物2(50.01g)、丙酮(524mL)和BnBr(50.0mL)。将此均匀的溶液加热回流～12h。将反应混合物冷却至室温并用庚烷(550mL)稀释。过滤收集吡啶盐(来自方案1的化合物3)。然后，将所述的湿饼在环境温度下用25％丙酮/庚烷(200mL)进行淤浆洗涤，并过滤。然后，将该湿饼在环境温度下暴露于大气下在真空中干燥，得到一种略带粉红色的固体，通过1H NMR测得的纯度为约98％。
典型的收率＝93％(109.5g)
步骤C：
向2L圆底烧瓶中加入来自方案1的化合物3(100.30g，1.00eq.)和甲醇(960mL)。然后，将该均匀的溶液冷却至10℃。分批加入NaBH4(19.10g，1.50Eq)(使用固体加料漏斗)，同时保持温度≤0℃。物料用IPAc(1.0L)稀释，接着加入1L 11.25wt％的盐水。将所得混合物熟化15min，然后将其分成两透明层。除去下面的盐水层。然后，将有机物流用500mL 15wt％的盐水洗涤，然后将其分成两个透明的层。除去下面的盐水层。
将物料调节到大致1∶1MeOH∶IPAc(c＝100g/L)，然后用25wt％的Ecosorb C-941在50℃处理～2h。然后，将此通过硅藻土塞过滤，同时用1∶1MeOH∶IPAc漂洗(冲洗大致25％的总物料体积)。然后，将所述的物料浓缩成残余物。
然后，将所述的物料溶于含5％MeOH的IPAc中以～100g/L(～636mL)。将该物料温热至50℃，接着在～1h内，缓慢地加入4M HCl在二烷中的溶液(1.10eq)。此时，将该物料用充满晶种的一小刮刀头接种。加入HCl溶液结束后，将物料缓慢地冷却至室温过夜。过滤分离固体。然后，用5％MeOH/IPAc(200mL)洗涤淤浆状饼，接着用5％MeOH/IPAc(200mL)置换洗涤。然后，将该物料在环境温度下暴露于大气下在真空中干燥，得到白色固体形式的化合物4(77％收率)。
将该物质，66.10g的粗品4，溶于450mL MeOH中，向其中加入450ml IPAc。将此混合物用25wt％Ecosorb C-941(16.53g)处理并加热到50℃达2h。然后，将混合物通过硅藻土垫过滤，用～500ml含25％MeOH的IPAc洗涤该Ecosorb C-941。然后，混合物在rotovap上将溶剂转化为大致含10％MeOH的IPAc。在溶剂转化期间，在浓缩至其原始体积约60％后，引入充满晶种的小刮铲端头，引起瞬间晶体生长。浓缩此混合物，直到最终体积为～350mL为止。然后，分离淤浆，并使用～200ml 5％MeOH/IPAc淤浆洗涤。该固体暴露于大气下在真空中干燥过夜，得到60.23g的4(70％收率)。
典型的收率＝70％(60.2g)。
步骤D：
在N2气氛手套箱中，将(R，R)-Walphos(SL-W003-1)(60.1mg，商购自Solvias，Inc.，Fort Lee，New Jersey 07024)和[(COD)RhCl]2(20.3mg)溶于二氯甲烷(3mL，无水，N2脱气)中并在室温下熟化45min。将来自方案1的化合物4(15.0g)加入到含有磁性搅拌棒的6oz.玻璃压力容器(Andrews Glass Co.，Vineland，NJ)中。加入MeOH(69mL，无水，N2脱气)，接着加入催化剂溶液和二氯甲烷(3mL)冲洗液。
反应器用H2(40psig)脱气，接着浸于预热的50℃油浴中。几分钟后，将容器进一步用H2加压至85psig，然后将其熟化18.75h。此后，将该容器排空并冷却至室温。HPLC分析表明，氟乙烯的转化率为＞99％。HPLC分析表明99.3％ee。
将上述反应混合物在真空中浓缩至一暗褐色油，然后将其用50mLEtOAc稀释，向其中加入50mL饱和NaHCO3(aq)。将此双相混合物在室温下搅拌30min。分离此混合物，水层用3×10mL EtOAc萃取，然后合并的有机层在Na2SO4中干燥并在真空中浓缩至一残余物，其用柱色谱提纯(1∶1EtOAc∶己烷类)，得到9.45g浅黄色油形式的游离碱化合物5(74.4％分离收率)。
典型的收率＝74％(9.5g)。
步骤E：
向100mL圆底烧瓶中加入来自实施例方案1的游离碱化合物5(1.00eq)、Pd(OH)2/C(1.29g)、MeOH(23mL)和6M HCl(3.89mL，1.00eq.)。将此混合物脱气三次，最后用H2装满该容器(1atm，气囊压力)。将反应在室温下搅拌18h。混合物通过硅藻土521塞过滤，用50mLMeOH漂洗，然后浓缩至一残余物。将残余物再溶解在～150mL 1∶1MeOH∶IPAc中，然后通过烧结玻璃漏斗再过滤以除去无机物。然后，将所得溶液进行溶剂转换到大致为含10％MeOH的IPAc，在此期间，观察到来自方案1的化合物6的自发结晶。真空分离固体，用～10mL含10％MeOH的IPAc洗涤两次，然后在真空中干燥过夜，得到一苍白色的结晶固体。
典型的收率＝81％(3.2g)。
步骤F：
将N，N′-羰基二咪唑2.39g(1.00eq)加入到50mL圆底烧瓶中，向其中加入DMF(19.7mL)。然后，加入固体形式的4-甲基苄基醇(1.80g，1.00eq)。将此混合物在室温下搅拌15min，期间观察到放热(ΔT＝+6.1℃，18.5℃-24.6℃)。然后，向此混合物中加入固体形式的氟醇(fluoroalcohol)HCl盐6，2.50g(1.00eq)。将此加热至50℃达10h，然后将其冷却室温过夜。所得混合物用40mL EtOAc稀释。将此混合物用3M HCl(2×25mL)洗涤并分离，然后用15wt％盐水(1×25mL)洗涤并分离。将此用1×15mL EtOAc萃取并与之前的有机物流合并。将该有机物流浓缩至一残余物，并进行柱色谱分离，用梯度(0％-50％EtOAc在己烷类中，TLC在50％EtOAc：己烷类中展开，用UV和KMnO4目视观察)洗脱，得到3.35g澄清的无色油。
典型的收率＝81％(3.4g)。
步骤G：
将来自方案1的氟醇化合物7(1.22g)在CH3CN中的溶液冷却至-20℃并加入Hunig氏碱(2.2equiv.，1.66mL)。向此中缓慢加入Tf2O-(1.1equiv.，0.81mL)，同时保持内部温度≤-10℃。然后，在低温(-20℃)下，将含水NH4OH(15equiv.，2.7mL)加入到反应混合物，然后温热至室温并熟化1h。结束后，加入甲苯(15mL)和10％NaOH(10mL)，接着分离层。萃取后，有机层用H2O(10mL)洗涤。
将该胺的甲苯物流干燥(～400μg/mL)并浓缩至100g/L。然后，加入甲醇，获得总溶剂成分甲苯/MeOH(95∶5)，接着在50℃下减缓加入HCl(1.05equiv，1.12mL)。来自方案1的胺盐酸盐8立即结晶，接着将反应熟化20min。然后，过滤该浅黄色盐并用冷甲苯(15mL)洗涤，得到白色结晶固体形式的胺盐酸盐8(82％收率)。
步骤H.
向100L圆底烧瓶中加入来自方案1的1.67kg胺HCl盐8、912.4g氯嘧啶、4.6L二异丙基乙胺和25.78L乙二醇。所得淤浆逐渐变为一种溶液，其在氮气氛中进行脱气并搅拌。将内容物加热至100℃达12h。停止加热，将反应溶液缓慢地冷却至室温，其导致形成一种淤浆。在1h内，向该淤浆中加入77.3L水，接着将淤浆在室温下熟化3h。过滤混合物，滤饼用额外的80L洗涤。湿饼在氮气中放置以干燥过夜。干燥后，收集得到1.90kg灰白色固体。
将1.77kg上述固体溶解到71L EtOAc中并在室温下用531gDarco G-60碳处理3h。通过Solka Floc过滤，接着用2×20L EtOAc洗涤。在减压下将溶剂转换为MeOH，得到一种淤浆，接着将最终的MeOH体积调节到19L。将在MeOH中的该淤浆加热至约60℃。逐渐冷却至室温，产生一种淤浆，在1h内，冷却下向其中加入57L GMP水(混合放热，温度控制在低于30℃)。将混合物在室温下熟化3h，接着过滤收集固体，滤饼用30L GMP水洗涤并在氮气中放置以干燥。收集得到1.55kg干燥产物。(89％收率)。
典型的收率＝89％(1.55kg)。
下列实施例2-7可以使用如上所述的中间体和方法制备。
实施例2
实施例3
实施例4
实施例5
实施例6
实施例7
实施例8
Claims (21)
1.一种用于制备式I化合物的方法：
或其药学上可接受的盐，
其中
R1是卤素、氧、CONH2、氮、硫、硅、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的芳基；
R2是氧、氨基、卤素、CONH2、氮、硫或任选被一个或多个选自氢、羟基、氨基和氨基-杂芳基的基团取代的C0-C4烷基；
R3是硫、任选取代的C1-C6烷基、芳基、亚磷、硅、苄基、CBZ、氨基甲酸酯、C1-C6烷基-任选取代的芳基或C(＝O)O-任选取代的芳基；
该方法包含，式(II)的化合物的不对称还原反应：
其中
R1、R2和R3每个如上所定义，
在合适的有机溶剂中在与手性单-或双膦配体络合的金属前体存在下进行。
2.权利要求1的方法，其中所述的手性单膦配体具有下面的结构式：
其中n是1、2或3；R8是C1-8烷基或C6-10芳基；以及R9是芳基或二茂铁基磷烷基团。
3.权利要求2的方法，其中R9是苯基以及R8是C1-4烷基或芳基。
4.权利要求2的方法，其中所述的手性膦配体具有下面的结构式：
其中R16是C1-4烷基或芳基；
或其相应的对映异构体。
5.权利要求1的方法，其中所述的手性双膦配体具有下面的结构式：
其中m和p各自是0或1；
Ra和Rb各自独立地是氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
A表示(a)任选含有1-2个双键的C1-5亚烷基桥，所述的C1-5亚烷基桥是未取代的或被1-4个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基和C3-6环烷基的取代基取代，以及所述的C1-5亚烷基桥任选与两个未取代的或被1-4个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氯和氟的取代基取代的C5-6环烷基、C6-10芳基或C6-10杂芳基稠合；(b)任选含有1-3个双键和1-2个杂原子的1，2-C3-8亚环烷基桥，所说的杂原子选自NC0-4烷基、N(CH2)0-1Ph、NCOC1-4烷基、NCOOC1-4烷基、氧和硫，以及所述的1，2-C3-8亚环烷基桥是未取代的或被1-4个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代、芳基和C3-6环烷基的取代基取代；(c)任选含有1-3个双键和1-2个杂原子的1，3-C3-8亚环烷基桥，所说的杂原子选自NC0-4烷基、N(CH2)0-1Ph、NCOC1-4烷基、NCOOC1-4烷基、氧和硫，以及所述的1，3-C3-8亚环烷基桥是未取代的或被1-4个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代、芳基和C3-6环烷基的取代基取代；或(d)未取代的或被1-3个独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代的1，2-亚苯基，以及R10a、R10b、R11a和R11b每个独立地是C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基，其中所述的烷基、环烷基和芳基是未取代的或被1-3个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氯和氟的基团取代；或R10a和R10b一起或R11a和R11b一起可以形成一个4-至7-元环状脂族环，所述的环是未取代的或被2-4个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟甲基、C1-4烷氧基甲基、芳基和C3-6环烷基的取代基取代，以及所述的环状脂族环任选与一个或两个芳基稠合。
6.权利要求5的方法，其中R10a和R10b表示相同的取代基，它们两个在结构上都与R11a和R11b不同，其中R11a和R11b表示相同的但是在结构上不同的取代基。
7.权利要求5的方法，其中所述的手性双膦配体具有下面的结构式：
其中A′是CH2；CH2CH2；1，2-亚苯基；2，5-呋喃二酮-3，4-二基；或N-甲基-2，5-吡咯二酮-3，4-二基；以及R10a、R10b、R11a和R11b每个独立地是C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH或CH2OC1-4烷基。
8.权利要求1的方法，其中所述的手性双膦配体具有下面的结构式：
其中t是1-6的整数；
Ar是未取代的或被1-4个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氯和氟的取代基取代的苯基或萘基；或Ar上两个相邻的取代基与它们所连接的碳原子一起形成一个5-元亚甲基二氧基环；
HetAr是各自未取代的或被1-4个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氯和氟的取代基取代的吡啶基或噻吩基；或在HetAr上的两个相邻的取代基与它们所连接的碳原子一起形成一个5-元亚甲基二氧基环；
R14a、R14b、R15a和R15b每个独立地是C1-4烷基、芳基或C3-6环烷基，其中芳基和环烷基是未取代的或被1-4个独立地选自C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；或
或R14a和R14b一起或R15a和R15b一起可以形成一个未取代的或被2-4个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟甲基、C1-4烷氧基甲基、芳基和C3-6环烷基的取代基取代的4-至7-元环状脂族环，以及所述的环状脂族环任选与一个或两个芳基稠合。
9.权利要求8的方法，其中R14a和R14b表示相同的取代基，它们两个在结构上都与R15a和R15b不同，其中R15a和R15b表示相同的但是在结构上不同的取代基。
10.权利要求8的方法，其中所述的手性双膦配体具有下面的结构式：
或其相应的对映异构体。
11.权利要求5的方法，其中所述的手性双膦配体具有下面的结构式：
其中Ar是芳基以及R17是C1-4烷基或芳基；
或其相应的对映异构体；
条件是，当Ar是未取代的苯基时，那么R17不是甲基。
12.权利要求1的方法，其中所述的手性双膦配体具有下面的结构式：
其中R12是C1-4烷基、C3-6环烷基或芳基；
或其相应的对映异构体。
13.权利要求12的方法，其中芳基是苯基。
14.权利要求1的方法，其中所述的手性双膦配体具有下面的结构式：
其中r是1、2或3；以及R19是C1-4烷基或芳基；
或其相应的对映异构体。
15.权利要求1的方法，其中所述的手性双膦配体是下面结构式的二茂铁基双膦配体：
其中**是具有(R)构型的碳立体中心；
R4是C1-C4烷基或芳基；
R5、R6、R7和R8每个独立地是C1-C6烷基、C5-12环烷基、杂芳基或芳基，其中所述的芳基和杂芳基任选被一个或多个C1-C6氟烷基、卤素、C1-C4烷基、CF3或O-C1-C4烷基取代；以及R9和R10每个独立地是卤素、氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C5-C12环烷基或C1-C4烷氧基。
16.权利要求15的方法，其中R4是甲基；R5和R6每个独立地是环己基；R7和R8每个独立地是苯基；以及R9和R10每个独立地是氢。
17.权利要求15的方法，其中所述的金属前体是[Rh(cod)Cl]2。
18.权利要求15的方法，其中所述的有机溶剂是甲醇。
19.权利要求1的方法，其中所述的手性双膦配体是下面结构式的二茂铁基双膦配体：
其中R4是C1-4烷基或芳基；和
R5、R6、R7和R8每个独立地是C1-C6烷基、C5-12环烷基、杂芳基或芳基，其中所述的芳基和杂芳基任选被一个或多个C1-C6氟烷基、卤素、C1-C4烷基、CF3或O-C1-C4烷基取代。
20.权利要求1的方法，其中所述的手性单膦配体具有下面的结构式：
其中Re是氢或甲基；Rc和Rd每个独立地是氢、C1-4烷基、苄基或α-甲基苄基；或Rc和Rd与它们相连的氮原子一起形成一个吡咯烷或哌啶环。
21.一种中间体化合物，其由下面结构式表示：
或其有机酸或金属酸。
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