CN101072513A - 通过挤出制备亲水活性成分颗粒的方法 - Google Patents
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
Abstract
本发明涉及用于动物营养物的颗粒核心的制备方法，所述核心包含：活性含量大于或等于60％重量比的亲水活性成分，至少一种可熔粘结剂，至少一种增塑剂，所述方法包括(a)第一步将各成分混合，(b)第二步将所得混合物通过配备有一个或多个模具的挤出机特别是单螺杆或双螺杆挤出机挤出，以获得杆状物，及(c)第三步对所述杆状物进行滚圆，所述方法的特征在于在挤出所述混合物之前对所述成分进行干燥共－研磨的预备步骤，所述共－研磨在不超过50℃的温度下进行。本发明还涉及包含所述核心的亲水活性成分颗粒的制备方法。
Description
本发明涉及制备亲水活性成分的颗粒核心的制备方法。本发明还涉及用于反刍动物营养物或治疗的亲水活性成分颗粒的制备方法。
某些化合物例如维生素类、无机盐类及氨基酸类是反刍动物的饮食中所必需的，因为它们在每天摄取的营养物中是有限的。因此，通常都会对反刍动物的饮食辅以这些化合物。
当它们通过口服给予反刍动物时，这些化合物会在瘤胃中经消化酶的作用而被破坏。因而，为了对这些动物产生有利作用以及可被其同化(assimilable)，用包衣(enrobage)对这些化合物进行保护，该包衣使得它们可以通过瘤胃而不被破坏，进而在皱胃中崩解，从而在肠内释放出所述活性成分。
制备适用于给予反刍动物的颗粒是已知的技术，这些颗粒通常包括活性成分核心以及包衣，该包衣对瘤胃的中性pH值有耐受性，并且可在皱胃的更加酸性的pH值下降解。
制备活性成分核心的可行方法之一包括进行熔融-挤出(extrusionpar voie fondue)。该挤出机是通过迫使待挤出混合物通过模具挤出而同时利用热和压力的机械。在该步骤中，活性成分经历了不可逆的降解。
为了解决这一问题，通常致力于对颗粒的组成进行调整。例如，专利FR2663818号建议使用可熔粘结剂(agent liant fusible)。在这一方面，通常使用脂肪类物质，例如硬脂酸。这些脂肪类物质具有易于与疏水活性成分混合的优点。
然而，当需要将高含量的亲水活性成分与已知可熔粘结剂之一混合物时，会遇到均一化的困难。
本发明的目的是使亲水活性成分易于挤出。
通过在挤出方法中加入成分的共-研磨步骤，本发明出人意料地实现了该目的。
上述专利FR2663818没有描述成分共-研磨的预备步骤。
专利申请WO03/079809涉及含有高比例脂肪的药丸(pellet)。
因此，本发明涉及用于动物营养物的颗粒核心的制备方法，所述核心包含：
-活性含量大于或等于60％重量比的亲水活性成分，
-至少一种可熔粘结剂，
-至少一种增塑剂，
所述方法包括(a)第一步将各成分混合，(b)第二步将所得混合物通过配备有一个或多个模具的挤出机特别是单螺杆或双螺杆挤出机挤出，以获得杆状物，及(c)第三步对所述杆状物进行滚圆，所述方法的特征在于在挤出所述混合物之前对所述成分进行干燥共-研磨的预备步骤，所述共-研磨在不超过50℃的温度下进行。
术语“亲水活性成分”指在动物体内具有已证实的生理活性的任意亲水物质。特别地，包括在本发明的活性成分门类中的是饲料补充剂。动物饲料补充剂是用于被吸收来作为对普通饮食的补充、以克服某些化合物的日摄取量不足的产品。例如，通常已知的实践是向饲养动物(animaux élevés)的饲料定量中补充活性成分以提高该饲养动物的畜牧学表现。特别地，这些活性成分可以是维生素类、无机盐类、氨基酸类、微量元素类、激素类或抗生素类。
更有利地，所述亲水活性成分是氨基酸。进一步优选地，其选自赖氨酸、精氨酸和酪氨酸，及其盐和酯。作为指导，所述亲水活性成分是L-赖氨酸或其商业销售形式：L-赖氨酸盐酸盐。其也可以是L-精氨酸盐酸盐或L-酪氨酸盐酸盐。
所述亲水活性成分还以大于或等于颗粒核心的60％重量比的活性含量存在。更有利地，该亲水活性成分以大于或等于颗粒核心的64％重量比的活性含量存在。
术语“活性含量”指活性成分本身的实际含量，所述活性成分本身即在动物体内具有有所需作用的生理活性的基本形式(forme debase)的活性成分。其可以是被动物体完全同化(assimilée)的形式。这样定义的原因是所述活性成分可能为商业销售的形式，而这种形式比活性形式更方便和易于处理。当活性成分为其盐或类似物形式时尤其如此。其结果是，如果决定使用不同于活性成分本身的商业销售形式的活性成分，本领域技术人员必须计算等价重量，即活性成分的实际活性含量。该活性含量可以代表例如活性形式含量占原料化合物混合物的某种百分比。
所述颗粒核心还包含至少一种可熔粘结剂。该可熔粘结剂选自聚乙二醇蜡类(cires)、石蜡类、油类或脂肪类、含有10-32个碳原子的脂肪酸类、相应的单-、二-和三-酯类，以及相应的醇类。作为指导，其可以是硬脂酸。还可以提及Precirol和Compritol.
本发明的颗粒核心还包含至少一种增塑剂。该增塑剂优选选自纤维素或其衍生物，特别是乙基纤维素。
因而，本发明涉及挤出方法，其特征在于所述方法包括对成分进行干燥共-研磨的预备步骤，所述共-研磨在不超过50℃的温度下进行。
术语“研磨”更具体地指包括在将原料成分的尺寸减小至给定尺寸过程中的机械作用。术语“共-研磨”意味着同时研磨多种成分。
因而，所述共-研磨在“干燥”条件下进行，即所有成分为干燥形式，通常为粉末形式。为进行本发明的共-研磨，并不必向混合物中加入液态成分，或将成分中的一种或全部溶解。
根据本发明，所述共-研磨在不超过50℃的温度下进行。
所述颗粒核心的组成成分为粉末形式。共-研磨步骤的目的是通过机械处理减小这些成分的尺寸。挤出前对所述成分进行共-研磨还有改善混合物中各成分的分散的优点。
因此，共-研磨具有双重优点：其减少所述成分的尺寸，且其同时提高混合物的均一性，即其还使得混合物中各成分得以均匀分布。
根据本发明，在挤出前对所述成分进行共-研磨步骤。所述成分的共-研磨需要使用碾磨机，特别地其可选自切碎机、旋转式破碎机、棒磨机、格栅式磨碎机、圆盘式磨碎机或球磨机。碾磨机的选择主要依赖于研磨后产品所需的粒度分布。
根据本发明，也可使用其中循环有水流的带夹套的碾磨机，从而在不超过50℃即小于或等于50℃的温度下进行所述共-研磨。其它可能的方法包括，例如用液氮冷或干冰(carboglace)却碾磨机，其目的是使所述方法的该必要步骤在不超过50℃的温度下进行。
根据本发明，研磨产物的粒度要求如下：
| 研磨产物的粒度 | 混合物中的百分比 |
| 高于400μm | 0％ |
| 高于200μm | ≤15％，优选≤10％ |
| 介于100μm至200μm | ≤50％，优选≤20％ |
| 低于100μm | ≥50％，优选≥75％ |
| 低于50μm | ≤50％ |
更优选地，研磨产品颗粒的中值粒径(diamètre médian)为50-100μm。术语“中值粒径”指研磨产物颗粒的尺寸，其中50％的样品具有更小的尺寸，而50％的样品具有更大的尺寸。在本实施方案中，所述中值粒径为50-100μm。
本发明颗粒的核心还包含淀粉。术语“淀粉”指由两种聚合物：直链淀粉和支链淀粉的组合形成的任意多糖。根据本发明，所述淀粉可以是粉末形式或浆糊形式。作为指导，其可以是天然小麦淀粉、天然玉米淀粉、天然米淀粉或马铃薯淀粉。其也可以是经物理处理后如预胶凝的同种淀粉。
也可在所述颗粒核心中加入促进片剂在消化道中的崩解的崩解剂。特别地，该崩解剂可以是滑石、硅石、碳酸盐或多磷酸盐，例如Na2O、CaO、P2O5或Al2O3。
所述核心还可包含其它活性成分。
术语“其它活性成分”指在动物体内具有已证实的生理活性的任意物质。特别地，包括在本发明的活性成分门类中的是饲料补充剂。动物饲料补充剂是用于被吸收来作为对普通饮食的补充、以克服某些化合物的日摄取量不足的产品。例如，通常已知的实践是向饲养动物的饲料定量中补充活性成分以提高该饲养动物的畜牧学表现。特别地，这些活性成分可以是维生素类、无机盐类、氨基酸类、微量元素类、激素类或抗生素类。
更有利地，所述活性成分是氨基酸。作为指导，还可提及蛋氨酸、色氨酸或2-羟基-4-甲基硫代丁酸(蛋氨酸的羟基类似物)，其具有为液态形式的优点，这促进了其被饲料生产公司使用。还可提及这些化合物的盐和酯。
所述其它活性成分优选以非常低的低于或等于颗粒核心的1％重量比的活性含量存在。
根据本发明，所述颗粒核心包含的活性成分，即亲水活性成分以及可能存在的至少一种其它活性成分，的活性含量大于所述颗粒核心的64％重量比。
优选地，所述可熔粘结剂为硬脂酸，且其在颗粒核心中的含量不超过本发明颗粒核心组合物的12％重量比。
更特别地，本发明的挤出方法包括如下步骤：
-将各成分混合；
-共-研磨；
-挤出；
-滚圆；及
-包被。
首先将各成分混合在一起，随后共-研磨。
根据本发明，在共-研磨后及挤出前，还可以向混合物中加水。作为指导，在挤出前加入低于混合物的10％重量比的水。优选地，在挤出前加入占混合物的3-5％重量比的水。因而，该过程后所得的颗粒核心还可含有一定量的水。
共-研磨步骤后，所述成分的粒度使得该包括高含量的亲水活性成分的成分能进行熔融挤出，并具有更好的挤出量(débit d’extrusion)或“可挤出性(extrudabilité)”。
然后，迫使待挤出的物质通过配备有一个或多个模具的挤出机，优选单螺杆或双螺杆挤出机，所述模具带有具有所需颗粒直径的孔。
通过脆性测试来对挤出物(extrudats)的质量进行评价。
挤出后，对所得杆状物进行滚圆(sphéronisation)步骤，该步骤的目的是使该杆状物呈完全的球形，而没有不规则形状或表面粗糙度(尽可能光滑)。
还需要重点指出的是，后续的包被步骤的质量，及由此获得的对活性成分的保护，主要取决于该滚圆步骤。
在后续的步骤中，对滚圆后的颗粒核心进行包被，从而得到被保护的颗粒。包被步骤根据专利EP462015和EP447298中的教导，通过基于pH-敏感聚合物的组合物来进行。该组合物具有诸多优点，且尤其是其在瘤胃中不降解，但在皱胃和/或肠内可被释放。
该包被方法包括第一步在水性乳液中的单体聚合，第二步包被乳液的制备，及第三步将该水性乳液沉积到活性成分核心上。
作为指导，通过水性乳液聚合制备的pH-敏感的聚合物选自：
-被诸如二乙基氨基基团的二烷基氮基团取代的乙酰乙酸酯的聚乙烯醇缩醛，
-苯乙烯的或乙腈与乙烯基嘧啶异构体或衍生物的共聚物，及
-壳聚糖盐类。
优选使用基于苯乙烯的和基于2-乙烯基嘧啶的共聚物。
通过将单体与表面活性剂和聚合引发剂接触放置来制备聚合物。
所述表面活性剂优选选自脂肪酸的碱性盐，例如油酸的钠盐和硬脂酸的钠盐。
所述聚合引发剂选自乳液方法中常规采用的可溶性引发剂，例如过硫酸钠。聚合过程中的pH值优选设定在10-14。
一旦得到了水性乳液，则制备包被乳液。优选将先前步骤中获得的含pH-敏感聚合物的水性乳液和疏水物质用作包被组合物。
特别地，该疏水物质选自含有12-22个碳原子的脂肪酸、其酯(特别是单-、双-和三酯)及其盐。特别地，其可为硬脂酸。
所述水性乳液还可含有添加剂，例如抗静电剂、杀真菌剂、增塑剂、染料、亲和试剂(agents d’appétence)例如嗅觉添加剂(additifsolfactifs)，以及其它乳化剂。
随后，将该乳液沉积到待包被的核心上。例如，将该乳液喷洒(pulvérisée)到活性成分颗粒上。
还需要重点指出的是，在本发明的全文中，含量表示为占颗粒核心的重量百分比，或根据情况表示为占颗粒本身的重量百分比。考虑到包衣的存在，后一百分比区别于占颗粒核心的重量百分比，而本领域技术人员必须随后计算该新百分比。
在亲水活性成分以大于或等于颗粒核心的60％重量比的活性含量存在的情况下，以及在包衣占颗粒的15％重量比的条件下，该亲水活性成分相当于以大于或等于颗粒本身的51％重量比的活性含量存在。
更有利地，本发明方法得到具有活性含量超过或等于颗粒核心的64％重量比的亲水活性成分的颗粒核心，或在前述相同条件下(即包衣占颗粒的15％重量比)，活性含量高于颗粒的54.4％重量比。
并且，本发明的核心可包含其它活性成分。所述其它活性成分优选以非常低的低于或等于颗粒核心的1％重量比的活性含量存在。
在包衣占颗粒的15％重量比的条件下，所述其它活性成分等价于以低于或等于颗粒本身的0.85％重量比的活性含量存在。
本发明还涉及可通过本发明方法获得的用于动物营养物，特别是反刍动物饲料，的颗粒核心和颗粒。
通过本发明方法获得的亲水活性成分颗粒具有多种优点。其中，及通过阅读以下实施例可得出的，特别是可工业利用的保护程度和释放程度，然而通过不包含成分的共-研磨预备步骤的挤出方法不能获得具有高活性成分含量的颗粒。
所进行的用以测定本发明颗粒中活性成分的保护程度以及释放程度的测试的条件如下：
-释放程度(体外测试)
这通过在标准化条件下，于保持在pH值2(硫酸钾和2N硫酸以持久地保持在pH2)及40℃的水性介质中搅拌，经2小时的驻留时间后从被保护形式溶解的活性成分的百分比部分来表示。
作为指导，包含蛋氨酸的颗粒的释放程度通过在这些条件下经碘定量法(iodométrie)来测量，然而赖氨酸的释放程度通过银液滴定法(argentimétrie)来测量。通常，使用HPLC或任何其它色谱方法(特别是离子交换)。
-保护程度(体外测试)
这通过在标准化条件下，于pH6.0(磷酸/磷酸氢二钾)及40℃的缓冲溶液中搅拌，经24小时的驻留时间后未从被保护形式释放的氨基酸的百分比部分来表示。
作为指导，包含蛋氨酸的颗粒的保护程度通过在这些条件下经碘定量法来测量，然而赖氨酸的保护程度通过银液滴定法来测量。通常，使用HPLC或任何其它色谱方法(特别是离子交换)。然后通过差值(引入的活性成分量与释放的活性成分量的差值)从其中推导出保护程度。
还对挤出物的质量进行评价。脆性测试在Sotax脆性机USP F1机(appareil Sotax Friabilitor USP F1)上，以10g挤出物在50rpm条件下进行5分钟。脆性以如下公式给出：(初始重量-测试后回收的杆状物重量)/初始重量。
本发明方法得到的颗粒的外观，更具体地说，其尺寸及形状是非常重要的。
颗粒尺寸的选择直接依赖于畜牧学应用。其通常受到生理学原因的影响，例如避开反刍动物的反刍过程。
经滚圆后的颗粒核心应当为圆的、球形且没有粗糙部分(尽可能光滑)，从而使得包被步骤可在最佳的条件下进行，并使得活性成分可以被正确地均匀地保护。
以下的实施例和表格将证明本发明的某些优点和特征。
发明人发现，若在混合物挤出前不采用成分的共-研磨预备步骤，则对具有活性含量大于或等于60％重量比的亲水活性成分特别是赖氨酸的混合物的挤出是非常困难的，并存在损坏设备的风险。
因此，该步骤对包含高含量的亲水活性成分的混合物的挤出是至关重要的。
因而，以下实施例在挤出前均包括各成分的共-研磨步骤。
比较实施例：蛋氨酸颗粒
将895g蛋氨酸、100g硬脂酸和5g乙基纤维素引入Bhle混合器(型号LM40)的圆锥形罐中并混合在一起。
将这三种组分混合在一起后，混合物的粒度分布如下：
| 研磨产物的粒度 | 混合物中的百分比 |
| 高于400μm | 18.1％ |
| 高于200μm | 23.7％ |
| 介于100μm至200μm | 20.7％ |
| 介于50μm至100μm | 15.8％ |
| 低于50μm | 21.7％ |
然后将混合物通过配置有两个反向-旋转的螺杆(直径19.7mm且长度331mm)及九孔模具(2mm直径)的Bivis Haake Rheomex TW100机挤出。
该具有相对粗粒度的混合物有可挤出性。与本发明的混合物即包含高活性含量的亲水活性成分的混合物相比，可以在挤出前不采用成分的共-研磨预备步骤而对蛋氨酸含量超过60％重量比的混合物进行挤出。
挤出速度为约2kg/h。
对挤出物的脆性进行测量：其为1.1％。
其表观密度为0.647-0.648g/cm3。
因此，所得挤出物具有令人满意的质量。
并且，对该制剂的所述三种组分(蛋氨酸、硬脂酸和乙基纤维素)进行共-研磨以调节至本发明的赖氨酸基混合物的粒度分布也不会带来任何进一步的好处。相反，发明人发现在该情况下，这种粒度分布会增加挤出物的脆性。
实施例1：赖氨酸颗粒
所用的设备如下：
-带有旋转的圆锥形罐的Bhle混合器，型号LM40；
-Retsch实验室格子式磨碎机；
-Bivis Haake Rheomex TW 100挤出机，配置有两个反向-旋转螺杆(直径19.7mm且长度331mm)及九孔模具(2mm直径)；
-“Wyss-Probst engineering”滚圆机(300×100mm罐)，在夹套中带有恒温油循环；及
-UniGlatt小型流化床(配有“Würster”喷嘴的2L罐)。
脆性测试在Sotax脆性机USP F1上，以10g挤出物在50rpm条件下进行5分钟。
操作条件如下：
将800g赖氨酸盐酸盐、180g硬脂酸和20g乙基纤维素引入Bhle混合器的罐中，并在50rpm在一起混合15分钟。
然后将混合物在1mm格子式磨碎机在速度1共-研磨。该共-研磨在不超过50℃的温度下进行。
离开实验室磨具的混合物的粒度使得得到如下粉末，50％的颗粒＜50μm，而少于10％的颗粒＞200μm。
在离开磨碎机时，所得混合物用Bhle混合器仍在50rpm再均化15分钟。
将该混合物经进料斗引入Bivis挤出机中，在其三个段中的温度预先设定如下：
-在进料室中为72℃；
-在中间室中为78℃；及
-在模具前的舱室中为80℃。
挤出速度为约1kg/h。
将所得挤出物切成2mm长。随后用脆性对其进行表征。
对挤出物的脆性进行测量：其位于1.5-2％。
然后将挤出物在500rpm及90℃滚圆8分钟，随后过筛至1.4-2.5mm。该操作的收率为87％。
随后用制得的乳液对过筛后的挤出物进行包被，该乳液通过用高速电动研磨机在75-90℃搅拌来制备。该乳液具有25％的固含量，且具有如下组成：
-硬脂酸：20％
-固含量20％的2-乙烯基嘧啶及苯乙烯的共聚物：24.96％
-水：55％
-氢氧化钠固体：0.04％
喷洒速度为10g/min，且收率为98％。
在沉积包被试剂后，对挤出物的赖氨酸保护程度及释放程度进行表征。
对14.6％的包被程度，基础赖氨酸的含量为54.2％，体外测得的保护程度为61-89％，而释放程度为95％。
| 包被程度％ | 基础赖氨酸含量％ | 体外保护程度％ | 释放程度％ |
| 14.6 | 54.2 | 61-89 | 95 |
实施例2：赖氨酸颗粒
用同样的设备重复实施例1，但是用标准天然玉米淀粉替代部分硬脂酸。
然后将800g赖氨酸盐酸盐、120g硬脂酸、60g标准玉米淀粉和20g乙基纤维素混合在一起。
将混合物以与实施例1中相同的方式共-研磨。
离开实验室磨碎机的混合物的粒度分布使得得到如下粉末，50％的颗粒＜50μm，而少于10％的颗粒＞200μm。
硬脂酸分析(平均13度量(measures))结果11.8％，理论值12％。
然后将混合物在如下条件下挤出：
-在进料室中为72℃；
-在中间室中为75℃；及
-在模具前的舱室中为78℃。
挤出速度为约2kg/h。
可发现，该挤出速度好于未使用淀粉的实施例1。从而，可以预计通过使用淀粉来使生产效率加倍。这是本发明的一个优点。
将所得挤出物切成2mm长，随后用脆性对其进行表征。
对挤出物的脆性进行测量：其位于0.5-0.8％。
意外发现，包含赖氨酸和淀粉的挤出物的脆性优于仅包含赖氨酸的挤出物(实施例1)。
然后将挤出物在500rpm及90℃滚圆6分钟，随后过筛至1.4-2.5mm。该操作的收率为88％。
对这批挤出物分别得到15％和16％两种包被程度。喷洒速度为10g/min，而收率为98％和97％。
产物的质量结果在下表中进行比较。
| 包被程度％ | 基础赖氨酸含量％ | 体外保护程度％ | 释放程度％ |
| 14.6 | 56 | 96 | 100 |
| 16.4 | 55.2 | 99 | 100 |
实施例3：赖氨酸颗粒
用同样的设备重复实施例2，但是用小麦淀粉替代玉米淀粉。
然后将800g赖氨酸盐酸盐、120g硬脂酸、60g小麦淀粉和20g乙基纤维素混合在一起。
将混合物在与实施例2中相同的条件下共-研磨，然后在如下条件下挤出：
-在进料室中为72℃；
-在中间室中为75℃；及
-在模具前的舱室中为78℃。
挤出速度为约1.4kg/h。
该挤出速度也好于未使用淀粉的实施例1。
将所得挤出物切成2mm长，随后用脆性对其进行表征。
挤出物的脆性介于0.6-1％。
然后将挤出物在500rpm及90℃滚圆7分钟，随后过筛至1.4-2.5mm。该操作的收率为85％。
关于包衣，喷洒速度为10g/min，而收率为98％。
对14.6％的包被程度，基础赖氨酸的含量为56.2％，体外测得的保护程度为88％，而释放程度为100％。
| 包被程度％ | 基础赖氨酸含量％ | 体外保护程度％ | 释放程度％ |
| 14.6 | 56.2 | 88 | 100 |
实施例4：赖氨酸颗粒
用同样的设备重复实施例2，但是用马铃薯淀粉替代玉米淀粉。
然后将800g赖氨酸盐酸盐、120g硬脂酸、60g马铃薯淀粉和20g乙基纤维素混合在一起。
将混合物在与实施例2中相同的条件下共-研磨，然后在如下条件下挤出：
-在进料室中为73℃；
-在中间室中为75℃；及
-在模具前的舱室中为79℃。
挤出速度为约1.5kg/h。
该挤出速度亦好于未使用淀粉的实施例1。
将所得挤出物切成2mm长，随后用脆性对其进行表征。
挤出物的脆性介于0.5-0.7％。
然后将挤出物在500rpm及90℃滚圆6分钟，随后过筛至1.4-2.5mm。该操作的收率为89％。
关于包衣，喷洒速度为10g/min，而收率为99％。
对14.6％的包被程度，基础赖氨酸的含量为56.2％，体外测得的保护程度为96％，而释放程度为100％。
| 包被程度％ | 基础赖氨酸含量％ | 体外保护程度％ | 释放程度％ |
| 14.6 | 56.2 | 96 | 100 |
实施例5：赖氨酸颗粒
用同样的设备重复实施例2，但是用Arbocel纤维素替代玉米淀粉。
然后将800g赖氨酸盐酸盐、120g硬脂酸、60g Arbocel纤维素和20g乙基纤维素混合在一起。
将混合物在与实施例2中相同的条件下共-研磨，然后在如下条件下挤出：
-在进料室中为73℃；
-在中间室中为75℃；及
-在模具前的舱室中为75℃。
挤出速度为约0.5kg/h。
将所得挤出物切成2mm长，随后用脆性对其进行表征。
挤出物的脆性介于1.5-2％。
然后将挤出物在500rpm及90℃滚圆6分钟，随后过筛至1.4-2.5mm。该操作的收率为88％。
关于包衣，喷洒速度为10g/min，而收率为98％。
对16.4％的包被程度，基础赖氨酸的含量为53.4％，体外测得的保护程度为89％，而释放程度为100％。
| 包被程度％ | 基础赖氨酸含量％ | 体外保护程度％ | 释放程度％ |
| 16.4 | 53.4 | 89 | 100 |
实施例6：赖氨酸和蛋氨酸颗粒
用同样的设备重复实施例2，但是引入0.35％的蛋氨酸替代相应的硬脂酸。
然后将800g赖氨酸盐酸盐、3.5g蛋氨酸、116.5g硬脂酸、60g玉米淀粉和20g乙基纤维素混合在一起。将混合物在与实施例2中相同的条件下共-研磨，然后在如下条件下挤出：
-在进料室中为72℃；
-在中间室中为75℃；及
-在模具前的舱室中为78℃。
挤出速度为约1.6kg/h。
将所得挤出物切成2mm长，随后用脆性对其进行表征。
挤出物的脆性介于0.4-0.6％。
其表观密度为0.62-0.64g/cm3。
对颗粒计算的实际密度为1.24g/cm3。
然后将挤出物在500rpm及90℃滚圆8分钟，随后过筛至1.4-2.5mm。该操作的收率为92％。
关于包衣，喷洒速度为11g/min，而收率为96％。
对15％的包被程度，基础赖氨酸的含量为55％，体外测得的保护程度为96％，而释放程度为100％。
| 包被程度％ | 基础赖氨酸含量％ | 体外保护程度％ | 释放程度％ |
| 15 | 55 | 96 | 100 |
实施例7：赖氨酸和蛋氨酸颗粒
使用的设备如下：
-3000升的工业带式混合机(mélangeur)；
-Contraplex工业圆盘式磨碎机；
-Clextral工业双-螺杆挤出机，型号Evolum 53具有2个共-旋转(co-rotating)螺杆(L/D＝24)，6个套筒(sleeve)设定在对模具的进料为60、80、80、80、70和70℃，具有2×6孔的直线配合模(filièredroite)(长12mm，直径2mm，L/D＝6)及4-刃刀具；
-“Wyss-Probst engineering”滚圆机(300×100mm罐)，在夹套中带有恒温油循环；及
-UniGlatt小型流化床(配有“Würster”喷嘴的2L罐)。
脆性测试在Sotax脆性机USP F1上，以10g挤出物在50rpm条件下进行5分钟。
操作条件如下：
将1025kg含80％赖氨酸盐酸盐、0.35％蛋氨酸、11.65％硬脂酸、6％玉米淀粉和2％乙基纤维素的混合物共-研磨。
离开磨碎机的混合物的粒度分布使得得到如下粉末，60％的颗粒具有小于50μm的直径，而5％的颗粒具有高于200μm的直径。
分析得混合物中的硬脂酸为12.07％(理论值为11.65％)。
将混合物进料给在60kg/小时(螺杆速度200rpm)及在1800rpm的切割速度工作的工业挤出机。
以长于1.4mm的挤出物百分比定义的挤出收率为99％。
对这些挤出物测得的脆性为0.5-0.7％。
其表观密度为0.62g/cm3。而其实际的、计算密度为1.24g/cm3。
然后将挤出物在500rpm及90℃滚圆10分钟，随后过筛至1.4-2.5mm。该操作的收率为88％。
对与实施例1中相同的包被条件及15％的包被程度，基础赖氨酸的含量为53.8％，体外测得的保护程度为87％，而释放程度为100％。
| 包被程度％ | 基础赖氨酸含量％ | 体外保护程度％ | 释放程度％ |
| 15 | 53.8 | 87 | 100 |
实施例8：赖氨酸和蛋氨酸颗粒
使用与实施例7中相同的设备，但所得挤出物用如下工业设备滚圆和包被：
-Caleva 700滚圆机；及
-配有5个顶喷设置的喷嘴的300升流化床罐。
操作条件如下：
以与实施例7中相同的方式进行该过程。
挤出后，将挤出物以25kg的批次滚圆。对90℃的挤出物温度，将700mm直径的工业机器设定在350rpm。滚圆时间为12分钟。以1.4-2.5mm的颗粒百分比定义的挤出收率为83％。
然后在以下条件下对滚圆的颗粒进行包被：
带电的(chargés)滚圆颗粒的量： 150kg
喷洒的包衣的量： 116.4kg 25％固含量
即29.1kg固体
实际的喷洒速度： 45kg/h
所得颗粒的量： 178.8kg
预计的理论量： 179.1kg
实际的包被程度： 16.2％
即3.2％的共聚V2P/苯乙烯
材料平衡： 99.8％
对16％的包被程度，基础赖氨酸的含量为51.2％，体外测得的保护程度为94％，而释放程度为98％。
| 包被程度％ | 基础赖氨酸含量％ | 体外保护程度％ | 释放程度％ |
| 16 | 51.2 | 94 | 98 |
表1-颗粒核心组成的总结表
| 组分 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 | 实施例8 | |
| 赖氨酸 | g | 800 | 800 | 800 | 800 | 800 | 800 | ||
| ％HCl | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | |
| ％基础 | 64 | 64 | 64 | 64 | 64 | 64 | 64 | 64 | |
| 蛋氨酸 | g | Abs. | Abs. | Abs. | Abs. | Abs. | 3.5 | ||
| ％ | 0.35 | 0.35 | 0.35 | ||||||
| 硬脂酸 | g | 180 | 120 | 120 | 120 | 120 | 116.5 | ||
| ％ | 18 | 12 | 12 | 12 | 12 | 11.65 | 11.65 | 11.65 | |
| 淀粉(或等同物) | 类型 | Abs. | 玉米 | 小麦 | 马铃薯淀粉 | Abs. | 玉米 | 玉米 | 玉米 |
| g | 60 | 60 | 60 | 60 | |||||
| ％ | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | |||
| 其它 | 类型 | Arbocel纤维素 | |||||||
| g | 60 | ||||||||
| ％ | 6 | ||||||||
| 乙基纤维素 | g | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | ||
| ％ | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | |
| 总重 | g | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | ||
| 或kg | 1025 | 1025 | |||||||
Abs.＝无
表2-颗粒核心和颗粒的特征的总结表
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 | 实施例7 | |||
| 淀粉 | 类型 | Abs. | 玉米 | 小麦 | 马铃薯淀粉 | Abs. | 玉米 | 玉米 | 玉米 | |
| 核心中的赖氨酸含量 | ％HCl | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | |
| ％基础 | 64 | 64 | 64 | 64 | 64 | 64 | ||||
| 挤出速度 | kg/h | 1 | 2 | 1.4 | 1.5 | 0.5 | 1.6 | 60 | 60 | |
| 挤出物的脆性 | ％ | 1.5-2 | 0.5-0.8 | 0.6-1 | 0.5-0.7 | 1.5-2 | 0.4-0.6 | 0.5-0.7 | 0.5-0.7 | |
| 包被程度 | 颗粒的重量比％ | 14.6 | 14.6 | 16.4 | 14.6 | 14.6 | 16.4 | 15 | 15 | 16 |
| 颗粒的赖氨酸含量 | ％基础 | 54.2 | 56 | 55.2 | 56.2 | 56.2 | 53.4 | 55 | 53.8 | 51.2 |
| 体外的保护程度 | ％ | 61-89 | 96 | 99 | 88 | 96 | 89 | 96 | 87 | 94 |
| 释放程度 | ％ | 95 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 98 |
Abs.＝无
Claims (12)
1.用于动物营养物的颗粒核心的制备方法，所述核心包含：
-活性含量大于或等于60％重量比的亲水活性成分，
-至少一种可熔粘结剂，
-至少一种增塑剂，
所述方法包括(a)第一步将各成分混合，(b)第二步将所得混合物通过配备有一个或多个模具的挤出机特别是单螺杆或双螺杆挤出机挤出，以获得杆状物，及(c)第三步对所述杆状物进行滚圆，所述方法的特征在于在挤出所述混合物之前对所述成分进行干燥共-研磨的预备步骤，所述共-研磨在不超过50℃的温度下进行。
2.用于动物营养物的颗粒的制备方法，所述颗粒包括颗粒核心，该颗粒核心包含：
-活性含量大于或等于60％重量比的亲水活性成分，
-至少一种可熔粘结剂，
-至少一种增塑剂，
所述方法包括(a)第一步将各成分混合，(b)第二步将所得混合物通过配备有一个或多个模具的挤出机特别是单螺杆或双螺杆挤出机挤出，以获得杆状物，(c)第三步对所述杆状物进行滚圆以获得颗粒核心，以及(d)第四步对所述颗粒核心进行包被，所述方法的特征在于在挤出所述混合物之前对所述成分进行干燥共-研磨的预备步骤，所述共-研磨在不超过50℃的温度下进行。
3.如前述任一权利要求所述的方法，其中所述成分共-研磨预备步骤的进行使得研磨后颗粒的中值粒径为50-100μm。
4.如前述任一权利要求所述的方法，其中所述成分共-研磨预备步骤的进行使得研磨后颗粒中至少50％颗粒的尺寸低于100μm。
5.如前述任一权利要求所述的方法，其中所述成分共-研磨预备步骤的进行使得研磨后颗粒中不超过50％颗粒的尺寸为100-200μm。
6.如前述任一权利要求所述的方法，其中所述核心包含选自赖氨酸、精氨酸和酪氨酸，以及它们的盐和酯的亲水活性成分。
7.如前述任一权利要求所述的方法，其中所述核心还包含淀粉。
8.如前述任一权利要求所述的方法，其中所述核心包含硬脂酸作为可熔粘结剂。
9.如前述任一权利要求所述的核心，其中所述核心包含选自纤维素及其衍生物的增塑剂。
10.可通过权利要求1或3-9中任一权利要求所述的方法得到的颗粒核心。
11.可通过权利要求2-9中任一权利要求所述的方法得到的颗粒。
12.权利要求11所述的颗粒用于喂养饲养动物的用途。
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Granted publication date: 20141119 |
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