CN101060848A

CN101060848A - 用二丙酸倍氯米松和泼尼松治疗移植物抗宿主病和白血病

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Publication number: CN101060848A
Application number: CNA2005800393955A
Authority: CN
Inventors: G·B·麦克唐纳; N·斯德尔乔保罗斯; S·坎泽尔
Original assignee: DOR Biopharma Inc
Current assignee: DOR Biopharma Inc
Priority date: 2004-12-30
Filing date: 2005-12-30
Publication date: 2007-10-24
Anticipated expiration: 2025-12-30
Also published as: AU2005321826A1; WO2006072093A3; DE602005023655D1; EP1830857B1; EP1830857A4; KR20070089701A; CA2583244A1; DK1830857T3; AU2005321826B2; CN102218070A; US20060252735A1; EP1830857A2; NZ554326A; CN101060848B; JP2008526773A; IL182462A0; ATE481102T1; WO2006072093A2

Abstract

通过应用口服BDP疗法治疗患者而降低与GVHD有关的死亡率的方法，所述疗法包括共同给予：1)高剂量的泼尼松(约1－2mg/kg/日)约10日，而后在随后的7日内快速地逐渐减量至约0.0625mg/kg/日的生理替代剂量，在治疗的剩余时间应用所述生理替代剂量，和2)约4－12mg口服BDP，每日四次，持续约50日，其中BDP以速释制剂和肠溶制剂给予。另一方法是通过实施造血细胞移植、随后进行所述疗法而治疗白血病。在这些治疗开始后200天，观察到患者死亡率显著降低。

Description

用二丙酸倍氯米松和泼尼松治疗移植物抗宿主病和白血病

技术领域

[0001]通过口服有效的治疗剂治疗胃肠道移植物抗宿主病(GVHD)。

背景技术

[0002]造血细胞移植包括骨髓移植、外周血干细胞移植、脐静脉血移植或任何其它来源的多能造血干细胞。它通常在细胞移植后若干天或若干周之后引起被称作移植物抗宿主病的并发症。

[0003]急性移植物抗宿主病(GVHD)的标准疗法是口服或静脉给予皮质类固醇(corticosteroids)，通常是剂量为2mg/kg/日的泼尼松(Sullivan KM.1999.Graft-versus-host disease.Hematopoietic CellTransplantation，ed.Thomas，E.D.，Forman，S.J.，and Blume，K.G.，2nd：515-36.Cambridge，MA：Blackwell Scientific.2nd ed.)。对于发展到III度或IV度GVHD的患者，这一剂量的泼尼松常常需要应用许多周，甚至在将其它免疫抑制药物加入本治疗方案时也如此。对于表现为不太严重的胃肠道(GI)GVHD症状的患者，根据应答情况，给予泼尼松2mg/kg/日，持续较短时期，通常是1-3周，随后逐渐降低此剂量以避免皮质类固醇的副作用(Weisdorf DJ，Snover DC，Haake R，Miller WJ，McGlave PB et al.1990.Acute upper gastrointestinal graft-versus-hostdisease：clinical significance and response to immunosuppressive therapy.Blood 76：624-629；Wu D，Hockenbery DM，Brentnall TA，Baehr PH，Ponec RJ et al.1998.Persistent nausea and anorexia after marrowtransplantation：a prospective study of 78 patients.Transplantation 66：1319-1324)。

[0004]GI症状的复发是常见的，但是在个体患者中不易预测。在泼尼松逐渐减量期间或泼尼松逐渐减量后经历症状恶化的患者用高剂量的皮质类固醇重新治疗，并且通常有反应。在第二疗程和第三疗程的皮质类固醇之后，GI症状的反应频率是80-90％，但是每一疗程持续最少1-3周，随后使泼尼松逐渐减量，使得下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴恢复(Strasser SI and McDonald GB.1999.Gastrointestinal and hepaticcomplications in Hematopoietic Cell Transplantation，ed.Thomas，E.D.，Blume，K.G.，and Forman，S.J.，2nd：627-58.Cambridge，MA：BlackwellScientific Publications.2nd ed.)。延长的高剂量皮质类固醇治疗的副作用是公知的，包括高血糖、高血压、神经精神症状、肌肉无力、感染、骨脱矿质和体型改变(库兴样特征，包括满月脸、水牛背以及皮肤变薄和起纹)。

[0005]明显地，为了增强造血细胞移植的有效性，具有等价效力和较低毒性的皮质类固醇疗法替代方法是有利的。倍氯米松17，21-二丙酸酯(BDP)是合成的倍氯米松二酯，它是一种已经在GI GVHD治疗中引起注意的皮质类固醇类似物，原因是其具有直接治疗发炎的GI粘膜的能力。已经显示，被分为4个相等剂量的8mg/日剂量的胶囊形式的BDP被很好地耐受，并且在治疗II度GI GVHD中提供临床益处(BaehrPH，Levine DS，Bouvier ME，Hockenberry DM，Gooley TA et al.1995.Oral beclomethasone dipropionate for treatment of human intestinalgraft-versus-host disease.Transplantation 60：1231-1238；McDonald GB，Bouvier M，Hockenbery DM，Stern JM，Gooley T et al.1998.Oralbeclomethasone dipropionate for treatment of intestinal graft-versus-hostdisease：a randomized，controlled trial.Gastroenterology 115：28-35)。

[0006]虽然对骨髓移植后的GVHD治疗已经作出的显著的进步，在本领域中仍然存在着对改进方法的需求，特别是涉及降低由与GVHD相关的肠粘膜损伤和基础疾病诸如需要进行造血细胞移植的白血病引起的死亡率。在本领域中的进展的一个障碍是难以确定患者的症状是由于GVHD、为进行移植而用于准备患者的免疫抑制方法，还是由于基础疾病。结果是，在以前的研究中，许多参与者可能不是真正地患有GVHD，或者严重程度可能比想象的的情况轻。这种情况使得难以评价任何给定的治疗，特别是，延长治疗时间是否会改进死亡率结果。通过认真地评价患者的GVHD状态，本发明证明了，在共同给予BDP和限定高剂量的泼尼松之后用BDP延长治疗，在用该药物治疗50天之后，显著降低了移植患者的死亡率。

[0007]白血病、淋巴瘤和骨髓瘤是起源于骨髓(在白血病和骨髓瘤的情况下)或淋巴组织(在淋巴瘤的情况下)的癌症。白血病、淋巴瘤和骨髓瘤被认为是相关的癌症，因为它们涉及具有相似功能和来源的细胞的不受控制的生长。这些疾病的起因是对单个细胞DNA的获得性(即，非遗传的)遗传学损伤，所述细胞变为异常(恶性)和持续增殖。恶性细胞的积累干扰机体产生健康的血细胞，并且使得机体不能保护自身对抗感染。

[0008]对白血病、淋巴瘤和骨髓瘤的治疗通常涉及一种或多种形式的化学治疗和/或放射治疗。这些治疗破坏恶性细胞，但是也同时破坏机体的健康血细胞。同种异体骨髓移植(BMT)是治疗许多恶性血液病的有效疗法。在同种异体BMT中，用来自非血缘相关或血缘相关(但不是同卵双生)供体的骨髓(或者在一些情况下是外周血)替代癌症患者的健康血细胞。骨髓(或者外周血)含有干细胞，其为血液中存在的所有不同细胞类型(例如，红细胞、巨噬细胞、血小板和淋巴细胞)的前体。同种异体BMT具有补充效应和治疗效应。补充效应(restorative effect)是由于干细胞具有使血液的细胞成分再生的能力。同种异体BMT的治疗特性在很大程度上是由于移植物抗白血病(GVL)效应。来自供体的造血细胞(特别是T淋巴细胞)攻击癌细胞，增强其它治疗形式的抑制效应。实质上，GVL效应包括来自BMT的血细胞对残余肿瘤细胞的攻击，使得在移植之后回复恶性的可能性很小。控制GVL效应，防止GVL效应扩大为GVHD。相似的对抗肿瘤效应(GVT)也可以以此方式进行开发利用。

[0009]BMT，虽然原本专门指代骨髓移植，近来，它已经成为用于血液移植或骨髓移植的一般性术语，包括血液移植以及骨髓移植的应用。在许多情况下，现在使用更特定的术语“干细胞移植”(或SCT)。

[0010]同种异体BMT对患者通常有毒性。毒性是由于在区分GVL或GVT效应与移植物抗宿主病(GVHD)中存在困难，后者是同种异体BMT常见的致死的并发症。移植物抗宿主病(GVHD)是同种异体造血细胞移植的并发症，其中宿主的组织，更通常是皮肤、肝脏和肠，受到来自供体移植物的淋巴细胞的破坏。当患者患有GVHD时，治疗仅在50-75％的时间是成功的；其余的患者通常死亡。此免疫介导疾病的风险和严重程度与宿主和供体的造血细胞之间的不匹配程度直接相关。例如，在人类白细胞抗原(HLA)匹配的同胞骨髓的受者中多达30％，在HLA匹配的非血缘供体骨髓的受者中多达60％，和在HLA不匹配的骨髓的受者中更高百分比，发生GVHD。患有轻度肠GVHD的患者表现出食欲减退、恶心、呕吐、腹痛和腹泻，而患有严重GVHD的患者由于这些症状而残废(disabled)。如果不治疗，肠GVHD的症状持续存在并且通常加重；自发缓解是罕见的。在最严重的形式中，GVHD引起肠粘膜的大多数上皮细胞的坏死和表皮剥脱，这常常是致死的情况。

[0011]美国专利6,096,731(McDonald)描述了治疗GVHD的方法，包括在肠移植或肝脏移植之后给予患者预防有效量的局部活性皮质类固醇(TAC)。TAC在与GVHD或HVGD有关的症状出现之前有效的时间段被给予。然而，没有给出涉及通过控制GVL反应治疗癌症的方法的信息。

[0012]虽然对于骨髓移植后的GVHD的治疗已经有了显著的进步，本领域中仍然存在着对改进方法的需求，所述方法通过控制GVL效应和防止与GVHD的发生有关的损伤来治疗癌症。

发明概述

[0013]本发明的一个目标是提供一种降低与GVHD有关的死亡率的方法，通过用口服BDP疗法治疗患者而实施，所述疗法包括共同给予：1)高剂量的泼尼松(约1-2mg/kg/日)约10日，然后在随后的7日内快速地逐渐减量至约0.0625mg/kg/日的生理替代剂量，在该治疗的剩余时间应用所述生理替代剂量，和2)约4-12mg的口服BDP，每日四次，持续约50日，其中BDP以速释制剂和肠溶制剂给予。在该治疗开始后200天，观察到患者死亡率显著降低。

[0014]本发明的另一目标是提供治疗白血病的方法，通过进行造血细胞移植并随后进行口服BDP疗法而实施，所述BDP疗法包括共同给予：1)高剂量的泼尼松(约1-2mg/kg/日)约10日，然后在随后的7日内快速地逐渐减量至约0.0625mg/kg/日的生理替代剂量，在该治疗的剩余时间应用所述生理替代剂量，和2)约4-12mg口服BDP，每日四次，持续约50日，其中BDP以速释制剂和肠溶制剂给予。在该治疗开始后200天，观察到患者死亡率显著降低。

[0015]本发明的另一目标是对造血系统癌症(blood-borne cancers)例如淋巴瘤、白血病和骨髓瘤的改进疗法。方法包括向接受造血细胞移植的患者口服给予有效量的局部活性皮质类固醇(topically activecorticosteroid)(此后称为“TAC”)。

附图说明

[0016]图1：在接受安慰剂或BDP的患者中，在起始50天期间内累加治疗的失败。

[0017]图2：在接受安慰剂或BDP的患者中，在起始80天期间内累加治疗的失败。

[0018]图3：总的存活时间——随机化之后(安全群体)。

[0019]图4：泼尼松和研究药物剂量。

发明详述

[0020]通过制剂领域公知的技术，可以将二丙酸倍氯米松配制为口服给药，包括胶囊、丸剂、具有特定溶解性质的包被微球，或乳剂制剂。合适的胶囊或丸剂通常含有1mg至2mg BDP，典型地含有约1mgBDP，加上可选的填料如乳糖，并且可以用各种材料如醋酸纤维素苯二甲酸酯进行包被。

[0021]可以让这样的胶囊、微球或丸剂在肠道的不同部位溶解。例如，已知用醋酸纤维素苯二甲酸酯包衣制备的肠溶胶囊在小肠的碱性环境下溶解，从而将其内容物释放到小肠和结肠。含有BDP的乳剂也可以用于经口输送，包括任选的乳化剂。

[0022]除了BDP之外，还可以使用药学上可接受的载体和/或稀释剂，它们是本领域技术人员熟悉的。除了BDP之外，丸剂、胶囊、微球、颗粒或片剂形式的制剂还可以含有稀释剂、分散剂和表面活性剂、粘结剂和润滑剂。本领域技术人员还可以以适当方式，按照公认的实践，如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Gennaro，Ed.，MackPublishing Co.，Easton，Pa.，1990(并入本文作为参考)中的公开内容配制BDP。

[0023]在本发明的实践中，BDP的剂量范围通常是4mg/日至12mg/日，更典型地，是6mg/日至8mg/日。

[0024]本发明的一个重要方面是，经口给予BDP，从而将其局部施用于肠。因此，经口给予，如该术语在本文中所用的，不意图包含全身给予，例如通过静脉注射给予。相反，BDP几乎没有全身可利用性，而是对肠组织有高的局部活性。这种受限的分布导致副作用较少，这是本发明的一个明显优势。

[0025]除了给予部位和时间的差异，在短期和长期治疗方案之间也有生物学依据。已经在GVHD的急性或短期管理中应用皮质类固醇。相反，应用皮质类固醇进行长期治疗是不适当的，因为化合物如泼尼松具有全身副作用。因此，在治疗开始时共同给予泼尼松和BDP，随后使泼尼松快速逐渐减量并进行长期BDP治疗，能够更好地降低GVHD相关基础疾病的死亡率，同时应用最小量的泼尼松。

[0026]BDP以至少两种单独的剂型被给予，包括至少一种速释组合物和一种肠溶组合物。“速释(immediate release)”制剂是意图于被配制为在胃肠道的起始部分例如胃、十二指肠和近端小肠溶解并且具有活性的制剂。

[0027]“肠溶(enteric coated)”制剂是意图于被配制为在下肠道例如远端小肠、回盲肠或结肠(大肠)溶解并且具有活性的制剂。这两种单独的剂型可以含有等量或不同量的局部活性皮质类固醇。这两种单独的剂型也可以含有泼尼松。

[0028]局部活性皮质类固醇的优选剂量水平一般会在2.0mg/日至12mg/日的范围，更典型地在2mg/日至4mg/日的范围。

[0029]剂量水平应该是这样的水平，药物剂量不进入体循环至任何显著程度，例如，足够高以致引起全身副作用，从而避免了由于它们存在于体循环而造成的这些效应。可选地，剂量水平应该是这样，穿过胃肠道壁的量低于诱发与BDP有关的不利副作用所需的量。

[0030]优选的是，将单独剂量的数目限制为一个小的数。优选每日1、2、3或4次单独剂量。

[0031]一般地，当应用两种或更多种不同剂型输送时，患者接收遍及整个胃肠道的局部活性皮质类固醇，从胃到直肠。例如，一种剂型可以被配制为胶囊(gelcapsule)，第二剂型可以被配制为肠溶胶囊。

[0032]在本发明的一个实施方式中，单独剂型以分开的片剂、丸剂、锭剂(troches)、胶丸(gelcaps)和类似剂型给予患者。在此实施方案中，单独的剂型被设计为，包括含有在胃中释放的BDP的第一剂型和含有在肠中释放的BDP的第二剂型，因而同时给予两种剂型导致了局部皮质类固醇的快速释放和缓慢释放的结合。

[0033]在本发明的另一优选实施方式中，单独剂型被组合在单个制剂形式中，用于经口给予患者，所述单个制剂形式即单个片剂或单个胶丸。在本发明的此实施方式中，可以使BDP以微球、聚合物微球、水凝胶、油包水乳剂、水包油乳剂、脂质体、胶束或反胶束配制，以便控制在小肠中的释放，并且单独地将BDP在合适的基质中外部加入微球或药物输送载体(vehicle)，使得能够快速释放。换言之，这种制剂将包括内部核心，其含有例如，BDP的肠溶制剂，和包绕所述核心并且含有药物的快速释放制剂的外壳。也注意到，内部核心或外壳中的一个或另一个可以任选地含有不同于局部皮质类固醇的另一药物，例如免疫抑制剂，例如，泼尼松。这种组合形成了既具有缓慢释放特征，又具有快速释放特征的单个制剂。

[0034]用于将局部类固醇包绕在微球、水凝胶和纳米微球中的合适的聚合物系统包括但不限于，下列物质的单组分聚合物系统和它们的组合：聚环氧烷均聚物、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇、多元醇、聚酰亚胺、多肽、聚谷氨酸、聚赖氨酸、聚天冬氨酸、聚酸酯、聚丙烯酸、藻酸盐、透明质酸、壳聚糖、羧甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素寡糖、多糖、鹿角菜胶及其盐、右旋糖、脱乙酰化壳聚糖、明胶、嵌段共聚物、聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物、甲氧基-PEG、甲氧基-PEG胺、聚丙烯酰酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乙烯醇和它们的共聚物。

[0035]BDP可以从许多商业来源例如Schering-Plough Corporation(Kenilworth，NJ.)以大晶体形式得到。倍氯米松17，21-二丙酸酯具有下列结构：

[0036]合适的胶囊或丸剂通常含有0.1mg至8mg的局部活性皮质类固醇，典型为约2mg，加上任选的填料，包括但不限于粘结剂如微晶纤维素、黄蓍树胶或明胶；填料如淀粉或乳糖；崩解剂如玉米淀粉或褐藻酸；甜味剂如蔗糖、糖精或苯丙氨酸；或矫味剂如薄荷、柠檬、肉桂、水杨酸甲酯或甜橙调味剂。此外，胶囊或丸剂可以用多种物质包衣，如糖、虫胶或醋酸纤维素苯二甲酸酯。通过加入合适的包衣，胶囊、微球或丸剂可以被配制为在肠道的多个部位溶解。

[0037]例如，已知用醋酸纤维素苯二甲酸酯包衣制备的肠溶胶囊在胃中保持完整并在小肠的碱性环境中溶解，从而将其内容物输送到小肠和结肠。其它有用的肠衣可以包括羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯，以及基于具有酸离子化基团的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物的聚合物，它们是本领域技术人员已知的，其商标名为“Eudragit”(Roehm GmbH & Co.，Darmstadt，Germany)。

[0038]也可以将BDP配制为水包油乳剂、油包水乳剂、复合乳剂(w/o/w)、包绕在脂质体中或与脂质体连接和/或包绕在组织化的脂相(organized lipid phases)中或与组织化的脂相连接。基于脂质的输送系统如乳剂系统、微乳剂系统或脂质颗粒系统是基于应用极性脂质和相关兼性表面活性分子来控制疏水性分子和水的相互作用。用于疏水性药物的输送系统也可以要求包含易与水相混合的有机溶剂，目的是增强药物和脂质或表面活性剂组分之间的分子相互作用。

5.2.2应用口服BDP治疗GVHD的临床研究

[0039]在Fred Hutchinson Cancer Research Center(FHCRC)对具有GVHD的胃肠道表现的患者进行了口服BDP研究，持续数年。在20世纪90年代，在研究者Investigational New Drug申请(IND)下进行了两项研究，研究具有主要的胃肠道症状的GVHD患者口服BDP的安全性和效应。这两项研究在表15中列出，每一研究总结如下。

表15：

节	研究题目和参考文献	设计	患者	N	BDP给药方案
节	研究题目和参考文献	设计	患者	N	BDP给药方案	5.2.2.1	口服二丙酸倍氯米松用于治疗患有胃肠道移植物抗宿主病的患者(研究编号：615)(Baehr等，1995)	1/2期，开放标记(open-label)未对照(uncontrolled)	仅接受预防性免疫抑制治疗的胃肠道GVHD患者	23	8mg/日[两个1mg胶囊(一个IR，一个ER)q.i.d.]，持续28天
接受泼尼松(0.25-4mg/kg)的胃肠道GVHD患者	17								仅接受预防性免疫抑制治疗的胃肠道GVHD患者	23
接受泼尼松(0.25-4mg/kg)的胃肠道GVHD患者	17	5.2.2.2	应用或不应用口服二丙酸倍氯米松时的泼尼松对照研究用于初步治疗患有肠移植物抗宿主病的患者(研究编号：875)(McDonald等，1998)	2期分层、随机、双盲，安慰剂对照	接受1mg/kg/日泼尼松10天的胃肠道GVHD II患者(第11天开始，快速逐渐减量，在第17日至0.125mg/kg/日的低剂量)				31	8mg/日BDP[两个1mg胶囊(一个IR，一个EC)q.i.d.]，持续30天
29	安慰剂，q.i.d.，持续30天								31	8mg/日BDP[两个1mg胶囊(一个IR，一个EC)q.i.d.]，持续30天

q.i.d.＝每日四次

5.2.1口服二丙酸倍氯米松，用于治疗患有胃肠移植物抗宿主病的患者(研究编号615)

[0040]此研究是在40名GVHD患者中的非对照初步研究，其中17名患者在加入试验时已经服用泼尼松治疗GVHD，而23名患者没有(Baehr et al.1995)。因此，前一组并没有对全身性皮质类固醇(systemiccorticosteroids)作出很好的响应，问题是他们是否会受益于经口给予的有效力的、局部起效的皮质类固醇的添加。后一组的问题是这种药物本身是否足以控制GVHD的胃肠道症状。两组患者都接受8mg/日的口服BDP(2mg q.i.d.)28天。每一2mg剂量由1个EC(1mg)和1个IR(1mg)BDP胶囊构成。

[0041]应用患者的基线状态作为其自身对照，在两组患者(即，服用或者不服用泼尼松)中，多达28天的BDP使得大多数胃肠道症状消除和经口的食物摄入增加。单独服用BDP组的反应时间似乎比用高剂量泼尼松治疗的相似患者的历史经历慢。

[0042]在本研究中没有观察到明显的与治疗有关的不利事件。试验期间报道的与研究药物有关的不利事件包括轻微的金属味道和轻微的脐周沉重。在不接受泼尼松的患者中，HPA轴抑制试验显示了在大多数患者中发生抑制的证据。不论某些抑制的证据如何，所有这些患者都能够至少部分地响应于ACTH给予，血清皮质醇(Cortisol)水平增加。这些患者都不表现出肾上腺皮质功能减退(hypocortisolism)的临床症状。

5.2.2.2应用或不应用口服二丙酸倍氯米松的泼尼松对照研究，用于患有肠移植物抗宿主病的患者的初始治疗(研究编号.875)

[0043]本研究是有安慰剂对照的2期试验，在患有具有胃肠道症状的II度GVHD的60名患者中进行(研究编号875)(McDonald et al.1998)。在本研究中，口服BDP作为对10天泼尼松治疗的辅助治疗被研究，即，所有患者接受泼尼松并且还被随机分为接受活性BDP胶囊或安慰剂30天。以8mg/日口服BDP(2mg q.i.d.)，给予口服BDP。每个2mg剂量由一个EC(1mg)和一个IR(1mg)BDP胶囊组成。在第10天之后，将泼尼松的剂量快速逐渐减低至0.125mg/kg/日的剂量。本研究的初步效应终点(primary efficacy endpoint)是每组中食用了≥70％的预想热量需求(expected caloric requirements)(ECR)的患者的比例。

[0044]与泼尼松加安慰剂治疗相比，用BDP作为泼尼松的辅助手段进行治疗，导致了显著更高比例的经口热量摄入增加的患者。与安慰剂组相比，BDP组的胃肠道症状(恶心、呕吐、腹泻)均得到改善。BDP被很好地耐受，BDP组和安慰剂组之间的感染发生率是相似的。

实施例

[0045]随后的研究被进行以评价经口给予BDP联合10天的高剂量泼尼松治疗来长期治疗具有胃肠道症状的II度移植物抗宿主病患者的效应。此多中心研究(multi-center study)的首要目标是比较在具有胃肠道(GI)症状的II度移植物抗宿主病(GVHD)患者中，口服BDP疗法(1mg/kg/日泼尼松持续10天加2mg口服BDP q.i.d.50天)的效应和标准护理(1mg/kg/日口服泼尼松，给予10天，加上匹配的安慰剂片剂50天)的效应，所述效应被定义为治疗失败的时间(time to treatment failure)。本研究的第二目标是：

1.比较研究第10、30、50、60和80天时，两组中治疗失败的比例。

2.比较治疗组的累积全身性皮质类固醇暴露情况(cumulative systemiccorticosteroid exposure)。

3.在至研究第50天时未经历治疗失败的患者中，比较治疗组的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴抑制的发生率和程度。

4.通过比较治疗组的治疗发生不利事件来评价BDP的安全性。

5.比较治疗组在移植后200天期间的总死亡数和死亡原因。

6.在具有GI症状的II度GVHD患者中，研究单剂量和多剂量给予2mg口服BDP，每日四次(速释[IR]和肠溶[EC]片剂平均分配)，给予50天的药物动力学(PK)曲线。

[0046]为了有资格进入本研究，患者处于同种异体造血细胞移植后至少10天，具有符合II度GVHD的GI症状，并且具有GVHD的内窥镜证据。对GVHD的诊断通过对肠(食道、胃、小肠或结肠)或皮肤进行活检而确认。总共129名合格患者被随机分配给两个治疗组中的一组。

合格标准

[0047]为了有资格进入本研究，任何种族、年龄或性别的患者符合下列纳入标准：

1.在筛选前接受同种异体造血细胞移植≥10天。

2.符合II度肠GVHD的症状，具有II度GVHD的内窥镜证据，没有其它似是而非的病因(参见表1)。

3.诊断GVHD，通过对肠(食道、胃、小肠或结肠)或皮肤的活检而确认(在研究药物的第一次剂量之前72小时内的组织学诊断)。注意：如果医生认为进行肠活检是不可取的，应该在病例报告表(CRF)中陈述理由。

4.在研究药物的第一次剂量之前7日内证实不存在肠感染。

5.经证实的吞咽具有研究药物大小和外形的两个片剂的能力。

6.在研究药物的第一次剂量之前，应用有效药物对口咽进行抗念珠菌预防。

7.在试验期间，如果是雌性并且具有分娩潜力，则必须愿意应用足够的避孕方法，按照研究者所确定的。

8.阅读、理解和签署(或具有合法的代理签署)合适的患者告知同意或赞成表格的能力。

[0048]为了有资格进入本研究，患者不符合下列排除标准：

1.皮肤GVHD，不同于涉及≤50％体表的缓慢发展的皮疹。

2.肝脏GVHD，血清胆红素＞3mg/dL。

3.在研究药物的第一次剂量之前3天内的任何1天，有＞1000mL/日的腹泻。

4.肠道活检GVHD阴性。

5.在研究药物的第一次剂量之前30天内，应用全身(口服或胃肠外)处方的皮质类固醇，目的是预防或治疗GVHD或另一炎性疾病过程。(注意：患者可以用免疫抑制剂继续GVHD预防，包括环孢菌素、他克莫司(tacrolimus)、西罗莫司(sirolimus)、氨甲蝶呤和吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)。应用皮质类固醇例如地塞米松(Decadron)在疾病治疗期间作为止吐药，或应用单剂量的皮质类固醇与输注血液产品或药物相联合以减轻这些输注的副作用，不会将患者从研究中排除)。

6.持续呕吐口服摄入物，其排除了对研究药物片剂的消化。

7.多器官衰竭、败血症综合症或其它具有高死亡率的情况(即，预期寿命在3个月以下)。

8.口或食道感染有真菌生物体。

9.已知HIV血清阳性。

10.怀孕或哺乳。

11.以前应用过BDP片剂、胶囊或吸入产品。

12.在研究药物的第一次剂量之前30天内，应用任何研究药物、生物制剂或设备。

13.不能遵从研究过程和预定的研究调查。

研究药物

[0049]倍氯米松17，21-二丙酸酯(BDP)是卤化皮质类固醇倍氯米松的二酯。对于本研究，其以速释(IR)和肠溶(EC)片剂提供和给予，两者都由相同的核心配方组成，每个片剂含有1mg BDP。安慰剂IR和EC片剂与BDP IR和EC片剂的所有方面均相同，除了没有BDP。

[0050]1mg IR片剂和1mg EC片剂的组成显示在表1中。总的日剂量在两种形式间等分。应用两种剂量形式的原理是将BDP输送到胃肠道的近端部分和远端部分，目标是最大化在治疗胃肠道炎症中的效应。

表1：1mg BDP速释片剂和肠溶片剂的组分

成分	量
成分	量	速释片剂和肠溶片剂核心
二丙酸倍氯米松，USP	1.0	速释片剂和肠溶片剂核心
二丙酸倍氯米松，USP	1.0	乳糖单水合物，NF	152.0
微晶纤维素，NF	40.0	乳糖单水合物，NF	152.0
微晶纤维素，NF	40.0	交联羧甲纤维素钠(Croscarmellose Sodium)，NF	2.0

聚维酮，USP	4.0
聚维酮，USP	4.0	硬脂酸镁，NF	1.0
		硬脂酸镁，NF	1.0
		肠溶片剂包衣
甲基丙烯酸共聚物分散体(C型)，NF	11.34	肠溶片剂包衣
甲基丙烯酸共聚物分散体(C型)，NF	11.34	柠檬酸三乙酯，NF	1.7
聚山梨酯80，NF	0.025	柠檬酸三乙酯，NF	1.7
聚山梨酯80，NF	0.025	二氧化硅，NF	0.91
氢氧化钠，NF	0.03	二氧化硅，NF	0.91
氢氧化钠，NF	0.03
总的片剂核心	200.0
总的片剂核心	200.0	总的片剂包衣	～14.0
总计	～214.0	总的片剂包衣	～14.0

NF＝国家药典(National Formulary)；USP＝美国药典(United StatesPharmacopoeia)

试验设计

[0051]这是在患有具有GI症状的II度GVHD患者中进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究。为了确定进入本研究的资格，患者接受筛选评估，包括肠或皮肤活检和感染检查程序。

[0052]允许129名患者进入试验，并使其随机接受口服BDP(8mg/日)或匹配的安慰剂片剂50天。随机化通过同种异体移植物的来源(两个HLA单体型相同的同胞对所有其它)和局部皮质类固醇应用(是对否)而分层(stratified)。所有患者接受10天的泼尼松，1mg/kg/日(或等量的静脉[IV]皮质类固醇)。在试验第10天，由研究者确定的其GVHD将被控制的患者从试验第11天起在7天内快速逐渐降低他们的泼尼松量，并且在试验其余时间接受维持剂量的泼尼松0.0625mg/kg/日。BDP剂量被平均划分，从而包含等量的IR和EC制剂，每日给予4次。

[0053]泼尼松和研究药物剂量在表4中示出。如果在试验第10天研究者断定要控制患者的GVHD，则在试验第11-17天，开始快速地逐渐减低泼尼松。

[0054]除了证实肠道感染不存在之外，在试验药物的初次剂量之前的3天内进行筛选/基线评价，证实肠道感染不存在可以在7日内确定。所有随机化患者在试验第1天早晨开始接受试验药物，随后在此剂量后的直至24小时，一些患者将被采取定时血样，进行PK分析。对于所有患者，在试验第2天早晨给予试验药物的第二次剂量，随后每日4次给药，直至研究第50天。

[0055]按照医院或门诊的标准移植后程序对所有患者进行监测。在试验第10、30、50、60和80天，患者接受试验评价，包括对血液样品进行PK分析。此外，对从前次调查起的间隔期间出现的不利事件进行评价和记录。在试验第50天早晨试验药物的最后剂量之后，从一些患者采取定时血液样品至24小时，进行PK分析。在试验第51天约早8时，具有正常基线处肾上腺反应并且到达试验第50天而不经历治疗失败或由于其它原因停止试验药物的所有患者返回进行HPA轴功能评价。

[0056]在试验80天中，患者持续其生理替代量的泼尼松。所有患者在试验第60天和试验第80天接受基于临床的试验评价。如果患者已经从移植中心回家，则试验第80天的评价由患者当地的医生作出。在患者经历明显的医学并发症和不大可能幸免于疾病，或者被送入临终关怀机构(hospice care)的情况下，停止试验药物，该患者不接受任何进一步的限定方案的试验过程和评价。

研究终点(Study Endpoints)

[0057]初步效力、安全性和药物动力学终点如下进行：

效力：

1.治疗失败，定义为以高于方案中提出的剂量应用泼尼松或等量的IV皮质类固醇，或者加入其它免疫抑制药物。

2.如果患者是16岁或更年长，应用Karnofsky Scale评分，如果患者比16岁年轻，应用Lansky Scale评分。

安全性：

1.不利事件。

2.累积的泼尼松剂量(每千克体重)。

3.GVHD恶化，通过评价腹泻、皮疹和胆红素水平而确定。

4.HPA轴功能。

5.在基线和试验第50天的血液学测定(带有分类，包括嗜酸性粒细胞)。

6.在基线和试验第50天的血清化学和尿测定。

7.移植后200天期间的患者存活情况。

药物动力学：

1.在BDP初次剂量和末次剂量(试验第1天和第50天)之后的一系列时间点，BDP及其代谢物倍氯米松17-单丙酸酯(17-BMP)和倍氯米松(BOH)的血浆浓度。

2.在试验第1、10、30和50天时，BDP、17-BMP和BOH血浆浓度的谷浓度(trough concentrations)。

3.在初次(试验第1天)剂量和末次(试验第50天)剂量之后，BDP、17-BMP和BOH的最大血浆浓度(C_max)、至C_max的时间(T_max)、曲线下面积(AUC)和清除半衰期(t_1/2)。

统计学计划

效力分析：

[0058]此双臂(two-arm)研究的初步效力终点(primary efficacyendpoint)是时间对治疗失败(the time to treatment failure)。初步效力分析将比较在试验50天期间的时间对治疗失败，其中应用对数秩和检验控制患者的随机化分层。时间对失败的产物-限度估评(product-limitestimates)将被提供用于描述目的。对数秩和检验的无效假设(nullhypothesis)是，在治疗组中，时间对失败是均一的。

[0059]对治疗失败的第二分析比较了在关键时间点治疗组中治疗失败的比例和Karnofsky Scale(或Lansky Scale)评分。应用治疗组间没有差异的无效假设的双侧费希尔精确检验(two-sided Fisher′s Exacttest)，评价试验第10、30、50、60和80天治疗失败的比例的差异。应用双侧威尔科克森检验(Wilcoxon test)评价在相同时间点的KarnofskyScale(或Lansky Scale)分数的差异，以评价治疗组间的中位数没有差异的无效假设。

安全性分析：

[0060]治疗产生的不利事件被总结为发病率、身体系统中的发病率、按照严重程度的发病率、与试验药物的相关性和后果。由于不利事件引起的试验药物停止被全面总结和按试验天数总结。

[0061]通过评价试验期间按mg/kg计的累积泼尼松剂量，评价BDP省去GVHD患者系统性皮质类固醇暴露的能力。将应用描述性统计来比较治疗组。

[0062]通过评价试验第10、30、50和60天的腹泻(GI)、皮疹(皮肤)和胆红素(肝脏)，评价GVHD的恶化情况。应用描述性统计分析这些终点。

[0063]通过测定促肾上腺皮质类固醇(ACTH)的血浆浓度、静息清晨皮质醇(resting morning cortisol)和标准试验剂量的静脉ACTH后血浆皮质醇浓度的变化，评价口服BDP对HPA轴功能的效应。加入本试验的所有患者已在基线处评价他们的HPA轴功能(在试验第0天前2日内)。对在基线处具有正常肾上腺反应并且到达试验第50天而没有经历治疗失败的所有患者，在试验第51天评价HPA轴抑制情况。按照试验方案，这些患者处于泼尼松的生理替代剂量下。如果上述三个试验中的任意一个在正常范围之外，则认为患者具有异常HPA轴的证据。治疗组间和治疗组内的结果应用描述性统计来分析。

药物动力学分析：

[0064]在试验第1天和第50天的24小时内，对BDP、17-BDP和BOH血浆浓度测定12次。如果患病数(prevalence)和BDP、17-BDP和BOH血浆浓度的量级允许，则计算针对BDP随机化的每一患者的AUC、C_max、T_max和t_1/2的非房室估计值(non-compartmental estimates)。应用配对t检验比较试验第1天和第50天的PK参数。应用描述性统计总结在试验第1、10、30和50天的谷浓度。

6.3随机化、试验药物治疗组和泼尼松剂量

[0065]将患者随机分给两个治疗组中的一组：每日8mg的BDP(以一个1mg IR片剂和一个1mg ER片剂给药，每日四次)或安慰剂片剂。两种方案都包括口服泼尼松(1mg/kg/日)或等量的IV甲基泼尼松龙(IV甲基泼尼松龙的剂量＝0.8×口服泼尼松剂量)，在试验第1天至第10天每日以2个分开剂量给予。

[0066]合格的患者符合四层中的一层：1)两个HLA单倍型相同的同胞，应用基线处的局部皮质类固醇；2)其它同种异体移植物来源，应用基线处的局部皮质类固醇；3)两个HLA单倍型相同的同胞移植物，未应用基线处的局部皮质类固醇；或4)其它同种异体移植物来源，未应用基线处的局部皮质类固醇。在确定了患者的正确的层之后，药剂师为该患者指定该层中的下一患者编号。药剂师会根据区组随机化方案分配试验药物，其对Enteron提供的每一位置是唯一的。

[0067]在试验第10天，评价患者的GVHD体征和症状。两个治疗组中符合被充分控制的GVHD的反应标准的患者，如研究者所判定，在试验第11天开始，在7天内逐渐减低其泼尼松量(表2)。在试验第17天开始，给予生理替代剂量的泼尼松，用于试验的剩余时间。如果研究者确定，在试验第10天，GVHD没有得到控制，则患者中断研究药物，但是以起始的1mg/kg/日继续应用泼尼松；认为这些患者为治疗失败。在治疗失败的情况下，医生随后按照所认为合适的剂量来调整泼尼松量。

表2：泼尼松剂量和减量方案

研究天数	泼尼松剂量方案^*	总的每日泼尼松剂量^*
研究天数	泼尼松剂量方案^*	总的每日泼尼松剂量^*	1-10	0.5mg/kg，每日两次	1.0mg/kg
11-12	0.25mg/kg，每日两次	0.5mg/kg	1-10	0.5mg/kg，每日两次	1.0mg/kg
11-12	0.25mg/kg，每日两次	0.5mg/kg	13-14	0.125mg/kg，每日两次	0.25mg/kg
15-16	0.0625mg/kg，每日两次	0.125mg/kg	13-14	0.125mg/kg，每日两次	0.25mg/kg
15-16	0.0625mg/kg，每日两次	0.125mg/kg	17-18	0.0625mg/kg，每日一次	0.0625mg/kg

^*口服等价剂量的IV皮质类固醇(IV甲基泼尼松龙的剂量＝0.8×口服泼尼松的剂量)

[0068]本研究中泼尼松剂量计算是基于基线调查(试验第0天)时患者的体重。利用日志来收集每日泼尼松剂量信息。

[0069]如果肾上腺皮质功能不全的体征或症状在减量期间发生，则使泼尼松回复较高剂量，这根据医学应激水平而定，并且实施更加缓慢的减量。如果患者的GVHD在泼尼松减量期间恶化，则根据研究者的判定回复较高减量的泼尼松，认为该患者是治疗失败。然而，对治疗失败的此定义有一个例外：更高剂量的皮质类固醇被开为处方，＜96小时，以覆盖(cover)在预期的医学应激如手术期间肾上腺低反应性的可能性。

结果

[0070]DOR BioPharma，Inc.宣布针对肠移植物抗宿主病的orBec^的关键III期临床试验的头条结果(Top-Line Results of Pivotal Phase IIIClinical Trial)，orBec^表明在初步终点方面具有阳性趋势，在死亡率方面具有高度的统计学上显著的降低。

[0071]Miami，FL，December 30，2004-DOR BioPharma，Inc.(AMEX：DOR)(″DOR″或″Company″)宣布了其多中心的、orBec^(口服二丙酸倍氯米松)的关键III期临床试验的头条结果，所述orBec^用于治疗肠移植物抗宿主病(iGVHD)。

关于肠移植物抗宿主病(iGVHD)

[0072]iGVHD是威胁生命的疾病，它是骨髓移植程序失败的最常见原因之一。这些程序正在越来越多地用于治疗白血病和其它癌症患者，具有消除残余疾病和降低复发可能性的前景。orBec^代表了用于治疗GVHD的肠道表现的全新(first-of-its-kind)口服、局部作用疗法，肠道是最频繁遭遇GVHD和高度可疑的器官系统。orBec^意图于降低对全身免疫抑制以治疗iGVHD的需求。目前被批准的用于控制iGVHD的全身免疫抑制方法基本上抑制了骨髓移植的高度需求的移植物抗白血病(GVL)效应，导致高比例的攻击形式的复发，以及由机会性感染引起的高比例的死亡率。

试验设计

[0073]129名表现为II度iGVHD的骨髓移植后患者进入随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验，所述试验在美国和法国的16个骨髓移植中心进行。III期临床试验中的所有患者最初用恒定日剂量的高剂量泼尼松(1-2mg/kg)治疗，这是目前的标准疗法，并联合有口服剂量的orBec^(8mg/日)或安慰剂，在起初10日内应用。在第10天，如果患者对治疗有反应，则高剂量泼尼松快速逐渐减量，在额外的40天，患者持续接受口服orBec^或安慰剂。该研究的初步终点是在两个治疗组(arms)之间的时间对治疗失败的比较，治疗失败被定义为由于未控制的GVHD体征或症状引起的对额外的治疗的需求。该研究的第二终点包括在随机化(post-randomization)后10天、30天、50天、60天和80天对治疗失败的比例和临床评分的比较，对累加的全身性类固醇的暴露的比较，以及对移植后200天的死亡率的比较。

目前的标题数据(Top-Line Data)

终点	orBecn＝62	安慰剂n＝67	P值orBec比安慰剂
终点	orBecn＝62	安慰剂n＝67	P值orBec比安慰剂	试验第50天的时间对治疗失败(初步终点)	n/a	n/a	0.1177
试验第50天的治疗失败比例	31％	31％	0.0515	试验第50天的时间对治疗失败(初步终点)	n/a	n/a	0.1177
试验第50天的治疗失败比例	31％	31％	0.0515	试验第80天的时间对治疗失败	n/a	52	0.0226
试验第80天的治疗失败比例	39％	65％	0.0048	试验第80天的时间对治疗失败	n/a	52	0.0226
试验第80天的治疗失败比例	39％	65％	0.0048	移植后200天的死亡比例	5(8％)	17(26％)	0.006

n/a＝由于统计学方法未获得

治疗失败的时间

[0074]虽然在50天期间，orBec没有获得其时间对治疗失败的初步终点的统计学显著性(p值0.1177)，但orBec在80天期间确实获得了其时间对治疗失败的第二终点的统计学显著性(p值0.0226)。公司认为在50天期间的初步终点中获得的p值0.1177主要是由于在研究的0-10天期间高于预期比例的治疗失败。在这一期间内，患者接受高剂量泼尼松(1-2mg/kg/日)加orBec(8mg/日)或安慰剂。为了该研究的目的，认为在第10天不按照方案的要求开始快速降低高剂量泼尼松的患者为治疗失败，这针对所有目的，包括对第50天的时间对治疗失败的统计学显著性的计算。公司意图进一步分析0-10天治疗失败组和这一组对第50天的时间对治疗失败的初步终点的统计学影响，以及与FDA讨论本分析的结果。令人鼓舞的是，第50天的治疗失败比例达到统计学显著性(p值0.0515)。此外，第80天的时间对治疗失败的第二终点以及第80天的治疗失败比例，都达到了统计学显著性(p值分别是0.0226和0.0048)。

orBec证明了死亡率有高度统计学显著性的降低

[0075]很可能具有最大的临床相关性，orBec证明了死亡率降低70％，相对于安慰剂组的17例(26％)死亡，在预期限定的移植后200天期间仅记录了5例(8％)死亡(p值0.006)。基于公司进行的单独分析，在治疗失败和死亡率之间也有统计学上显著的相关性。

[0076]图1示出了在接受安慰剂或BDP的患者中，在开始50天期间，累加的治疗失败。

[0077]图2示出了在接受安慰剂或BDP的患者中，在开始80天期间，累加的治疗失败。

表13.在指定的时间点的累加治疗失败比例

根据Kaplan-Meier方法估计

(全部分析组(Full Analysis Set))

	安慰剂	BDP
	安慰剂	BDP	随机化的对象试验第10天累加事件治疗失败比例(95％CI)	6740.06(0.03，0.13)Z＝1.426，P＝0.1538	6280.14(0.08，0.24)

试验第30天累加事件治疗失败比例(95％CI)试验第50天累加事件治疗失败比例(95％CI)试验第60天累加事件治疗失败比例(95％CI)试验第80天累加事件治疗失败比例(95％CI)

210.33(0.25，0.45)Z＝0.911，P＝0.3625300.48(0.39，0.60)Z＝1.948，P＝0.0515310.50(0.41，0.62)Z＝1.913，P＝0.0558390.65(0.55，0.76)Z＝2.819，P＝0.0048

150.25(0.18，0.37)180.31(0.23，0.43)190.33(0.24，0.45)220.39(0.30，0.52)

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累加治疗失败比例估测自Kaplan-Meier分布的补事件

应用Greenwood′s公式计算Kaplan-Meier估测的方差(标准误差)。

基于Z检验的对治疗失败比例(安慰剂—BDP)的差异的检验。

显著性水平0.05(双侧)。

没有对多重显著性检验进行调节(No adjustments for multiple testsof significance)。

表28.总的生存状态—移植后200天

(安全群体)

	安慰剂	BDP	总计
	安慰剂	BDP	总计	随机化的对象可评价安全性的对象生存状态存活死亡200天存活比例(95％CI)	676649 74％17 26％0.74(0.66，Z＝2.753，P＝0.0060	626156 92％5 8％0.91(0.86，	129127105 83％22 17％0.83(0.77，

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[0078]本发明的另一方面是对造血系统癌症如淋巴瘤、白血病和骨髓瘤的改进治疗。方法包括向接受造血细胞移植的患者经口给予有效量的局部活性皮质类固醇(此后称为“TAC”)。

[0079]给予ATC控制了造血细胞移植后诱发的移植物抗白血病(GVL)反应，因而GVHD反应不发生，或者严重程度降低。GVL反应效应杀死血液中的癌性肿瘤细胞，这由来自造血细胞移植的细胞介导。此给予优选地在造血细胞移植后第1天开始，持续至造血细胞移植后第80天或者多达365天。

[0080]本发明的一个重要方面是，经口给予TAC，从而将其局部施用于肠和/或肝组织。因此，经口给予，如该术语在本文中所用，意图排除任何形式的全身给予，如通过静脉注射给予。经口给予确保了TAC具有极小的(如果有)全身可利用度，但是却对肠和/或肝组织有高的局部活性。这种受限的分布引起较小的副作用，这是本发明的明显优势。

[0081]通过合适的TAC制剂(如肠溶胶囊)，可以将其以高剂量输送到肠和/或肝脏的所有粘膜表面。因此，TAC可以在肠粘膜中达到高浓度，在肠粘膜处发生启动同种免疫识别事件。据信，钝化该启动事件防止了构成GVHD和HVGD综合症的生物事件的大级联反应。

[0082]本发明的方法向已接受或即将接受造血细胞或器官同种异体移植的患者口服给予有效量的局部活性皮质类固醇(TAC)。代表性TAC包括但不限于，倍氯米松17，21-二丙酸酯、双丙阿氯米松、busedonide、22S busedonide、22R busedonide、倍氯米松17-单丙酸酯、丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)、双醋二氟松(diflorasone diacetate)、氟尼缩松(flunisolide)、氟氢缩松(flurandrenolide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、丙酯卤倍他索(halobetasol propionate)、halcinocide、莫米松糠酸酯(mometasone furoate)和曲安西龙丙酮化合物(triamcinalone acetonide)。这些TAC是例如肠道疾病领域技术人员已知的，可以从许多来源经商业途径得到。本发明的实践中有用的合适的TAC是具有下列特性的任何物质：肝肠首过代谢快，全身可利用度低，局部活性高和排泄快(参见，例如，Thiesen et al.，AlimentaryPharmacology & Therapeutics 10：487-496，1996)(并入本文作为参考)。

[0083]在本发明的一个特别优选的实施方式中，TAC是二丙酸倍氯米松(BDP)。每种剂型中的TAC有效量可以因患者而变化，并且可以通过公知的剂量反应研究由本领域技术人员容易地确定。这样的有效剂量一般在约0.1mg/日至约8mg/日范围，更典型地在约2mg/日至约4mg/日范围。因此，合适的胶囊或丸剂一般含有1mg至2mg TAC，典型为约1mg TAC，加上任选的填料如乳糖，并且可以用多种物质包被，如醋酸纤维素苯二甲酸酯。通过合适的包被，这种胶囊、微球或丸剂可以被制成在肠道的各个部位溶解。例如，已知用醋酸纤维素苯二甲酸酯包衣制备的肠溶胶囊在小肠的碱性环境下溶解，从而将其内容物输送到小肠和结肠。也可以用含有TAC的乳剂进行经口输送，包括任选的乳化剂。

[0084]除了TAC之外，合适的载体和/或稀释剂也可以被使用，这是本领域技术人员熟悉的。除了一种或多种TAC之外，丸剂、胶囊、微球、颗粒或片剂形式的制剂还可以含有稀释剂、分散剂和表面活性剂、粘结剂和润滑剂。本领域技术人员也可以以适当方式，根据已接受的实践，如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Gennaro，Ed.，MackPublishing Co.，Easton，Pa.，1990(并入本文作为参考)中所述，配制TAC。

[0085]作为任选的组分，其它活性试剂可以和TAC联合给予，包括(但不限于)泼尼松、泼尼松龙、环孢霉素、氨甲喋呤、他克莫司和影响T淋巴细胞的生物制剂例如抗淋巴细胞球蛋白、抗T细胞单克隆抗体或抗T细胞免疫毒素。泼尼松或泼尼松龙优选地以至少约1mg/kg体重/日的浓度给予。

[0086]在GVHD的上下文中，TAC的长期治疗性给予优选地在造血细胞输注第1天后开始，持续80天，可直至造血细胞输注后365天。

[0087]微型移植(mini-transplant)涉及比传统干细胞移植强度低的调理方案(conditioning regimens)，因而抗肿瘤效应主要由移植物抗白血病(GVL)或移植物抗肿瘤(GVT)效应执行。GVHD可以作为GVL/GVT效应的替代标记。迷你移植后GVHD的发病率和严重程度与传统干细胞移植(CST)后大致相同。宿主抗原递呈细胞(APC)在GVHD的发展中起重要作用，因而供体-宿主嵌合(donor-host chimerism)的存在至关重要。

[0088]本发明的另一方面是通过经口给予药学上有效量的局部免疫抑制剂，促进一次或多次迷你移植程序后动物中的混合嵌合(mixedchimerism)的方法，相比于全身起效，所述免疫抑制剂主要在胃肠道系统和/和肝脏中施加其免疫抑制效应。

[0089]应该理解，虽然本文为了阐述目的描述了本发明的特定实施方式，但在不背离本发明精神和范围的情况下，可以对其进行各种修改。

Claims

1.治疗动物在骨髓移植术或干细胞移植术后的癌症复发的方法，通过经口给予药学上有效量的局部免疫抑制剂实施，相比于全身起效，所述局部免疫抑制剂主要在胃肠道系统和/或肝脏中施加其免疫抑制效应。

2.治疗疾病的方法，其中进行针对所述疾病具有免疫活性的细胞的骨髓移植，随后用口服的局部活性免疫抑制剂进行治疗，从而促进免疫治疗效应同时避免GVHD。

3.治疗动物在一次或多次微型移植术后的癌症复发的方法，通过经口给予药学上有效量的局部免疫抑制剂实施，相比于全身起效，所述局部免疫抑制剂主要在胃肠道系统和/或肝脏中施加其免疫抑制效应。

4.权利要求3的方法，其中所述癌症是造血系统癌症。

5.权利要求4的方法，其中所述癌症是白血病。

6.权利要求3的方法，其中GVL和/或GVT效应被促进，同时使GVHD的发病率或严重程度最小化。

7.权利要求3的方法，其中全身耐受性被促进，同时使GVHD的发病率或严重程度最小化。

8.促进动物在一次或多次微型移植术后的混合嵌合的方法，通过经口给予药学上有效量的局部免疫抑制剂实施，相比于全身起效，所述局部免疫抑制剂主要在胃肠道系统和/和肝脏中施加其免疫抑制效应。

9.权利要求8的方法，其中GVL和/或GVT效应被促进，同时使GVHD的发病率或严重程度最小化。

10.权利要求8的方法，其中全身耐受性被促进，同时使GVHD的发病率或严重程度最小化。

11.权利要求8的方法，其中局部活性皮质类固醇与至少1mg/kg体重/日的泼尼松或泼尼松龙联合给予。

12.权利要求8的方法，其中所述患者接受过同种异体骨髓移植。

13.权利要求8的方法，其中所述患者接受过同种异体血液移植。

14.权利要求8的方法，其中局部活性皮质类固醇与环孢霉素、氨甲喋呤、他克莫司、抗淋巴细胞球蛋白、抗T细胞单克隆抗体和抗T细胞免疫毒素中的至少一种联合给予。

15.权利要求8的方法，其中局部活性皮质类固醇是双丙阿氯米松、busedonide、22S busedonide、22R busedonide、倍氯米松17-单丙酸酯、丙酸氯倍他索、双醋二氟松、氟尼缩松、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、丙酯卤倍他索、halcinocide、莫米松糠酸酯或曲安西龙丙酮化合物。

16.治疗患有造血系统癌症的动物的方法，包括：实施造血细胞移植，和向需要治疗的对象共同给予a)高剂量的免疫抑制剂约10天，在随后的7天逐渐减量至低剂量，在治疗的剩余时间应用所述低剂量，和b)有效量的局部活性皮质类固醇约50-365天。

17.权利要求16的方法，其中所述局部活性皮质类固醇以速释制剂和肠溶制剂给予。

18.权利要求16的方法，其中所述局部活性皮质类固醇与至少1mg/kg体重/日的泼尼松或泼尼松龙联合给予。权利要求1的方法，其中所述患者接受过同种异体骨髓移植。

19.权利要求16的方法，其中所述患者接受过同种异体血液移植。

20.权利要求16的方法，其中所述局部活性皮质类固醇与环孢霉素、氨甲喋呤、他克莫司、抗淋巴细胞球蛋白、抗T细胞单克隆抗体和抗T细胞免疫毒素中的至少一种联合给予。

21.权利要求16的方法，其中所述局部活性皮质类固醇是双丙阿氯米松、busedonide、22S busedonide、22R busedonide、倍氯米松17-单丙酸酯、丙酸氯倍他索、双醋二氟松、氟尼缩松、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、丙酯卤倍他索、halcinocide、莫米松糠酸酯或曲安西龙丙酮化合物。

22.降低与造血细胞移植引起的移植物抗宿主病有关的死亡率的方法，包括：向需要的对象共同给予a)约1-2mg/kg/日的泼尼松约10日，在随后的7日内逐渐减量至约0.0625mg/kg/日的生理替代剂量，在治疗的剩余时间应用该生理替代剂量，和b)约4-12mg的口服BDP，每日四次，持续约50日，其中所述BDP以速释制剂和肠溶制剂给予。

23.权利要求22的方法，其中所述对象是人。

24.权利要求22的方法，其中所述BDP以每日约4.0mg至每日约8mg的剂量经口给予。

25.权利要求22的方法，其中所述BDP以每日约2mg至每日约4mg的剂量经口给予。

26.权利要求22的方法，其中所述BDP在造血细胞移植后第1天至约第80天经口给予。

27.权利要求22的方法，其中所述BDP在造血细胞移植后第1天至约第50天经口给予。

28.权利要求22的方法，其中所述BDP是丸剂、片剂、胶囊或微球的形式。

29.权利要求28的方法，其中所述BDP被配制，这样，所述丸剂、微球或胶囊在胃、小肠或结肠中溶解。

30.权利要求22的方法，其中所述BDP被配制用来以乳剂形式经口给予。

31.权利要求22的方法，其中所述BDP的给予在所述共同给予治疗开始后50天停止。

32.权利要求22的方法，其中所述BDP的给予在所述共同给予治疗开始后80天停止。

33.权利要求22的方法，其中所述对象接受过同种异体骨髓移植。

34.权利要求22的方法，其中所述患者接受过同种异体血液移植。

35.权利要求22的方法，其中所述BDP与环孢霉素、氨甲喋呤、他克莫司、抗淋巴细胞球蛋白、抗T细胞单克隆抗体和抗T细胞免疫毒素中的至少一种联合给予。

36.治疗白血病的方法，包括：实施造血细胞移植，和向需要的对象共同给予a)约1-2mg/kg/日的泼尼松约10日，在随后的7日内逐渐减量至约0.0625mg/kg/日的生理替代剂量，在治疗的剩余时间应用所述生理替代剂量，和b)约4-12mg的口服BDP，每日四次，持续约50日，其中所述BDP以速释制剂和肠溶制剂给予。

37.权利要求36的方法，其中所述对象是人。

38.权利要求36的方法，其中所述BDP以每日约4.0mg至每日约8mg的剂量经口给予。

39.权利要求36的方法，其中所述BDP以每日约2mg至每日约4mg的剂量经口给予。

40.权利要求36的方法，其中所述BDP在造血细胞移植后第1天至约第80天经口给予。

41.权利要求36的方法，其中所述BDP是丸剂、片剂、胶囊或微球的形式。

42.权利要求41的方法，其中所述BDP被配制，这样，所述丸剂、微球或胶囊在胃、小肠或结肠中溶解。

43.权利要求36的方法，其中所述BDP被配制用来以乳剂形式经口给予。

44.权利要求36的方法，其中所述BDP的给予在所述共同给予治疗开始后50天停止。

45.权利要求36的方法，其中所述对象接受过同种异体骨髓移植。

46.权利要求36的方法，其中所述患者接受过同种异体血液移植。

47.权利要求36的方法，其中所述BDP与环孢霉素、氨甲喋呤、他克莫司、抗淋巴细胞球蛋白、抗T细胞单克隆抗体和抗T细胞免疫毒素中的至少一种联合给予。