CN1798578A - 改善口服吸收用药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及以氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E为有效成分,抑制生理活性肽被消化酶分解的分解抑制剂。本发明也涉及以氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E为有效成分,在消化管粘膜及/或分布于该粘膜上的粘液层,使分布在消化管粘膜上的粘液层粘性降低的降粘性剂。本发明还涉及含有生理活性肽及氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的改善口服吸收用药物组合物。利用本发明的药物组合物,能够使以往被认为难以口服吸收的生理活性肽发挥出优良的口服吸收性。
Description
技术领域
本发明涉及以氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E为有效成分,抑制生理活性肽被消化酶分解的分解抑制剂。本发明也涉及以氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E为有效成分,降低分布在消化管粘膜上的粘液层粘性的降粘性剂。本发明又涉及通过投入氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E,(1)抑制生理活性肽在消化管粘膜及/或分布于该粘膜上的粘液层被消化酶分解的方法;(2)使分布在消化管粘膜上的粘液层粘性降低的方法;(3)使分布在消化管粘膜上的粘液层粘性降低,提高生理活性肽在粘液层的透过性的方法;(4)使生理活性肽在消化管粘膜的透过性提高的方法。本发明还涉及含有生理活性肽及氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的改善口服吸收用药物组合物,具体涉及含有生理活性肽、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物质,该三种成分接近,并且至少该聚合物及酸性物质被均匀混合的改善口服吸收用药物组合物。
背景技术
口服的药物快速通过食道到达胃。胃壁由粘膜、肌层、浆膜这三层构成,但胃和小肠不同吸收的有效面积小,因此被认为除部分药物外,胃作为吸收部位的作用小。而人的小肠由十二指肠、空肠、回肠构成,在消化管中最长,吸收的有效表面积大,因此成为适于吸收多数药物的部位。但是,由于具有由脂质双层构成的形质膜的上皮细胞非常致密地覆盖在消化管粘膜部位的表面,因此在吸收水溶性高的药物及高分子药物时,受到很大地限制。此外,除了消化管粘膜,大多数时间覆盖消化管粘膜的粘液层也是阻碍消化管吸收加压素等生理活性肽的障碍。因此,口服的药物要通过覆盖在前述消化管的粘膜表面的粘液层及粘膜这双重障碍才能被生物体内吸收。由于生理活性肽在到达吸收部位前会被存在于消化管粘膜及/或分布于粘膜上的粘液层及/或粘液上的分泌出的消化酶分解,因此除了上述两个障碍之外,消化酶也成为障碍之一。
使生理活性肽不分解而由消化管吸收的技术一直以来就是一个需要解决的课题,但目前还是一个尚未被确立的技术。促进生理活性肽的口服吸收的技术例如有以下的方法。
其中之一为使用例如具有表面活性作用的胆汁酸盐类(WO9606635)、蔗糖脂肪酸酯、具有碳原子数为8~18的酰基的O-酰基-L-肉毒碱类(US4,537,772)等非离子型表面活性剂,或月桂基硫酸钠(SLS)等阴离子型表面活性剂的方法,或者并用胆汁酸盐类和SLS的方法(Pharm.Res.,7,No.9,Suppl.,S157,1990)。该方法是通过提高细胞膜的流动性来促进水溶性高的物质的吸收的方法。但是由于细胞障碍性的问题等未能达到实用化(Journal of Controlledrelease,29,253,1994)。
还有使用EDTA(J.Pharm.Pharmacol.,51,No.11,1241-50,1999)、EGTA等螯合剂,或胰蛋白酶抑制剂(J.Pharm.Pharmacol.,50,No.8,913-20,1998)等酶抑制剂的方法。该方法是通过除去钙离子使细胞间隙增大,促进高分子物质的膜透过性的方法,但是在生理pH(中性附近)下,如果不是较高的浓度则显现不出吸收效果,而且有报告显示除去钙离子会引起粘膜障碍。
还有用己酸修饰胰岛素的方法(J.Pharm.Sci.,84,No.6,pp.682-687,1995)。该方法是通过合成各种生理活性肽和高级脂肪酸或其酯来进行修饰的方法,该方法需要另外增设合成这种繁琐的工序,并且修饰会使肽的活性降低。
还有使用聚卡波非(polycarbophyl)、聚羧乙烯或(甲基)丙烯酸-马来酸共聚物(US6,004,575)等聚丙烯酸凝胶基剂及脱乙酰壳多糖等高分子物质的方法。该方法是通过使细胞间隙增大来促进生理活性肽的吸收的方法。聚丙烯酸凝胶基剂通过和金属离子形成螯形,能够抑制消化酶引起的生理活性肽的分解(Int.J.Pharm.,141,pp.39-52,1996)。但是,由于即使聚合物本身浓度较低,该基剂也显示出高粘性,因此使用该基剂难以实现实用化。为此,采用使聚丙烯酸凝胶基剂的粘性降低的物质,作为该物质例如有US6,004,575所述的(甲基)丙烯酸-马来酸共聚物,但是该聚合物在结构上具有较多的羧基,因此使用该聚合物会增大分布于消化管粘膜的粘液层的粘性。
有报告显示脱乙酰壳多糖可通过使细胞间隙增大来促进吸收(Int.J.Pharm,185,1,pp.73-82,1999)。但是脱乙酰壳多糖不具有生理活性肽的分解酶的抑制作用(Int.J.Pharm,159,pp.243-253,1997),而且还和分布于消化管粘膜上的粘液层相互作用,使物质在粘液层中的透过性降低(Eur.J.Pharm.Sci.,8,No.4,335-43,1999),因此使用脱乙酰壳多糖也不能获得充分的口服吸收。
使用氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E来改善药物的口服吸收的技术还有以下公知的方法。
在国际公布小册子WO00/43041A1号中详细记载了涉及含有和胆汁酸形成难吸收性复合体而难以被吸收的药物和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的改善口服吸收药物组合物的发明。在同一小册子中还公布了涉及使氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及表面活性剂溶解于或悬浮于溶剂,喷雾干燥该溶液而成的药物组合物的发明。但是,对本发明的有效成分氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E兼具①在消化管粘膜及/或分布于该粘膜上的粘液层中,阻止(抑制)生理活性肽被消化酶分解的作用;②使消化管粘膜及/或分布于该粘膜上的粘液层的粘性降低的作用(使生理活性肽在粘液层中的透过性提高的作用);③使生理活性肽在消化管粘膜中的透过性提高的作用等三个作用,既没有揭示,也没有暗示。
在国际公布小册子WO00/02574A1号中公布了涉及含有高分子药物及作为阳离子性聚合物的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E等的经粘膜投入的粉末状制剂的发明。但是,在它的实施例中仅制造了经鼻投入的制剂,并且也只确认了经鼻粘膜吸收的效果,而完全没有揭示氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E对经从其它的粘膜吸收生理活性肽、特别是制成口服制剂时生理活性肽的吸收具有效果的情况。
氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E是由Rhm公司开发的甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯及甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯的共聚物,是商品名为EudragitTME100或EudragitTMEPO(都是Rhm GmbH公司生产的)的市场上销售的高分子物质,平均分子量为150,000(药物添加物标准,P76-77、1998年、药事日报社;Handbook of Pharmaceutical Ecipients second edition p362-366,1994,American Pharmaceutical Association,Washington and The Pharmaceutical Press,London)。
氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E具有①在胃液中迅速溶解,②在pH5.0以下的缓冲液中溶解,在pH 5.0以上的缓冲液中薄膜膨润等性质,是被广泛用于掩蔽片剂、颗粒的苦味及颜色、防潮等用途的著名的薄膜包衣基剂的一种。以往,氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E除用于掩蔽片剂的苦味及颜色、防潮的用途之外,还用于使药物可溶等用途。
因此,对生理活性肽而言,目前要求能够提供一种使其在消化管不分解而被吸收的技术。
发明的揭示
在这种技术水平下,本发明者为了开发出胰岛素及降钙素等生理活性肽的口服制剂,进行了深入的研究,结果得知生理活性肽因消化管内的酶的作用而分解,而且在分布于消化管粘膜上的粘液层的生理活性肽的透过性降低(扩散下降)。因此本申请的发明者采用以往公知的作为使药物在消化管粘膜的透过性提高的物质聚羧乙烯进行了研究,结果获知聚羧乙烯和粘液层中的成分相互作用,使粘液层的粘性提高。如果粘液层的粘性增高,则意味着生理活性肽的扩散速度相应降低,生理活性肽透过粘液层到达粘膜的时间延长。粘性增高意味着生理活性肽和消化管内的分解酶接触的时间增加。因此,本发明者认为由于粘膜层的粘性增加使生理活性肽在粘液层及/或粘膜的透过性降低,由此造成生理活性肽易被消化酶分解,从而使生物体内吸收性降低。
本申请人发现,对和胆汁酸形成难吸收性复合体使口服吸收降低的药物,氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E具有抑制该复合体形成及/或使该复合体解离的作用,并申请了专利(国际公布小册子WO00/43041A1)。本申请人继续进行研究后发现以氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E为有效成分的使在消化管粘膜及/或分布于该粘膜上的粘液层的药物透过性提高的口服吸收改善剂、在酸性物质共存下含有氨基烷基甲基丙烯酸酯聚合物E的药物组合物能够改善在消化管粘膜及/或分布于该粘膜上的粘液层的药物透过性,并申请了专利(PCT/JP01/06135、U.S.S.N.09/907,557(2001年7月16日申请))。本申请的发明者又继续进行了研究,结果又获得了新的发现,即氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E同时兼具①在消化管粘膜及/或分布于该粘膜上的粘液层及/或该粘液上的管腔内的部位,阻止(抑制)生理活性肽被分解酶分解的作用;②使消化管粘膜及/或分布于该粘膜上的粘液层粘性降低的作用(在粘液层,使生理活性肽的透过性提高的作用);③在消化管粘膜,使生理活性肽的透过性提高的作用。
该现象的原因尚未完全明了,可能是溶液状态的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E与蛋白分解酶结合而保护活性中心,使酶活性降低或使蛋白酶的高级次结构发生变化,起到保护生理活性肽不被蛋白分解的作用。此外,还可能是以下的原因,即溶液状态的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E在药物透过之前先被送达粘液层及/或粘膜,阻止其中所含的成分和药物相互作用,或作用于粘液的成分使粘性降低,从而大大提高透过性,由此使在上皮细胞及/或细胞间隙的药物透过性提高。
本发明者认为如果是同时兼有上述三个作用的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E,就能够首次提供以往被认为会受到消化管内酶的作用而失去活性的生理活性肽的口服制剂,又继续进行深入地研究后发现,将氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E和生理活性肽及酸性物质作为必须的配合成分,使该配合成分接近,而且最好是这三种成分中至少将氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E和酸性物质均匀混合,能够将这些物质以溶液的状态送达消化管管腔内或消化管的粘液层及/或粘膜,并且能够显著改善生理活性肽的口服吸收性。本发明就是根据这些发现完成的。
即本发明提供了以下1~31的内容。
1、以氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E为有效成分的抑制生理活性肽被消化酶分解的分解抑制剂。
2、如上述1所述的分解抑制剂,在酸性物质共存下使用。
3、如上述1所述的分解抑制剂,消化酶为胰蛋白酶或弹性蛋白酶。
4、如上述1所述的分解抑制剂,氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的用量为对应于1重量份的生理活性肽在0.1重量份以上。
5、如上述2所述的分解抑制剂,酸性物质为将1g该物质溶于50ml水时,该溶液的pH值在6以下的物质。
6、如上述2所述的分解抑制剂,酸性物质的添加量为中和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的碱性基的10%以上的量。
7、以氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E为有效成分的降低分布在消化管粘膜上的粘液层粘性的降粘性剂。
8、如上述7所述的降粘性剂,在酸性物质共存下使用。
9、如上述7所述的降粘性剂,氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的用量为对应于1重量份的生理活性肽在0.1重量份以上。
10、如上述8所述的降粘性剂,酸性物质为将1g该物质溶于50ml水时,该溶液的pH值在6以下的物质。
11、如上述8所述的降粘性剂,酸性物质的添加量为中和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的碱性基的10%以上的量。
12、通过投入氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E,阻止生理活性肽被消化酶分解而使生理活性肽的分解受到抑制的方法。
13、如上述12所述的方法,在酸性物质共存下使用。
14、如上述12所述的方法,消化酶为胰蛋白酶或弹性蛋白酶。
15、如上述12所述的方法,氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的用量为对应于1重量份的生理活性肽在0.1重量份以上。
16、如上述13所述的方法,酸性物质为将1g该物质溶于50ml水时,该溶液的pH值在6以下的物质。
17、如上述13所述的方法,酸性物质的添加量为中和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的碱性基的10%以上的量。
18、投入氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E而使消化管粘膜及/或分布在该粘膜上的粘液层的粘性降低的方法。
19、如上述18所述的方法,在酸性物质共存下使用。
20、含有生理活性肽及氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的改善口服吸收用药物组合物。
21、如上述20所述的药物组合物,含有生理活性肽、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物质,这三种成分接近,并且至少前述聚合物及前述酸性物质被均匀混合。
22、如上述21所述的药物组合物,生理活性肽、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物质被均匀混合。
23、如上述21或22所述的药物组合物,氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的用量为对应于1重量份的生理活性肽在0.1重量份以上。
24、如上述21或22所述的药物组合物,酸性物质为将1g该物质溶于50ml水时,该溶液的pH值在6以下的物质。
25、如上述21或22所述的药物组合物,酸性物质的添加量为中和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的碱性基的10%以上的量。
26、如上述21或22所述的药物组合物,将氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物质造粒而形成。
27、如上述21或22所述的药物组合物,它是将氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物质溶解于制药学上允许的溶剂及/或被溶解后,喷雾干燥该溶液而获得的喷雾干燥物,或冷冻干燥该溶液而获得的冷冻干燥物。
28、如上述27所述的药物组合物,氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物质处于溶解及/或悬浮于制药学上允许的溶剂的状态。
29、如上述21或22所述的药物组合物,制剂的形态为选自颗粒剂、片剂、胶囊剂及溶液剂的1种或2种以上。
30、如上述21或22所述的药物组合物,生理活性肽为被消化管酶分解的生理活性肽及/或难吸收性生理活性肽。
31、如上述30所述的药物组合物,生理活性肽为降钙素、胰岛素或加压素。
在本说明书中,[消化管]是指由十二指肠、空肠及回肠构成的小肠,由升结肠、横结肠、降结肠及S形结肠构成的结肠,和由结肠及直肠构成的大肠。
本说明书中[消化管管腔内]是指分布于[消化管]的粘膜表面上的粘液层的最表面上的例如通过食物等的管腔的内部。
(1)以下说明本发明的新的用途发明。
本发明以氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E为有效成分,提供(A-1)阻止存在于消化管内的某个部位,例如消化管粘膜上及/或分布于该粘膜上的粘液层及/或位于该粘液层上的消化管管腔内的消化酶引起生理活性肽分解的用途;(A-2)使存在于消化管粘膜及或/分布在该粘膜上的粘液层的粘液的粘性降低的用途;(A-3)根据(A-2)的作用,使生理活性肽在粘液层中的透过性(扩散)提高的用途;(A-4)使生理活性肽在消化管粘膜中的透过性提高的用途。
氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E可以单独使用,但最好是在酸性物质共存下使用。该聚合物的用量只要是能够抑制生理活性肽分解的量,使分布于消化管粘膜上的粘液层的粘性降低的量,或者改善生理活性肽在消化管粘膜及/或分布在粘膜上的粘液层的透过性的量即可,没有特别的限制。配比量(以重量计)通常为10mg~3000mg、较好是25mg~2500mg、更好是50mg~2000mg。
此外,关于该聚合物的具体用量及投入方式,在涉及改善口服吸收的药物组合物的发明的内容中进行说明。
(2)以下说明本发明中涉及方法的发明。
本发明通过投入氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E,提供(B-1)抑制(阻止)存在于消化管内的某个部位,例如消化管粘膜及/或分布于该粘膜上的粘液层及/或位于该粘液层上的消化管的管腔内的消化酶引起生理活性肽分解的方法;(B-2)使消化管粘膜及或/分布在该粘膜上的粘液的粘性降低的方法;(B-3)根据(B-2)的作用,使生理活性肽在粘液层中的透过性(扩散)提高的方法;(B-4)使生理活性肽在消化管粘膜中的透过性提高的方法。
氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E可以单独使用,但最好是在酸性物质共存下使用。该聚合物的用量只要是能够抑制生理活性肽分解的量,使分布于消化管粘膜上的粘液层的粘性降低的量,或者改善生理活性肽在消化管粘膜及/或分布在粘膜上的粘液层的透过性的量即可,没有特别的限制。配比量(以重量计)通常为10mg~3000mg、较好是25mg~2500mg、更好是50mg~2000mg。
关于该聚合物的具体用量及投入方式,在涉及改善口服吸收药物组合物的发明的内容中进行说明。
根据上述本发明中涉及新用途的发明、或者涉及新方法的发明制造药物组合物,能够第一次提供生理活性肽的口服吸收有所改善的药物组合物。这是预料之外的。
在本说明书中,[接近]是指在本发明的目的的范围内,即按能够改善生理活性肽在消化管粘膜及/或分布在粘膜上的粘液层的透过性,改善口服吸收的程度,将氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物质(最好是还包含生理活性肽)均匀混合,在固体状态或液体状态下,各成分互相靠近存在的状态。因此,例如在生理活性肽和酸性物质等接触而使稳定性下降的情况下,为了能够采用上述状态,例如将生理活性肽进行加工的形态(例如被糖类、淀粉、羟丙基甲基纤维素等水溶性物质包覆的形态等)也包含在本发明的范围内。
在本说明书中,[均匀地]是指即使如图1(1-2a)所示,生理活性肽、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物质(作为最好的形态生理活性肽包含在其中)分散存在,但如图1(1-2b)所示,作为整体各成分是相同的状态。反之,如将生理活性肽、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物质分别层叠而成的三层片剂等,各成分各自集中在一起的状态就不是[均匀地]。[均匀地混合]是指采用在制剂领域公知的方法进行混合的状态,例如通过物理混合、喷雾干燥法、冷冻干燥法、造粒法(湿式造粒法、干式造粒法)由各成分制造而成的固体组合物,或者各成分悬浮及/或溶解于例如水等制药学上允许的溶剂而成的液体组合物。图1所示为实施方式的一部分,但并不限定于这些实施方式。
本发明的分解抑制剂及降粘性剂、或含有分解抑制剂或降粘性剂的改善口服吸收用药物组合物可以只由上述氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E单独构成,也可以形成含有该聚合物以及制药学上容许的载体的制剂型态。
即,本发明的分解抑制剂及降粘性剂以上述聚合物为必需成分,含有分解抑制剂或降粘性剂的改善口服吸收用药物组合物以生理活性肽和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E为必需成分,与各制药学上容许的通常的制剂载体一起使用,能够作为一般的药物组合物进行制造。根据制剂的使用方式,载体例如可用通常使用的增量剂、粘合剂、分解剂、润滑剂等稀释剂或稳定剂等赋形剂,按照医药制剂的给药单位形态,在其中选择适宜的使用。
作为上述医药制剂的给药单位形态,可以按照治疗目的选择各种形态,其中较典型的有片剂、丸剂、散剂、溶液剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂(溶液剂、悬浮剂等)。
(3)以下说明本发明中涉及改善口服吸收药物组合物的发明。
本发明提供含有生理活性肽及氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的改善口服吸收用药物组合物,在该聚合物中均匀混合具有可中和该聚合物的碱性基的10%以上的量的酸性物质而成的改善口服吸收用药物组合物,这样通过将氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E和酸性物质均匀混合,使该聚合物在消化管的中性或弱碱性的部位溶解。本发明的含有生理活性肽及氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的改善口服吸收用药物组合物(最好是还均匀地掺入了酸性物质的改善口服吸收用药物组合物)具有以下效果,(C-1)由于在消化管的中性或弱碱性的部位也能够使该聚合物溶解,因此对在消化管内被分解的生理活性肽,在消化管内被酶分解、并且在分布于消化管粘膜上的粘液层透过性降低的生理活性肽,能够改善其口服吸收;(C-2)由于一般生理活性肽的种类不同其最佳吸收部位也不同,因此考虑最佳吸收位置的制剂设计是必需的,但是由于氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E不仅能够在小肠上部的十二指肠、空肠及回肠等有效吸收面积大的小肠部位溶解,而且还能够在水分少的消化管下部的结肠(包括升结肠、横结肠、降结肠及S形结肠)或者直肠等大肠中溶解,因此可以将整个消化管作为生理活性肽的有效吸收部位;(C-3)氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E能够抑制由消化管的粘液层及/或粘膜中的成分和生理活性肽的相互作用而引起的生理活性肽在粘液层的透过性降低;(C-4)能够通过抑制生理活性肽被分解酶分解的作用及/或使之延缓的作用,改善生理活性肽的口服吸收。
本发明所用的生理活性肽只要是用于治疗或预防疾病的肽、蛋白质及它们的衍生物即可,没有特别的限定。生理活性肽例如可用胰岛素、降钙素、血管紧张素、加压素、高血压蛋白宁、LH-RH(黄体生成素释放激素)、生长抑素、胰高血糖素、催产素、促胃泌素、促生长因子、肠促胰液肽、h-ANP(人体心房钠利尿肽)、ACTH(促肾上腺皮质激素)、MSH(黑素细胞刺激素)、β-内啡肽、包壁酰二肽、脑啡肽、神经降压素、韩蛙皮素、VIP(血管活性肠肽)、CCK-8(八肽胆囊收缩素)、PTH(甲状旁腺激素)、CGRP(降钙素基因相关肽)、TRH(促甲状腺激素释放激素)、内蜡素、hGH(人体生长激素)以及白细胞介素、干扰素、菌落刺激因子、肿瘤坏死因子等细胞素类及它们的衍生物等。该肽、蛋白质不仅指来源于天然的物质,也包括药理活性的衍生物及它们的类似物。例如,在本发明中作为对象的降钙素不仅包括鲑鱼降钙素、人降钙素、猪降钙素、金枪鱼降钙素及鸡降钙素等天然存在的生成物,还包括它们的基因替换体等。此外,胰岛素不仅包括人胰岛素、猪胰岛素、牛胰岛素,还包括它们的基因替换体等。
生理活性肽的配比量只要是在治疗或预防疾病上有效的量即可,没有特别的限定。
在本发明中,氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E混合在药物组合物中时的状态,只要是和生理活性肽接近,并且和后述的酸性物质均匀混合的状态即可,没有特别的限定。该状态例如为该聚合物本身的粉末等固体、或将该聚合物悬浮及/或溶于水而成的水溶液等液体等。进行粉末化的方法可以采用在粉末化上公知的方法,例如可用粉碎法、喷雾干燥法、冷冻干燥法、湿式造粒法、干式造粒法等。最好添加作为该聚合物的助溶剂的后述的酸性物质。氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E可以具有游离氨基,可以是可溶性盐。它是可溶性盐的情况下,较好是通过将氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E和酸一起溶解,或者将溶解及悬浮后形成的溶液进行喷雾干燥或冷冻干燥来进行配制。在氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E中可以含有表面活性剂。所添加的表面活性剂只要是通常制药上容许的能使该聚合物的防水性减小的表面活性剂即可,没有特别的限定。该表面活性剂例如可用非离子型表面活性剂(例如,聚氧乙烯系表面活性剂(例如聚山梨酸酯80、硬脂酸-40-聚烃氧基脂、O/W型乳化剂(lauromacrogol)、聚氧乙烯加氢固化蓖麻油(HCO-60)、蔗糖脂肪酸酯等),离子型表面活性剂((阴离子型表面活性剂(例如月桂基硫酸钠等),阳离子型表面活性剂(例如氯苄烷铵等),两性表面活性剂(卵磷脂等))等。该表面活性剂的配比量只要是能减小该聚合物的防水性的量即可,没有特别的限定,但通常对应于1重量份聚合物诶0.01~10重量份,较好为0.01~5重量份,更好为0.05~1重量份。使氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E(根据需要含有表面活性剂)溶解或悬浮的溶剂只要是通常制药上容许的溶剂即可,没有特别的限定,例如可用水、有机溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮等)、水和有机溶剂的混合液。此外,在本发明的药物组合物中,也可以包含用作药品添加物的各种赋形剂及其它的添加剂。赋形剂或者添加剂例如可用乳糖、淀粉等增量剂。
氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的配比量可以根据和生理活性肽的配比量的关系作适当地调整,没有特别的限定,通常对应于1重量份的生理活性肽在0.01重量份以上,较好为0.1~1000000重量份,更好为0.5~100000重量份,特好为1~100000重量份。配比量(以重量计)通常为10mg~3000mg、较好是25mg~2500mg、更好是50mg~2000mg。此外,为了进一步促进吸收,在氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E中也可以混合表面活性剂。该表面活性剂例如可用非离子型表面活性剂(例如,聚氧乙烯系表面活性剂(例如聚山梨酸酯80、硬脂酸-40-聚烃氧基脂、O/W型乳化剂、聚氧乙烯加氢固化蓖麻油(HCO-60)、蔗糖脂肪酸酯等),离子型表面活性剂((阴离子型表面活性剂(例如月桂基硫酸钠等),阳离子型表面活性剂(例如氯苄烷铵等),两性表面活性剂(卵磷脂等))等。既可以使用这些表面活性剂中的1种,也可以2种以上适当混合使用。
本发明所使用的酸性物质只要是制药上容许、且通过在水分存在下中和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的碱性基的一部分甚至全部而能够使该聚合物溶解的物质即可,没有特别的限定。该酸性物质较好是将1g该物质溶于或悬浮于50ml水时,该溶液的pH值在6以下的无机酸及/或有机酸。本发明所用的酸性物质例如可用盐酸、磷酸、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠等无机酸;柠檬酸、乳酸、酒石酸、富马酸、苯二甲酸、乙酸、草酸、丙二酸、己二酸、植酸、琥珀酸、戊二酸、马来酸、苹果酸、苯乙醇酸、抗坏血酸、安息香酸、甲磺酸、癸酸、己酸、辛酸、月桂酸、二十烷酸、芥酸、亚油酸、亚麻酸、油酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、硬脂酸等有机酸,天冬氨酸、谷氨酸(较好是L体)、半胱氨酸(较好是L体)、盐酸精氨酸、盐酸赖氨酸、谷氨酸(较好是L体)盐酸盐等。可以掺入这些酸性物质中的1种,也可以2种以上组合掺入。
酸性物质的添加量只要是能够通过在水分存在下,中和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的碱性基的一部分甚至全部,使该聚合物溶解的量即可,没有特别的限定。该物质的添加量通常为能中和该聚合物的碱性基的约10%以上的量,较好是中和约15%以上的量,更好是中和约30%以上的量,特好是中和约40%以上的量,最好是50%以上。由于在50%以上酸性物质共存的情况下,喷雾干燥物即使长时间保存也不会凝集,制造时便于操作,因此比较理想。该酸性物质的量在综合考虑该物质的溶解性及/或酸度的基础上作适当调整,通常对应于1重量份氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E为0.005~50重量份,较好是0.01~30重量份,更好是0.03~10重量份。作为本发明所用的酸性物质,例如在500g的Eudragit E中添加312.5g的1mol/l盐酸,进行喷雾干燥的情况下,可以由以下计算式(I)算出。
式(I)
X=17.49g,由于是500g中的量,因此除以500。
X/1g的Eudragit E=35mgKOH
由于1g的Eudragit E中的碱值实际为163-198mgKOH,因此这时添加的酸的量使用了中和全部碱的量的15-20%。
本发明所采用的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E和酸性物质的均匀混合只要是和生理活性肽接近,且被均匀混合的状态,能够采用在水分存在下利用酸性物质使氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E溶解的实施方式即可,没有特别的限制。该状态较好是生理活性肽、该聚合物及该酸性物质均匀混合的状态。要形成这种状态例如可采用通过在该领域公知的方法进行混合的方式。例如,使用通过在前述氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的混合中已经说明过的方法配制的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E,或者将氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物质或氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物质和生理活性肽一起溶解及/或悬浮于制药学上容许的溶剂(例如,水、醇(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)或它们的混合液等)而成的溶液,采用公知的方法例如喷雾干燥等制成粉末的实施方式;采用公知的方法将氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E和酸性物质混合或造粒,制成混合物的实施方式;或者将氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E和酸性物质溶解及/或悬浮于制药学上容许的溶剂而成的溶液等实施方式;在前述实施方式中再混合生理活性肽的实施方式等。能够采用这些实施方式的具体的药物组合物,只要是作为能够口服的制剂的剂型即可,没有特别的限制。这种制剂例如有散剂、片剂、胶囊剂、溶液剂、悬浮剂、乳剂或填充了溶液剂、悬浮剂、乳剂等的胶囊剂等。该制剂的制造可以采用公知的方法进行。具体来说,这种制剂较好是按使本发明所用的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物质存在于生理活性肽的附近的要求进行制剂化所得到的制剂。作为胶囊剂,例如有将氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E和酸性物质溶解及/或悬浮于制药学上容许的溶剂而形成溶解液/悬浮液,填充了前述溶解液/悬浮液的例如明胶胶囊等。作为混合物,例如有将氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E和酸性物质采用公知的方法混合,再将该混合物和生理活性肽混合而成的混合物。作为造粒物,例如有将氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E和酸性物质混合,添加例如水等制药学上容许的溶剂,或者根据需要添加例如羟丙基甲基纤维素等粘合剂进行造粒而成的造粒物。作为片剂或胶囊剂,例如有在前述混合物及前述造粒物中掺入药品赋形剂、经压片而成的片剂,将前述造粒物填充在例如明胶胶囊中而成的胶囊剂等。作为肠溶性制剂,例如有将前述造粒物用肠溶性物质(例如,甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的1∶1的共聚物(商品名:Eudragit TML、Rhm GmbH公司)、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的2∶1的共聚物(商品名:EudragitTMS、Rhm GmbH公司)、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的1∶1的共聚物(商品名:EudragitTMLD-55、Rhm GmbH公司)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸苯二酸纤维素、紫胶、玉米蛋白等)包覆而成的肠溶性制剂、或将前述造粒物压片所得的片剂用肠溶性物质(与前述相同)包覆而成的肠溶性制剂。这时,在本发明的药物组合物中可以适当添加赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、流动化剂、悬浮化剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂等药品添加物。
药物组合物中,生理活性肽、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物质的配比是,相对于治疗或预防疾病有效的量的生理活性肽1重量份,氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E为0.1~1000000重量份(较好是0.5~100000重量份,更好是1~100000重量份),酸性物质为能中和前述聚合物中的碱性基的10%以上(较好是15%以上,更好是30%以上,特好是40%以上,最佳是50%以上)的量。或者上述三种成分的配比是,药物组合物中相对于治疗或预防疾病上有效的量的生理活性肽1重量份,氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E为0.1~1000000重量份(较好是0.5~100000重量份,更好是1~100000重量份),及对应于1重量份前述聚合物,酸性物质为0.005~50重量份(较好是0.01~30重量份,更好是0.03~10重量份)。
本发明的改善口服吸收用药物组合物可以应用于公知的各种制剂。具体的制剂有常规的制剂(片剂、胶囊剂、溶液剂、散剂、颗粒剂等)、缓释制剂(例如,参照国际公布小册子WO94/06414号)、结肠释放制剂(例如,参照国际公布小册子WO95/28963号)、时限释放型或脉冲释放型制剂(例如,参照WO01/78686A1号:PCT/JP01/03229(2001年4月16日申请)、U.S.S.N.09/834,410(2001年4月12日申请)、参照国际公布小册子WO93/05771号)、微粒制剂(例如,参照日本专利特表平10-511957号公报)、粘膜附着型制剂(例如,参照日本专利特开平5-132416号公报)等。较好是国际公布WO94/06414号所述的水凝胶形成缓释形制剂,国际公布WO95/28963号所述的结肠释放制剂(例如,将由本发明的改善口服吸收药物组合物造粒得到的造粒物和被肠内细菌分解产生有机酸的糖类(例如,半乳糖等)的混合物用可由有机酸溶解的高分子物质包覆后,再根据需要用羟丙基甲基纤维素等非离子性物质包覆,然后再用肠溶性物质包覆而成的制剂),或者前述WO01/78686A1号所述的时限释放型制剂。此外,采用聚环氧乙烷作为缓释基剂的情况下,也可以组合涉及掺入作为稳定剂的黄色三二氧化铁及/或红色三二氧化铁的稳定的口服用药物组合物的发明(WO01/10466A1号、U.S.S.N.09/629,405)来实施。对各个发明而言,成分及成分的配比量等可以根据各公报所述的发明实施。
本发明的分解抑制剂、降粘性剂、或者作为改善口服吸收用药物组合物的投入量,按照并用的生理活性肽的投入量等作适当选择、确定。通常为成人1日对应于1kg体重,约0.001~100mg。可以按照生理活性肽的用途等1日1次或分2~4次等多次给药。
此外,本发明的分解抑制剂、降粘性剂或者作为改善口服吸收用药物组合物的给药量,要根据其用法、患者的年龄、性别及其它条件、疾患的程度等作适当地选择,通常有效成分中的生理活性肽应该达到能够发挥其本来作用的有效剂量。该量按照所用的生理活性肽的种类来决定合适的量,没有特别的限制,一般成人1日对应于1kg体重,约0.001~100mg。该制剂可以1日1次或分2~4次多次给药。
上述药物制剂,例如按照常规方法将生理活性肽制剂化,将它使用前述生理活性肽按照常规方法包覆,制成包衣片形态,还可以制成固体分散物形态。该固体分散物形态的调制可通过按照常规方法进行,例如将生理活性肽和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E溶解或悬浮于适当的溶剂后除去溶剂。
此外,本发明的分解抑制剂、降粘性剂、改善口服吸收用药物组合物,将它和生理活性肽一起配制成另外的制剂时,最好和生理活性肽同时投入。
附图的简单说明
图1为本发明医药组合物的一种实施方式的模拟图。图(1-1)为表示在含有药物(图中A)的药芯上,包覆氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E(图B中)及酸性物质(图C中)均匀混合而成的层的剂型(例如,颗粒剂、散剂、填充了颗粒剂或散剂的胶囊剂、溶液剂、悬浮剂、乳剂、和填充了溶液剂、悬浮剂、乳剂等的胶囊剂等)的模拟图。图(1-2a)及图(1-2b)是作为本发明的一种实施方式的药物组合物的模拟图。该图意味着即使如图(1-2a)所示在微观上看,药物(图中A)、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E(图B中)及酸性物质(图C中)各成分并不是均匀分散地存在的组合物,但在宏观上如图(1-2b)所示,各成分作为整体而言是均匀分散地存在的本发明的一种实施方式的组合物。该状态的剂型例如有散剂、颗粒剂、填充了散剂或颗粒剂或造粒物及混合物的胶囊剂、和将它们压缩成型的片剂及填充了溶液剂、悬浮剂、乳剂等的胶囊剂等。
图2为以10∶1的比例将1650g的EudragitTME100(商品名、Rhm GmbH公司)和吐温80溶解在12000g的1mol/l盐酸水溶液·乙醇混合液(5∶12)中,将其喷雾干燥后的白色粉末(参照参考例1、[E-SD])与胰蛋白酶混合,用圆二色性分散计测定混合前后的胰蛋白酶结构变化的胰蛋白酶的二次结构光谱图。
图3为将胰蛋白酶和E-SD混合,使用采用了超离心法的分子间相互作用分析系统测定混合前后的胰蛋白酶的结构变化的胰蛋白酶分子量分布的变化图。S′为沉降系数,以峰值为基础算出分子量。
实施发明的最佳方式
参照以下所示的试验例、实验例及实施例进行说明,但本发明并不受这些
实施例的限制。
本发明所用的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E使用按以下方法配制而成的共聚物,但本发明的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E并不限于这些参考例。
[参考例1]
以10∶1的比例将1650g的EudragitTME100(Rhm GmbH公司)和吐温80溶解在12000g的1mol/l盐酸水溶液·乙醇混合液(5∶12)中,制成喷雾液。用L-8型喷雾干燥机(大川原制作所制)在喷雾速度30g/min、吸气温度85℃、排气温度62-66℃的条件下,将喷雾液进行喷雾干燥,在40℃干燥24小时后,得到了白色粉末(以下E-SD。如无特别说明,在以下的实施例、试验例、比较例等中使用)。
[参考例2]
在9000g乙醇及3000g的1mol/l盐酸的混合液中溶解1500g的EudragitTME100及150g吐温80,制成喷雾液。用L-8型喷雾干燥机(大川原制作所制)在喷雾速度30g/min、吸气温度85℃、排气温度62-66℃的条件下,将喷雾液进行喷雾干燥,在40℃干燥24小时后,得到了白色粉末。将1g本品加入到15ml精制水中,结果完全溶解。而且本品在保存时没有出现凝集,很稳定。
[参考例3]
在50g精制水中添加2.9g作为EudragitTME的超细粉末的EudragitTMEPO,制成试验液。在该试验液中添加650mg柠檬酸,结果试验液中的EudragitTME完全溶解。对在该液中溶解了0.25g吐温80而成的溶液,使用FD-81型冷冻干燥机(东京理化机械制)进行冷冻干燥,得到了白色的冷冻干燥物。将1g本品加入到15ml精制水中,结果完全溶解。
[参考例4]
在50g精制水中添加2.9g EudragitTMEPO,制成试验液。在该试验液中添加650mg酒石酸,结果试验液中的EudragitTME完全溶解。对在该液中溶解了0.29g吐温80而成的溶液,和参考例3一样进行冷冻干燥,得到了白色的冷冻干燥物。将1g本品加入到15ml精制水中,结果完全溶解。
[参考例5]
在50g精制水中添加3.3g EudragitTMEPO,制成试验液。在该试验液中添加650mg的D,L-苹果酸,结果试验液中的EudragitTME完全溶解。对在该液中溶解了0.33g吐温80而成的溶液,和参考例3一样进行冷冻干燥,得到了白色的冷冻干燥物。将1g本品加入到15ml精制水中,结果完全溶解。
[试验例1]
<在消化管粘液层的扩散/透过性改善作用>
在5ml磷酸缓冲液中溶解来源于猪胃的粘蛋白粉末500mg,制成10%粘蛋白溶液(A液)。在5ml磷酸缓冲液中溶解E-SD 400mg,制成8%E-SD溶液(B液)。在5ml磷酸缓冲液中溶解聚羧乙烯(Acros公司制)25mg,制成0.5%聚羧乙烯溶液(C液)。将A液和B液或C液混合,使其快速振动。用粘度测定计测定混合后0小时及3小时的溶液的粘度。
(结果及观察)得到的结果见表1。
表1
0h(初始粘度的%) | 3h(初始粘度的%) | |
E-SD(B液) | 100 | 79.3 |
聚羧乙烯溶液(C液) | 100 | 138.9 |
将E-SD溶液和粘蛋白溶液混合时,来源于粘蛋白的粘度明显下降。而原来一直据称有促进吸收效果的聚羧乙烯中不但没有观察到来源于粘蛋白的粘度下降,反而显示出增加的趋势。因此,这意味着氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E作用于消化管内的粘蛋白层,使消化管粘液层的粘性降低,从而使生理活性肽在粘液层的扩散性增大。
<实验例1胰岛素的消化管吸收的实验>
将Wistar雄性大白鼠(10周龄)在戊巴比妥(商品名Somnopentyl、Schering-Plough公司制)麻醉下剖腹,用线缚住结肠部及肛门部,制成大肠圈。
[实施例1]
将6mg牛胰岛素及400g的E-SD溶解于16ml生理盐水中(E-SD 2%溶液),配制出本发明的溶液。将该溶液投入大肠、小肠圈内,其给药量按胰岛素计相当于100μg/kg的量。给药后,在0、0.5、1、1.5、2及3小时从颈静脉采集0.25ml的血液,测定血浆中的葡萄糖浓度。以给药前的血浆中的葡萄糖浓度为100,计算出到给药后3小时为止的血浆中的葡萄糖的下降量(D、初始浓度的%*h)。D通过从仅投入生理盐水时的AUC减去给药后3小时为止的血浆中的葡萄糖浓度-时间曲线下面积AUC(初始浓度的%*h)算出。
另外,作为比较将6mg牛胰岛素溶解于20ml生理盐水而成的溶液投入大肠圈内,其给药量按胰岛素计相当于600μg/kg的量,或者作为对照,投入2ml生理盐水,和上述同样测定血浆中的葡萄糖浓度(葡萄糖CII Test Wako、和光纯药工业)。
(结果及观察)得到的结果见表2。
表2
AUC(初始浓度的%*h) | D(初始浓度的%*h) | |
对照(生理盐水) | 381.84±56.3 | |
比较(未投入E-SD) | 368.84±63.19 | 13.00 |
实施例1 | 301.82±47.81 | 80.02 |
只投入胰岛素时没有发现血糖值有明显的降低,而在同时投入胰岛素和E-SD时确认了血糖值的降低。因此,这意味着通过将氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E和胰岛素同时投入,能够改善胰岛素的口服吸收。
<实验例2加压素的消化管吸收的实验>
将Wistar雄性大白鼠(10周龄)在戊巴比妥(商品名Somnopentyl、Schering-Plough公司制)麻醉下剖腹,用线缚住特赖茨氏韧带部及回盲肠接合部,制成小肠圈。再用线缚住结肠部及肛门部,制成大肠圈。
[实施例2]
将0.2mg的Arg8-加压素及400mg的E-SD溶解于20ml生理盐水中,配制出本发明的溶液。将该溶液投入大肠、小肠圈内,其给药量按Arg8-加压素计相当于100μg/kg的量。给药后,在0.5、1、1.5、及2小时从颈静脉采集0.4ml的血液,测定血浆中Arg8-加压素浓度。
另外,作为比较将0.2mg的Arg8-加压素溶解于20ml生理盐水而成的溶液投入大肠、小肠圈内,其给药量按Arg8-加压素计相当于100μg/kg的量,和上述同样测定血浆中的Arg8-加压素浓度。
(结果及观察)得到的结果见表3。
表3
AUC(初始浓度的%*h) | ||
比较 | 投入小肠 | 1.949±0.76 |
投入大肠 | 1.563±0.71 | |
实施例2 | 投入小肠 | 3.325±0.83 |
投入大肠 | 7.652±4.53 |
与只投入加压素的情况相比,同时投入加压素和E-SD时可确认AUC有实际意义的上升。此外,投入大肠时AUC的上升显著。因此,这意味着E-SD能改善加压素的口服吸收。
<实验例3降钙素的消化管吸收改善的实验>
对SD系雄性大白鼠(5周龄)在戊巴比妥(商品名Somnopentyl、Schering-Plough公司制)麻醉下剖腹,用线缚住特赖茨氏韧带部及回盲肠接合部,制成小肠圈。再用线缚住结肠部及肛门部,制成大肠圈。
[实施例3]
将1.5μg鲑鱼降钙素(sCT)及400mg或200mg的E-SD溶解于20ml的1%明胶水溶液中,配制出本发明的溶液。将该溶液投入大肠、小肠圈内,其给药量按sCT计相当于0.6μg/kg的量。给药后,在0、1、2、3及4小时从颈静脉采集0.4ml的血液,测定血浆中的钙浓度。
另外,作为比较将1.5μg的sCT溶解于20ml的1%明胶水溶液而成的溶液投入大肠、小肠圈内,其给药量按sCT计相当于0.6μg/kg的量,或仅投入1%明胶水溶液,和上述同样测定血浆中钙浓度。此外,用100mg的聚羧乙烯-钠盐代替E-SD,进行和上述同样的试验。
(结果及观察)得到的结果见表4。
表4
AUC(初始浓度的%*h) | D(初始浓度的%*h) | ||
1%明胶 | 404.52±7.91 | ||
对照 | 投入小肠 | 421.43±13.54 | -16.91 |
投入大肠 | 416.17±3.20 | -11.65 | |
实施例3 | 投入小肠 | 363.44±19.42 | 41.08 |
投入大肠 | 362.63±29.73 | 41.89 | |
聚羧乙烯 | 393.41±13.36 | 11.11 |
在仅投入sCT时,没有发现血浆中的钙浓度明显降低,而在同时投入sCT和E-SD时发现大肠中的血浆中的钙浓度下降1%以上,小肠中的血浆中的钙浓度下降2%以上。但是,用来作为比较投入的聚羧乙烯效果小。
<实验例4消化酶分解抑制作用>
[对照例]
在0.3ml胰蛋白酶的磷酸缓冲液(PBS)溶液(0.048mg/ml)和1.5ml的PBS的混合溶液中,添加作为胰蛋白酶的特异基质的N-α-苯甲酰精氨酸乙酯的PBS溶液(1mg/ml)0.3ml,采用UV测定(256nm)对添加后20分钟之内的试验液中的基质量进行定量。假定酶分解反应为一次反应,通过算出时间-残留基质量直线的倾角,算出基质分解速度常数K(%/分钟)。
[实施例4]
在0.3ml胰蛋白酶的PBS溶液(0.048mg/ml)和1.5ml的E-SD水溶液的混合溶液中,添加作为胰蛋白酶的特异基质的N-α-苯甲酰精氨酸乙酯的PBS溶液(1mg/ml)0.3ml,和上述同样测定添加后的试验液内的基质量,算出K值。配制3种E-SD水溶液,使试验液内的E-SD浓度分别达到5,10,20mg/ml。
(结果及观察)得到的结果见表5。
表5
E-SD(mg/ml) | K(%/分钟) | |
对照 | 0 | 15.32 |
实施例4 | 51020 | 12.5410.417.92 |
K值随着E-SD的添加量的增加而降低,在添加20mg/ml的E-SD时,降低至不添加时的大约一半。该结果表明,通过添加E-SD使胰蛋白酶的酶活性降低。由此表明加成了酸的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E作为生理活性肽·蛋白的消化酶分解抑制剂是有效的。
[试验例2]
<消化管酶的高级次构造的变化的确认>
对于胰蛋白酶的磷酸缓冲溶液(0.6mg/ml)的二次结构的状态,在190-250nm的波长范围用圆二色性分散计(JASCO公司制)测定CD光谱。再将胰蛋白酶的磷酸缓冲溶液(0.6mg/mL)和E-SD的磷酸缓冲溶液(10mg/mL)等量混合,静置30分钟后,用圆二色性分散计同样测定CD光谱,进行胰蛋白酶的结构变化的试验。
(结果及考察)得到的结果见图2。
根据由圆二色性分散计测得的胰蛋白酶的二次结构的光谱无法确认在和E-SD混合前后有明显的变化。因此,这意味着E-SD的胰蛋白酶活性阻碍作用可能并不是由使酶本身的结构发生变化所带来的。
[试验例3]
<消化管酶和E-SD的相互作用的确认>
使用采用了超离心法的分子间相互作用分析系统(XL-A,Beckman Coulter公司制),每隔15分钟测定胰蛋白酶的磷酸缓冲溶液(1mg/mL)或胰蛋白酶溶液(0.095mg/mL)和E-SD溶液(2.5mg/mL)的1∶1混合液在280nm下的吸光率分布的时间变化。以转数45000rpm进行。采用时间-微分(Time-derivative)分析结果,计算出表观的沉降系数s和其分布g(s)。
(结果及考察)得到的结果见图3。
该测定结果表明,不仅是胰蛋白酶的分子量(约23000)还有分子量约590000的复合体存在于混合溶液中。从该分子量的大小表明胰蛋白酶和E-SD以某种集合状态存在。从试验例2、3的结果表明,E-SD和胰蛋白酶进行了不伴有胰蛋白酶结构变化的相互作用,可能是该相互作用阻碍了胰蛋白酶的蛋白分解作用。
<实验例5消化酶分解抑制作用2>
[对照例]
在0.1ml弹性蛋白酶的磷酸缓冲液(PBS)溶液(0.021mg/ml)和1.4ml的PBS的混合溶液中添加作为弹性蛋白酶的特异基质的琥珀酰-(L-丙氨酰)3-4-N-硝基酰苯胺(succinyl-(L-alanyl)3-4-nitroanilide)的PBS溶液(0.2mg/ml)0.6ml,采用UV测定(405nm)对添加后20分钟为止的试验液内的基质量进行定量。假定酶分解反应为一次反应,通过算出时间-残留基质量直线的倾角,算出基质分解速度常数K(%/分钟)。
[实施例5]
在0.1ml弹性蛋白酶的PBS溶液(0.021mg/ml)和1.4ml的E-SD水溶液的混合溶液中添加琥珀酰-(L-丙氨酰)3-4-N-硝基酰苯胺(succinyl-(L-alanyl)3-4-nitroanilide)的PBS溶液(0.2mg/ml)0.6ml,和上述同样测定添加后的试验液内的基质量,算出K值。配制3种E-SD水溶液,使试验液内的E-SD浓度分别达到5,10,20mg/ml。
(结果及观察)得到的结果见表6
表6
E-SD(mg/ml) | K(%/分钟) | |
对照 | 0 | 20.68 |
实施例5 | 51020 | 16.5012.409.28 |
K值随着E-SD的添加量的增加而降低,在添加20mg/ml的E-SD时降低至不添加时的大约一半。该结果表明,通过添加E-SD使弹性蛋白酶的酶活性降低。因此,表明加成了酸的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E作为生理活性肽、蛋白的消化酶分解抑制剂是有效的。
<实验例6胰岛素的口服吸收改善>
[对照例]
将500U(17.8mg)胰岛素封入硬明胶胶囊(#0、CAPSUGEL制)。在空腹条件下,将该胶囊和30ml水一起给小猎犬(15-24月龄)口服。口服之前及口服后8小时为止的这段时间内每过一段时间从前肢静脉采集约2mL的血液,用葡萄糖测定用仪器(葡萄糖CII Test Wako、和光纯药工业)测定血浆中的葡萄糖浓度(mg/dl)。以给药前血浆中的葡萄糖浓度为100,计算出给药8小时为止的这段时间内的血浆中葡萄糖浓度的降低量(D,初始浓度的%*h)及给药后的最小葡萄糖浓度(Cmin、初始浓度的%)。D通过从不投入胰岛素时的AUC=100(初始浓度的%)*8(h)=800(初始浓度的%*h)减去给药8小时为止的这段时间内的血浆中葡萄糖浓度-时间曲线下面积AUC(初始浓度的%*h)算出。
[实施例6]
将500U(17.8mg)胰岛素、125mg的E-SD、50mg的DL-苹果酸及207.2mg聚乙二醇6000(以下PEG6000)混合,用油压机以压片压力40kg/cm2成型,配制出本发明的片剂。在和上述同样的条件下给小猎犬经口服下该片剂,采集血液,测定血浆中的葡萄糖浓度。用和对照例同样的方法从所获得的血浆中葡萄糖浓度的变化算出D及Cmin。
[实施例7]
将500U(17.8mg)胰岛素、125mg的E-SD、57.2mg的DL-苹果酸混合,用油压机以压片压力40kg/cm2成型,制得了药芯。将100mg聚环氧乙烷(商品名Polyox-WSR303、Union Carbide公司制:以下PEO)及200mg的PEG6000混合,配制PEO/PEG混合粉末,将其一半量添加到压片用臼内,然后将药芯放置在臼的中心部。接着再将另一半PEO/PEG混合粉末添加到臼内,用油压机以压片压力40kg/cm2成型,配制出具有外层的本发明的片剂。在和上述同样的条件下给小猎犬口服下该有核片剂,采集血液,测定血浆中的葡萄糖浓度。用和对照例5同样的方法从所获得的血浆中的葡萄糖浓度的变化算出D及Cmin。
(结果及观察)得到的结果见表7。
表7
D(初始浓度的%*h) | Cmin(初始浓度的%) | |
对照 | -2.1±9.8 | 94.0±4.7 |
实施例6 | 34.6±62.1 | 88.3±6.0 |
实施例7 | 53.3±31.0 | 79.4±9.0 |
(均值±SD,n=3)
在单独投入胰岛素时发现到给药后8小时为止的这段时间内血糖值几乎没有降低。而在实施例6及实施例7中都发现D值增大及Cmin值降低,确认了通过将E-SD和胰岛素一起口服,血糖值有下降的趋势。此外,根据实施例6及实施例7的结果可以确认,由于与在胃内崩解的片剂(实施例6)相比,在小肠或大肠溶出活性成分的片剂(实施例7)更能够抑制E-SD在胃内溶解、分散,因此具有血糖值大大降低的趋势。这些结果表明,使用加成了酸的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E能够改善口服胰岛素的疗效。
产业上利用的可能性
在本发明中作为有效成分使用的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E作为抑制生理活性肽被消化酶分解的分解抑制剂是非常有效的。此外,在本发明中作为有效成分使用的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E作为在消化管粘膜及/或分布于该粘膜上的粘液层,使分布在消化管粘膜上的粘液层粘性降低的降粘性剂是非常有效的。在本发明中作为有效成分使用的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E,由于具有使生理活性肽在消化管粘膜及/或分布于该粘膜上的粘液层的透过性提高的作用,因此作为生理活性肽的优良的改善口服吸收剂是非常有效的。本发明的药物组合物基于氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E抑制生理活性肽分解的作用,在消化管粘膜及/或分布于该粘膜上的粘液层使粘液层粘性降低的作用,使生理活性肽在粘液层的透过性提高的作用,能够使以往被认为难以口服吸收的生理活性肽发挥出优良的口服吸收性。而且,本发明的药物组合物能够适用于胰岛素、降钙素或加压素等数种生理活性肽,作为能够提供适用性高的制剂技术的物质是非常有效的。
Claims (31)
1、分解抑制剂,其特征在于,以氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E为有效成分,抑制消化酶引起的生理活性肽的分解。
2、如权利要求1所述的分解抑制剂,其特征还在于,在酸性物质共存下使用。
3、如权利要求1所述的分解抑制剂,其特征还在于,消化酶为胰蛋白酶或弹性蛋白酶。
4、如权利要求1所述的分解抑制剂,其特征还在于,氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的用量为对应于1重量份的生理活性肽在0.1重量份以上。
5、如权利要求2所述的分解抑制剂,其特征还在于,酸性物质为将1g该物质溶于50ml水时,该溶液的pH值在6以下的物质。
6、如权利要求2所述的分解抑制剂,其特征还在于,酸性物质的添加量为中和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的碱性基的10%以上的量。
7、降粘性剂,其特征在于,以氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E为有效成分,降低分布在消化管粘膜上的粘液层的粘性。
8、如权利要求7所述的降粘性剂,其特征还在于,在酸性物质共存下使用。
9、如权利要求7所述的降粘性剂,其特征还在于,氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的用量为对应于1重量份的生理活性肽在0.1重量份以上。
10、如权利要求8所述的降粘性剂,其特征还在于,酸性物质为将1g该物质溶于50ml水时,该溶液的pH值在6以下的物质。
11、如权利要求8所述的降粘性剂,其特征还在于,酸性物质的添加量为中和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的碱性基的10%以上的量。
12、抑制生理活性肽的分解的方法,其特征在于,通过投入氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E,阻止生理活性肽被消化酶分解而使生理活性肽的分解受到抑制。
13、如权利要求12所述的方法,其特征还在于,在酸性物质共存下使用。
14、如权利要求12所述的方法,其特征还在于,消化酶为胰蛋白酶或弹性蛋白酶。
15、如权利要求12所述的方法,其特征还在于,氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的用量为对应于1重量份的生理活性肽在0.1重量份以上。
16、如权利要求13所述的方法,其特征还在于,酸性物质为将1g该物质溶于50ml水时,该溶液的pH值在6以下的物质。
17、如权利要求13所述的方法,其特征还在于,酸性物质的添加量为中和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的碱性基的10%以上的量。
18、降低粘性的方法,其特征在于,投入氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E,使消化管粘膜及/或分布在该粘膜上的粘液层的粘性降低。
19、如权利要求18所述的方法,其特征还在于,在酸性物质共存下使用。
20、改善口服吸收用药物组合物,其特征在于,含有生理活性肽及氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E。
21、如权利要求20所述的药物组合物,其特征还在于,含有生理活性肽、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物质,这三种成分接近,并且至少前述聚合物及前述酸性物质被均匀混合。
22、如权利要求21所述的药物组合物,其特征还在于,生理活性肽、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物质被均匀混合。
23、如权利要求21或22所述的药物组合物,其特征还在于,氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的用量为对应于1重量份的生理活性肽在0.1重量份以上。
24、如权利要求21或22所述的药物组合物,其特征还在于,酸性物质为将1g该物质溶于50ml水时,该溶液的pH值在6以下的物质。
25、如权利要求21或22所述的药物组合物,其特征还在于,酸性物质的添加量为中和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的碱性基的10%以上的量。
26、如权利要求21或22所述的药物组合物,其特征还在于,将氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物质造粒而形成。
27、如权利要求21或22所述的药物组合物,其特征还在于,它是将氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物质溶解于制药学上允许的溶剂及/或被溶解后,喷雾干燥该溶液而获得的喷雾干燥物,或冷冻干燥该溶液而获得的冷冻干燥物。
28、如权利要求27所述的药物组合物,其特征还在于,氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物质处于溶解及/或悬浮于制药学上允许的溶剂的状态。
29、如权利要求21或22所述的药物组合物,其特征还在于,制剂的形态为选自颗粒剂、片剂、胶囊剂及溶液剂的1种或2种以上。
30、如权利要求21或22所述的药物组合物,其特征还在于,生理活性肽为被消化管酶分解的生理活性肽及/或难吸收性生理活性肽。
31、如权利要求30所述的药物组合物,其特征还在于,生理活性肽为降钙素、胰岛素或加压素。
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