CN101050216B - 一种抗乙肝药物恩替卡韦的合成方法 - Google Patents
一种抗乙肝药物恩替卡韦的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种抗乙肝药物恩替卡韦的合成方法。该合成方法包括在第一步以二甲苯甲基氯硅烷作为保护基，在第四步以环己基甲醇作为酯化试剂等。本发明所提供的工艺成本低廉，所得药物纯度较高，有适合工业化大生产、收率高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗乙肝药物的合成方法，具体而言，本发明涉及一种制备抗乙肝药物恩替卡韦的方法。
背景技术
恩替卡韦(Entecavir)为环戊基鸟嘌呤核苷类似物，是一种选择性抗HBV的口服核苷类药物。国外有对于合成方面的专利主要有：WO9809964和WO2004052310。WO980996所报道的线路，基本上每一步反应中间体的提纯都需要用到柱层析，得到的最终产品提纯也非常困难，收率很低，故一般都不使用。百时美-施贵宝公司的合成路线(即WO2004052310)，采用环戊二烯钠作为原料，通过一系列的反应，得到最终产品，合成路线见下图：
此线路相对于WO9809964来说已经有很大进步，路线较短，中间产物也比较容易提纯，但是，其缺点在于采用二甲基苯基氯硅烷做为保护基，在零下78℃下进行反应。由于二甲基苯基氯硅烷没有国产化，进口试剂价格非常昂贵(2万多元人民币1公斤)，导致生产成本的大幅度提高；另外，采用此方法合成得到的最终产物纯度也较低。
发明内容
本发明克服了现有技术中制备恩替卡韦成本高、纯度低的缺陷，提供了一种能大幅度降低成本，并能提高恩替卡韦纯度的制备方法。
本发明的目的是克服现有技术中制备恩替卡韦成本高、纯度低的缺陷，提供一种能大幅度降低成本，并能提高恩替卡韦纯度的制备方法。
本发明的目的通过以下措施来实现：
我们经过大量的实验发现，用目前市场上比较容易购得的二苯基甲基氯硅烷(1万多元人民币1吨)作为保护基，并且用环己基甲醇作为酯化试剂，经过一系列反应得到最终产物。最终产物经过简单重结晶后，就能得到纯度很高的产品。
具体合成线路见下图：
采用此方法的优点非常明显，一是该方法所用到的原料都比较容易在国内市场购得，并且价格低廉，可大大节约生产方的成本。另外得到的产品纯度也较高。
上述反应中各具体过程分别为：
1、(1α，4α，5α)-7，7-二氯-4-(二苯基甲基硅)-并环(3，2，0)-庚环-2-环-6-酮的制备
反应方程式
其中，用二苯基甲基氯硅烷(Ph2CH3SiCl)作为保护基。
2、反-5-(二苯基甲基硅)-2-(羟甲基)-2-环戊烯-1-羧酸的制备
反应方程式
3、(1R，5S)-5-(二苯基甲基硅)-2-(羟甲基)-2-环戊烯-1-羧酸，(1R，2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯)-1，3-丙二醇(1:1)盐的制备
反应方程式
4、(1R，5S)-5-(二苯基甲基硅)-2-(羟甲基)-2-环戊烯-1-羧酸环己基甲酯
反应方程式
其中，用环己甲醇作为酯化试剂。
5、[1R-(1α，2α，3β，5α)]-3-(二苯基甲基硅)-6-环氧[3，1，0]环己烷-1，2-二甲醇
反应方程式
6、[1S-(1α，2β，3α，4β)]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-4-(二苯基甲基硅)-2-羟基-2，3-环戊烷二甲醇
反应方程式
(Bn＝苄基)
7、[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-9-[4-(二苯基甲基硅)-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-1，9-二羟基-6H-嘌呤-6-酮
反应方程式
8、[1s-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮一水合物
反应方程式
具体实施方式：
实施例1：
制备恩替卡韦
上述反应中各具体过程分别为：
1、(1α，4α，5α)-7，7-二氯-4-(二苯基甲基硅)-并环(3，2，0)-庚环-2-环-6-酮的制备
a)反应方程式
b)详细操作过程
将100g双环戊二烯加入到250ml的四口烧瓶中，N2保护下将温度加热到180～190℃，然后慢慢收集40～42℃的馏分，得到环戊二烯单体65g。
在一装有机械搅拌的500ml的四口瓶中，加入300ml的四氢呋喃和20g的金属钠，在N2保护下滴加65g的环戊二烯单体，然后在室温下搅拌反应10小时。反应结束后，过滤掉未反应的固体，直接用于下一步反应。
在另一装有机械搅拌的2L四口瓶中，带500ml恒压滴液漏斗，氩气保护下加入210g的二苯基甲基氯硅烷(0.9mol)和320ml无水四氢呋喃。将反应液冷却到-78℃，搅拌下滴加上步制备的环戊二烯钠的四氢呋喃溶液441ml，滴加时间控制在小时以上。搅拌反应2小时左右后慢慢将反应温度升到0℃，升温过程保持2小时以上。此时，反应基本完全。向反应液中加入冰水150ml，然后慢慢升温到15℃。向反应液中加入100ml的正己烷搅拌几分钟后将反应液转移到一分液漏斗中。分离出有机层，水层用200ml的正己烷萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，除去干燥剂，减压浓缩，得到一深棕色油状物182g，即为粗品，粗品可不用提纯直接用于下步反应。(收率约97％)
在另一装有机械搅拌的2L四口瓶中，带500ml恒压滴液漏斗，温度计。在氩气保护下，加入上步产物176.5g和600ml正己烷，冷却到-10℃，然后在5分钟左右将二甲基乙酰氯加入到反应瓶中，搅拌。将251ml的三乙胺和400ml的正己烷混合均匀，滴加到反应液中，滴加过程保持在1小时以上。得到的反应液在0～4℃反应3小时然后在室温反应10小时，反应基本完全。反应液中加入400ml的水，室温下搅拌30分钟，然后将反应液转移到分液漏斗中分离出有机层，水层用300ml的正己烷萃取，合并有机层后水250ml，5％的碳酸氢钠250ml的500ml的水分别洗涤。有机层减压浓缩，得到一深色油状物，在高真空下减压干燥，得到311g第一步产品。
2、反-5-(二苯基甲基硅)-2-(羟甲基)-2-环戊烯-1-羧酸的制备
(1)反应方程式
(2)详细操作过程
在一装有机械搅拌的3L四口瓶中，带温度计。在氩气保护下，加入第一步产物310g(0.98mol)，叔丁醇500g，水1000ml和三乙胺500g。将反应液升温到回流反应3小时，然后将反应液冷却到10℃，慢慢加入430g碳酸钾(30分钟左右)，30分钟后加入硼氢化钠19.6g。1小时后移走冰浴让反应液自然升温，小心地加入1100ml的水，当pH＝3.0左右的时候加入1100ml的乙酸乙酯萃取。有机层减压浓缩，得到一深色油状物，高真空下减压干燥，得到270.4g的第二步产品。
3、(1R，5S)-5-(二苯基甲基硅)-2-(羟甲基)-2-环戊烯-1-羧酸，(1R，2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯)-1，3-丙二醇(1:1)盐的制备
(1)反应方程式
(2)详细操作过程
在一装有机械搅拌的3L四口瓶中，带500ml恒压滴液漏斗，温度计。在氩气保护下，加入第二步产物270g，无水乙醇1300g和D(-)-苏-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇146g(0.7mol)，加热到50℃，然后降温到40℃保温反应5小时。析出的晶体用布氏漏斗抽滤，无水乙醇冲洗，滤饼干燥后得到137g第三步产品(收率约28％，以环戊二烯钠计算)，含量98％。
4、(1R，5S)-5-(二苯基甲基硅)-2-(羟甲基)-2-环戊烯-1-羧酸环己基甲酯
(1)反应方程式
(2)详细操作过程
在一装有机械搅拌的2L四口瓶中，带恒压滴液漏斗和温度计，加入第三步产品137g(0.8mol)，环己基甲醇450ml。将反应液冷却到0℃，搅拌下慢慢滴加浓硫酸43g。滴毕，将反应液在室温下反应12小时，基本反应完全。反应完毕后，加入乙酸乙酯200ml和水350ml，然后转移到分液漏斗中分出有机层，水层用200ml乙酸乙酯萃取，合并有机层，用175ml饱和碳酸氢钠、175ml水、175ml食盐水分别洗涤，减压浓缩有机层得到78.5g棕色油状物，即为第4步产物。
5、[1R-(1α，2α，3β，5α)]-3-(二苯基甲基硅)-6-环氧[3，1，0]环己烷-1，2-二甲醇
(1)反应方程式
(2)详细操作过程
在一装有机械搅拌的2L四口瓶中，带恒压滴液漏斗和温度计，在氩气保护下加入78.5g活性分子筛和350ml二氯甲烷，冷却到-30℃，搅拌下在20分钟左右将6.2g(0.028mol)的D-(-)-酒石酸二异丙酯加入到反应液中，然后将四异丙氧基钛6.3ml(0.022mol)加入到反应液中，在-30℃反应20分钟。
将第4步产物78.5g溶解于175ml的二氯甲烷中，通过滴液漏斗向反应液中滴加，反应液在-30℃搅拌20分钟。将过氧化叔丁醇106ml(5M/癸烷，0.55mol)滴加到反应液中，保持滴加温度在-20℃～-30℃之间。滴加完毕后，在-20℃～-30℃间反应2小时，反应完毕后，过量的过氧化物用260ml的30％的亚硫酸氢钠溶液中和，中和完毕后，反应液搅拌30分钟后用砂芯漏斗过滤，滤液分层，有机层用350ml的饱和碳酸氢钠溶液、175ml的水洗涤。减压浓缩有机层，得到96g油状物。
在一装有机械搅拌的1L四口瓶中，带温度计，在氩气保护下加入上面所得的96g油状物、275ml的水。反应液用冰浴冷却到0℃，加入23.5g硼氢化钠。加毕，除去冰浴反应16小时。反应完毕后，过量的硼氢化物用1000ml的饱和氯化铵溶液洗涤。除完硼氢化物，反应液用400ml的乙酸乙酯萃取，有机层用175ml的水、175ml的食盐水分别洗涤。合并有机层，减压浓缩，得到黄色的油状物88g，即为第5步产物。
6、[1S-(1α，2β，3α，4β)]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-4-(二苯基甲基硅)-2-羟基-2，3-环戊烷二甲醇
(1)反应方程式
(Bn＝苄基)
(2)详细操作过程
在一装有机械搅拌的的1L四口瓶中，加入330g的苯甲醇和26g的NaOH，略微加热让NaOH溶解，冷却到室温，然后滴加2-氨基-6-氯鸟嘌呤53g，在80～90℃反应5小时。反应结束后，加入1000ml的叔丁基甲醚，用500ml的1％的NaOH溶液萃取2次。合并水层，用甲苯洗涤，用浓盐酸调节水层pH＝7，有晶体析出，抽滤，干燥后得到2-氨基-6-苯氧基鸟嘌呤67g。
在一装有机械搅拌的1L四口瓶中，带温度计，加入2-氨基-6-苯氧基鸟嘌呤66.6g，—水合氢氧化锂11.6g，第5步产物88g和DMF275ml。将反应液加热到80℃搅拌20小时。反应完毕后将反应液冷却到室温，加入1000ml的乙酸乙酯萃取。有机层用500ml饱和食盐水洗涤，然后再用350ml饱和柠檬酸水溶液洗涤，最后再用350ml饱和食盐水洗涤，有机层减压浓缩后得到115g棕色油状物。将此油状物用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂结晶，得到78g固体状物质，即为第6步产物。
7、[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-9-[4-(二苯基甲基硅)-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-1，9-二羟基-6H-嘌呤-6-酮
(1)反应方程式
(2)详细操作过程
在一装有机械搅拌的2L干燥的三口瓶中，带温度计和滴液漏斗，在氩气保护下，加入第6步产物77.5g，对甲苯磺酸吡啶盐1.875g和二氯甲烷371ml，搅拌并冷却到0℃。在15分钟左右慢慢地向反应液中滴加原甲酸三乙酯122ml。反应液升到室温反应1小时，当反应完全后，将得到棕色的反应液滴加到775ml的饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌，加入1000ml的乙酸乙酯萃取。有机层浓缩后得到一胶状物质，用二氧戊环溶解后转入一3L的三口瓶中，然后加入279ml的乙酸酐，加热到120℃反应30个小时。反应完全后将反应液冷却到65℃，加入745ml的甲醇，在65℃反应40分钟。然后向反应液中加入5～10ml的水，再将反应温度下降到45℃左右，加入220ml的浓盐酸，继续将温度上升到65℃反应4小时。反应完后，将反应液冷却到20℃，用1500ml正己烷萃取，有机层减压浓缩。将水层转移到一3L的三口瓶中，加热到55℃，在此温度下，用10N的氢氧化钠(413ml)调节溶液的pH到12.8。然后将反应温度上升到75℃保温搅拌4小时。保温结束后，冷却到20℃，用30ml的浓盐酸慢慢调节pH＝7，调节pH过程控制在4小时左右。抽滤，用200ml30％的冰甲醇冲洗滤饼，然后再用800ml的水分别洗涤，得到一浅棕色的固体，干燥后共38g。(第7步产物)
8、[1s-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮—水合物
(1)反应方程式
(2)详细操作过程
在一装有机械搅拌的2L干燥的三口瓶中，带温度计和滴液漏斗，在氩气保护下，加入第7步产物38g，乙酸40g和乙酸-三氟化硼络合物42ml。将反应液加热到95℃，搅拌反应4小时然后冷却到室温。向反应液中加入200ml的甲醇然后用10N的氢氧化钾240ml调节pH到9.5，然后加入碳酸氢钾20g和30％的双氧水44g。将反应液升温到70℃搅拌反应10小时。反应结束后将反应液冷却到5～10℃，加入17.5g亚硫酸氢钠搅拌半小时，然后将反应液减压浓缩掉大部分的甲醇，得到一黄色的半固体状物质，然后将此物质冷却到-5℃，用60ml的浓盐酸调节pH到0.15，加入500ml的乙酸乙酯萃取后水层用10N的氢氧化钾调节pH到11。反应液搅拌1小时后用盐酸调节pH到7。反应液在室温下搅拌反应1小时然后冷却到5℃反应3小时。抽滤，得到的固体在高真空下减压干燥16小时。固体在90℃的水中再溶解，然后冷却到60～65℃结晶，继续冷却到室温结晶5小时。抽滤，得到的白色晶体在50℃真空干燥16小时，得到最终产品—恩替卡韦14.1g。(m.p.＝234~236℃，[α]D 22＝+34°)
Claims (3)
1.一种制备恩替卡韦的方法，具体为以下路线：
其中上述图中1为(1α，4α，5α)-7，7-二氯-4-(二苯基甲基硅烷基)双环并[3.2.0]庚-2-烯-6-酮，反应方程式：
其中上述图中2为反-5-(二苯基甲基硅)-2-(羟甲基)-2-环戊烯-1-羧酸，反应方程式：
其中上述图中3为(1R，5S)-5-(二苯基甲基硅)-2-(羟甲基)-2-环戊烯-1-羧酸，(1R，2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯)-1，3-丙二醇(1∶1)盐，反应方程式：
其中上述图中4为(1R，5S)-5-(二苯基甲基硅)-2-(羟甲基)-2-环戊烯-1-羧酸环己基甲酯，反应方程式：
其中上述图中5为[1R-(1α，2α，3β，5α)]-3-(二苯基甲基硅)-6-环氧[3，1，0]环己烷-1，2-二甲醇，反应方程式：
其中上述图中6为[1S-(1α，2β，3α，4β)]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-4-(二苯基甲基硅)-2-羟基-2，3-环戊烷二甲醇，反应方程式：
Bn＝苄基
其中上述图中7为[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-9-[4-(二苯基甲基硅)-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，反应方程式：
其中上述图中8为[1s-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮一水合物，反应方程式：
2.如权利要求1所述的恩替卡韦制备方法，其中制备图中1时的保护基：二苯基甲基硅烷基。
3.如权利要求1所述的恩替卡韦制备方法，其中制备图中4时的酯化试剂为环己甲醇。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: JIANGXI QINGFENG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: HANGZHOU RONGLI MEDICINE SCIENCE +. TECHNOLOGY CO., LTD. Effective date: 20101214 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 310012 1/F, BUILDING 2, HUAXING INDUSTRIAL VILLAGE, NO.18, TANGMIAO ROAD, HANGZHOU CITY, ZHEJIANG PROVINCE TO: 341000 NO.8, ZHANDONG AVENUE, INDUSTRIAL PARK, SHAHE, ZHANGGONG DISTRICT, GANZHOU CITY, JIANGXI PROVINCE |
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| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20101214 Address after: 341000 Jiangxi province Zhanggong District of Ganzhou City, Shahe Industrial Park Station East Road No. 8 Applicant after: JIANGXI QINGFENG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 310012, building 1, building 2, Huaxing Industrial Village, No. 18 Tang Miao Road, Zhejiang, Hangzhou Applicant before: Hangzhou Rongli Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. |
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Effective date of registration: 20230908 Address after: No. 188, Qingfeng Avenue, Zhanggong District, Ganzhou City, Jiangxi Province, 341000 Patentee after: Jiangxi Kerui Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 341000 East Avenue, Shahe Industrial Park Station, Zhanggong District, Ganzhou City, Jiangxi Province Patentee before: JIANGXI QINGFENG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right |