CN101028374B - 治疗肝病的中药制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗肝病的中药制剂及其制备方法和用途，该中药制剂由三姐妹、叶下珠、绞股蓝、黄芪、白术、田七、黄根中药原料制成，可以制成口服固体制剂或口服液体制剂，具有扶正祛邪，解毒利湿化瘀，益气健脾护肝功效，用于治疗病毒性肝炎、化学性肝损伤，脂肪肝，肝硬化。临床试验治疗肝病的效果好、安全可靠、无毒副作用。

Description

治疗肝病的中药制剂及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种中药制剂，特别是治疗肝病的中药制剂及其制备方法和用途。

背景技术：

目前世界各地各种类型的肝病发病率较高，尤其在发展中国家发病率更高。如埃及已成为一个全国性的问题，每年约有50万人患病毒性肝炎。人类患有肝病后会出现消化能力差，免疫功能下降或紊乱，或并发免疫系统疾病，严重危害人类的健康。据统计，我国仅乙肝患者及其病毒携带者约占我国全部人口的9.09％。其次是脂肪肝(酒精性和非酒精性)。这是由于一些人长期大量饮酒或者肥胖引起的疾病。这类疾病在大中城市的发病率已达人口总数的8％-10％，以上海、北京尤甚；患者主要为中青年人。随着人民生活的改善，脂肪肝患者还有向低龄化发展的趋势，目前肥胖儿童发生脂肪肝已相当常见。预计在未来5-10年内，脂肪肝有可能代替病毒性肝炎，成为我国最常见的肝脏疾病。其他发病率较高的肝脏疾病还有自身免疫性肝病、代谢性和先天性肝脏疾病以及寄生虫性肝病等。此外，药物、毒物引起的肝病在我国也很普遍，且日益增多。这些肝病经过长期发展，相当一部分可进展至终末期肝病——肝硬化，甚至演变为肝癌，而目前国内所提供的治疗肝病的产品疗效不明显，组方功能单一。因此开发出一种有效治疗肝病的药物对于人类健康具有一定的现实意义。

发明内容

本发明人对传统中医理论进行研究，针对肝病的检测指标及临床症状，从病因、病理进行了较深入的研究，并试验了一些中草药，通过挖掘民间秘方，加以补充和整理，开发出将三姐妹、绞股蓝、黄芪、叶下珠、白术、黄根和田七作为治疗肝病的中药组方，按照普通中药的提取、炮制和加工方法，制成了治疗肝病的效果好、安全可靠、无毒副作用的中药制剂，应用于临床，有着较强的针对性，取得初步的成效。同时本发明还提供了临床适用的剂型的制备方法及用途。

本发明治疗肝病的的中药制剂是由以下重量份数配比的中药原料制成的：

三姐妹    20-35；        白术    20-35；

绞股蓝    10-25；        黄芪    10-30；

叶下珠    20-35；        田七    3-10；

黄根      20-35。

中医学认为，病毒性乙型肝炎主要为湿热疫毒侵于血分。而肝为藏血之脏，主疏泄，体阴而用阳。故湿毒入内侵血分，必隐伏于肝，遂致肝血郁滞，疏泄功能失常。湿毒久蕴，不仅伤于血，更耗阴精。再则，肝属木，脾属土，二者在生理相克，病理上则相乘，因此木郁土更虚，脾虚失运，水湿不化，则湿毒留恋，而使病情缠绵难愈。因此，乙型肝炎在病理是正虚邪实，属虚实夹杂之证，其实主要为毒，湿，瘀；其虚则主要为肝脾不足。

本发明药物根据病毒性乙型肝炎的病理特点，在治法上须祛邪扶正，应解毒，利湿，消瘀以祛邪，并予益气健脾护肝以扶正，是为治疗病毒性乙型肝炎的关键所在。

以下给出本发明三姐妹、绞股蓝、黄根、黄芪、叶下珠、白术、田七的药理药性：

(一)、三姐妹，中药三姐妹为唇形科植物牛尾草Rabdosia ternifolia(D.Don)Hara[Plectranthus ternifolius D.Don；Isodon ternifolius(D.Don)Kudo]的全草或叶。学名细叶香茶菜，又称三叶香茶菜；别名或民间也称：牛尾草，三叉金、三托艾、大夫根、大箭根、伤寒头、虫牙药、三叶香茶菜、细叶香茶菜、四楞草、龙胆草、鸭边窝、扫帚草、三叶扫把、常沙、牛尾巴蒿、马鹿尾等。分布于广西、广东、贵州、云南等地；其味苦微辛，性凉，有发散风寒，解毒消肿止痛等功效。《中药大辞典》上记载其有祛风散寒、化痰理湿之功效，主治感冒咳嗽、黄疸、风湿肿痛等，内服煎汤治流感，外用捣敷或煎洗治疗牙痛、毒蛇咬伤等。《全国中草药汇编》上记载其有清热利湿、解毒的功效，主治黄疸性肝炎、急性肾炎等炎症，外用治蛇咬伤。广西民间用以治疗流行性感冒，毒蛇咬伤，肿胀疼痛等疾病，近年来对其保肝作用和治疗乙肝的研究有一些公开文献报道，如：1、【题名】三姐妹保肝活性成分的研究，【作者】王勤[1] 陈居旭[2]等【机构】[1]广西中医学院中草药研究室，[2]圣堂药业有限责任公司，【刊名】广西中医学院学报.2001，4(4).-93-94【文摘】目的：寻找三姐妹保肝活性成分。方法：采用四氯化碳所致急性损伤小鼠动物模型，观察三姐妹经不同溶剂处理所得的3种组分对血清谷丙转氨酶活性的影响。结果：三姐妹的乙醇提取物和乙醇提取物的5％盐酸可溶性组分均能明显降低四氯化碳所致急性肝损伤小鼠的血清谷丙转氨酶活性。而从5％盐酸可溶性组分中萃取出来的乙酸乙酯可溶性组分则无效。结论：三姐妹的乙醇提取物和5％盐酸可溶性组分可能是其保肝活性成分。2、【题名】复方三姐妹片护肝作用研究【作者】王勤 李淑平【机构】广西中医学院【刊名】广西中医药.1999，22(1).-47-48；3、【题名】复方三姐妹治疗乙型肝炎病毒携带者疗效介绍【作者】李汉生【刊名】桂林医学院学报.1992，5(2).-124-124【文摘】讨论三姐妹又称伤寒头，细叶香茶菜，具有清热解毒、退黄、利湿之效。复方三姐妹和具有调节免疫功能的中草药精制而成。本文用复方三姐妹片治疗乙肝HBsAg、HBeAg阳性患者17例，取得较好疗效，与对照组比较，HBsAg转阴率、滴度下降率、HBeAg转阴率及抗一HBe转阳率均有显著性差异，同时无明显不良反应，因此，该药可作为治疗乙肝病毒感染的一种药物，作进一步观察研究。4、【题名】八个中药复方对2215细胞HBsAg和HBeAg分泌的影响【作者】邓家刚 郑作文 王勤 杨柯 秦华珍 李学坚 王春玲【机构】广西中医学院，南宁市明秀东路179号【刊名】广西中医药.2004，27(4).-42-47【文摘】目的：观察复方黄根片等8个中药复方的体外抗乙型病毒性肝炎病毒作用。方法：采用2215细胞为模型，应用MTT法对8个中药复方进行细胞毒性实验，在无毒浓度下分别检测8个中药复方对细胞培养上清液中乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和乙型肝炎e抗原(HBeAg)的抑制作用。结果：复方黄根片最大无毒浓度(TCO)为1375μg/ml，对2215细胞分泌的HBsAg，HBeAg抑制率分别为29.85％，89.99％；复方三姐妹片的TCO为1250μg/ml，对2215细胞分泌的HBsAg，HBeAg抑制率分别为1.69％，80.78％；结论：复方黄根片、复方三姐妹片等8个中药复方对HBeAg有较强的抑制作用。

(二)、叶下珠。叶下珠为大戟科植物(Phyllanthus urinaria L.)。药用全草，别名苦味叶下珠、珍珠草、叶后珠、老鸦珠、细叶珍珠等.具有清热利尿、平肝明目、消积、解毒、止泻的功效。自1988年Thyagarajan首次报告印度草药叶下珠具有良好的抗HBV作用以来。世界各国对叶下珠的研究日益重视。其主要的功能如下：1、抗乙型肝炎病毒，国内外研究证实植物叶下珠有较强的抗肝炎病毒、抗肝细胞损伤及预防肝癌的作用。叶下珠在体外具有灭活HB-sAg(乙型肝炎表面抗原)的能力.同时具有抑制HBV(乙肝病毒)、WHV(土拨鼠肝炎病毒)及DHBV(鸭乙型肝炎病毒)等病毒DNA聚合酶活性的能力。动物实验表明叶下珠对wHV感染有较好的疗效。印度的Blumberg等报告用叶下珠对30只急慢性WHV感染的土拔鼠进行试验.其中24只血清中wHV标志明显下降或被清除.总有效率为80。叶下珠对HBV感染的临床治疗效果不一致。其中印度南部出产的叶下珠对HBV具有一定的疗效。2、保肝作用叶，下珠能明显减轻土拨鼠肝炎病毒所致的肝损害.叶卞珠及同属的黄珠子草、余柑子、蜜柑宁均能对抗CCh急慢性肝损害·明显降低ALT、AST水平。印度的Syamasunder等从叶下珠的己烷提取物中分离到叶下珠素(Phyllanthin)和叶下珠次素(Hypophyllanthin)等成分。体外实验表明叶下珠素、叶下珠次素能对抗CCh半乳糖胺对原代培养肝细胞的损害.烷醇则保护半乳糖胺诱导的肝损害。Agarwall等证明叶下珠对烈酒、肝部分切除和CO诱发大鼠肝损害有对抗作用。叶下珠属植物的保肝机理是：①防止脂质过氧化1②阻止细胞内钙升高.保护肝细胞膜的正常流动性和完整性。有关文献介绍叶下珠保肝作用和治疗乙肝的的临床应用：1、【题名】傣药叶下珠肝片对脂肪肝患者血脂的影响【作者】郑步平[1] 郑菲菲[2] 濮伟[3]【机构】[1]山东黄河医院内科，[2]浙江省舟山市海谊医院，[3]山东省立医院儿科，【刊名】中华现代中西医结合.2005，2(8).-29-30【文摘】目的 我院应用叶下珠治疗脂肪肝患者，并观察治疗后血脂含量的变化。方法 治疗组采用云南大理州中药制药厂生产的叶下珠肝片每次6片tid。对照组应用维生素C每次0.3tid，肌苷每次0.2tid，两组均30天为一疗程。结果 治疗组显效63例，有效33例，总有效率94.11％。结论 叶下珠具有改善肝功能调节机体脂类物质代谢的作用，疗效好，服用安全方便。2、【题名】复方苦味叶下珠胶囊的药效学和毒理学研究【作者】李彩东[1] 梁云[2] 李惠新[1] 王聪庆[1]【机构】[1]兰州市第二人民医院肝病研究所，[2]兰州市肺科医院药剂科，【刊名】中国现代应用药学.2005，22(5).-422-424【文摘】目的 研究复方苦味下珠胶囊的药效学和毒理学。方法 对复方苦叶下珠胶囊保肝、抗病毒、抗肝纤维化作用进行了研究；对制剂的急性毒性和长期毒性进行研究。结果 本制剂具有保肝、抗病毒作用，未见明显急性和长期毒性。结论 本制剂疗效确切，安全性较高。

(三)、绞股蓝，葫芦科植物绞股蓝(Gynostemma Pentaphyllum Makin)为多年生落叶草质藤本绞股蓝属植物，又名七叶胆、甘茶蔓、七叶参等，早在我国《救荒本草》中已有记载。现代药理证明绞股蓝的主要药效成分为绞股蓝皂甙，其具有抑制肿瘤、防止衰老、降低血脂、增强免疫、防治糖皮质激素不良反应、保护心脏和肝脏、降低血糖、镇静止痛及抗溃疡等药理作用，从而使绞股蓝在治疗气管炎、传染性肝炎、劳肌虚损以及防治神经、循环、血液、内分泌、消化系统疾病等方面广泛应用于临床。有关介绍绞股蓝的保肝作用和治疗乙肝的的文献如下：1、【题名】绞股蓝总皂甙对肝细胞瘤细胞凋亡的诱导作用【作者】杨明辉 郭晓兰 袁国华 周京国 魏锦【机构】川北医学院附属医院风湿免疫研究所，【刊名】世界科学技术：中医药现代化.2006，8(4).-53-56【文摘】目的：探讨绞股蓝总皂甙(Gp)对人肝细胞瘤细胞(Huh-7)细胞凋亡的影响及作用机制。方法：采用流式细胞术检测Gp对人Huh-7细胞凋亡的影响，Western blot分析Gp作用Huh-7细胞后表达的Bcl-2，Bcl-XL，Bax和Bad蛋白水平。结果：20mg/ml Gp作用于细胞24h后，64％的Huh-7细胞发生凋亡，而人纤维细胞凋亡率为12％。Western blot结果显示Gp作用后Huh-7细胞中Bcl-2表达明显降低，而Bax表达显著上调。结论：Gp可诱导人Huh-7细胞凋亡，其作用机制是通过下调Bcl-2和上调Bax的表达而发挥作用。2、【题名】凯茜莱联合绞股蓝治疗脂肪性肝炎的临床研究【作者】庞增 冯宝霞 何瑞毅【机构】湛江市中心人民医院，【刊名】中医药学刊.2005，23(7).-1343-1344【文摘】近年脂肪性肝炎的发病率有上升趋势.现据脂肪性肝炎“二次打击”学说而探讨脂肪性肝炎的临床治疗方法。将46例脂肪性肝炎随机分成两组，凯茜莱联合绞股蓝组24例.绞股蓝组20例。治疗前后检测肝功能、血脂、肝脏B超比较。绞股蓝组降血脂作用显著.而肝功能无明显改变。凯茜莱联合胶股蓝降酶降脂作用显著，治疗总有效率达92％。凯茜莱与绞股蓝联合应用在有效治疗脂肪性肝炎中起着一定作用，值得临床推广使用。3、【题名】绞股蓝总皂苷对免疫性肝纤维化大鼠肝功能和肝纤维化的影响【作者】万丽[1] 万兴旺[2] 胡晋红[1]【机构】[1]第二军医大学长海医院药学部，[2]东方肝胆外科医院国际合作信号转导研究中心，【刊名】第二军医大学学报.2003，24(12).-1319-1321【文摘】目的：研究绞股蓝总皂苷(GPs)对免疫性肝纤维化大鼠肝功能和肝纤维化的影响。方法：36只大鼠随机分为正常对照组、肝纤维化组和GPs组3组，每阻各12只。采用人血清白蛋白攻击注射大鼠建立免疫性肝纤维化模型，GPs治疗组大鼠则在连续30d给予白蛋白攻击注射的同时给予0.5mg GPs。采用金自动生化仪检测血清中谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)、总胆汁酸(TBA)水平以评价肝功能，应用放射免疫法(RIA)检测血清中透明质酸(HA)、III型胶原(PCIII)和层粘蛋白(LN)含量以评价肝纤维化程度，并以大鼠肝组织切片病理变化验证。结果：白蛋白攻击注射可显著升高肝纤维化大鼠血清中ALT、TBIL、TBA水平和HA、PCIII、LN水平(P＜0.01，P＜0.05)。GPs治疗可显著降低大鼠血清中ALT、TBIL、TBA水平和HA、PCIII和LN水平(P＜0.01，P＜0.05)。GPs还可显著减少白蛋白攻击所致的胶原纤维生成，并改善大鼠肝纤维化病理损伤。结论：GPs可保护大鼠肝功能，抑制大鼠肝纤维化形成。4、【题名】绞股蓝与甘草甜素治疗脂肪性肝炎的临床研究【作者】葛繁梅[1] 李风琴[2]等【机构】[1]延安大学附属医院内三科，[2]黄陵县妇幼保健院，【刊名】临床肝胆病杂志.2002，18(1).-61-62【文摘】研究脂肪性肝炎的临床治疗方法。选取66例脂肪性肝炎随机分成两组，绞股蓝治疗组32例，甘草甜素联合绞股蓝组34例。绞股蓝组降血脂作用显著。而转氨酶无明显变化。甘草甜素联合绞股蓝组降脂降酶作用显著，治疗总有效率达91％，甘草甜素联合绞股蓝是治疗脂肪性肝炎的有效手段。5、【题名】绞股蓝总皂甙对小鼠四氯化碳肝损伤肝组织一氧化氮和谷胱甘肽的影响【作者】胡宝春[1] 张金桃[2]【机构】[1]武警广东总队医院消化内科[2]广东省广州市儿童医院门诊部【刊名】武警医学.1999，10(2).-71-73【文摘】观察绞股蓝总皂甙对肝损伤小鼠肝组织一氧化氮(NO)和谷胱甘肽(Glutathione，GSH)含量的影响。方法 给四氯化碳(CCl4)诱导的三组慢性肝损害小鼠灌喂不同剂量的GPs(0.75、150mg/kg)，观察和比较各组小鼠肝功能(血清ALT活性和白蛋白含量)的变化，并测定肝组织NO和GSH的含量。

(四)黄根[Prismatomeris tetrandra(Roxb.)K.Schum.或Prismatomeris ConnataY.Z.Ruan的根]，别名狗骨木、南山花，分布于广东、海南、广西、云南等地，具有祛瘀生新、强壮筋骨、利湿退黄等功效，用于治疗肝炎、风湿骨痛、跌打损伤、白血病、再生障碍性贫血、地中海贫血、矽肺等病。有关黄根的报道：1.【标题】黄根的文献研究。【著者】秦华珍；邓家刚；王硕；周小雷【著者单位】广西中医学院【文摘】通过对黄根生药部分、化学成分、药效毒性的文献分析，认为黄根是近年来治疗肝炎病价值较高的新药。【出处】河南中医学院学报2006；21(5)：86-88。2.【标题】八个中药复方对2215细胞HBsAg和HBeAg分泌的影响【著者】邓家刚；郑作文；王勤；杨柯；秦华珍；李学坚；王春玲【著者单位】广西中医学院【文摘】目的：观察复方黄根片等8个中药复方的体外抗乙型病毒性肝炎病毒作用。方法：采用2215细胞为模型，应用MTT法对8个中药复方进行细胞毒性实验，在无毒浓度下分别检测8个中药复方对细胞培养上清液中乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和乙型肝炎e抗原(HBeAg)的抑制作用。结果：复方黄根片最大无毒浓度(TC0)为1375μg/ml，对2215细胞分泌的HBsAg，HBeAg抑制率分别为29.85％，89.99％；复方三姐妹片的TCO为1250μg/ml，对2215细胞分泌的HBsAg，HBeAg抑制率分别为1.69％，80.78％；复肝汤的TCO为730.05μg/ml，对2215细胞分泌的HBsAg，HBeAg抑制率分别为33.09％，40.98％；护肝解毒丸的TCO为2700μg/ml，对2215细胞分泌的HBsAg没有作用，对2215细胞分泌的HBeAg抑制率为64.16％；达肝清颗粒的TCO为626.2μg/ml，对2215细胞分泌的HBsAg，HBeAg抑制率分别为3.70％，43.83％；柴胡四草汤的TCO为278.91μg/ml；壮肝散的TCO为3281.25μg/ml；健脾利湿方的TCO为976.56μg/ml。结论：复方黄根片、复方三姐妹片、护肝解毒丸、复肝汤对HBeAg有较强的抑制作用，治疗指数分别为20.55，11.78，4.68，4.48，对HBsAg的抑制作用比较弱；达肝清颗粒对HBeAg有一定的抑制作用，对HBsAg的抑制作用比较弱；柴胡四草汤、壮肝散、健脾利湿方对HBeAg，HBsAg几乎没有抑制作用。【出处】广西中医药2004.08.20；27(4)：42-47。3.【标题】黄根的生药鉴定【著者】何蓓【著者单位】广西桂玉医药有限责任公司【文摘】本文对黄根进行了药材性状、显微特征及紫外吸收光谱鉴定研究，为鉴别其真伪提供依据。【出处】中药材2000.07.15；23(7)：380-382。4.【标题】复方三姐妹片质量控制研究【著者】谢月明【著者单位】广西药品检验所【文摘】文摘 采用薄层色谱法鉴别了复方三姐妹片中的黄根、齐墩果酸，并采用薄层层析比色法测定了复方三姐妹片中齐墩果酸的含量，平均回收率98％，RSD2.80％。【出处】广西医学1997.08.15；19(4)：573-575。

白术、黄芪、田七这三种中药文献中有很多介绍，其主要作用是益气，养血、保肝，补血、补脾、益胃、消肿镇痛、止血散癖等功效，其药理药性在中药词典和科技文献中已有很多介绍，这里就不再一一叙述。

本着上述原则，本发明选用三姐妹为君药，该药味苦微辛而性凉，功具清热解毒，利湿，可清解本病湿毒之虞。叶下珠、绞股蓝、黄根为臣药。叶下珠味微苦，性甘凉，清热利湿；绞股蓝味苦性寒，解毒化湿又有扶正之功，黄根微苦，凉。凉血、利湿、退黄，三药可辅助君药祛邪而又顾及正气。黄芪、白术为佐药。其中黄芪味甘性温，益气补脾，升清举阳，鼓舞正气托毒外出；白术味苦性温，健脾燥湿，补而不滞，滋而不腻，生津不碍湿，补中有滋，滋中有消的特点，解决“化湿伤阴，滋阴碍湿”的矛盾。自古以来，中医有肝无补法之说，欲补肝者，大抵视其阴虚者滋肾阴以益肝，血虚者养血以柔肝，气虚者健脾以护肝。所谓健脾护肝，即医圣张仲景在《金匮要略》中所言之：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”之意。故本发明中用黄芪、白术益气健脾化湿，即遵循了中医基本理论，又切中病毒性乙型肝炎的病理特点，是中医传统理论与现代认识的结合。田七为使药，其味甘微苦，性温，归肝胃二经，活血化瘀而不伤正，以行肝中之瘀滞。观全方之药，君臣佐使配伍精当，共奏解毒利湿化瘀，益气健脾，扶正护肝之功。

现代医学认为，病毒性乙型肝炎的发病与乙型肝炎病毒感染及人体免疫功能缺陷等因素有关。药理研究与临床观察表明，在本发明的药物组成中，三姐妹、叶下珠有较好的抗乙型肝炎病毒作用。三姐妹、绞股蓝、黄芪、白术、田七等有护肝及改善机体免疫的功能。黄芪、田七又具抗肝纤维化作用，田七还可改善肝脏的血液循环。

试验研究表明：本发明能减轻化学性肝脏损伤，对肝纤维化的形成有防治作用；各剂量组能减轻模型鼠肝脏的免疫性肝损伤；高、中剂量组能使血清中ALT、AST活性向正常水平恢复，其作用效果与联苯双酯组相近，明显优于低剂量组；能降低肝细胞浆MDA，升高肝损伤小鼠肝细胞浆内SOD、GSH-Px的活性；在观察本发明对鸭乙型肝炎病毒感染的治疗效果研究中，结果表明本发明在2.0g/kg组对鸭乙型肝炎病毒感染有显著的抑制作用

由此可见，本发明在组方上从病毒性乙型肝炎中医病理特点出发，符合中医辨证论治的理法方药原则，同时借鉴了中医药现代药理研究的成果，用于治疗化学性肝损伤，脂肪肝和肝硬化药物。经过试验和临床，证实了本发明的治疗肝病的中药制剂是合理和有效的，也可以说是一个既具备中医传统方剂特色，又有中西医结合特点的治疗肝病的方剂。

以下是本发明临床适用制剂的制备方法：

1、提取方法：

(1)将三姐妹、白术、绞股蓝、黄芪、叶下珠、田七、黄根备料，净选，打碎或粉碎后加水煎煮二次，过滤，去渣得水提液，合并水提液，浓缩成相对密度为1.05-1.30的清膏，加乙醇至含醇量50％-70％，搅拌，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩为相对密度为1.2-1.35的清膏，得备用清膏。

(2)将三姐妹、白术、绞股蓝、黄芪、叶下珠、田七、黄根备料，净选后加乙醇或常用的醇类溶剂煎煮二次，过滤，去渣得醇提液，合并醇提液，减压回收乙醇，并浓缩为相对密度为1.2-1.35的清膏，得备用清膏。

所上所述(2)中的常用醇类溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇这些常用溶剂。

本发明的提取方法也可以用其它的有机溶剂提取按照中药的提取工艺进行。

2、中药制剂的一些剂型制备方法：

本发明的中药可以制成口服固体制剂或口服液体制剂，具体方法剂型和制备工艺如下：

1、颗粒剂，治疗肝病的颗粒剂的制备是将“提取方法”项下的备用清膏，65-85℃减压干燥，粉碎，加入辅料适量，混匀，制粒，干燥，分装即得。

所述的辅料为各种医药标准通用的药用辅料包括填充剂、矫味剂、润滑剂等，填充剂为淀粉、糊精、羧甲基淀粉、磷酸氢钙及其他药用辅料；矫味剂为①包合剂(β-环糊精(β-CD)和N-LOK变性淀粉等具有包合作用的辅料)、②无糖甜味剂(甜菊糖和蛋白糖、木糖醇、高果糖及甜蜜素等甜味剂)；润滑剂为聚乙二醇、硬酯酸镁、滑石粉及具润滑作用的药用辅料。其中填充剂、矫味剂、润滑剂的重量含量分别为30-55％、0.5％-2％、0.3％-0.6％。

2、片剂，治疗肝病的片剂的制备是将“提取方法”项下的备用清膏，65-85℃减压干燥，粉碎，加入辅料适量，混匀，制粒，干燥，压片，包衣，分装即得。

所述的辅料为各种医药标准通用的药用辅料，包括填充剂、崩解剂、润滑剂等，填充剂为淀粉、糊精、羧甲基淀粉、磷酸氢钙及其他药用辅料；崩解剂为羧甲基纤维素纳、羟丙基纤维素及具有遇水膨胀性的药用辅料；润滑剂为聚乙二醇、硬酯酸镁、滑石粉及具润滑作用的药用辅料。其中填充剂、崩解剂、润滑剂的重量含量分别为30-55％、3-15％、0.3％-0.6％。

3、散剂，治疗肝病的散剂的制备是将“提取方法”项下的备用清膏，65-85℃减压干燥，粉碎，加入辅料适量，混匀，分装即得。所述的辅料为常用的药用辅料包括填充剂、矫味剂等，填充剂为淀粉、糊精、羧甲基淀粉、磷酸氢钙及其他药用辅料；矫味剂为①包合剂(β-环糊精(β-CD)和N-LOK变性淀粉等具有包合作用的辅料)、②无糖甜味剂(甜菊糖和蛋白糖、木糖醇、高果糖及甜蜜素等甜味剂)、其中填充剂、矫味剂的重量含量分别为30-55％、0.5％-2％。

4、丸剂，治疗肝病的丸剂的制备是将“提取方法”项下的备用清膏，65-85℃减压干燥，粉碎，加入辅料适量，混匀，以水、蜂蜜或水和蜂蜜做粘合剂制备成丸，分装即得。所述的辅料为常用的药用辅料包括填充剂、崩解剂等，填充剂为淀粉、糊精、羧甲基淀粉、磷酸氢钙及其他药用辅料；崩解剂为羧甲基纤维素纳、羟丙基纤维素及具有遇水膨胀性的药用辅料。其中填充剂、崩解剂的重量含量分别为30-55％、3-15％。

5、煎膏剂，治疗肝病的煎膏剂的制备是将“提取方法”项下的备用清膏，加入炼蜜或糖(或转化糖)收膏，置冷后加入三七细粉，搅拌混匀，加入辅料适量，分装即得。所述的辅料为常用的药用辅料包括防腐剂如苯甲酸钠、尼泊金酯系列等。

6、胶囊剂，治疗肝病的胶囊剂的制备是将“提取方法”项下的备用清膏，80℃减压干燥，粉碎，加入辅料适量，混匀，分装在空心胶囊或密封于软质囊材中即得。

7、茶剂，治疗肝病的茶剂的制备是将“提取方法”项下的备用清膏，80℃减压干燥，粉碎，加入辅料适量，混匀，然后压块或装茶袋或煎袋内，分装即得。所述的辅料为常用的药用辅料包括填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂等，填充剂为蔗糖、淀粉、糊精、羧甲基淀粉、磷酸氢钙及其他药用辅料；矫味剂为①包合剂(β-环糊精(β-CD)和N-LOK变性淀粉等具有包合作用的辅料)、②无糖甜味剂(甜菊糖和蛋白糖、木糖醇、高果糖及甜蜜素等甜味剂)；润滑剂为聚乙二醇、硬酯酸镁、滑石粉及具润滑作用的药用辅料。其中填充剂、矫味剂、润滑剂的重量含量分别为30-55％、0.5％-2％、0.3％-0.6％。

8、滴丸剂，治疗肝病的滴丸剂的制备是将“提取方法”项下的备用清膏，与基质加热熔融混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝制成球形或类球形的制剂，分装即得。所述的辅料为常用的药用辅料包括基质、冷凝液等，基质为聚乙二醇类、泊洛沙姆、硬脂酸聚烃氧(40)酯、明胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油等。冷凝液为液状石蜡、植物油、甲基硅油和水等。

9、糖浆剂，治疗肝病的糖浆剂的制备是将“提取方法”项下的备用清膏，加入辅料适量配制成糖浆剂。

所述的辅料包括各种医药标准通用的常用辅料、无糖甜味剂、防腐剂等，常用辅料包括蔗糖、糊精等。无糖甜味剂包括甜菊糖和蛋白糖、木糖醇、高果糖及甜蜜素等甜味剂，防腐剂包括苯甲酸钠、苯甲酸、尼泊金酯等。

10、合剂，治疗肝病的合剂的制备是将“提取方法”项下的备用清膏，加入辅料适量配制成合剂。

所述的辅料包括各种医药标准通用的常用辅料、无糖甜味剂、防腐剂等，常用的甜味剂包括蔗糖等。无糖甜味剂包括甜菊糖和蛋白糖、木糖醇、高果糖及甜蜜素等甜味剂，防腐剂包括苯甲酸钠、苯甲酸、尼泊金酯等。

具体实施方式

实施例1.

组成配比：三姐妹20g；白术20g；绞股蓝10g；黄芪15g；叶下珠20g；田七3g；黄根20g。

制法：将三姐妹、白术、绞股蓝、黄芪、叶下珠、田七、黄根备料，净选，粉碎后加水煎煮二次，过滤，去渣得水提液，合并水提液，浓缩成相对密度为1.05-1.30的清膏，加乙醇至含醇量50％-70％，搅拌，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩为相对密度为1.2-1.35的清膏(60℃测)，80℃减压干燥，粉碎，加入蔗糖粉适量，制成片剂。

实施例2.

组成配比：三姐妹25g；白术23g；绞股蓝12g；黄芪20g；叶下珠25g；田七5g；黄根35g。

制法：将三姐妹、白术、绞股蓝、黄芪、叶下珠、田七、黄根备料，净选后加水煎煮二次，过滤，去渣得水提液，合并水提液，浓缩成相对密度为1.05-1.30的清膏，加乙醇至含醇量50％-70％，搅拌，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩为相对密度为1.2-1.35的清膏，80℃减压干燥，粉碎，加入辅料适量，制成颗粒剂。

实施例3.

组成配比：三姐妹25g；白术30g；绞股蓝20g；黄芪25g；叶下珠25g；田七6g；黄根30g。

制法：将三姐妹、白术、绞股蓝、黄芪、叶下珠、田七、黄根备料，净选，粉碎后加水煎煮二次，过滤，去渣得水提液，合并水提液，浓缩成相对密度为1.05-1.30的清膏，加丙醇至含醇量50％-70％，搅拌，静置，滤过，滤液减压回收丙醇，并浓缩为相对密度为1.2-1.35(60℃热测)的清膏，80℃减压干燥，粉碎，加入辅料适量，混匀，制成散剂。

实施例4.

组成配比：三姐妹30g；白术23g；绞股蓝25g；黄芪15g；叶下珠28g；田七7g；黄根25g。

制法：将三姐妹、白术、绞股蓝、黄芪、叶下珠、田七、黄根备料，净选后加水煎煮二次，过滤，去渣得水提液，合并水提液，浓缩成相对密度为1.05-1.30的清膏，加乙醇至含醇量50％-70％，搅拌，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩为相对密度为1.2-1.35的清膏(60℃测)，与单硬脂酸甘油酯加热熔融混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝制成球形或类球形的制剂，分装即得滴丸。

实施例5.

组成配比：三姐妹35g；白术20g；绞股蓝15g；黄芪30g；叶下珠25g；田七5g；黄根25g。

制法：将三姐妹、白术、绞股蓝、黄芪、叶下珠、田七、黄根备料，净选，打碎后加水煎煮二次，过滤，去渣得水提液，合并水提液，浓缩成相对密度为1.05-1.30的清膏，加乙醇至含醇量50％-70％，搅拌，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩为相对密度为1.2-1.35的清膏(60℃)，80℃减压干燥，粉碎，加入辅料，混匀，然后压块或装茶袋或煎袋内，分装即得茶剂。

实施例6.

组成配比：三姐妹25g；白术20g；绞股蓝15g；黄芪30g；叶下珠25g；田七6g；黄根35g。

制法：将三姐妹、白术、绞股蓝、黄芪、叶下珠、田七、黄根备料，净选后加水煎煮二次，过滤，去渣得水提液，合并水提液，浓缩成相对密度为1.05-1.30的清膏，加乙醇至含醇量50％-70％，搅拌，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩为相对密度为1.2-1.35的清膏(60℃)，80℃减压干燥，粉碎，加入辅料适量，混匀，分装在空心胶囊或密封于软质囊材中，分装即得硬胶囊产品或软胶囊产品。

实施例7.

组成配比：三姐妹20g；白术23g；绞股蓝15g；黄芪30g；叶下珠25g；田七5g；黄根30g。

制法：将三姐妹、白术、绞股蓝、黄芪、叶下珠、田七、黄根备料，净选，粉碎后加水煎煮二次，过滤，去渣得水提液，合并水提液，浓缩成相对密度为1.05-1.30的清膏，加乙醇至含醇量50％-70％，搅拌，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩为相对密度为1.2-1.35的清膏(60℃)，加入炼蜜收膏，适量苯甲酸钠，分装即得煎膏剂。

实施例8.

组成配比：三姐妹25g；白术23g；绞股蓝15g；黄芪18g；叶下珠25g；田七8g；黄根35g。

制法：将三姐妹、白术、绞股蓝、黄芪、叶下珠、田七、黄根备料，净选后加水煎煮二次，过滤，去渣得水提液，合并水提液，浓缩成相对密度为1.05-1.30的清膏，加乙醇至含醇量50％-70％，搅拌，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩为相对密度为1.2-1.35的清膏(60℃)，80℃减压干燥，粉碎，适量淀粉，混匀，以5％的水和蜂蜜做粘合剂制备成丸，分装即得丸剂。

实施例9.

组成配比：三姐妹25g、叶下珠25g、绞股蓝20g、黄芪25g、白术30g、田七6g；黄根20g。

制法：将三姐妹、白术、绞股蓝、黄芪、叶下珠、田七、黄根备料，净选后加水煎煮二次，过滤，去渣得水提液，合并水提液，浓缩成相对密度为1.05-1.30的清膏，加乙醇至含醇量50％-70％，搅拌，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩为相对密度为1.2-1.35的清膏(60℃)，加入辅料适量，制成合剂。

实施例10.

组成配比：三姐妹30g；白术25g；绞股蓝15g；黄芪25g；叶下珠20g；田七35g；黄根25g。

制法：将三姐妹、白术、绞股蓝、黄芪、叶下珠、田七、黄根备料，净选后加水煎煮二次，过滤，去渣得水提液，合并水提液，浓缩成相对密度为1.05-1.30的清膏，加乙醇至含醇量50％-70％，搅拌，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩为相对密度为1.2-1.35的清膏，加入辅料适量，制成糖浆剂。

实施例11.

组成配比：三姐妹30g；白术23g；绞股蓝15g；黄芪13g；叶下珠25g；田七7g；黄根35g。

制法：将三姐妹、白术、绞股蓝、黄芪、叶下珠、田七、黄根备料，净选，粉碎后加水煎煮二次，过滤，去渣得水提液，合并水提液，浓缩成相对密度为1.05-1.30的清膏，加乙醇至含醇量50％-70％，搅拌，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩为相对密度为1.2-1.35的清膏，加入蔗糖适量，制成单剂量的合剂，又称口服液。

实施例12.

组成配比：三姐妹30g；白术30g；绞股蓝20g；黄芪25g；叶下珠25g；田七6g；黄根25g。

制法：将三姐妹、白术、绞股蓝、黄芪、叶下珠、田七、黄根备料，净选后加丁醇回流提取二次，过滤，去渣得醇提液，合并醇提液，减压回收丁醇，并浓缩为相对密度为1.2-1.35的清膏，加入蔗糖及添加剂适量，制成合剂。

实施例13.

组成配比：三姐妹35g；白术25g；绞股蓝20g；黄芪25g；叶下珠25g；田七6g；黄根20g。

制法：将三姐妹、白术、绞股蓝、黄芪、叶下珠、田七、黄根备料，净选后加乙醇回流提取二次，过滤，去渣得醇提液，合并醇提液，减压回收乙醇，并浓缩为相对密度为1.2-1.35的清膏，80℃减压干燥，粉碎，加入辅料适量，混匀，分装在空心胶囊或密封于软质囊材中，分装即得硬胶囊产品或软胶囊产品。

本发明的实质性特点和显著的进步为：

1、本发明在组方上从肝病的中医病理特点出发，符合中医辨证论治的理法方药原则，同时借鉴了中医药现代药理研究的成果，并根据现代研究成果筛选药物并组方，而得到的治疗肝病疗效确切的中药制剂，可以说是一个既具备中医传统方剂特色，又有中西医结合特点的治疗肝病的方剂。

2、本发明功能既有祛邪，又兼益气健脾，达到祛邪而不伤正。处方选用三姐妹为君药可清解肝病湿毒；叶下珠、绞股蓝、黄根为臣药，二药可辅助君药祛邪而又顾及正气；黄芪、白术为佐药益气健脾化湿，田七为使药，活血化瘀而不伤正，以行肝中之瘀滞。方中各味药配伍得当，君臣佐使配伍精当，共奏解毒利湿化瘀，益气健脾，扶正护肝之功。

本发明治疗肝病的中药制剂的药理研究：

在研究四氯化碳所致大鼠慢性肝损伤的保护作用中，本发明各剂量组能减轻模型鼠肝脏的病理损伤，能使血清中ALT、AST活性向正常水平恢复，同时能够降低HA、PIIIP、Hyp水平，升高TP、ALB、A/G，且能减轻肝细胞变性，减少结缔组织的形成；能减少肝匀浆MDA含量，并能使降低的肝匀浆SOD、GSH-PX活性升高，抑制肝组织转化生长因子-β1(TGF-β1)的表达，可见本发明能减轻对肝脏损伤，对肝纤维化的形成有防治作用。

在研究小鼠免疫性肝损伤的保护作用研究中，卡介苗(BCG)与脂多糖(LPS)联用可以引起小鼠血清中ALT、AST明显升高，肝组织可见散在细胞变性坏死，说明本实验所建立的免疫性肝损伤模型成功；本发明各剂量组能减轻模型鼠肝脏的病理损伤；高、中剂量组能使血清中ALT、AST活性向正常水平恢复，其作用效果与联苯双酯组相近，明显优于低剂量组；能降低肝细胞浆MDA，升高肝损伤小鼠肝细胞浆内SOD、GSH-Px的活性。

在观察本发明对鸭乙型肝炎病毒感染的治疗效果研究中，结果表明本发明药物在2.0g/kg组对鸭乙型肝炎病毒感染有显著的抑制作用

本发明治疗肝病的中药制剂的临床研究：

以本发明的口服液制剂来观察治疗慢性乙型肝炎的临床疗效。方法：87例慢性乙型肝炎患者随机分为治疗组和对照组，治疗组45例，使用本发明口服液治疗，对照组42例，用氧化苦参碱治疗。疗程为3个月，观察治疗前后肝功能、HBV-M、乙型肝炎病毒血清学标志HBVDNA、T淋巴亚群的变化。结果：治疗后，两组丙氨酸转移酶(ALT)及门冬氨酸转移酶(AST)水平较治疗前均明显降低(P＜0.01)，治疗组在降低ALT、AST水平方面优于对照组(P＜0.05)；两组在HBeAg/抗HBe血清转换率方面没有明显的差异性(P＞0.05)；两组血清HBVDNA滴度均下降(P＜0.01)但两组比较无差异(P＞0.05)；治疗后两组CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+的数值均有上升(P＜0.05或(P＜0.01)，治疗组CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+水平的升高优于对照组(P＜0.05或P＜0.01)。结论：本发明具有保肝降酶、改善肝功能、抗乙肝病毒、提高免疫功能的作用

对药物性肝损伤病人30人进行临床预试，给予符合条件的患者每次1瓶本口服液，一日3次，其中痊愈25例，显效3例，有效1例，总显效率93.3％，总有效率96.7％。

对酒精肝病人50人进行临床预试，给予符合条件的患者每次1瓶本口服液，一日3次，其中痊愈41例，显效3例，有效2例，总显效率88％，总有效率92％。

对脂肪肝病人30人进行临床预试，给予符合条件的患者每次1瓶本口服液，一日3次，其中痊愈25例，显效2例，有效2例，总显效率90.0％，总有效率96.7％。

该药在临床预试中疗效确切，未发现不良反应出现。

综上所述可知，本发明对酒精肝、对药品、工业、化工有害物的化学性肝损伤有较好的排毒护肝作用。对脂肪肝和肝炎、肝硬化有明显疗效。

Claims (4)

1.一种治疗肝病的中药制剂，其特征在于：该中药制剂是由以下重量份数配比的中药原料制成的：

三姐妹20-35；白术20-35；

绞股蓝10-25；黄芪10-30；

叶下珠20-35；田七3-10；

黄根  20-35。

2.如权利要求1所述的治疗肝病的中药制剂，其特征在于：它是颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、茶剂、散剂、煎膏剂、合剂、糖浆剂或口服液。

3.如权利要求1所述的治疗肝病的中药制剂的制备方法，其特征在于：先将三姐妹、叶下珠、绞股蓝、黄芪、白术、田七和黄根按所需要的分量提取，制成清膏，然后制成中药制剂，所述的提取方法有以下两种：

(1)将三姐妹、白术、绞股蓝、黄芪、叶下珠、田七和黄根备料，净选后加水煎煮，过滤，得水提液，合并水提液，浓缩成清膏，加乙醇至含醇量50％-70％，搅拌，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩为清膏；

(2)或者将三姐妹、白术、绞股蓝、黄芪、叶下珠、田七和黄根备料，净选后加乙醇溶剂煎煮二次，过滤，去渣得醇提液，合并醇提液，减压回收乙醇，并浓缩为相对密度为1.2-1.35的清膏，得备用清膏。

4.如权利要求1所述的治疗肝病的中药制剂的用途，其特征在于：该中药制剂在制备治疗病毒性肝炎、化学性肝损伤，脂肪肝和肝硬化药物中的应用。