CN100490869C - 六味地黄制剂 - Google Patents

Abstract

六味地黄丸是应用了数百年的古方名药，也是许多人追求保健强身、经常长期服用的畅销药物，但其中的泽泻会引起胃肠炎、恶心、呕吐、头晕、眼昏、腹痛、腹泻、四肢无力、食欲不振，瘙痒、血管神经性水肿、过敏性皮疹甚至呼吸麻痹等中毒症状。医药文献早就指出泽泻不可久服多服，若长期服用除了出现上述不良反应外，还会引起肾毒性并导致急性肾小管坏死，产生负面效果。中药地骨皮为药食同源枸杞的根皮，具有泽泻在六味地黄丸中的泻肾火的作用。本发明以地骨皮替代泽泻，组成另一种六味地黄制剂，既可保持原方六味地黄丸的滋阴补肾作用，又可避免因使用泽泻引发的许多不良反应，有利于进一步提高药物的安全性，有利于增强该药在国内外市场的竞争力。

Description

六味地黄制剂

本发明涉及六味地黄制剂，具体地说是以中草药为原料制备的中成药，属于中药领域。

背景技术

六味地黄丸是应用了数百年的古方名药，在临床上的知名度很高。它由熟地黄、山茱萸、山药、茯苓、牡丹皮、泽泻共六味中药组成。此间的三补、三泻配伍精当，素为医药学家所称颂。长期的临床实践表明，六味地黄丸极富潜力，除了原有的适应症以外，已发现还具有不少防病治病的新用途，主要有降血脂，降血压、增强免疫力、抗衰老、辅助治疗肿瘤、糖尿病、神经衰弱、脑血栓形成、脑溢血后遗症；慢性前列腺炎、骨髓炎、血栓性脉管炎；优生优育、小儿发育不良；老年性白内障、青光眼综合症；复发性口疮、牙周脓肿、鼻渊等涉及内科、外科、妇儿科、眼科、五官科的多种疾病，也是许多相关人员特别是肾虚患者、亚健康者以及中老年人为了追求保健强身的畅销药物。六味地黄丸之所以至今存在并被广为使用，说明经受住了长期的疗效考验，因此，一些媒体和不少医务工作者与该药崇拜者以及此药说明书均声称该药可以(适合)长期服用，现实中也经常存在这种现象。

几十年来不断有文献指出，服用六味地黄丸出现胃肠炎、恶心、呕吐、头晕、眼昏、腹痛、腹泻、四肢无力、食欲不振、瘙痒、过敏性皮疹、血管神经性水肿甚至呼吸麻痹等中毒症状；就连该药说明书也仍在提醒用户：“服药期间出现食欲不振，胃脘不适，大便稀，腹痛等症状时，应去医院就诊。”这些不良反应主要由药中的泽泻引起。现代研究发现：泽泻全株有毒，以地下根头为甚(笔者注：泽泻的药用部位正是其“地下根头”)；含有刺激性物质，贴于皮肤引起发泡，其叶可作为皮肤发红剂，牛吃后引起中毒，表现血尿；泽泻引起的肾毒性可导致急性肾小管坏死。祖国医学早就指出，泽泻不可久服多服，而长期服用六味地黄丸则必然多服泽泻。上述现状产生了两个疑团：1、现有的六味地黄丸是否可以长期服用？2、补肾中成药含有能引起肾毒性的组分，是否合理？这两种互相矛盾的说法和组方值得人们关注和重视，否则，就得在今后服用六味地黄丸滋阴补肾或防病治病的过程中，继续遭受泽泻带来的痛苦和损害。

任何药物都应当尽量提高其安全性，六味地黄丸也应尽量减少其副作用。中药引起的肾毒性已受到国内外学者的高度重视，并提出了“中药性肾病”的新概念。已有媒体提出，对于中药中“新发现有严重不良反应的成分，也应果敢地停止使用。”

发明内容

本发明的目的是提供与六味地黄丸相似的具有滋阴补肾功能的中成药，但不存在泽泻那样的不良反应。本发明的解决方案是对六味地黄丸提供更合理的中药替代泽泻，所用中药应尽量符合下列4项条件：

1、具备泽泻在六味地黄丸中的功能——可泻肾火；

2、与泽泻的性味和归经相同或主要部分相同；

3、不良反应比泽泻大幅度减少；

4、药源广泛，价格不高于泽泻，避免因原料药的成本增加导致成品药的价格上升。

在初步挑选出来的符合两项以上条件的数十种中药中，经多方比较，反复筛选，首先优选其中的一种中药一—地骨皮。地骨皮为药食同源枸杞子的根皮，是临床上常用的中药。参照上述条件的标准，与泽泻对比的情况如下：

1、泽泻在六味地黄丸中的功能是“三泻”之一——泻肾火；地骨皮可泻肾火，降肺中伏火，去胞中火，能泻火从小便去，显示其泻火作用并不亚于泽泻。

2、泽泻性味甘，寒；入肾、膀胱经。地骨皮性味甘，寒；入肺、肝、肾经。两药的性味全部相同；归经部分相同，但在六味地黄丸中的归经(肾经)也完全相同。

3、经检索部分古今医籍和相关文献，未见地骨皮在常规剂量应用中出现副作用的记载，更未发现有如泽泻那样的一大堆不良反应。在毒性方面，地骨皮的煎剂给小鼠腹腔注射LD50为12.83±1.9g/kg，且在体内无明显蓄积性；泽泻煎剂给小鼠腹腔注射LD50为1.27g/kg；二者悬殊十倍，表明地骨皮的安全系数更大。

4、地骨皮“全国大部分地区有生产”，药源广泛。经了解，申请人所在县城的药店零售价：地骨皮15元/kg，泽泻20元/kg，地骨皮比泽泻的原料成本可减少四分之一左右，至少不高于泽泻的价格。

两药的比较提示，地骨皮在4项条件中全部达标，完全有能力担负重任，替代六味地黄丸中的泽泻，组成本发明所述的六味地黄制剂。其次还可另选黄柏或知母等能泻肾火的中药分别使用。这些用于替代泽泻的中药用量与地骨皮的用量相等。

具体实施方式：

本发明所述的其中一种的新六味地黄制剂所用原料包括下述中药：

熟地黄、制山茱萸、山药、茯苓、牡丹皮、地骨皮。

制备上述药物的原料用量的重量(份)配比范围是：

熟地黄 4～16  制山茱萸 2～8  山药   2～8

茯苓   1～6   牡丹皮   1～6  地骨皮 1～6。

制备上述药物的配方优选重量(份)配比范围是：

熟地黄 6～10  制山茱萸 3～6  山药   3～6

茯苓   2～4   牡丹皮   2～4  地骨皮 2～4。

制备上述药物的最佳重量(份)配比是：

熟地黄 8   制山茱萸 4   山药 4   茯苓 3   牡丹皮 3   地骨皮 3。

可按以上比例对各味中药选用相等的数量倍数和相同的重量单位取料。

在已挑选出来的数十种用于互相比较的中药中，还有黄柏、知母等也有较好的泻肾火作用。黄柏性味苦，寒；入肾、膀胱经。清热燥湿，泻火解毒，专去肾与膀胱之火。知母性味苦，甘，寒；入肺、胃、肾经。滋阴降火、泻无根之肾火。六味地黄制剂原料中的地骨皮还可改用也能泻肾火的中药——包括黄柏或知母(均用盐炙)，分别制备成不同组分的六味地黄制剂，这些中药的用量与地骨皮用量相同。从另一个角度来说，本发明还相当于在知柏地黄丸原料中首先删除泽泻，然后减用知母或黄柏。使用黄柏、知母的缺点是泄肾伤胃，不宜久服，且价格较高。

将上述中药采用现有的加工(包括超微粉碎等)或提取技术，在所得到的提取物或精制物中加入常规载体或赋形剂，制成任何一种药剂学上所说的的剂型，包括各种口服制剂或非肠道给药的剂型；口服剂型包括胶囊剂、软胶囊、片剂、缓释片、泡腾片、口腔崩解片、口腔含片、复方饮片、丸剂(包括浓缩丸、蜜丸、水丸、糊丸、滴丸)、口服散剂、喷雾散剂、颗粒剂、纳米、微粉、微囊、微丸、口服液、酒剂、糖浆剂、浸膏剂、煎膏剂；非肠道给药剂型包括注射剂、膜剂、气雾剂。本发明的药物因剂型不同导致生产工艺不同，所得到的加工物或提取物重量也各不相同，服用量差异很大，在此只能按照干燥的原生药材重量计算，一般用量是每日折合生药材8-30g，分2-3次服用。据崔昕撰文：“六味地黄方经超微粉碎后，可以提高疗效，降低用量，节约中药资源。微粉中药的用药量一般都只有目前临床处方用量的1/3，有的可以达到1/5，一些大药厂已将中药的微粉碎技术应用于制药当中，其目的就是降低成本和提高质量。”(中国医药报：2002.9.17，11版；2002.11.5，11版。)因此，采用超微粉碎的方法制备的药剂，可大幅度减少服用量。

由于地骨皮与泽泻的性味、归肾经、泻肾火作用全部相同，黄柏或知母除了药味之外，与泽泻的药性、归经、泻肾火作用也基本相同，因此本发明所述的几种六味地黄制剂与六味地黄丸的滋阴补肾功能、用法用量、适应病症、新用途以及山茱萸的炮制方法等也基本相同。据多种医药文献记载，六味地黄丸具有辅助治疗或预防糖尿病的作用；泽泻、地骨皮、黄柏、知母也都是临床常用的降糖中药。因此，本发明所述的六味地黄制剂与原方一样具有辅助治疗或预防糖尿病的作用。本发明所述的六味地黄丸指原方(含泽泻)的成药。

在六味地黄丸原方中加入某些中药，可派生出知柏地黄丸、麦味地黄丸、附桂地黄丸、济生地黄丸、杞菊地黄丸、归芍地黄丸、明目地黄丸、都气丸、耳聋左慈丸等系列地黄制剂，本发明的药剂也可仿照上述方法加入相关中药制备出相应的中成药。

有益效果

将六味地黄丸中的有毒原料泽泻换用地骨皮等，既可保持原方的滋阴补肾作用，又可避免因使用泽泻引发的许多不良反应，大幅度提高药物的安全性。本发明将老祖宗的处方进一步改进完善，对经典药作二次开发，使其青出于蓝而胜于蓝，有利于减少六味地黄丸对人体的损害，有利于进一步提高广大消费者的健康水平，有利于增强该药在国内外市场的竞争力。

为了更好地理解本发明的实质，下面描述六味地黄制剂的部分实施例，但本发明的内容完全不局限于此。

实施例1

将牡丹皮、山茱萸、茯苓粉碎成细粉，过筛，混匀。熟地黄、山药、地骨皮加水煎煮3次，第一、二次各为2小时，第三次为1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成膏，与上述粉末混合，低温干燥，粉碎，加辅料适量，混匀，制成干颗粒，再干燥，即得颗料剂。

实施例2

将实施例1得到的干颗粒、干燥、压制成片，包衣，制得片剂。

实施例3

将实施例1得到的干颗粒，采用常规塑制法制丸，干燥，打光，制得浓缩丸剂。

实施例4

将实施例1得到的干颗粒、干燥，装入胶囊，即得胶囊剂。

实施例5

牡丹皮提取、分离挥发油；山茱萸用乙醇提取；熟地、山药、地骨皮水煎煮浓缩成膏，膏中加乙醇提取上清液与山茱萸的提取液混合；茯苓水煮后温浸2次，浸出液浓缩成膏；所有的提取物合并浓缩成膏，干燥，粉碎成细粉，加入牡丹皮挥发油及植物油，混匀制成软胶囊。

实施例6

将六味中药，粉碎成细粉，过筛，混匀。每100g粉末加炼蜜35～50g与适量的水，泛丸，干燥，制成水蜜丸；或加炼蜜80～110g制成大蜜丸，即得。

实施例7

将六味中药干燥，使用微粉机(中药细胞级粉碎设备)以气流粉碎成≤70微米的微粉，采用常规工艺制备成口服、内用、外用等适销制剂。

实施例8

将上述最佳重量(份)配比的各味中药采用常规方法提取为干膏(分别各含地骨皮、黄柏、知母三个品种)，制备为胶囊剂；对96位自愿试用者随机分为三组，每组各服用一个品种，分别作滋阴补肾的试验，每人每次口服2粒(相当于原生药3g)，一日3次，连用一月，均诉具有与原方六味地黄丸相同的效果，且未发现任何不良反应。其中的18人曾经对六味地黄丸过敏，服用数日后出现过腹痛、腹泻或皮疹瘙痒等副作用，在此次试验中未再发生。过敏消除率100％。

古今医药学家和业内人士对六味地黄丸等作了大量、深入的研究与评论，为进一步提高六味地黄丸的安全性提供了许多理论依据和宝贵资料(下附表1)。

表1.研究六味地黄丸等的部分资料

 

研究者	内容摘要	文献及序号
			(不详)	六味地黄丸是古方名药，知名度很高。它在三个滋阴药的基础上加上三种泻药，阴中求阳，在中药中可谓绝无仅有。全国近百个厂家生产不少于30个六味地黄品牌。该药的药理作用已不再拘泥于过去的处方推荐，因其具有增强免疫、祛黄褐斑的作用。还对某些症状具有特效，可以作为长期保健之用。如果说京剧是我国戏剧中的国粹，那么六味地黄丸就是传统中医药的国粹了。	中国医药报2003.8.30，8版2004.2.5，B4版[1]
北京中医药大学李峰	六味地黄丸可对抗某些西药和激素的副作用，有抗肿瘤作用。在化疗期间应用，能保护血红蛋白、白细胞、血小板，提高机体免疫力，防止心、肝、肾功能的损害。对许多药物所致的肝损害能起到一定的防治作用。	中国医药报2003.10.13，2版[2]
			谢观等	泽泻善泻利窍，不可多服，古称补益者，谓以泻为补，或与补药合用也。若单服久服则降泄太过，真阴潜耗，必患目昏，故病人无湿，及目虚不明，肾虚精滑者，均忌之。地骨皮凉血，除虚热，泻肾火，降肺中伏火，去胞中火，补正气，坚筋骨，消渴，为清血除热正气之良品。	中国医学大词典中国中医药出版社1994年5月第1版754、470[3]
江苏新医学院编	泽泻性味甘，寒。归肾、膀胱经。含有刺激性物质，内服可引起胃肠炎，贴于皮肤引起发泡，其叶可作为皮肤发红剂。牛吃此植物可引起中毒，表现血尿。对小鼠腹腔注射的半数致死量为1.27g/kg。本品全株有毒，以地下根头为甚。中毒症状：腹痛、腹泻等消化道症状，还能引起麻痹。泽泻行水泻肾，久服且不可。地骨皮性味甘、寒。归肺、肝、肾经。去下焦肝肾虚热。毒性较小，煎剂给小鼠腹腔注射半数致死量为12.83±1.9g/kg，在体内无明显蓄积性。全国大部分地区有生产。黄柏性味苦，寒。入肾、膀胱经。清热燥湿，泻火解毒。苦味久服，有反从火化之害。知母性味苦，甘、寒。入肺、胃、肾经。滋阴降火，泻无根之肾火，多服令人泄泻，亦令人减食。地骨皮，非黄柏、知母之可比。地骨皮虽入肾而不凉肾，止入肾而凉骨耳，凉肾必至泄肾而伤胃，凉骨反能益肾而生髓，黄柏、知母泄肾伤胃，故断不可多用以取败也，骨皮益肾生髓，断不可少用而图功。地骨甘寒平补，去骨中之热，使精气充而邪火自退，能泻火从小便去。	中药大辞典上海科学技术出版社1986年6月第1版上册，1461～1464819～8211366～1369下册，2031～20361969[4]
			焦万田主编	六味地黄丸组方严谨，疗效确切，不良反应有：1、中毒：表现为双手、足瘙痒难忍，心慌、烦躁、表情痛苦、坐卧不安、局部皮肤正常；2、药疹：表现为颜面发热、瘙痒、水肿、双眼睑、口腔为甚，可同时伴有头晕、四肢无力等全身症状。可口服强的松治疗。泽泻引起的中毒的表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、血尿、严重时引起呼吸麻痹。六味地黄丸导致的手足瘙痒和皮疹，机理尚不清楚，可能与泽泻有关，或因个体差异及过敏体质有关。	中药不良反应与治疗人民军医出版社1996年8月第1版80[5]

续表

 

研究者	内容摘要	文献及序号
			焦树德	临床上常在补肾药中，佐用一些泽泻，以防补药生热而致肾火。地骨皮泻肝肾虚热，退有汗的骨蒸，兼清肺中伏火。	用药心得十讲人民卫生出版社1977年6月第1版36、181[6]
丁兆平	寒性药物具有清热泻火、清热解毒、清热躁湿、清热凉血等功能。肾脏的结构和功能特点决定了肾脏易于产生药物的毒性反应。迄今为止，已发现具有肾毒性的中药约有60余种，不同中药引起的肾毒性有所不同，泽泻的肾毒性可导致急性肾小管坏死。	趣味中药人民卫生出版社2003年5月第1版11、25～26[7]
			俞尚德等	某病人的处方中有泽泻12g，煎服3剂后阴囊瘙痒，续服1剂后瘙痒更甚，并出现阴囊皮下瘀肿。停药3天痒止，仍可见阴囊皮下紫色瘀斑。减除数种中药，服后又瘙痒。待痒止后将原方减去泽泻，服药无不良反应。以后单独用泽泻10g煎服，2小时即出现阴囊瘙痒。六味地黄丸不良反应有：1、血管神经性水肿：女，31岁，因头昏、四肢无力口服六味地黄丸每日2次，每次9粒，于第4次服药后自感头昏加重，面部发热、瘙痒、继而水肿，以双眼睑口唇为甚，停服六味地黄丸，予抗过敏治疗3天后痊愈。2、过敏性皮疹：男，58岁，因腰痛口服六味地黄丸8粒，1日3次，次日两前臂内侧出现铜钱大小红斑，局部稍痒，当晚红斑增大，周围有红色丘疹，瘙痒加剧，予服扑尔敏而愈。3天后又自行口服六味地黄丸如前，夜间再次出现上述症状，经及时治疗痊愈。3、过敏性皮疹：男，24岁，因头晕、失眠等服六味地黄丸及去痛片后，面部、躯干和四肢瘙痒，出现风团。约半年后因头昏又服六味地黄丸，2小时后感全身不适，头痛、恶心、面部及全身皮肤潮红，躯干与四肢出现风团。经停药抗过敏治疗后3天皮疹全部消退。	中药不良反应防治广西科学技术出版社2001年3月第2版104、223～224[8]
庞国明翁维良等	六味地黄丸在内科、妇科、五官科、肿瘤科中发现不少新用途。个别病人有反胃、口淡、唾清涎、胃纳欠佳等反应。少数病人服用泽泻后可能出现轻度食少，嘈杂感，肠呜，大便变软等胃肠道反应。这种副反应可能与泽泻所含的辛辣刺激性物质有关。肾虚滑精者忌用。	常用药物新用途临床大全中国中医药出版社1994年1月第1版408～410、545[9]
			袁世华赵力维朱昌汉	六味地黄丸对动脉硬化、糖尿病有预防作用，对预防老化和早衰有一定效果，还有人用于治疗食道癌前期的食管上皮细胞重度增生。六味地黄汤等中药有双向调节作用，这是西药不具有的，这种特殊作用对于治疗西药的毒副反应是独具一格的。六味地黄丸治疗氯氮平所致遗尿8例，平均为21.6天。	西药毒副反应的中医治疗上海中医学院出版社1990年9月第1版29、38、39、173[10]

续表

 

研究者	内容摘要	文献及序号
			金世元	六味地黄丸以熟地黄滋阴补肾，填精益髓；以山茱萸温补肝肾，收敛精气；以山药健脾益阴，兼能固精；又用泽泻清泻肾火，以防熟地黄滋腻；以牡丹皮清泻肝火，并制山茱萸之温涩；以茯苓淡渗脾湿，使山药补而不滞。	中成药的合理利用人民卫生出版社1984年3月第1版184～186[11]
刘德军主编	泽泻的毒性实验：大鼠以泽泻醇提出物2g/kg拌于饲料中喂入，3个月后病理检查，肝脏细胞有混浊肿胀及玻璃样变性，肾脏有近曲小管上皮细胞肿胀，空泡变性，上述病理变化以给药组较对照组明显。临床使用泽泻，少数患者可出现胃肠道反应，偶有ALT轻度升高。	六味地黄丸现代研究与应用人民卫生出版社2002年9月第1版96[12]
			韩明主编	糖尿病原本为肾精亏损，故服用六味地黄丸多效。长期服用六味地黄丸或麦味地黄丸及杞菊地黄丸，对治疗糖尿病及其并发症，如糖尿病肾病、高血压、糖尿病视网膜病变，均有较好的预防治疗作用。地骨皮可下清肾热。	糖尿病治疗与康复指南中国中医药出版社1993年11月第1版20、124、93[13]
叶祖光崔昕	中药的安全性近年被频繁提及，社会上对中药的安全性存在着不解和担忧。许多医患人员对某些熟悉的药物知其用途而忽视了其潜在的毒性，民众对中药安全性问题的感性反应理应被业界人士理解。中药也有治病与致病两方面的作用。合理使用中药，发挥其治疗作用，避免其致病作用，中医界需拿出明确的生产、应用标准和改进措施。	中国医药报2005.6.2，A7版中药安全性研究的启示[14]
			吕晓东等	六味地黄汤对AA大鼠继发性关节肿胀具有抑制作用，同时对AA大鼠紊乱的细胞免疫反应和体液免疫反应具有调节平衡或恢复作用。	中国医药报2004.11.9，A7版[15]
国家药典委员会编	中国药典是国家监督管理药品质量的法定技术标准。凡例中的有关规定具有法定的约束力。可入肾经的寒凉药物主要有：广金钱草、女贞子、天冬、车前子、车前草、石斛、白薇、玄参、地肤子、半枝莲、地骨皮、生地黄、西洋参、关黄柏、连钱草、牡丹皮、昆布、知母、金钱草、泽泻、枸骨叶、络石藤、莲子心、积雪草、海藻、桑椹、黄柏、褚实子、豨莶草、墨旱莲和鳖甲等数十种中药。	中华人民共和国药典2005年版一部化学工业出版社2005年1月第1版凡例正文(各药页码见目录)[16]
			黄景春	六味地黄丸治男科二则：男A，28岁，主诉阳事不举，婚后无法同房；男B，32岁，主诉婚后八年不育，对性生活呈可有可无状态；两男以六味地黄丸为主并配合服用其他中药后，A体力倍增，性功能正常。B妻次年生一男婴。	民族医药报2000.5.19，3版[17]
(缺)	六味地黄丸对进行性和退行性健忘症具有预防效果，适用于正常老化及早老性痴呆患者，特别对神经衰弱、易忘事和学习能力差有疗效，给药时间越长，药效越明显。	上海译报2000.2.17[18]
			马明林	可以损害肾脏的中药有泽泻、雄黄等数十种，千万不要随便滥用或长期服用，以免引起“中药肾病”。	民族医药报2002.12.6，3版[19]
解放军302医院刘士敬	泽泻、艾叶、天花粉、肉豆蔻、合欢皮、满山红、千里光、石榴皮、苦楝皮、五倍子等多种日常生活中常用的中药及中药制剂，对肝脏有不同程度的损害作用。	中国医药报2003.6.9，10版[20]可损害肝脏的中药

续表

 

研究者	内容摘要	文献及序号
			李认书	中药的二次开发是中药现代化的主要途径，可对所选方剂精简处方，拆方开发，延伸系列方剂或将处方中某些紧缺、昂贵、有毒药品进行药味替代。	中国医药报2005.7.28，A8版[21]
程志清等	历史上对六味地黄方曾有不少医家“恶泽泻而减之”，但未提供相应的替代药物，必将六味丸减为五味丸，将使熟地有补无泻，“专一于补，久服必致偏胜之害。”违背六味地黄三补三泻、寓泻于补、阴阳平衡、动静相宜的组方原则。这些历经数百年的反复争论在明代薛己的《校注妇人良方》、龚居中的《红炉点雪》、傅仁宇的《审视瑶函》和清代柯琴的《古今名医方论》、洪基的《摄生秘剖》等医籍中均有记载。	六味地黄丸中国中医药出版社2004年3月第1版5-12[22]
			晏军白利霞曲永康	补肾就是补“精、气、神”！六味地黄丸以滋阴补肾为主，同时补益肝脾，补中有泻，调整人体阴阳，使之平衡，可以当作保健药物长期服用。常服此药，既病可治，未病可防。(历代医家对六味丸中泽泻的争议同文献[22])	六味地黄丸北京科学技术出版社2004年6月第1版23、98、(6-13)[23]
明·李时珍	凡服泽泻散人，未有不小便多者。小便既多，肾气焉得复实？若久服，则降令太过，清气不升，真阴潜耗，安得不目昏耶？古人用补药必兼泻邪，邪去则补药得力，一辟一阖，此乃玄妙。后世不知此理，专一于补，所以久服必致偏胜之害也。	本草纲目校点本上册人民卫生出版社2004年9月第2版1345-1352[24]
			清·黄宫绣	泽泻能泻肾经火邪。六味丸补肾而兼补脾，有补而必有泻，相和相济，以成平补之功，乃平淡之神奇，为古今不易之良方也。但小便过利，则肾水愈虚，而目必昏。地骨皮补阴退热，入肺降火，入肾凉血凉骨。肾火上蒸于肺而见消渴咳嗽不宁，无不用此解除。	本草求真上海科学技术出版社1959年12月新1版147、199[25]
于智敏等	某些中药引起肾毒性损害的报道越来越多，有些甚至是急性或亚急性进行性肾功能损害，与用药剂量及时间、性别、病人个人体质有关，也可因长期或过量服用在体内蓄积中毒，导致肾损害，已引起了国内外学者的高度重视。同西药相比，中药的不良反应和毒副作用不仅少得多，也比较轻，但不能因而放松警惕性。著名的中成药(如六味地黄丸等)都出现过不良反应。	常用有毒中药的毒性分析与配伍宜忌科学技术文献出版社2005年3月第1版43、44、110[26]
			汪宗俊	中药引起的中毒酿成“中药性肾病”是由于滥用、过量、蓄积中毒等所致，应引以为戒，严加防范。肾毒性中药共达68种，具体可分为三类：植物类(包括泽泻)、动物类和矿物类中药。它们所致的肾毒性机制错综复杂，大多以损害肾小管为主，从而导致肾间质炎症与纤维化，加之肾组织缺血、萎缩，严重时可迅速发展至肾功能衰竭。	警惕药害江苏教育出版社2003年12月第1版107-109[27]
孙飞	对于从老祖宗那儿继承的遗产，我们应有所鉴别，有所扬弃，好的、正确的要发扬光大，错误的要勇于面对，对于新发现有严重不良反应的成分，也应果敢地停止使用。	医药经济报2005.5.20，8版[28]

Claims (7)

1、六味地黄制剂，它是选用一味可泻肾火其中包含地骨皮的中药、替代六味地黄丸中的泽泻并由下述重量配比的原料药制备的药剂：

熟地黄4～16       制山茱萸2～8       山药2～8

茯苓1～6          牡丹皮1～6         地骨皮1～6。

2、如权利要求1所述的六味地黄制剂，其中各原料药的重量配比是：

熟地黄6～10       制山茱萸3～6       山药3～6

茯苓2～4          牡丹皮2～4         地骨皮2～4。

3、如权利要求1所述的六味地黄制剂，其中各原料药的重量配比是：

熟地黄8    制山茱萸4    山药4    茯苓3    牡丹皮3    地骨皮3。

4、如权利要求1～3任一项所述的六味地黄制剂，将各原料药采用常规加工或提取技术并加入常规辅料或赋形剂，制成任何一种药剂学上所述的口服制剂。

5、如权利要求4所述的口服制剂，包括胶囊剂、软胶囊、片剂、缓释片、泡腾片、口腔崩解片、口腔含片、丸剂、口服散剂、喷雾散剂、颗粒剂、微粉、微囊、口服液、酒剂、糖浆剂、浸膏剂、煎膏剂。

6、如权利要求5所述的丸剂包括浓缩丸、蜜丸、水丸、糊丸、滴丸、微丸。

7、如权利要求1～3任一项所述的六味地黄制剂在制备滋阴补肾的药中的应用。