CN101028264A - 一种茴三硫片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种茴三硫片，它包含有效剂量的茴三硫以及药剂学上的辅料，其特征在于：所述茴三硫采用与聚乙二醇进行低共熔预处理而得。本发明还提供了该茴三硫片的制备方法。本发明中的茴三硫片，抗张强度≥4kg/cm2，溶出度≥85％。本发明中的制备方法简便、工艺条件易控制，适于批量生产，且以制药工业中的常规生产设备即可大批量、经济方便地实施生产，并能有效而稳定地提高其茴三硫的溶出度指标为大于标示量的85％。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗胆囊炎、胆结石、急性和慢性肝炎等疾病的茴三硫片及其制备方法。
背景技术
胆囊炎、胆结石、急慢性肝炎是一种多发于青壮年的常见病，人群患病率相对较高。据统计，目前世界上有近10亿人患有此类疾患，在中国患病率尤高，达到近30％。茴三硫(胆维他)片上市数年来，用于治疗胆囊炎、胆结石、急性和慢性肝炎等，市场反应疗效较好，不良反应少，深受广大医患者青睐。
茴三硫(Anethol Trithione，C10H8OS3)性状为橙红色针状或无定型结晶，无臭、味极苦。不溶于水，微溶于乙醇，易溶于氯仿、苯。本品能增强肝脏谷胱甘肽(GSH)水平，明显增强谷氨酰半胱氨酸合成酶(GCS)、谷胱甘肽还原酶(GSSG-R)和谷胱甘肽硫转移酶(GSH-S-TX)活性，降低谷胱甘肽过氧化酶(GSH-PX)活性，从而增强肝细胞活力。并能使胆汁、胆酸、胆色素分泌增多，有利胆作用。本品还直接作用于肝细胞起赋活肝的机能，促进尿素循环、增强肝脏的解毒功能。因此，茴三硫是近年来国内外研究非常活跃的利胆保肝药，其药理作用广泛，除保肝利胆外，尚有抑制脂质过氧化、解毒和免疫调节作用和催诞功能。
目前，国内共有5家企业生产茴三硫制剂，并主要以口服固体制剂面市，由于本品活性成份茴三硫不溶于水的特性，其普通的固体制剂的溶出度限度检查为不低于标示量的70％[W8-10001-(HD-0726)-2002]。追究其主要原因是活性成份茴三硫在其制剂形态没有完全以分子状态分散而致。本发明人认为，如果能最大限度地促使活性成份茴三硫以分子状态存在于聚乙二醇(以下称PEG)片状晶格中，一俟PEG被水溶解，处在分子状态的茴三硫直接带入溶出液中，不再聚集形成水不溶性结晶，那么其溶出度限度检查的检测值就可提高到标示量的85％以上，较质量标准中的限度检查有大幅度的提高，从而有效促进和提高活性成份茴三硫的吸收速度和生物利用度。
对于茴三硫—PEG分散体技术制备方法，文献有一些报道。虽然描述了PEG分散体的基本原理及与活性成份可能形成的低共熔现象，但只是在较高温度(比如≥90℃)下存在，待稍冷却(温度＜60℃)时，茴三硫与PEG就迅速分离，并快速聚集成棕红色成放射状的针状结晶，而这一形态的茴三硫是不溶于水的；要使茴三硫—PEG分散体保持共熔状态的有关特性，就必须将此高温状态的分散体混合物快速冷冻(时间＞12小时)，并以适当的方法(如冻干法)除去可能在速冻时引入的水份，再以适当的方法(低温超微)粉碎、过筛后再制成适宜的颗粒(不得遇水)、压片。而前述种种高温状态、冷冻等只适宜实验室条件下进行，不适于制剂工业常规生产环境、设备条件下进行批量生产。能真正适合于工业化批量生产的茴三硫—PEG分散体技术，尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能提高其溶出度的茴三硫片。
本发明的另一目的是提供该茴三硫片的制备方法。
本发明的目的是这样实现的：一种茴三硫片，它包含有效剂量的茴三硫以及药剂学上的辅料，其特征在于：上述茴三硫是采用与聚乙二醇进行低共熔预处理而得；上述茴三硫1，聚乙二醇0.5～6，按重量份计。
上述聚乙二醇为PEG200或/和PEG400或/和PEG4000或/和PEG6000，其量按重量份计优选为茴三硫∶聚乙二醇＝1∶1～4；上述低共熔预处理的熔融温度为70～120℃，熔融时间为5～60min。
上述聚乙二醇优选为PEG400和PEG6000的混合物，其混合比为PEG400∶PEG6000＝1∶3～4。
为了有效地在常温下分散活性成份茴三硫和阻隔活性成份茴三硫再聚集，使茴三硫以分子状态存在于聚乙二醇片状晶格中，适于室温下常规粉碎、过筛、制粒等，而且在制粒时不必避水，上述低共熔预处理后最好再加入表面活性剂和分散剂；其中的表面活性剂为吐温类或/和十二烷基硫酸盐类；分散剂为糖醇类或/和淀粉类或/和纤维素类。
上述表面活性剂的用量按重量比计，茴三硫原料∶表面活性剂＝1∶0.01～0.5；上述分散剂的用量按重量比计，茴三硫原料∶分散剂＝1∶0.5～5，所述分散剂的粉碎粒度为60～150目。
上述药剂学上的辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂；其中各组分的用量按重量份计，填充剂为0.5～15，崩解剂0.5～5，润滑剂0.05～2以及适量的粘合剂。
上述填充剂的用量按重量份计为2～10，选用以下原料中的一种或多种：蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、淀粉、糊粉、预胶化淀粉；上述崩解剂的用量按重量份计为0.5～2，选用以下原料中的一种或多种：干淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素；上述润滑剂的用量按重量份计为0.1～1，选用以下原料中的一种或多种：聚乙二醇6000、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸及其盐类；上述粘合剂选用水、稀乙醇、重量百分比浓度为1～5％明胶水溶液、重量百分比浓度为1～3％羟丙甲纤维素、重量百分比浓度为3～5％交联聚维酮以及重量百分比浓度为5～10％淀粉浆中的一种或多种。
本发明的另一目的是这样实现的：上述茴三硫片的制备方法，其特征在于：首先按上述配比将茴三硫原料与聚乙二醇进行低共熔预处理，然后再加入上述配比中的辅料混合粉碎，制粒、干燥、压片、包衣得成品。
为了有效地在常温下分散活性成份茴三硫和阻隔活性成份茴三硫再聚集，使茴三硫以分子状态存在于聚乙二醇片状晶格中，适于室温下常规粉碎、过筛、制粒等，而且在制粒时不必避水，上述茴三硫原料与聚乙二醇进行低共熔预处理后，最好再加入表面活性剂和分散剂混匀，然后加入上述配比中的辅料混合粉碎，制粒、干燥、压片、包衣得成品。
具体地说，本发明产品的制备步骤为：首先按上述配比将茴三硫原料与聚乙二醇进行低共熔预处理，即将上述配比中的聚乙二醇在65～75℃温度下加热熔融，再在搅拌状态下加入上述配比中的活性成份茴三硫原料，待茴三硫原料完全熔化后得到低共熔混合物，其中熔融温度优选为90～105℃，熔融时间优选为15～40min；然后加入表面活性剂和分散剂混匀，保温15～40分钟；最后加入上述配比中的其它辅料混匀、自然冷却后进行间歇式粉碎，粉碎至粒度为60～150目后过筛、制粒、干燥、压片、包衣得成品。
上述表面活性剂优选为吐温-80或/和十二烷基硫酸钠，其用量按重量比优选为茴三硫原料∶表面活性剂＝1∶0.1～0.3；上述分散剂优选为以下水熔性或亲水性辅料中的一种或多种：蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素，其用量按重量比优选为茴三硫原料∶分散剂＝1∶1～3，上述分散剂的粒度优选为80～120目；上述粉碎优选采用普通的万能粉碎机，粉碎时进料速度为30公斤/小时，且粉碎机内腔温度不超过70℃，粉碎粒度优选为80～120目。
本发明中以茴三硫(任何一种结晶形态)为活性成份，采用了适合于工业化批量生产的制剂技术。其中包括了活性成份预处理技术，低共熔分散体的粉碎技术以及配方辅料(填充剂、粘合剂、崩解剂及润滑剂)的选择。其中着重研究了不同分子量的聚乙二醇(PEG)、具有分散、阻隔聚集功能的表面活性剂和分散剂的选择和用量，低共熔分散体的自然冷却、粉碎等工艺过程的操作条件，以及配方中其他辅料选择。本发明中制得的茴三硫片在抗张强度(≥4.0kg/cm2)适合于包衣操作的前提下，成品溶出度稳定地大于标示量的85％。
本发明中的活性成份预处理技术是指采用活性成份茴三硫与聚乙二醇低共熔分散方法。即采用活性成份茴三硫与聚乙二醇低共熔，然后有选择地加入表面活性剂和分散剂，可有效地在常温下分散活性成份茴三硫和阻隔活性成份茴三硫再聚集，使茴三硫以分子状态存在于PEG片状晶格中，以利于室温下常规粉碎、过筛操作，其过程简便，粉体性状稳定，便于进一步配方、制粒，而且在制粒时不必避水。本发明中采用的PEG系列，优选使用PEG4000、PEG6000。因为本发明人通过着重研究不同分子量的PEG的选用效果后发现，选用的PEG分子量越大，所制备的分散体粉碎过程越稳定。
本发明中采用的低共熔分散体的粉碎技术为采用制剂工业广泛使用的普通万能粉碎机，不仅设备廉价，生产能力大，生产成本低，而且清洗方便，收得率高。但因本发明中的活性成份茴三硫—聚乙二醇低共熔分散体中含有较大比例的聚乙二醇(熔点≤65℃)，故粉碎时采取间歇式操作方法；或粉碎时放慢进料速度，其进料速度最好是30公斤/小时，使粉碎机内腔温度不超过70℃为宜，这样能有效防止低共熔分散体的熔化现象发生。本发明中控制粉碎粒度的目的在于使活性成份茴三硫既能保持良好的分散状态，又不因粉体粒度过细而导致分散体结构的破坏。
本发明配方辅料的选择包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂等辅料的选择及其配比的确定，具有药剂学上的普遍意义：使茴三硫低共熔分散体既能有效成形，有利于压制成片并有较好的抗张强度，又能促使片剂快速崩解、使活性成份快速溶出。
总之，本发明中的产品茴三硫片，抗张强度≥4kg/cm2，溶出度≥85％。本发明中的制备方法简便、工艺条件易控制，适于批量生产，且以制药工业中的常规生产设备即可大批量、经济方便地实施生产，并能有效而稳定地提高其产品茴三硫的溶出度指标为大于标示量的85％。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明，但本发明不局限于这些实施例。
实施例1：各组分的重量份配比见表1：
表1
| 茴三硫 | 1 |
| PEG6000 | 2 |
| PEG400 | 0.5 |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.1 |
| 乳糖 | 4.5 |
| 微晶纤维素 | 1.8 |
| 羧甲基纤维素钠 | 0.4 |
| 羟丙甲纤维素 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 0.1 |
| 滑石粉 | 0.18 |
制备步骤：根据上述配比：首先将PEG-6000、PEG-400于70℃混合热熔，搅拌下加入活性成份茴三硫于105℃融熔，融熔时间18分钟，加入十二烷基硫酸钠及三分之一乳糖，混匀，保温20分钟，趁热将此半固体状的分散体倾入装有余量乳糖、微晶纤维素及羧甲基纤维素钠粉料的湿法制粒机中，启动搅拌、混合10分钟，形成松散的块状物，倾出自然冷却后于万能粉碎机粉碎，粉碎时进料速度为30公斤/小时，控制粉碎机内腔温度不超过70℃，过120目筛，用适量重量百分比浓度为2％羟丙基甲基纤维素制粒、干燥，加入硬脂酸镁、滑石粉混匀、压片、包衣。制得含活性成份茴三硫25毫克的包衣片，平均片重272mg，抗张强度4.6kg/cm2，溶出度92.3％。
实施例2：各组分的重量份配比见表2：
表2
| 茴三硫 | 1 |
| PEG-6000 | 3.5 |
| 吐温-80 | 0.2 |
| 预胶化淀粉 | 1.5 |
| 乳糖 | 8.8 |
| 淀粉 | 5 |
| 羧甲基淀粉钠 | 1 |
| 水 | 适量 |
| 滑石粉 | 0.1 |
| 硬脂酸镁 | 0.18 |
制备步骤：根据上述配比：取PEG-6000于74℃加热熔化，搅拌下加入茴三硫于100℃熔融，加入吐温-80及预胶化淀粉，混匀，保温30分钟，趁热将此半固体状的分散体倾入装有乳糖、淀粉及羧甲基淀粉钠的湿法制粒机中，启动搅拌、混合10min，形成松散的块状物，倾出自然冷却后于万能粉碎机粉碎，粉碎时进料速度为30公斤/小时，控制粉碎机内腔温度不超过70℃，过100目筛，用水润湿制粒、干燥，加入硬脂酸镁、滑石粉，混匀、压片、包衣。制得含活性成份茴三硫12.5毫克的包衣片，平均片重276mg，抗张强度4.8kg/cm2，溶出度93.5％。
实施例3：各组分的重量份配比见表3：
表3
| 茴三硫 | 1 |
| PEG-6000 | 2.5 |
| 吐温-80 | 0.15 |
| 蔗糖粉 | 1.5 |
| 甘露醇 | 3.0 |
| 微晶纤维素 | 1.8 |
| 低取代羟丙基纤维素 | 1.0 |
| 重量百分比浓度为3％明胶水溶液 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 0.1 |
| 滑石粉 | 0.18 |
制备步骤：根据上述配比：取PEG-6000于72℃加热熔化，搅拌下加入茴三硫于108℃熔融，加入吐温-80及蔗糖粉，混匀，保温28分钟，趁热将此半固体状的分散体倾入装有甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素的湿法制粒机中，启动搅拌混合10min，形成松散的块状物，倾出自然冷却后于万能粉碎机粉碎，粉碎时进料速度为30公斤/小时，控制粉碎机内腔温度不超过70℃，过100目筛，用重量百分比浓度为3％明胶水溶液适量制粒、干燥，加入硬脂酸镁、滑石粉，混匀，压片、包衣。制得含活性成份茴三硫25毫克的包衣片，平均片重289mg，抗张强度4.6kg/cm2，溶出度96.5％。
实施例4：各组分的重量份配比见表4：
表4
| 茴三硫 | 1 |
| PEG-4000 | 3.0 |
| 吐温-80 | 0.15 |
| 蔗糖粉 | 2.0 |
| 甘露醇 | 8.5 |
| 微晶纤维素 | 2.5 |
| 低取代羟丙基纤维素 | 1.0 |
| 重量百分比浓度为7％淀粉浆 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 0.1 |
| 滑石粉 | 0.18 |
制备步骤：根据上述配比：取PEG-4000于68℃加热熔化，搅拌下加入茴三硫于102℃熔融，加入吐温-80及蔗糖粉，搅匀，保温22分钟，趁热将此半固体状的分散体倾入装有甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素的湿法制粒机中，启动搅拌，混合10min，形成松散的块状物，倾出自然冷却后于万能粉碎机粉碎，粉碎时进料速度为30公斤/小时，控制粉碎机内腔温度不超过70℃，过80目筛，用重量百分比浓度为7％淀粉浆适量制粒、干燥，加入硬脂酸镁、滑石粉，混匀，压片、包衣。制得含活性成份茴三硫12.5毫克的包衣片，平均片重241mg，抗张强度5.1kg/cm2，溶出度95.5％。
Claims (11)
1、一种茴三硫片，它包含有效剂量的茴三硫以及药剂学上的辅料，其特征在于：所述茴三硫是采用与聚乙二醇进行低共熔预处理而得；所述茴三硫1，聚乙二醇0.5～6，按重量份计。
2、如权利要求1所述的茴三硫片，其特征在于：所述聚乙二醇为PEG200或/和PEG400或/和PEG4000或/和PEG6000，其量按重量份计，茴三硫∶聚乙二醇＝1∶1～4；所述低共熔预处理的熔融温度为70～120℃，熔融时间为5～60min。
3、如权利要求2所述的茴三硫片，其特征在于：所述聚乙二醇为PEG400和PEG6000的混合物，其混合比为PEG400∶PEG6000＝1∶3～4。
4、如权利要求1、2或3所述的茴三硫片，其特征在于：所述茴三硫与聚乙二醇进行低共熔预处理后再加入表面活性剂和分散剂；其中的表面活性剂为吐温类或/和十二烷基硫酸盐类；分散剂为糖醇类或/和淀粉类或/和纤维素类。
5、如权利要求4所述的茴三硫片，其特征在于：所述表面活性剂的用量按重量比计，茴三硫原料∶表面活性剂＝1∶0.01～0.5；所述分散剂的用量按重量比计，茴三硫原料∶分散剂＝1∶0.5～5，所述分散剂的粉碎粒度为60～150目。
6、如权利要求1所述的茴三硫片，其特征在于：所述药剂学上的辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂；其中所述各组分的用量按重量份计，填充剂为0.5～15，崩解剂0.5～5，润滑剂0.05～2以及适量的粘合剂。
7、如权利要求6所述的茴三硫片，其特征在于：所述填充剂的用量按重量份计为2～10，选用以下原料中的一种或多种：蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、淀粉、糊粉、预胶化淀粉；所述崩解剂的用量按重量份计为0.5～2，选用以下原料中的一种或多种：干淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素；所述润滑剂的用量按重量份计为0.1～1，选用以下原料中的一种或多种：聚乙二醇6000、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸及其盐类；所述粘合剂选用水、稀乙醇、重量百分比浓度为1～5％明胶水溶液、重量百分比浓度为1～3％羟丙甲纤维素、重量百分比浓度为3～5％交联聚维酮以及重量百分比浓度为5～10％淀粉浆中的一种或多种。
8、如权利要求1～3任一权利要求所述的茴三硫片的制备方法，其特征在于：首先按所述配比将茴三硫原料与聚乙二醇进行低共熔预处理，然后再加入所述配比中的辅料混合粉碎，制粒、干燥、压片、包衣得成品。
9、如权利要求1～7任一权利要求所述的茴三硫片的制备方法，其特征在于：首先按所述配比将茴三硫原料与聚乙二醇进行低共熔预处理，然后再加入表面活性剂和分散剂混匀，最后加入所述配比中的辅料混合粉碎，制粒、干燥、压片、包衣得成品。
10、如权利要求9所述的茴三硫片的制备方法，其特征在于：首先按所述配比将茴三硫原料与聚乙二醇进行低共熔预处理，即将所述配比中的聚乙二醇在65～75℃温度下加热熔融，再在搅拌状态下加入所述配比中的活性成份茴三硫原料，待茴三硫原料完全熔化后得到低共熔混合物，其中熔融温度为90～105℃，熔融时间为15～40min；然后加入表面活性剂和分散剂搅匀，保温15～40分钟；最后加入所述配比中的其它辅料搅匀、自然冷却后进行间歇式粉碎，粉碎至粒度为60～150目后过筛、制粒、干燥、压片、包衣得成品。
11、如权利要求10所述的茴三硫片的制备方法，其特征在于：所述表面活性剂为吐温-80或/和十二烷基硫酸钠，其用量按重量比为茴三硫原料∶表面活性剂＝1∶0.1～0.3；所述分散剂为以下水熔性或亲水性辅料中的一种或多种：蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素，其用量按重量比为茴三硫原料∶分散剂＝1∶1～3，所述分散剂的粒度为80～120目；所述粉碎采用普通的万能粉碎机，粉碎时进料速度为30公斤/小时，且粉碎机内腔温度不超过70℃，粉碎至粒度为80～120目。
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| CN101224199B (zh) * | 2008-01-30 | 2010-06-16 | 四川奥邦药业有限公司 | 茴三硫片及其制备方法 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 400060, No. 17, Dan long road, Chongqing economic and Technological Development Zone Patentee after: Chongqing kangkere Pharmaceutical Co., Ltd Address before: 400060, No. 17, Dan long road, Chongqing economic and Technological Development Zone Patentee before: CHONGQING CONQUER PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |