CN101028262A - 一种具有抗炎和抗感染作用的药物组合物 - Google Patents

一种具有抗炎和抗感染作用的药物组合物 Download PDF

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吴巍
邵萌
滕厚雷
翟大伟
于翠翠
韩飞
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Abstract

本发明涉及一种具有抗炎和抗感染作用的药物组合物，该组合物由含一定比例的穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯的组成。该组合物与药用载体组合经相应的制剂工艺可以制成各种临床适用的剂型。该组合物有效成分清楚，含量高，疗效确切，安全性好，较穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯单一应用具有更好的抗感染与抗炎效果。

Description

一种具有抗炎和抗感染作用的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种具有抗炎和抗感染作用的药物组合物，该组合物由含一定比例的穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯的组成。
背景技术
穿心莲为常用中药，具有清热解毒、凉血消肿等功效，临床上多用于上呼吸道感染、急性菌痢、胃肠炎、感冒发热及高血压等心血管疾病的治疗。实验表明，穿心莲灌服对角叉菜胶、蛋清所致大鼠足跖肿胀两种致炎模型均有明显抗炎作用【穿心莲胶囊的抗炎作用研究．陈国祥等．现代中西医结合杂志，2001，6(10)】。其主要有效成分为一组内酯类化合物，称为穿心莲总内酯，包括如下单体成分，穿心莲内酯(Andrographolide，又称穿心莲乙素)、去氧穿心莲内酯(Deoxyandrographolide，又称穿心莲甲素)、新穿心莲内酯(Neoandrographolide，又称穿心莲丙素)、高穿心莲内酯(Homoandrographolide)、14-去氧-11-氧化穿心莲内酯(14-Deoxy-11-oxoandrographolide)、脱水穿心莲内酯(14-Deoxy-11，12-didehydro-andrographolide，又称穿心莲丁素)、穿心莲苷(Andrographoside，又称穿心莲内酯苷)、14-去氧穿心莲苷(14-Deoxyan2drographoside)等。其中穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯均具有一定抗炎作用，但二者在一定比例下的协同作用未见报道。
粉碎后的穿心莲全草以10倍量的65％乙醇60℃下浸提两次，每次2小时，合并浸提液，回收乙醇后以69-90℃的石油醚萃取以去除叶绿素等脂溶性杂质。最后加入等体积的20％乙醇，过滤后上大孔吸附树脂，以95％的乙醇洗脱，得穿心莲总内酯。穿心莲总内酯经硅胶柱层析、重结晶后可得穿心莲内酯及脱水穿心莲内酯纯品。
我们的药效学实验证明穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯均具有一定抗炎作用，二者具协同作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于具有抗炎抗感染作用的药用组合物，其特征是含有重量比为1∶0.2~1∶0.5的穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯，穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯的含量之和大于50％，优选大于80％。
本发明的另一目的是提供该组合物可以与药学上可接受的药用辅料混合，制成临床上可使用的各种制剂，如口服制剂、注射用制剂、外用制剂等。
为了探讨穿心莲所含成分的抗炎作用，发明人对其进行了有效部位的提取、单体成分的分离及药效学筛选工作。
本发明以10倍量的65％乙醇60℃下浸提粉碎后的穿心莲全草两次，每次2小时，合并浸提液，回收乙醇后以69-90℃的石油醚萃取回收液，去除叶绿素等脂溶性杂质。余液加入等体积的20％乙醇，过滤后上大孔吸附树脂，以95％的乙醇洗脱，得穿心莲总内酯。穿心莲总内酯经硅胶柱层析、重结晶后可得穿心莲内酯及脱水穿心莲内酯纯品。
药效学实验表明穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯对角叉莱胶致大鼠足跖肿胀，对二甲苯致小鼠耳廓肿胀、对醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性的升高均有显著的抑制作用，并且二者具协同作用。
下面给出具体的实施例和药效学实验对本发明作出进一步说明。
具体实施方式
制备例1：穿心莲总内酯的制备
100g穿心莲全草，粉碎后加入1000ml60％的乙醇溶液浸提2次，每次2小时。合并浸提液，回收乙醇后以等体积69-90℃的石油醚萃取两次，余液加入等体积20％的乙醇溶液，过滤，滤液上大孔吸附树脂，以水冲洗3个柱床体积后，以95％乙醇洗脱，回收洗脱液，真空干燥，即得穿心莲总内酯
制备例2：脱水穿心莲内酯的制备
取上述制备例1所述穿心莲总内酯10g，溶于无水乙醇，100～120目柱层析硅胶1∶1拌样。取200-300目柱层析硅胶200g，湿法装柱；以氯仿-甲醇(50∶1)洗脱，TLC检测，收集含有脱水穿心莲内酯的部分，回收溶剂，所得粉末以氯仿重结晶得脱水穿心莲内酯0.5g，HPLC外标法测得含量98.2％。制备例3：穿心莲内酯的制备
取上述制备例1所述穿心莲总内酯10g，溶于无水乙醇，100～120目柱层析硅胶1∶1拌样。取200-300目柱层析硅胶200g，湿法装柱；以氯仿-甲醇(50∶1)洗脱，TLC检测，收集含有穿心莲内酯的部分，回收溶剂，所得粉末以氯仿重结晶得脱水穿心莲内酯1.1g，HPLC外标法测得含量98.7％。
实验例1：穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
取健康昆明种小鼠80只，体重20±2g，随机分为脱水穿心莲内酯低剂量组(20mg/kg)、中剂量组(60mg/kg)、高剂量组(180mg/kg)，穿心莲内酯低剂量组(20mg/kg)、中剂量组(60mg/kg)、高剂量组(180mg/kg)，模型对照组，阳性对照组(地塞米松2mg/kg)，每组10只。每组动物灌胃给药三天，末次给药后40min，将50μl二甲苯涂于小鼠右耳廓两面致炎，左耳作为对照，致炎后1h断颈处死动力，沿耳廓基线剪下两耳，用直径9mm的打孔器分别在同一部位打下耳片，即时称重，计算各组肿胀度。结果如表1。
表1  穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
实验分组   给药剂量(mg/kg)   动物数(只)   耳肿胀度(mg)
  模型组   -   10   14.7±1.7
  阳性对照组   2   10   5.5±4.2**
  脱水穿心莲内酯(低)   20   10   14.3±2.0
  脱水穿心莲内酯(中)   60   10   10.6±1.3*
  脱水穿心莲内酯(高)   180   10   8.3±1.9**
  穿心莲内酯(低)   20   10   13.7±1.1
  穿心莲内酯(中)   60   10   11.0±1.6*
  穿心莲内酯(高)   180   10   7.9±1.6**
与模型组比较*p＜0.05，**p＜0.01
实验结果表明脱水穿心莲内酯和穿心莲内酯的中、高剂量组对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀有显著性抑制作用，且呈量效依赖关系。
实验例2：不同比例的穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
取健康昆明种小鼠60只，体重20±2g，随机分为脱水穿心莲内酯组(60mg/kg)、穿心莲内酯组(60mg/kg)、药物组合物A组(60mg/kg，脱水穿心莲内酯∶穿心莲内酯1∶2)、药物组合物B组(60mg/kg，脱水穿心莲内酯∶穿心莲内酯1∶5)、模型对照组，阳性对照组(地塞米松2mg/kg)，每组动物灌胃给药三天，末次给药后40min，将50μl二甲苯涂于小鼠右耳廓两面致炎，左耳作为对照，致炎后1h断颈处死动力，沿耳廓基线剪下两耳，用直径9mm的打孔器分别在同一部位打下耳片，即时称重，计算各组肿胀度。结果如表2。
      表2  不同比例的穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯组合物
               对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
实验分组   给药剂量(mg/kg)   动物数(只)   耳肿胀度(mg)
  模型组   --   10   15.7±2.1
  阳性对照组   2   10   5.8±2.2**
  脱水穿心莲内酯   60   10   10.3±1.0*
  穿心莲内酯   60   10   9.6±2.3*
  药物组合物A组   60   10   8.3±1.9**△
  药物组合物B组   60   10   7.7±1.1**△
与模型组比较*p＜0.05，**p＜0.01；与脱水穿心莲内酯、或与穿心莲内酯组比较△p＜0.01
实验结果表明不同配比的脱水穿心莲内酯和穿心莲内酯(60mg/kg)对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀有显著性抑制作用，在剂量相等的情况下，作用明显优于单用脱水穿心莲内酯或穿心莲内酯，提示组合物中脱水穿心莲内酯和穿心莲内酯具有协同作用。
实验例3：对酵母所致发热大鼠的解热作用
大鼠于实验室[室温为(22±1)℃]适应5天，每日适应性测肛温2次，连续2天。正式实验前禁食12天，自由饮水，次晨测肛温2次，间隔1h，取平均值为正常体温。选取2次温差不超过0.3℃，平均体温在36.6～38.3℃的大鼠，于背部皮下注射20％酵母悬液10mL/kg。致热6h后，取体温升高0.8℃以上的大鼠40只，随机分为4组，分别为溶媒对照组、阳性对照组(2％阿司匹林)、药物组合物A组(脱水穿心莲内酯∶穿心莲内酯1∶2)、药物组合物B组(脱水穿心莲内酯∶穿心莲内酯1∶5)，药液经37.5℃水浴温化后，各组大鼠以10mL/kg等容积灌胃给药。药后1、2、3、4、5h各测肛温1次。以正常体温为基数，计算各时间点体温变化值。结果见表3。
              表3  各试验药物对酵母所致发热大鼠解热作用的影响
组别 n   剂量mg/kg   致热6h温度变化   药后体温变化
  1h   2h   3h   4h   5h
  溶媒对照组   10   1.61±0.46   1.76±0.36   1.72±0.49   1.65±0.51   1.62±0.61   1.56±0.57
  阳性对照组   10   200   1.62±0.45   1.31±0.41*   0.80±0.44**   1.02±0.49*   0.92±0.52*   0.89±0.53*
  药物组合物A组   10   60   1.61±0.41   1.32±0.45*   1.01±0.39**   0.96±0.45*   0.99±0.37*   0.92±0.39*
  药物组合物B组   10   60   1.61±0.40   1.37±0.40*   0.99±0.44**   0.98±0.43*   1.02±0.38*   0.81±0.47**
注：与溶媒组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；
实验结果表明，脱水穿心莲内酯和穿心莲内酯的组合物对干酵母引起的大鼠发热有显著解热作用。
综上，脱水穿心莲内酯和穿心莲内酯的组合物在解热、抗炎等方面较单一成份用药具有显著的协同作用。

Claims (4)

1、一种用于制备抗炎与抗感染药物的药物组合物，其特征在于含有治疗剂量的穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯及药学上可接受的载体，脱水穿心莲内酯和穿心莲内酯的重量比为1∶2～1∶5 。
2、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯的含量之和大于50％。
3、如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯的含量之和大于80％。
4、如权利要求1所述的抗炎药物，可用于治疗各种感染性疾病，具体如上呼吸道感染、肺炎、细菌性痢疾等。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN102920757A (zh) * 2012-11-08 2013-02-13 广西嘉进药业有限公司 穿心莲药物组合物及其制备方法
CN103385898A (zh) * 2013-07-24 2013-11-13 中山大学 一种抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌穿心莲提取物的制备方法

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