CN101027293A - 光反应性化合物、光反应性聚胺和产生聚胺片的方法 - Google Patents

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友广岳则
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Abstract

公开了用于DNA芯片或蛋白芯片的聚胺片。还公开了用于制备该聚胺片的光反应性聚胺，和可以是用做该光反应性聚胺的原料的光反应性化合物。特别公开了具有偶氮甲烷基团作为光反应性基团的光反应性化合物，由该光反应性化合物和聚胺产生的光反应性聚胺化合物，采用该光反应性聚胺化合物的聚胺片和产生该聚胺片的方法。

Description

光反应性化合物、光反应性聚胺和产生聚胺片的方法
技术领域
本发明涉及光反应性化合物、光反应性聚胺和产生聚胺片的方法。具体地，本发明涉及具有偶氮甲烷基团作为光反应性基团的光反应性化合物和光反应性聚胺，以及还涉及采用上述光反应性聚胺制造聚胺片的方法。
背景技术
DNA芯片技术是鉴别表达的靶基因的技术，通过标记基因、与玻璃表面或硅基片上的DNA杂交并观察固定的位置来实现。DNA芯片使用点样技术，通过该点样技术将cDNA或合成的寡核苷酸固定在基片上，或者利用原位(在芯片上)技术，其中将寡核苷酸直接合成在基片上。后者的代表性例子是Affymetrix的“基因芯片”。在该点样技术中，可将数百种至高达一万种类型的基因的DNA片段排列在诸如载玻片等基片上的数平方厘米的区域内，然后主要利用静电结合和共价结合进行固定化(非专利文献1)。
在通过静电结合的固定化中，用为聚阴离子的DNA和寡核苷酸对涂有聚阳离子的载玻片进行点样。固定化效率依赖于寡核苷酸的长度。为了观察到SNP分析中一个碱基的差异，需要使用具有20-30个碱基的合成的寡核苷酸，但是如果长度较短，则难以实现DNA的稳定固定化，且效率降低。另外，聚胺已用于修饰DNA芯片的基片表面，但是其被涂布在整个固相上，由于DNA的非特异性吸附使得难以检测痕量的基因(非专利文献2和3)。
另一方面，在采用共价结合的固定化方法中，用具有氨基基团、醛基团、环氧基团、活化的酯基团、乙烯基基团等等的硅偶联剂处理基片，然后将DNA结合至已引入的氨基基团、醛基团、硫羟基基团、生物素等等的末端。通过这种方法，增加了固定化的分子的稳定性，但是在进行杂交等情况时，易受该基片表面的影响，特别地，据报道几乎不使用从表面开始最先的20-30个碱基，因此很容易发生特异性和再现性问题。最近，通过在玻璃表面上排列聚丙烯酰胺凝胶的微小片，可以在液相环境中与共价结合至所述表面的合成的寡聚体进行杂交，但是诸如将官能基附着在玻璃表面上的预先表面处理过程是不可避免的(非专利文献4)。
通过蛋白质组学有效地进行关于药物发现候选物及其靶分子的探索必须依赖于依据蛋白的配体识别能力的直接的和合理的分析。但是，迄今为止可利用的DNA芯片和蛋白芯片具有上述缺点，因此不具有用于这类分析的足够的性能。
非专利文献1：DNA Chip Ouyou Gijutsu(2000)，Tadashi Matsunaga(ed.)，由CMC出版有限公司出版。
非专利文献2：“DNA chip technology and its applications”(DNA芯片技术及其应用)，Protein，Nucleic Acids and Enzyme 43(13)，(1998)，Fusao Kimizuka，Ikunoshin Katoh，由Kyoritsu Shuppan有限公司出版，pp.2004-2011。
非专利文献3：Barrett J.C，Kawasaki E.S.，“Microarrays；the use ofoligonucleotides and cDNA for the analysis of gene expression”(微阵列：寡核苷酸和cDNA在基因表达分析中的用途)，Drug Discov Today，8，134-141，2003。
非专利文献4：Yershov G，Barsky V，Belgovskiy A，Kirillov E，Kreindlin E，Ivanov I，Parinov S，Guschin D，Drobishev A，Dubiley S，Mirzabekov A，“DNA analysis and diagnostics on oligonucleotidemicrochips”(寡核苷酸微芯片上的DNA分析和诊断)，Proc.Natl. Acad.Sci USA，93，49134918，1996。
发明公开
本发明要解决的问题
在制备上述DNA芯片和蛋白芯片中，依然要解决如下问题：
(1)常规地，聚胺用于修饰所述DNA芯片基片表面，但是由于整个固相被涂布导致的DNA的非特异性吸附，难以检测痕量的基因。
(2)通常，根据其目的，用于DNA芯片和蛋白芯片的载玻片需要进行表面处理。
(3)为了将生物分子结合在固相表面上，需要通过表面处理提供液相环境。
本发明的目的是提供用于通过光刻技术将聚胺直接结合至诸如聚丙烯的树脂基片的表面的材料和方法。更具体地，本发明的目的是提供适用于DNA芯片和蛋白芯片的聚胺片、用于制作聚胺片的光反应性聚胺，和作为原料的诸如光反应性聚胺的光反应性化合物。
解决问题的方法
本发明者从事于被称为光亲和方法的高端技术研究，该方法使用光致反应以便不可逆地利用光致反应结合特异性配体和蛋白，并开发了利用偶氮甲烷衍生物作为光反应性基团的独特的高速光亲和方法(参见如下参考文献1-7)。
参考文献1：“Multifunctional photoprobes for rapid proteinidentification”(用于快速鉴定蛋白的多功能性光探针)，In ChemicalGenomics，by Darvas F.，Guttman A.，and Dorman G.(Eds.)199-214，Marcel Dekker Inc.，New York，2003。
参考文献2：“Labeling in Drug Discovery and Developments：Chemical Gateway for Entering Proteomic Frontier”(药物发现和开发中的标记：进入蛋白质组学领域的化学途径)，Curr.Top.Med.Chem.，2，271-288，2002。
参考文献3：“A novel approach for affinity-based screening of targetspecific ligands：Application of photoreactive D-glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase”(基于亲和性筛选靶特异性配体的新途径：光反应性D-甘油醛-3-磷酸脱氢酶的应用)，Bioconjugate Chem.，14，849-852(2003)。
参考文献4：“Improvement in the properties of3-phenyl-3-trifluoromethyldiazirine based-photoreactive bis-glucoseprobes for GLUT4 following substitution on the phenyl ring”(通过苯环上的取代使用于GLUT4的基于3-苯基-3-三氟甲基偶氮甲烷的光反应性二葡萄糖探针的性质改进)，Chem.Pharm.Bull.，50，1004-1006，2002。
参考文献5：“One-step Synthesis of Biotinyl Photoprobes fromUnprotected Carbohydrates”(由未保护的碳水化合物一步合成生物素酰化光探针)，J.Org.Chem.，65，5639-5643，2000。
参考文献6：“A Rapid and Efficient Method for IdentifyingPhotoaffinity Biotinylated Sites within Proteins”(鉴定蛋白内光亲和性生物素酰化位点的快速有效方法)，J.Am.Chem.Soc.，120，453-454，1998
参考文献7：JP-A 2000-319262(发明名称：苯基偶氮甲烷化合物和光亲和性标记试剂)。
本发明者发现在上述的光亲和法研究过程中新近开发的光反应性化合物特别适于在DNA芯片和蛋白芯片的制造中由聚胺对基片进行修饰，并可通过使用该光反应性化合物解决上述问题，因此得到了本发明。
即本发明的第一实施方案是如下通式(I)所示的新化合物：
Figure A20058002812200121
其中R1表示氢原子、任意取代的烷基基团、任意取代的烯基基团、烷氧基基团、甲酰基基团、羧基基团或硝基基团；以及R2表示氢原子、卤素原子或被卤素原子任意取代的烷基基团。
因为这些化合物具有光反应性偶氮甲烷结构和反应性环氧基团，其通过该环氧基团与聚胺反应，因此可用作将光反应性偶氮甲烷结构引入至聚胺的原料。
本发明的第二实施方案是平均分子量为2,000-150,000的聚胺化合物，其中氨基基团和亚胺基基团被如下通式(II)所示的基团至少部分取代：
Figure A20058002812200131
其中R1表示氢原子、任意取代的烷基基团、任意取代的烯基基团、烷氧基基团、甲酰基基团、羧基基团或硝基基团；R2表示氢原子、卤素原子或被卤素原子任意取代的烷基基团；以及Z表示具有优选1-5个碳原子、更优选1-3个碳原子的、被羟基基团任意取代的亚烷基基团。
更具体地，通式(II)所示的基团优选地具有如下通式(III)和(III’)之一所示的结构：
其中R1和R2如上所定义；
Figure A20058002812200141
其中R1和R2如上所定义；
本发明的第三实施方案是通过用含有上述聚胺化合物的溶液涂覆基片表面，然后用紫外线进行照射以将该聚胺化合物结合至该基片来制备聚胺片的方法。
本发明的第四实施方案是通过上述方法制造的聚胺片。
下文将进一步详细描述本发明。
为了本发明的目的，没有另外指明时，“卤素原子”指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子；“烷基基团”是直链或支链的C1-6烷基基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基基团；“烯基”基团指直链或支链的C2-6烯基基团，如乙烯基、烯丙基和异丙烯基基团；以及“烷氧基基团”指直链或支链的C1-6烷氧基基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基基团。
另外，为了本发明的目的，没有另外指明时，“平均分子量”指重均分子量。
R1中烷基基团、烯基基团和烷氧基基团的取代基的例子包括卤素原子、羟基基团、烷氧基基团、羧基基团、硝基基团和氨基基团。
另外，R2中被卤素原子任意取代的烷基基团的例子包括氟甲基、氯甲基、氟乙基、二氟甲基、三氟甲基和三氯甲基基团，其中优选三氟甲基。
通式(I)化合物的具体例子为如下化合物：
Figure A20058002812200151
在本说明书中，“聚胺化合物”指分子中具有两个或更多个氨基基团或亚氨基基团的化合物。例子包括诸如聚烯化亚胺(如聚乙烯亚胺)和聚烷基胺(如聚乙烯胺和聚烯丙基胺)的合成聚合物，和诸如聚鸟氨酸和聚赖氨酸的聚氨基酸。
平均分子量为2,000-150,000，且氨基基团和亚氨基基团被通式(II)所示的基团至少部分取代的聚胺化合物的具体实例包括如下聚胺化合物(10)-(15)。
聚胺化合物(10)：
Figure A20058002812200152
该聚胺化合物(10)包含式(3)所示的重复单元和式(A)所示的重复单元，其摩尔比优选1∶50-1∶2，更优选1∶10-1∶2。
该聚胺化合物(10)的平均分子量为2,000-100,000，优选5,000-80,000，且更优选10,000-50,000。
聚胺化合物(11)：
该聚胺化合物(11)包括式(4)所示的重复单元和式(B)和/或(B’)所示的重复单元，其摩尔比优选1∶50-1∶2，更优选1∶10-1∶2。另外，式(B)所示的重复单元与式(B’)所示的重复单元的摩尔比可为例如100∶0-0∶100。
该聚胺化合物(11)的平均分子量为2,500-150,000，优选2,500-120,000，且更优选3,000-100,000。
聚胺化合物(12)
Figure A20058002812200171
该聚胺化合物(12)包括式(6)所示的重复单元和式(C)和/或(C’)所示的重复单元，其摩尔比优选1∶50-1∶2，更优选1∶10-1∶2。
另外，式(C)所示的重复单元与式(C’)所示重复单元的摩尔比可为例如100∶0-0∶100。
该聚胺化合物(12)的平均分子量为2,000-150,000，优选2,500-120,000，且更优选3,000-100,000。
聚胺化合物(13)
Figure A20058002812200181
该聚胺化合物(13)包括式(7)所示的重复单元和式(A)所示的重复单元，其摩尔比优选1∶50-1∶2。
该聚胺化合物(13)的平均分子量为2,000-100,000，优选5,000-80,000，且更优选10,000-50,000。
聚胺化合物(14)
Figure A20058002812200182
该聚胺化合物(14)包括式(8)所示的重复单元和式(B)和/或式(B’)所示的重复单元，其摩尔比优选1∶50-1∶2，更优选1∶10-1∶2。
另外，式(B)所示的重复单元与式(B’)所示的重复单元的摩尔比可为例如100∶0-0∶100。
该聚胺化合物(14)的平均分子量为2,000-150,000，优选2,500-120,000，且更优选3,000-10,000。
聚胺化合物(15)：
Figure A20058002812200191
该聚胺化合物(15)包括式(9)所示的重复单元和式(C)和/或式(C’)所示的重复单元，其摩尔比优选1∶50-1∶2，更优选1∶10-1∶2。
另外，式(C)所示的重复单元与式(C’)所示的重复单元的摩尔比可为例如100∶0-0∶100。
该聚胺化合物(15)的平均分子量为2,000-150,000，优选2,500-120,000，且更优选3,000-10,000。
可通过例如如下制备方法A产生本发明的通式(I)化合物。
[制备方法A]
Figure A20058002812200201
在所述通式中，R1表示氢原子、任意取代的烷基基团、任意取代的烯基基团、烷氧基基团、甲酰基基团、羧基基团或硝基基团；以及R2表示氢原子、卤素原子或被卤素原子任意取代的烷基基团。
可由通式(1a)化合物的环氧化产生通式(2a)化合物。可通过由醛合成环氧化物的公知方法完成该反应(例如Jikken Kagaku Kouza，第四版，20，215-218(1992)，Maruzen)。具体地，例如，在含水乙腈溶剂中，通过使用二甲基·亚甲基锍或类似物进行醛中羰基的环加成来引入亚甲基单元。
可通过例如在Heterocycls.，49，465-468(1998)和J.Am.Chem.Soc.，115，3458-3474(1993)中记载的方法或其类似方法制备通式(1a)化合物。
可通过例如如下制备方法B1-B3产生本发明的聚胺化合物。
[制备方法B1]
在所述通式中，R1表示氢原子、任意取代的烷基基团、任意取代的烯基基团、烷氧基基团、甲酰基基团、羧基基团或硝基基团；以及R2表示氢原子、卤素原子或被卤素原子任意取代的烷基基团。
通常，由于胺的亲核取代反应，环氧化合物在温和条件下开环产生2-氨基醇衍生物。具体地由制备方法B1示例性描述。
本发明中使用的聚烯化亚胺的优选例子为如下式所示的聚乙烯亚胺：
本发明中使用的聚乙烯亚胺优选具有约10,000的平均分子量，因此给定(C6H15N3)n≈129×n，n必须为约78。
本发明中使用的聚烷基胺的优选例子是如下式表示的聚(烯丙胺盐酸盐)：
Figure A20058002812200221
本发明中使用的该聚(烯丙胺盐酸盐)优选具有约15,000的平均分子量，因此给定(C3H8ClN)n≈94×n，n必须是约156。
本发明中使用的聚氨基酸的优选例子是如下式所示的聚-L-赖氨酸氢溴酸盐：
Figure A20058002812200222
本发明中使用的聚-L-赖氨酸氢溴酸盐优选具有约5,000-15,000的平均分子量，因此给定(C6H13BrN2O)n≈209×n，n必须是约24-72。
在约50℃时，遮光条件下，可使上述聚胺和通式(2a)化合物在二甲基甲酰胺-水(1∶1)的混合物溶剂中反应过夜，产生为聚胺化合物(10)、(11)和(12)的成分的(3A)、(4A)和(5A)。另外，当使用诸如聚(烯丙胺盐酸盐)或聚-L-赖氨酸氢溴酸盐的酸性聚胺盐时，优选地在碱存在下进行该反应。反应结束后，除去该溶剂，通过凝胶过滤法或类似方法进一步纯化残余物，得到所要的聚胺化合物。
可通过测定在254nm和360nm的吸光度来确认在凝胶过滤法中该聚胺化合物的洗脱。
虽然，所述通式所示的制备方法B1似乎将苯基取代基引入至所有的氨基基团中，但是在实际的本发明所述聚胺化合物中，该聚胺中一些氨基基团以自由氨基基团形式存在(不含所引入的苯基取代基的氨基基团)。
另外，聚胺化合物(10)、(11)和(12)是由多个重复单元(3A)、(4A)和(5A)与聚烯化亚胺、聚烷基胺和聚氨基酸组成的共聚物，其中各自聚胺化合物中的该重复单元是随机排列的。
[制备方法B2]
Figure A20058002812200231
在所述通式中，R1表示氢原子、任意取代的烷基基团、任意取代的烯基基团、烷氧基基团、甲酰基基团、羧基基团或硝基基团；R2表示氢原子、卤素原子或被卤素原子任意取代的烷基基团；以及X表示卤素原子。
可通过在J.Am.Chem.Soc.，106，7540-7545(1984)中记载的方法或类似的方法产生通式(5A)化合物。具体化合物的例子为3-(4-溴甲基)-3-(三氟甲基)-3H-偶氮甲烷。
通常，由于亲核取代反应，在碱存在时，卤代烷基化合物与胺在温和条件下容易结合。具体地由制备方法B2示例性描述。
制备方法B2中聚烯化亚胺、聚烷基胺和聚氨基酸的例子包括，例如，聚乙烯亚胺、聚烯丙基胺和聚-L-赖氨酸。
在约50℃时，在遮光条件下，可使上述聚胺与其中X为溴的通式(5A)化合物在二甲基甲酰胺-水(1∶1)的混合溶剂中反应过夜，然后反应结束后，除去该溶剂，使残余物通过硅胶过滤法或类似的方法进一步纯化，得到了(6A)、(7A)和(8A)，其为所要的聚胺化合物(13)、(14)和(15)的成分。
可通过测定在254nm和360nm的吸光度来确认在凝胶过滤法中该聚胺化合物的洗脱。
虽然，所述通式所示的制备方法B2似乎将苯基取代基引入至所有的氨基基团中，但是在实际的本发明聚胺化合物中，该聚胺中一些氨基基团以自由氨基基团形式存在(不含所引入的苯基取代基的氨基基团)。
另外，聚胺化合物(13)、(14)和(15)是由多个重复单元(6A)、(7A)和(8A)与聚烯化亚胺、聚烷基胺和聚氨基酸组成的共聚物，其中各自聚胺化合物中的该重复单元是随机排列的。
[制备方法B3]
Figure A20058002812200251
在所述通式中，R1表示氢原子、任意取代的烷基基团、任意取代的烯基基团、烷氧基基团、甲酰基基团、羧基基团或硝基基团；R2表示氢原子、卤素原子或被卤素原子任意取代的烷基基团；以及X表示卤素原子。
可通过在Heterocycls.，49，465-468(1998)中记载的方法或类似的方法产生通式(1a)化合物。具体化合物的例子为4-[3-三氟甲基-3H-偶氮甲烷-3-基]苯甲醛。
甲酰基化合物和胺可在酸性条件下反应形成亚铵(iminium)化合物。可使用诸如氰基硼氢化钠(NaCNBH3)的还原剂使其发生还原反应，产生所要的聚胺化合物。这由制备方法B3具体地示例性描述。
在制备方法B3中聚烯化亚胺、聚烷基胺和聚氨基酸的例子包括，例如，聚乙烯亚胺、聚烯丙基胺和聚-L-赖氨酸。
在约50℃时，在遮光条件下，可使上述聚胺与化合物(1)在醋酸-水-甲醇(7∶1∶8)的混合溶剂中反应一天，然后加入NaCNBH3后，在约50℃时及遮光条件下进一步反应一天。
反应结束后，除去该溶剂，使残余物通过硅胶过滤法或类似的方法进一步纯化，得到了(6A)、(7A)和(8A)，其为所要的聚胺化合物(13)、(14)和(15)的成分。
可通过测定在254nm和360nm的吸光度来确认在凝胶过滤法中该聚胺化合物的洗脱。
虽然，所述通式所示的制备方法B3似乎将苯基取代基引入至所有的氨基基团中，但是在实际的本发明聚胺化合物中，该聚胺中一些氨基基团以自由氨基基团形式存在(不含所引入的苯基取代基的氨基基团)。
另外，聚胺化合物(13)、(14)和(15)是由多个重复单元(6A)、(7A)和(8A)与聚烯化亚胺、聚烷基胺和聚氨基酸组成的共聚物，其中各自聚胺化合物中的该重复单元是随机排列的。
[聚胺片的产生方法]
本发明还提供了将含所述聚胺化合物(10)、(11)、(12)、(13)、(14)或(15)的溶液涂布在基片表面，然后用紫外线照射以将该聚胺化合物结合至该基片表面。
可按例如以下方案制备所述胺片。虽然苯基取代基似乎被引入至所述通式中的所有氨基基团中，但是在实际的本发明聚胺化合物中，该聚胺中一些氨基基团以自由氨基基团形式存在(不含所引入的苯基取代基的氨基基团)。
Figure A20058002812200271
可以如下方式制备含聚胺化合物的涂布溶液。
对于在所述涂布溶液中使用的溶剂，通常使用水，但是取决于物理性质如所述光反应性聚胺的溶解性，可单独或以混合物形式使用除水以外的溶剂，如多种缓冲液和二甲基甲酰胺。
虽然聚胺化合物和溶剂的混合比不是特别限定的，只要溶剂量足以溶解该聚胺化合物，但在聚胺化合物(12)的情况中，可使用0.01-10mg聚胺化合物(12)溶于1ml溶剂中。也可在大致相同的条件下混合其它聚胺化合物。
将上述涂布溶液涂布在所述基片表面。优选地至少该基片的表面由树脂组成。如上述方案中所示，该树脂基片在其表面上具有甲基基团，当进行紫外照射时，这些甲基基团与所述聚胺化合物的偶氮甲烷基团反应。
当被光照射时，作为光反应性基团的偶氮甲烷产生卡宾，卡宾是具有极高反应性的活性种类，其通过在烷基链等等的化学键之间插入来容易地产生新键。因此，基本可以进行与一般树脂基片的固定化，但是如在上述反应方案中所示，当使用表面上具有甲基基团的树脂时，反应性变高。这类树脂基片有许多例子，如聚丙烯和甲基丙烯酸酯。
为了引发所述树脂基片的表面与所述聚胺化合物的反应，它们被紫外线照射。关于紫外照射，在350nm的偶氮甲烷光吸收带附近的光是必要的，且这种光可从例如100W黑光灯中获得。
制备聚胺片的具体操作可包括用适当量的聚胺化合物水溶液(例如，1.0mg/ml)对聚丙烯片点样并干燥。在用100W黑光灯照射30分钟后，依序用离子交换水、1M盐酸和超纯水洗涤所得产物。
在本发明中，合成通过用光反应性的偶氮甲烷修饰聚合物得到的光反应性聚合物，将其置于固相上并暴露于光中，在该固相中的任意位置处形成与该聚合物的共价键。
通过光反应可将本发明的反应性聚胺烘焙在聚丙烯上制备新型的胺片。
发明的效果
(1)在本发明所述的聚胺片中，可将所述聚胺精确固定在任意位置处，并因为其是通过共价键被固定化的，可完全洗净和除去由于非特异性吸附或类似方式附着的污染物。另外，用基本不被诸如DNA和蛋白质等的常见生物分子吸收的360nm附近的光有效地促进所述反应，且该反应是非常快速的，因此对所用的分析系统具有很少的影响。
(2)点样前，本发明所述的聚胺片不需要在所述基片的树脂上进行任何特殊处理，因此能够以低成本快速并简便地制备DNA芯片。
(3)在本发明所述的聚胺片中，固定的聚胺具有柔软的三维结构，因此使随后的所述生物物质的反应系统更接近液相环境，并也能够增加每单位面积固定的物质的量。
(4)使用本发明所述的聚胺片，当将DNA静电固定在所述基片上时，可通过调节pH容易地进行低聚物和DNA的结合和除去。
附图的简要说明
图1显示了实施例2的凝胶过滤的洗脱谱图。
图2显示了实施例3的凝胶过滤的洗脱谱图。
图3显示了实施例4的凝胶过滤的洗脱谱图。
图4显示了实施例5的凝胶过滤的洗脱谱图。
图5显示了实施例6的凝胶过滤的洗脱谱图。
图6显示了实施例7的凝胶过滤的洗脱谱图。
图7显示了实施例8的凝胶过滤的洗脱谱图。
图8是显示将蛋白质固定化至聚胺片的示意图。
发明的最佳实施方式
实施例
以下将阐明本发明的实施例和试验例，但是本发明不应解释为只限于此。
在如下反应式中，为了方便起见，所述的聚胺化合物显示为在所有的氨基基团上具有苯基取代基，但是在实际的本发明聚胺化合物中，该聚胺中的一些氨基基团以不含所引入的苯基取代基的氨基基团形式存在。
实施例1-1
3-(4-环氧乙烷基苯基)-3-三氟甲基-3H-偶氮甲烷的合成
Figure A20058002812200291
将0.95g三甲基碘化锍和0.52g氢氧化钾溶于4ml乙腈中，并在60℃下在氮气氛中搅拌10分钟。加入1.00g的4-(3-三氟甲基-3H-偶氮甲烷-3-基)苯甲醛和5.3ml乙腈，然后加入0.02g水。在60℃下在氮气氛中搅拌1小时。用乙醚萃取后，所得物质用水洗涤两次，用饱和盐水溶液洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂，并将得到的物质用硅胶色谱法纯化(正己烷∶氯仿＝1∶2 v/v)，得到0.56g的3-(4-环氧乙烷基苯基)-3-三氟甲基-3H-偶氮甲烷(收率52％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3，25℃)：δ 7.31(d，2H，J＝8.3Hz)，7.18(d，2H，J＝7.9Hz)，3.81(dd，1H，J＝2.6，3.8Hz)，3.17(dd，1H，J＝5.6，3.8Hz)，2.75(dd，1H，J＝2.6，5.6Hz)。
实施例1-2
3-(3-甲氧基-4-环氧乙烷苯基)-3-三氟甲基-3H-偶氮甲烷的合成
Figure A20058002812200301
将488mg三甲基碘化锍和224mg氢氧化钾溶于4ml乙腈中，并在60℃下在氮气氛中搅拌10分钟。加入488mg的3-甲氧基-4-(3-三氟甲基-3H-偶氮甲烷-3-基)苯甲醛和乙腈，然后加入9μg水。在60℃下在氮气氛中搅拌1小时。用乙醚萃取后，所得物质用水洗涤两次，用饱和盐水溶液洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂，并将得到的物质用硅胶色谱法纯化(正己烷∶氯仿＝3∶2 v/v)，得到249mg的3-(3-甲氧基-4-环氧乙烷基苯基)-3-三氟甲基-3H-偶氮甲烷(收率48％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3，25℃)：δ7.17(d，1H，J＝8.1Hz)，6.79(d，1H，J＝8.1Hz)，6.62(2，1H)，4.16(dd，1H，J＝2.6，3.8Hz)，3.87(s，3H)，3.15(dd，1H，J＝3.8，6.0Hz)，2.64(dd，1H，J＝2.6，6.0Hz)。
实施例2
光反应性聚乙烯亚胺(3)的合成
将20mg的3-(4-环氧乙烷基苯基)-3-三氟甲基-3H-偶氮甲烷、11.2mg聚乙烯亚胺(分子量10,000，式中n约为78)、2ml水和2ml二甲基甲酰胺倾入琥珀色瓶中，然后在50℃油浴中搅拌过夜。减压下完全除去溶剂，并加入4ml水。使溶液以每次1ml通过柱进行凝胶过滤*(溶剂：水)以便纯化。在360nm和254nm监测偶氮甲烷的吸光度，然后回收该光反应性聚胺组分(fraction)并冻干。通过薄层层析观察该反应进程。
*柱：(凝胶部分)内径0.75cm，高18cm，体积31.8cm3。
凝胶：Sephadex G15
组分：分批至试管内，每次约0.7ml。
图1显示了该洗脱谱图。
实施例3
光反应性聚烯丙基胺(4)的合成
将20mg的3-(4-环氧乙烷基苯基)-3-三氟甲基-3H-偶氮甲烷、8.2mg的聚烯丙基胺盐酸盐(分子量15,000，式中n约为156)、22.6mg的二异丙基乙胺、2ml水和2ml二甲基甲酰胺倾入琥珀色瓶中，然后在50℃油浴中搅拌过夜。减压下完全除去溶剂，并加入4ml水。使溶液以每次1ml通过柱进行凝胶过滤*(溶剂：水)以便纯化。在360nm和254nm监测偶氮甲烷的吸光度，然后回收该光反应性聚胺组分并冻干。通过薄层层析观察该反应进程。
*柱：(凝胶部分)内径0.75cm，高18cm，体积31.8cm3。
凝胶：Sephadex G15
组分：分批至试管内，每次约0.7ml。
图2显示了该洗脱谱图。
实施例4
光反应性聚-L-赖氨酸(6)的合成
将40mg的3-(4-环氧乙烷基苯基)-3-三氟甲基-3H-偶氮甲烷、36.6mg的聚-L-赖氨酸氢溴酸盐(分子量5,000-15,000，式中n约为24-72)、45.3mg的二异丙基乙胺、4ml水和4ml二甲基甲酰胺倾入琥珀色瓶中，然后在50℃油浴中搅拌过夜。减压下完全除去溶剂，并加入8ml水。使溶液以每次2ml通过柱进行凝胶过滤*(溶剂：水)以便纯化。在360nm和254nm监测偶氮甲烷的吸光度，然后回收该光反应性聚胺组分并冻干。通过薄层层析观察该反应进程。
*柱：(凝胶部分)内径0.75cm，高36cm，体积63.6cm3。
凝胶：Sephadex G15
组分：分批至试管内，每次约1ml。
图3显示了该洗脱谱图。
表1
光反应性聚胺的元素含量
  C(％)   H(％)   N(％)
  理论值*1   43.95   4.61   12.81
  测定结果   45.57   5.11   12.85
*1当被偶氮甲烷100％修饰时，(L-赖氨酸)50·(苯基偶氮甲烷)50·50HBr的理论值
聚胺*2的元素含量
  C(％)   H(％)   N(％)
  理论值*3   33.32   6.43   12.95
  测定结果   33.49   6.16   12.56
*2与上述光反应性聚胺的合成、纯化条件相同，但是未加入偶氮甲烷化合物(2)
*3(L-赖氨酸)50·50HBr·22H2O的理论值
吸光度
光反应性聚胺1.20mg/1.0ml水的10倍稀释的吸光度：0.0806
偶氮甲烷环氧化物的∈值：151
(波长：356nm)，(溶剂：水∶甲醇＝4∶1)
给定上述两个值和式A＝∈cl，
偶氮甲烷对聚胺的修饰率：4.44×10-3mol/1.00mg。
实施例5
光反应性聚乙烯亚胺(7)的合成
将20mg的3-(4-(溴甲基)苯基)-3-三氟甲基-3H-偶氮甲烷、9.2mg聚乙烯亚胺、2ml水和2ml二甲基甲酰胺倾入琥珀色瓶中，然后在50℃油浴中搅拌过夜。减压下完全除去溶剂，并加入4ml水。使溶液以每次1ml通过柱进行凝胶过滤*(溶剂：水)以便纯化。在360nm和254nm监测偶氮甲烷的吸光度，然后回收该光反应性聚胺组分并冻干。通过薄层层析观察该反应的进程。
*柱：(凝胶部分)内径0.75cm，高18cm，体积31.8cm3。
凝胶：Sephadex G15
组分：分批至试管内，每次约0.7ml。
图4显示了该洗脱谱图。
实施例6
光反应性聚烯丙基胺(8)的合成
Figure A20058002812200342
将20mg的3-(4-(溴甲基)苯基)-3-三氟甲基-3H-偶氮甲烷、6.6mg聚烯丙基胺盐酸盐、2ml水和2ml二甲基甲酰胺倾入琥珀色瓶中。然后在50℃油浴中搅拌过夜。减压下完全除去溶剂，并加入4ml水。使溶液以每次1ml通过柱进行凝胶过滤*(溶剂：水)以便纯化。在360nm和254nm监测偶氮甲烷的吸光度，然后回收该光反应性聚胺组分并冻干。通过薄层层析观察该反应进程。
*柱：(凝胶部分)内径0.75cm，高18cm，体积31.8cm3。
凝胶：Sephadex G15
组分：分批至试管内，每次约0.7ml。
图5显示了该洗脱谱图。
实施例7
光反应性聚-L-赖氨酸(9)的合成
Figure A20058002812200351
将20mg的3-(4-(溴甲基)苯基)-3-三氟甲基-3H-偶氮甲烷、15.1mg聚-L-赖氨酸氢溴酸盐、2ml水和2ml二甲基甲酰胺倾入琥珀色瓶中，然后在50℃油浴中搅拌过夜。减压下完全除去溶剂，并加入4ml水。使溶液以每次1ml通过柱进行凝胶过滤*(溶剂：水)以便纯化。在360nm和254nm监测偶氮甲烷的吸光度，然后回收该光反应性聚胺组分并冻干。通过薄层层析观察该反应进程。
*柱：(凝胶部分)内径0.75cm，高18cm，体积31.8cm3。
凝胶：Sephadex G15
组分：分批至试管内，每次约0.7ml。
图6显示了该洗脱谱图。
实施例8
光反应性聚乙烯亚胺(7)的合成
将17mg聚乙烯亚胺、700μl醋酸和100μl水倾入在琥珀在瓶中，振荡该瓶以溶解该聚乙烯亚胺。然后加入28mg的4-[3-三氟甲基-3H-偶氮甲烷-3-基]苯甲醛和800μl甲醇，在50℃油浴中将所得混合物搅拌24小时，然后减压除去溶剂。在氮气氛中，加入约1匙氰基硼氢化钠和1.6ml甲醇，然后在50℃油浴中再搅拌24小时。减压下完全除去溶剂，并加入1ml水。使溶液通过柱进行凝胶过滤*(溶剂：水)以便纯化。在360nm和254nm监测偶氮甲烷的吸光度，然后回收该光反应性聚胺组分并冻干。通过薄层层析观察该反应进程。
*柱：(凝胶部分)内径0.75cm，高18cm，体积31.8cm3。
凝胶：Sephadex G15
组分：分批至试管内，每次约1ml。
图7显示了该洗脱谱图。
实施例9
胺片的制备
Figure A20058002812200371
将化合物(3)溶于水的溶液10μl置于聚丙烯片上(厚0.2cm，宽3.5cm，长3.0cm)，然后在气流中干燥。然后，使用紫外灯照射该片，用紫外线以4cm的间隔从上下照射30分钟。随后，用离子交换水剧烈洗涤该片，用1M盐酸冲洗和用超纯水(Millipore的Milli-Q体系)冲洗，得到本发明的聚胺片。由水合茚三酮反应确认了聚胺被固定化至该片。
试验例1
将蛋白质固定化至聚胺片(图8所示的示意图)
将5μl的1％(W/V)DIA-聚乙烯亚胺水溶液和5μl的1％(W/V)辣根过氧化物酶水溶液在聚丙烯片上点样，并减压干燥20分钟。其次，在用紫外线照射(360nm，15W×2盏，照射60分钟)后，在缓冲液中超音波洗涤所得产物1分钟。
由鲁米诺发光确认在该片上固定的HRP的活性。
工业实用性
制备了通常用于光亲和方法的具有被引入至聚胺中的偶氮甲烷基团的光反应性聚合物，所述光亲和方法是分析生物活性物质的结构和功能的有效方法。通过在诸如聚丙烯的固相上点样并用光照射，该聚胺可通过共价结合被固定化。这种光刻法甚至能够在化学反应性低的树脂表面的任意位置处提供官能团结构。

Claims (19)

1.以下通式(I)所示的化合物：
Figure A2005800281220002C1
其中R1表示氢原子、任意取代的烷基基团、任意取代的烯基基团、烷氧基基团、甲酰基基团、羧基基团或硝基基团；以及R2表示氢原子、卤素原子或被卤素原子任意取代的烷基基团。
2.如权利要求1所述的化合物，如以下通式所示：
Figure A2005800281220002C2
其中R1a表示氢原子或甲氧基基团。
3.平均分子量为2,000至150,000的聚胺化合物，其中所述氨基基团和亚胺基基团被如下通式(II)所示的基团至少部分取代：
Figure A2005800281220003C1
其中R1表示氢原子、任意取代的烷基基团、任意取代的烯基基团、烷氧基基团、甲酰基基团、羧基基团或硝基基团；以及R2表示氢原子、卤素原子或被卤素原子任意取代的烷基基团。
4.如权利要求3所述的聚胺化合物，其平均分子量为2,000至100,000，具有如下式(3)所示的重复单元，
Figure A2005800281220003C2
和如下式(A)所示的重复单元，
Figure A2005800281220003C3
5.如权利要求4所述的聚胺化合物，其中式(3)所示的重复单元与式(A)所示的重复单元之间的摩尔比为1∶50至1∶2。
6.如权利要求3所述的聚胺化合物，其平均分子量为2,500至150,000，具有如下式(4)所示的重复单元，
Figure A2005800281220004C1
和如下式(B)和/或(B’)所示的重复单元，
Figure A2005800281220004C2
7.如权利要求6所述的聚胺化合物，其中式(4)所示的重复单元与式(B)和(B’)所示的重复单元之间的摩尔比为1∶50至1∶2。
8.如权利要求3所述的聚胺化合物，其平均分子量为2,000至150,000，具有如下式(6)所示的重复单元，
Figure A2005800281220005C1
和如下式(C)和/或(C’)的重复单元，
Figure A2005800281220005C2
9.如权利要求8所述的聚胺化合物，其中式(6)所示的重复单元与式(C)和(C’)所示的重复单元之间的摩尔比为1∶50至1∶2。
10.平均分子量为2,000-150,000的聚胺化合物，其中所述氨基基团和亚胺基基团被如下通式(III)所示的基团至少部分取代：
Figure A2005800281220005C3
其中R1表示氢原子、任意取代的烷基基团、任意取代的烯基基团、烷氧基基团、甲酰基基团、羧基基团或硝基基团；以及R2表示氢原子、卤素原子或被卤素原子任意取代的烷基基团。
11.如权利要求10所述的聚胺化合物，其平均分子量为2,000至100,000，具有如下式(7)所示的重复单元，
Figure A2005800281220006C1
和如下式(A)所示的重复单元，
Figure A2005800281220006C2
12.如权利要求11所述的聚胺化合物，其中式(7)所示的重复单元与式(A)所示的重复单元之间的摩尔比为1∶50至1∶2。
13.如权利要求10所述的聚胺化合物，其平均分子量为2,000至150,000，具有如下式(8)所示的重复单元，
Figure A2005800281220007C1
和如下式(B)和/或(B’)所示的重复单元，
Figure A2005800281220007C2
14.如权利要求13所述的聚胺化合物，其中式(8)所示的重复单元与式(B)和(B’)所示的重复单元之间的摩尔比为1∶50至1∶2。
15.如权利要求10所述的聚胺化合物，其平均分子量为2,000至150,000，具有如下式(9)所示的重复单元，
Figure A2005800281220008C1
和如下式(C)和/或(C’)的重复单元，
Figure A2005800281220008C2
16.如权利要求15所述的聚胺化合物，其中式(9)所示的重复单元与式(C)和(C’)所示的重复单元之间的摩尔比为1∶50至1∶2。
17.制备聚胺片的方法，所述方法包括用含有权利要求3-16中任一权利要求所述的聚胺化合物的溶液涂覆基片的表面，然后用紫外线照射，以将所述聚胺化合物结合至所述基片上。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述基片的表面由树脂组成。
19.由权利要求17或18所述的方法制备的聚胺片。
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