CN101023987B - 一种治疗变态反应性鼻炎的药物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗变态反应性鼻炎的药物。药物的处方中含鹅不食草10％-50％、川芎10-50％、细辛5％-20％、辛夷5％-20％、黄芩5％-20％。上述药物粉碎成粗颗粒，提取挥发油；药渣水提2次，浓缩，醇沉，过滤，滤液浓缩至适当体积；将适量混悬剂加入挥发油中，搅拌均匀，与浓缩液混合，调pH至6.0-7.4，调渗透压至等渗，药液灌装至鼻用喷雾泵瓶、滴瓶或药瓶中。药液可以和在药学上能接受的载体混合，制备的药物可以只含上述药液，或者含上述药液的组合物；可以是喷鼻剂、滴鼻剂；每瓶含药液2-500ml；每ml药液相当生药量为50-1000mg。

Description

一种治疗变态反应性鼻炎的药物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗变态反应性鼻炎的药物的制备和应用。

背景技术

清·吴谦《医宗金鉴》、人民卫生出版社1981出版的《张赞臣临床经验选编》、中医古籍出版社1992年出版的《常用中成药600解》、人民卫生出版社1992年出版的《临床方剂手册》、杨蕴祥等编《奇效良方集成》和肖俊楼等(中医外治杂志2000；9(2):46)公开了碧云散处方组成，但没有公开本专利申请中的处方组成，本专利申请中的处方部分药物与碧云散处方部分药物相同，有部分药物不同。没有专利或文献公开本专利申请中的处方制备的药物和在治疗变态反应性鼻炎中的应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗变态反应性鼻炎的药物。

本发明的药物处方含鹅不食草10％-50％、川芎10％-50％、细辛5％-20％、辛夷5％-20％、黄芩5％-20％。

本发明是将上述处方制备成液体制剂，可以是喷鼻剂、滴鼻剂，其特征是每瓶含药液2-100ml，每ml药液相当生药量为50-1000mg。

本发明的药物是指含上述药液的单一组分的制剂或其他成分与药液配伍的组合制剂。

本发明所述的组合制剂是指含上述药液之外，还含有其他化学成分，和/或还含有其他动、植物(包括中药)提取物或浸出物。

本发明的药物，是指上述药液或含上述药液的组合物，可与药学上能接受的载体混合，用于制备治疗变态反应性鼻炎的药物。

本发明的的另一个目的是提供上述药液制备的工艺，步骤如下：

将上述处方中药物粉碎成粗颗粒，提取挥发油；药渣水提2次，浓缩，醇沉，过滤，滤液浓缩至适当体积；将适量混悬剂加入挥发油中，搅拌均匀，与浓缩液混合，使每ml相当生药量50-1000mg，调pH至6.0-7.4，调渗透压至等渗。

按每瓶2-20ml将药液灌装至鼻用喷雾泵瓶中制成鼻用喷雾剂。

或按每瓶2-20ml将药液灌装至鼻用滴瓶中制成滴鼻剂。

或按每瓶20-500ml将药液灌装至药瓶中，再分装成鼻用喷雾剂或滴鼻剂。

为了更好地理解本发明的实质，通过实施例详细说明。但是应该理解这些实施例只是说明本发明，而不是在任何方面限制本发明的范围。

具体实施方式

实施例1：药液的制备

取鹅不食草200g、川芎200g、细辛40g、辛夷40g、黄芩40g。以上五味，取鹅不食草、川芎、细辛、辛夷粉碎成4～8mm颗粒，加10倍量水，蒸馏5小时提取挥发油，冷藏备用；黄芩与蒸馏后的药渣合并加水煎煮二次，第一次加10倍水，煎煮1.5小时，第二次加8倍水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10(60℃)的浸膏，加乙醇使含醇量达60％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩物加蒸馏水使溶解，冷藏，滤过，滤液冷藏备用；另取上述挥发油加入4倍量聚山梨酯80研磨均匀，分次加入上述冷藏液，混匀，加入1g山梨酸，加蒸馏水至1000ml，用氢氧化钠溶液调pH值至7.0，搅匀，冷藏，滤过，即得。

实施例2：药液渗透压的测定

采用红细胞压积法测渗透压。用含5％肝素的0.9％氯化钠溶液冲洗注射器针头，取鲜血置红细胞压积管中至刻度100，3000rpm离心30min，弃血浆，用0.9％氯化钠溶液作为标准对照，分别测定3批药液的渗透压。结果3批药液渗透压符合规定。

实施例3：药液对豚鼠TDI变态反应性鼻炎的作用

取豚鼠30只，体重263±40g，雌雄不拘，按体重分层随机分为3组。其中1组作为正常对照给橄榄油；其他2组给10％TDI橄榄油溶液(简称TDI)制备豚鼠变应性鼻炎模型；橄榄油和TDI用微量加样器自豚鼠双侧鼻孔滴入，每侧各5ul，每日1次，7天后改为隔日1次，直至给药结束。造模第15天，于给橄榄油或TDI之前15min，正常对照组和模型对照组分别给生理盐水，另一组给药液96mg/kg；用微量加样器鼻腔给药，体积为0.25ml/kg，每天1次，给药7天。

与生理盐水比较，豚鼠TDI变应性鼻炎模型血清IgE和鼻黏膜组织中组织胺含量明显增加，鼻黏膜发生明显病理改变。与TDI变应性鼻炎模型比较，药液能 明显降低豚鼠血清IgE和鼻黏膜组织中组织胺含量，明显减轻豚鼠鼻黏膜的病理改变(表1)。

表1.对血清IgE、鼻黏膜组织中组织胺含量和病理改变的影响(x±SD，n＝10)

与生理盐水比较：⁺⁺p<0.05，⁺⁺⁺p<0.01；与TDI模型比较：^*p>0.05，^**p<0.05，^***p<0.01。

实施例4：药液对大鼠OVA变态反应性鼻炎的作用

取大鼠30只，体重224±8g，雌雄各半，按性别体重分层随机分为3组。1组做正常对照，另2组用OVA致敏变应原溶液大鼠脚跖注射1次，左右前肢脚跖各注射0.1ml，左右后肢脚跖各注射0.2ml；注射后5天和14天，于大鼠背部皮下注射加强致敏变应原溶液1ml强化致敏；初次致敏第8天开始，用微量加样器将抗原攻击变应原溶液滴入鼻孔进行抗原攻击，每侧各10μl，每日1次。于抗原攻击第15天开始，分别自大鼠双侧鼻孔用微量加样器给生理盐水、药液56mg/kg，正常对照组给生理盐水，体积均为0.2ml/kg，每天1次，给药7天。

与生理盐水比较，大鼠OVA变应性鼻炎模型血清IL-2含量降低，IL-4、伊文思蓝(PCA反应)含量明显增加，鼻黏膜发生明显病理改变。与OVA变应性鼻炎模型比较，药液能明显增加大鼠血清IL-2含量，降低血清IL-4和PCA反应中伊文思蓝含量，明显减轻大鼠鼻黏膜的病理改变(表2)。

表2.对血清IL-2、IL-4、PCA反应和病理改变的影响(x±SD，n＝10)

与生理盐水比较：⁺⁺p<0.05，⁺⁺⁺p<0.01；与TDI模型比较：^*p>0.05，^**p<0.05，^***p<0.01。

实施例5：小鼠急性毒性试验

取ICR小鼠40只，体重20.0±0.5g，雌雄各半，按性别体重分层随机分为2组，试验前禁食不禁水，14小时后分别给生理盐水和药液41.6g/kg，体积为40ml/kg，灌胃给药1次。给药后每日观察动物行为活动、粪便、饮食及毛色和7日内动物成活情况，试验结束时称量动物体重，解剖观察动物脏器情况。

与生理盐水比较，给药液的小鼠行为、活动、粪便、饮食及毛色无明显变化； 7天内小鼠全部存活。给药后第7天，称重后，颈椎脱臼处死小鼠，解剖，肉眼观察，未发现小鼠心、肝、脾、肺、肾等脏器有异常改变。给药后7天，小鼠体重增加，两组比较无显著差异(表3)。

表3小鼠急性毒性试验结果

实施例6：大鼠长期毒性试验

取SD大鼠80只，体重77.1±4.6g，雌雄各半，按性别、体重分层随机分成4组，每组雌雄各10只，分别给生理盐水和3种剂量的药液，用精密微量加样器鼻孔内给药，每天1次，给药体积为每日0.500ml/kg，共给药4周。每周根据体重变化调整每只大鼠给药体积1次。大鼠在清洁级动物室中饲养，雌雄分开，每笼5只，喂全价颗粒饲料，饮冷开水；实验室温度20～25℃，湿度50～70％。末次给药后，每组随机取雌雄大鼠各5只，夜间禁食，自由饮水，次日进行指标检测。剩余大鼠停药观察2周，同法进行指标检测。

在给药4周及停药2周期间药液对大鼠的行为活动、毛发色泽、精神状态均无明显影响；对白细胞、红细胞和血红蛋白、血小板、血液生化和肝肾功能指标无明显影响；对大鼠心脏、肝脏、脾脏、肺、脑、肾上腺、胸腺、睾丸、前列腺、子宫、卵巢系数无明显影响；也不引起大鼠脑、心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、甲状腺、胰腺、食道、胃、十二指肠、膀胱、睾丸、前列腺、子宫、卵巢等脏器的组织病理学改变。

实施例7：皮肤过敏试验

取豚鼠30只，体重242±24g，雄雌不拘，按体重分层随机分成3组，每组10只。全部动物背部两侧剪毛，面积每侧3×3cm²。剪毛次日，各组动物左侧剪毛区皮肤分别给生理盐水、药液和1％2，4二硝基氯苯0.2ml局部喷雾进行致敏接触。第7天和第14天，各组动物皮肤以同样的方法分别各重复致敏接触1次。末次致敏接触后14天，各组动物右侧剪毛区皮肤按上述方法分别用相应的生理盐水、药液和0.1％2，4二硝基氯苯0.2ml激发接触，观察动物致敏作用和致敏发生率。

生理盐水、药液和1％2，4二硝基氯苯给豚鼠皮肤激发接触后均未观察到动物出现流涕、喷嚏、哮喘、站立不稳或休克等现象。生理盐水和药液皮肤激发接触后72小时内未出现皮肤红斑、水肿；2，4二硝基氯苯皮肤激发接触后72小时内10例均出现中度红斑，未出现水肿。

实施例8：鼻黏膜局部单次给药刺激性试验

取大鼠20只，体重185.8±4.7g，雌雄各半，按性别体重分层随机分为2组，用微量加样器分别给生理盐水和药液0.2ml/kg滴入双侧鼻孔，观察给药后24h。

药液鼻腔给药1次，大鼠行为、活动、呼吸、心率无明显变化，未出现喷嚏、流涕、哮喘、咳嗽、呕吐、窒息等症状；给药液的大鼠有4例鼻粘膜组织轻度充血水肿和炎细胞浸润，刺激评分为0.4±0.5分；而给生理盐水的大鼠有5例出现鼻粘膜组织轻度充血水肿和炎细胞浸润，刺激评分为0.6±0.7分；2组比较无统计学意义。

实施例9：鼻黏膜局部多次给药刺激性试验

取大鼠20只，体重182.3±5.3g，雌雄各半，按性别体重分层随机分为2组，用微量加样器分别给生理盐水和药液0.2ml/kg滴入双侧鼻孔，每天1次，共给药14天。

药液大鼠鼻腔给药14天，给药期间和停药后24小时，个别大鼠出现轻微咳嗽，与生理盐水组无明显差异；大鼠行为、活动、呼吸、心率无明显变化，未出现喷嚏、流涕、哮喘、呕吐、窒息等症状，给药液的大鼠有4例鼻粘膜组织轻度充血水肿和炎细胞浸润，刺激评分为0.6±0.7分；而给生理盐水的大鼠有5例出现鼻粘膜组织轻度充血水肿和炎细胞浸润，刺激评分为0.4±0.5分；2组比较无统计学意义；按刺激强度评价标准，药液鼻腔多次给药有轻微刺激性。

Claims (1)

1.一种用于治疗变应性鼻炎的药物的制备方法，其特征在于：由鹅不食草200g、川芎200g、细辛40g、辛夷40g、黄芩40g，以上五味；取鹅不食草、川芎、细辛、辛夷粉碎成4～8mm颗粒，加10倍量水，蒸馏5小时提取挥发油，冷藏备用；黄芩与蒸馏后的药渣合并加水煎煮二次，第一次加10倍水，煎煮1.5小时，第二次加8倍水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃下相对密度为1.10的浸膏，加乙醇使含醇量达60％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩物加蒸馏水使溶解，冷藏，滤过，滤液冷藏备用；另取上述挥发油加入4倍量聚山梨酯80研磨均匀，分次加入上述冷藏液，混匀，加入1g山梨酸，加蒸馏水至1000ml，用氢氧化钠溶液调pH值至7.0，搅匀，冷藏，滤过，即得。