CN100515469C - 去感热口服液 - Google Patents

Abstract

本发明为去感热口服液，为中药药物新剂型，解决已有剂型服用不便，活性成份转移率或浸出率低的问题。它是由如下原料制成：芦竹根500g、青蒿500g、竹叶柴胡250g、石膏200g、聚山梨酯80 3g、山梨酸2g、甜蜜素8g。制备方法为：取石膏粉碎成粗粉，加水煎煮四次，每次加水12倍量，煎煮0.5小时，煎液合并，滤过，浓缩至200ml，备用；另取芦竹根、青蒿，加水煮沸，再加入竹叶柴胡，煎煮三次，第一次加10倍量水，煎煮1.5小时，第二、三次加8倍量水，各煎煮1.5小时，同时提取挥发油，备用；煎液合并，于60℃以下减压浓缩，在50℃下相对密度为1.08，放冷，加乙醇至含醇量为60%，搅匀，冷藏静置15小时，滤过，滤液于60℃以下减压回收乙醇并浓缩至600ml，加入石膏煎煮液、山梨酸、甜蜜素，煮沸，放冷；再取挥发油与聚山梨酯80混合。

Description

去感热口服液

技术领域：

本发明与治疗上呼吸道感染引起的高热症的中药口服液有关。

背景技术：

已有的去感热注射液，它是由如下的原料制成：芦竹根250g、青蒿250g、竹叶柴胡125g、石膏100g、聚山梨酯805ml注射用水适量，将竹叶柴胡、青蒿加10倍量水、蒸馏、收集蒸馏液930ml，将芦苇竹根、石膏先水提后醇提得浓缩液，将浓缩液，加入注射用水、活性碳适量煮沸，抽滤至澄明得滤液，将聚山梨酯80加入蒸馏液中混合，再与滤液合并调节pH值，加注射用水至1000ml即成。具有安全性好，成本低，毒副作用小的优点，但使用不便且注射疼痛，严重限制了临床应用。另外，主要原料的活性成分提取转移率、浸出物收率、钙离子煎出量都没有达到最佳水平，造成对原料的浪费。

发明的内容：

本发明的目的是提供一种服用方便，患者依从性好的去感热口服液，其制备过程可提高主要原料的浸出物收率，活性成份转移率和钙离子煎出量，节省原料。

本发明是这样实现的：

本发明去感热口服液，它是由如下原料制成：

芦竹根      500g

青蒿        500g

竹叶柴胡    250g

石膏        200g

聚山梨酯80  3g

山梨酸      2g

甜密素      8g

制备方法为：取石膏粉碎成粗粉，加水煎煮四次，每次加水12倍量，煎煮0.5小时，煎液合并，滤过，浓缩至200ml，备用；另取芦竹根、青蒿，加水煮沸，再加入竹叶柴胡，煎煮三次，第一次加10倍量水，煎煮1.5小时，第二、三次加8倍量水，各煎煮1.5小时，同时提取挥发油，备用；煎液合并，于60℃以下减压浓缩至相对密度为1.08(50℃)，放冷，加乙醇至含醇量为60％

搅匀，冷藏静置15小时，滤过，滤液于60℃以下减压回收乙醇并浓缩至600ml，加入石膏煎煮液、山梨酸、甜蜜素，煮沸，放冷；再取挥发油与聚山梨酯80混合，加入药液中，混匀，冷藏静置15小时，滤过，加水至1000ml，搅匀，灌装，灭菌，即得。

本发明的口服液由去感热注射液改变工艺，剂型和给药途径而制成，保留了注射液原有的药效，长期大剂量服用，未见明显不良反应，表明本发明口服液是安全有效的。本发明的制备工艺的改进使芦竹根、青蒿、竹叶柴胡的浸出物收率达21％，芦丁提取转移率达到85％，石膏的钙离子煎出量达到2.4％，节省了原料，提高了生产效率和缩短了生产周期。本发明的口服液具有解热、镇痛、抗炎和增强免疫的作用，具有一定的体外抗菌、抗病毒的作用。

本发明的优点来自下述两方面：

一、从剂型的选择上：口服液比注射液具有更好的安全性，毒副作用小的优势，同时，在患者临床使用方面，具有携带方便，使用方便(注射剂需要特定的使用环境和条件)，消除了患者在使用注射剂肌肉注射时产生的疼痛感。从生产工艺上：

去感热注射液处方为：芦竹根250克、青蒿250克、竹叶柴胡125克、石膏100克，共制成1000毫升

去感热口服液处方为：芦竹根500克、青蒿500克、竹叶柴胡250克、石膏200克，共制成1000毫升

去感热口服液处方中药材含量翻倍、从基本上保证了疗效的可靠。

二、提取工艺的改进：

在去感热注射液提取工艺中，由于受剂型影响，将青蒿、竹叶柴胡两味药单独提取，且只收集其中的蒸馏液(挥发性成分)，对其中的水溶性成分弃取；芦竹根、石膏合并提取，且经过两次高浓度(70％、80％)的乙醇处理，将其中的大部分水溶性成分除去而保留其中极性小的成分，而后又用活性炭(吸附剂)处理使有效成分进一步损失。

在去感热口服液提取工艺中，石膏单独提取四次，且不通过乙醇处理工序，保证了钙离子的提取量；对芦竹根、青蒿、竹叶柴胡三味药材合并提取，在提取挥发油的同时，又将所得的提取液加以深缩后使用到口服液中，在乙醇精制的工序上，只使用了一次较低浓度(60％)醇沉工艺，保证了药材中大部分的有效成分得以利用。

去感热口服液克服了去感热注射液主要原料的活性成分提取转移率低、浸出物收率低、钙离子提取量低的缺点，提高了原料的利用率，减少原料药材的浪费，特别是减少对青蒿药材资源的浪费，现在从青蒿中提取的青蒿素是作为我国支援非洲国家抗疟疾的主要药物正在走向世界，这就更加体现出节约青蒿药材资源的可贵。

具体实施方式：

实施例1：

本发明去感热口服液，由如下原料制成：

芦竹根        500g

青蒿          500g

竹叶柴胡      250g

石膏          200g

聚山梨酯80    3g

山梨酸        2g

甜密素        8g

制备方法为：取石膏粉碎成粗粉，加水煎煮四次，每次加水12倍量，煎煮0.5小时，煎液合并，滤过，浓缩至约200ml，备用；另取芦竹根、青蒿，加水煮沸，再加入竹叶柴胡，煎煮三次，第一次加10倍量水，煎煮1.5小时，第二、三次加8倍量水，各煎煮1.5小时，同时提取挥发油，备用；煎液合并，于60℃以下减压浓缩至相对密度为1.08(50℃)，放冷，加乙醇至含醇量为60％，搅匀，冷藏静置15小时，滤过，滤液于60℃以下减压回收乙醇并浓缩至约600ml，加入石膏煎煮液、山梨酸、甜蜜素，煮沸，放冷；再取挥发油与聚山梨酯80混合，加入药液中，混匀，冷藏静置15小时，滤过，加水至1000ml，搅匀，灌装，灭菌，即得。

试验例1：

芦竹根、青蒿、竹叶柴胡、石膏的提取和制剂试验：

芦竹根、青蒿、竹叶柴胡的提取工艺研究以芦丁含量、浸出物收率为评价指标，采用L₉(3⁴)正交试验对影响提取的主要因素：加水量、提取时间、提取次数、浸泡时间进行了考察。通过试验发现芦丁在浸泡过程中损失严重，竹叶柴胡只能沸水投料；再经过对试验结果的直观分析、方差分析并结合工业大生产实际，确定最佳提取工艺条件为：加水煎煮三次，第一次加10倍量水，煎煮1.5小时，第二、三次加8倍量水，各煎煮1.5小时。以此工艺，浸出物收率约为21％，芦丁提取转移率约为85％。

由于药材提取浸出物收率较高，且口服液澄清度较差，故采用乙醇沉淀法进行纯化处理，试验以芦丁含量、浸出物收率为指标对纯化条件(药液相对密度、醇沉浓度)进行了考察，确定的纯化条件为：药液浓缩至相对密度约为1.08(50℃热测)的清膏，加乙醇使含醇量达60％，搅匀，冷藏15小时。结果浸出物收率降至16％左右，芦丁转移率约为81％，符合工艺要求，工艺稳定可行。

石膏采用水煎煮单独提取，采用正交试验法，以钙离子煎出量为评价指标，对影响提取较重要的因素：煎煮次数、煎煮时间、加水量、粉碎程度进行了考察，结果最佳工艺条件为：石膏粉碎成粗粉，加水12倍量，提取4次，每次0.5小时，在此条件下钙离子煎出量约为2.4％(g/g)。

制剂成型工艺研究中对辅料种类及用量进行了选择研究，确定的工艺条件为：醇沉后的药液于60℃减压回收乙醇后，加入石膏煎煮液、山梨酸、甜蜜素，煮沸，放冷，备用；再取聚山梨酯80于挥发油中，混匀，加入备用药液中，摇匀，密封，冷藏过夜，滤过，加水至1000ml，再分装入玻璃瓶或塑料瓶中，每瓶10ml。

根据以上研究所得工艺参数及条件，进行了10批中试生产，对其性状、相对密度、PH值进行了考察。结果见下表。

表1  十批中试产品物理性质研究

根据以上研究所得工艺参数及条件，进行了10批中试生产，结果见下表，芦丁平均转移率为61％。10批中试产品按申报的质量标准(草案)检验，结果均符合规定。

表2  十批中试生产情况

试验例2：

按照国家药品食品监督管理局(SFDA)新药2004L01108号批件，由重庆医科大学附属第一医院为负责单位，重庆医科大学附属第二医院、第三军医大学西南医院为参加单位进行临床研究。按新药评审要求对本品进行多中心随机单盲对照临床研究，以原剂型去感热注射液为对照，共治疗上呼吸道感染引起的高热症207例，其结果如下：

(1)总疗效：去感热口服液治疗急性上呼吸道感染高热症患者，痊愈率为30.69％，总有效率为95.04％；对照组去感热注射液的痊愈率为31.43％，总有效率为96.19％。两组疗效比较，经统计学处理，差异无统计学意义(P＞0.05)

(2)关于证候疗效：临床试验表明，两组药物均能对上呼吸道感染高热症患者的中医证候显著改善，试验组的中医证候痊愈率为31.68％，总有效率为97.03％，对照组中医证候的痊显率为31.43％，总有效率为96.19％。两组疗效比较，经统计学分析，差异无统计学意义(P＞0.05)。结合疗效率说明试验组的中医证候疗效与对照组相似。

(3)体温疗效：经统计学处理，两组均能显著降低体温(P＜0.01)，其中：试验组的体温痊显率为82.18％，体温总有效率为97.03％，体温起效时间最短为0.5小时，最长为54小时，平均为4.41±7.47小时；体温恢复时间最短为0.5小时，最长为72小时，平均为25.12±19.90；全疗程(3天)后体温下降了2.19±0.52℃。

对照组的体温痊显率80.00％，体温总有效率为98.10％，体温下降时间最短为0.5小时，最长为72小时，平均为2.92±4.20小时；体温恢复时间最短为0.5小时，最长为72小时，平均为30.07±20.54；全疗程(3天)后体温下降了2.25±0.41℃。

两组疗效比较，经统计学分析，差异无统计学意义(P＞0.05)。

(4)舌、脉疗效：去感热口服液对急性上呼吸道感染高热症患者的异常舌象、脉象：舌边尖红，舌苔黄，脉浮数能显著改善(P均＜0.05)，与对照药去感热注射液比较无统计学差异(P＞0.05)。

(5)关于安全性的评价：

1安全性检测指标：通过对用药前、后两组病例的血常规、尿常规、肝功、肾功、心电图的改变的分析认为对各安全性指标无不良影响。

2不良事件：临床试验过程中，对照药1例患者用药后出现皮疹，未进行特殊处理，亦未停药，2天后好转，研究者判定与药物无关。试验组和对照组各1例患者用药后出现一过性ALT轻微升高，经随访正常，研究者判断与药物无关，认为治疗药以及对照药对肝功能无影响。试验组中1例患者用药后出现白细胞降低，另1例患者用药后出现中性白细胞分类降低，经随访均正常，考虑为实验室误差，与药物无关。血小板治疗前后观察未发现异常，研究者认为药物对血常规指标无不良影响。其余未发生严重不良事件及不良反应的描述，表明去感热口服液和对照药治疗急性上呼吸道感染高热症的安全性好。

结论：该临床试验采用多中心、随机单盲法阳性药物平行对照，根据疗效结果，研究者认为，去感热口服液与原剂型去感热注射液组成相同，两组病例痊愈率和有效率疗效相同，经统计学处理P＞0.05，差异无显著性，研发达到了预期目的。因此，就本研究结果分析，研究者认为，去感热口服液为治疗上呼吸道感染引起的高热症的理想药物，进一步证明：去感热口服液治疗急性上呼吸道感染高热症疗效确切，临床试验中未见药物所致的毒副作用及严重不良事件。提示去感热口服液是治疗急性上呼吸道感染高热症是安全而有效的药物，且较去感热注射液有服用方便，携带方便，患者依从性好的特点，值得推广运用。

Claims (1)

1、去感热口服液，其特征在于它是由如下原料制成：

芦竹根        500g

青蒿          500g

竹叶柴胡      250g

石膏          200g

聚山梨酯80    3g

山梨酸        2g

甜蜜素        8g

制备方法为：取石膏粉碎成粗粉，加水煎煮四次，每次加水12倍量，煎煮0.5小时，煎液合并，滤过，浓缩至200ml，备用；另取芦竹根、青蒿，加水煮沸，再加入竹叶柴胡，煎煮三次，第一次加10倍量水，煎煮1.5小时，第二、三次加8倍量水，各煎煮1.5小时，同时提取挥发油，备用；煎液合并，于60℃以下减压浓缩，在50℃下相对密度为1.08，放冷，加乙醇至含醇量为60％，搅匀，冷藏静置15小时，滤过，滤液于60℃以下减压回收乙醇并浓缩至600ml，加入石膏煎煮液、山梨酸、甜蜜素，煮沸，放冷；再取挥发油与聚山梨酯80混合，加入药液中，混匀，冷藏静置15小时，滤过，加水至1000ml，搅匀，灌装，灭菌，即得。