CN101647841A - 地胆草及提取物的新应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种以天然植物药材或/及提取物作为制药领域中的新的应用。本发明涉及地胆草及提取物在治疗痛证的药物中的应用。本发明所述的地胆草及提取物可以单独作为主要活性成分制成药物制剂，也可以与其它成分共同作为主要活性成分制成药物制剂。本发明所述的药物剂型包括各种口服、注射、腔道、经皮等不同给药途径的药物制剂。本发明提供了地胆草及提取物的新应用。为痛症治疗提供了新的天然镇痛药物和新的治疗思路。本发明主要用于对创伤性疼痛、慢性钝痛、胃痛、癌痛、神经痛、痛经的治疗以及其它原因所引发疼痛的综合治疗。本发明所制成的药物没有明显的成瘾性、耐受性等毒副作用，能为患者提供安全、高效的天然药物治疗新产品。

Description

地胆草及提取物的新应用

技术领域

本发明涉及一种以天然植物药材或/及提取物作为制药领域中的新的应用。

技术背景

疼痛是临床上一个常见的自觉症状，在诸多急、慢性疾患中，皆可见此症状，外伤疼痛、癌症等疼痛症状，致使患者在精神、身心承受巨大的痛苦，严重影响其工作与生活质量。目前临床上对多种急慢性疼痛多采取以西药治疗为主，这类镇痛药虽然镇痛效果肯定，但长期应用会产生成瘾性、依赖性等各种副作用。在临床应用上受到严格限制；目前随着世界绿色药品热的兴起，国际性的“回归大自然”为我国中草药走向世界提供了良好契机。中药主要来源于植物，而且植物药治疗痛证已有几千年的历史，广泛应用于临床的各种疼痛治疗，其疗效和安全性也得到验证。因此，从中药天然药物中开发非阿片类、无成瘾性的高效镇痛植物药具有重大的社会和现实意义。

地胆草Elephantopus Suaber L.在《中药大辞典》药名为苦地胆，在现有技术中是用于感冒、鼻衄、黄疸、肠胃炎、咽喉炎、肾、湿疹、疔疮、蛇虫咬伤的治疗。

发明内容

本发明的目的在于提供一种地胆草及提取物在制药中的新应用。

本发明涉及地胆草及提取物在治疗痛证的药物中的应用。

本发明涉及地胆草及提取物在治疗创伤性疼痛的药物中的应用。

本发明涉及地胆草及提取物在治疗慢性钝痛的药物中的应用。

本发明涉及地胆草及提取物在治疗胃痛的药物中的应用。

本发明涉及地胆草及提取物在治疗癌痛的药物中的应用。

本发明涉及地胆草及提取物在治疗神经痛的药物中的应用。

本发明涉及地胆草及提取物在治疗痛经的药物中的应用。

本发明所述的地胆草可以是地胆草全株粉碎入药，也可以是提取物，所述的提取物为地胆草全株粉碎用溶剂室温浸提或者热回流提取所获得的提取物，所述的溶剂为水与乙醇以任何比例相混溶的液体，或者是乙醚、石油醚、氯仿、乙酸乙酯以任何比例相混溶的液体；或者是CO₂超临界萃取，所述的萃取溶剂是CO₂。

本发明所述的地胆草及提取物可以单独作为主要活性成分制成药物制剂，也可以与其它成分共同作为主要活性成分制成药物制剂。

本发明所述的药物剂型包括各种口服、注射、腔道、经皮等不同给药途径的药物制剂。可以是本发明所述原料与相应的药用辅料经常规工艺制成的胶囊、片剂、颗粒剂、丸剂、外用擦剂、喷剂或注射剂等或本发明所述原料与其它中药材组成的复方制剂。

本发明提供了地胆草及提取物的新应用。为痛症治疗提供了新的天然镇痛药物和新的治疗思路。本发明主要用于对创伤性疼痛、慢性钝痛、胃痛、癌痛、神经痛、痛经的治疗以及其它原因所引发疼痛的综合治疗。本发明所制成的药物没有明显的成瘾性、耐受性等毒副作用，能为患者提供安全、高效的天然药物治疗新产品。

本发明药效学试验

一、扭体法

1、原理：小鼠腹腔注射化学药物，引起急性腹膜炎而产生持久的疼痛刺激，小鼠产生扭体反应。

2、材料  动物：ICR小鼠18～22g。器材：秒表、注射器、灌胃针头。药品：硫酸罗痛定注射液(2ml:60mg)、0.5％醋酸溶液、试验样品。

实验药品的制备：样品药材加适量自来水浸泡30min，煎煮2次，每次煮沸1h后，用棉花二次过滤，滤液合并，浓缩至稠膏，放入烘箱中于60℃干燥即得。

3、操作：

3.1分组。每组10只，雌雄各半，随机分为5组，空白组(纯化水组)、硫酸罗痛定注射液组(2mg/ml)、样品高中低剂量组(408mg/ml、136mg/ml、45mg/ml)。

3.2灌胃给药0.1ml/10g。给药60min后，各鼠均腹腔注射0.5％醋酸0.2ml/只。观察10min内各组出现扭体反应的次数。扭体：腹部内凹，后肢伸展、臀部抬高。

3.3计算镇痛百分率。

镇痛百分率的计算参见如下公式：

4、结果

分别见表1和表2。

表1不同剂量对小鼠扭体次数的影响(单位：次/10min)

^*：与空白组比较P＜0.05，单因素方差分析

表2不同剂量对小鼠镇痛百分率的影响

实验过程中罗通定组小鼠活动有所减少，而研究药物未见小鼠明显行为变化，实验中无死亡小鼠。

样品组(高中剂量组)与阳性对照组均能明显减少扭体次数，与空白组(纯化水)组比较有显著差异，说明实验样品对本动物模型有镇痛作用。

二、热板法

1、原理：小鼠足底接触热板产生疼痛反射舔后足，以产生痛觉反应所需的时间为阈值。通过测量给药后小鼠痛阈值的改变而反应药物的镇痛效果。

2、材料  动物：ICR小鼠(雌性)。器材：恒温水浴箱、秒表、注射器、灌胃针头。药品硫酸罗痛定注射液(2ml:60mg)、试验样品。

3、操作：

3.1将水浴槽加满水，使水面接触热板，调节恒温装置使水温控制在(55±0.5)℃，热板需预热10min。

3.2筛选合格老鼠。取18～22g雌性小鼠，每次一只放在热板上，检测痛阈。舔后足小于5sec，或大于30sec或跳跃者，弃之不用。将合格的小鼠随机分为3组。

3.3将合格的小鼠随机分为3组，空白对照组(纯化水组)、硫酸罗痛定注射液组(6mg/ml)、样品组(408mg/ml)小鼠均灌胃给药0.1ml/10g，给药后30min、45min、60min测定痛阈。如60sec无反应，将小鼠取出，以免烫伤，其痛阈值以60sec计算。

注意：室温控制在15～30℃，不易波动太大，可以计算镇痛百分率来反应镇痛作用。

4、结果

表3为空白对照组实验数据。

表4为阳性对照组实验数据。

表5为样品组实验数据。

表6为各组镇痛百分率。

表3空白对照组痛阈变化(单位：sec)

表4阳性对照组痛阈变化(单位：sec)

表5样品组痛阈变化(单位：sec)

表6不同剂量对小鼠镇痛百分率的影响

^*：与同时间点空白组比较P＜0.05

表中“-”表示实验过程中小鼠跳跃出恒温水浴锅上的热板。

实验过程中罗通定组小鼠活动明显减少，而研究药物未见小鼠明显行为变化，实验中无死亡小鼠。

从表6可看出，样品组与给药前比较，痛阈时间有明显差异，在30～45min最为明显，随后作用下降。表明实验样品对本动物模型有镇痛作用。

三、大鼠单发性关节炎痛模型(慢性疼痛模型)法

1、原理：将致炎剂注射到大鼠裸关节腔引起慢性关节炎，痛反应敏感，持续时间长。

2、材料动物：Wistar大鼠(雌性)。器材：特制塑料鼠笼、注射器、灌胃针头。药品：氨基甲酸乙酯、弗氏完全佐剂、硫酸罗痛定注射液(2ml:60mg)、试验样品。

3、操作：

3.1分组。将体重150～200克Wistar的雌性大鼠随机分为5组，每组10只，空白组(生理盐水组)、硫酸罗痛定注射液组(2mg/ml)、样品高、中、低剂量组(6g/kg、3g/kg、1.5g/kg)。

3.2用20％的氨基甲酸乙酯麻醉大鼠，左侧卧位皮肤消毒，从右外裸后外侧凹陷处将针头刺入皮下，再转向足尖方向刺入胫腓骨于距骨之间的裸关节腔，从皮肤进针深度约5mm，注入弗氏完全佐剂30微升。

3.3大鼠清醒后，灌胃给药1ml/100g。用特制塑料鼠笼将动物固定，露出两后肢和尾。

3.4稳定30min后测定，采用屈、伸关节疼痛评分。缓慢屈曲一侧裸关节，每5s一次，共5次，以每次动物出现嘶叫或短促明显缩腿为1分，两者都出现记2分，均不出现为0分。

【结果】硫酸罗痛定组，与实验样品高、中剂量组均能明显减少大鼠出现嘶叫或短促缩腿行为；实验样品低剂量组也能一定程度减少大鼠出现嘶叫或短促缩腿行为。表明实验样品对本动物模型有镇痛作用。

研究药物未见大鼠明显行为变化，实验中无死亡大鼠。

表7不同剂量实验样品对大鼠镇痛作用分值

临床应用资料：

1、痛经

痛经是指育龄期女性经期前后或行经期间，出现下腹部痉挛性疼痛，并有全身不适，严重影响日常生活者。

资料和方法：

1.1一般资料  治疗组47例为未婚妇女，年龄15～38岁，平均26岁，始发病时间为月经初潮后6～12个月，临床上有典型痛经表现。

1.2治疗方法  治疗组47例均在月经前3天开始使用本专利所涉及制剂。

1.3疗效判定  根据症状改善情况，将疗效分为显效、有效、无效。显效：即患者诉腹痛消失，表情自如，血压、脉博、呼吸均无变化，有效：患者自诉下腹部稍胀痛，血压脉博无改变。无效：患者腹痛无减轻，表情痛苦，时有呻吟。

结果：

	病例数	有效率
			显效	39	87％
有效	7	15.6％
			无效	1	2.2％
合计	47	97.8％

治疗显效39例，占87％，有效7例，占15.6％，无效1例，占2.2％，总有效率为97.8％。

2、癌痛

癌痛系由于恶性肿瘤细胞以转移占位、侵蚀等方式刺激和破坏机体神经系统和机体正常功能而引起的剧烈疼痛。对疼痛的防治，是提高患者生存质量，延长患者生命的关键所在。

本组病例共26例，男性15例，女性11例，年龄25～76岁，平均年龄54岁，原发肿瘤：肺癌10例(38.4％)，胃癌5例(19.2％)，肝癌8例(30.7％)，乳腺癌3例(11.5％)，疼痛程度：根据疼痛分级法(VRS)0～III级标准，分为重度疼痛(I级)19例，中度疼痛(II级)7例，疼痛类型：以内脏痛、骨痛为主，其余为软组织浸润，神经疼痛等。

(1)治疗方法：按WHO推荐的三阶梯止痛法，以本专利所涉及制剂为第一阶梯镇痛药物使用，在用药过程中，根据镇痛效果调整剂量。以达到缓解疼痛的目的。

止痛疗效评定标准用VAS分级法评判，完全缓解：治疗后完全无痛。部分缓解：疼痛较给药前明显减轻，睡眠不受干扰，能正常生活。轻度缓解：疼痛较前减轻，但仍明显，睡眠受干扰。无效：与治疗前相比无减轻。

生活质量评价指标采用数学分级法(NRS)0～10表示，对患者6个方面的生活质量进行评估，包括日常生活、情绪、行走能力、与他人交往，睡眠和对生活的兴趣。

(2)结果

2.1临床疗效

本专利所涉及制剂对各种癌症引起的疼痛均有较好的疗效，具有快速起效，持续时间长的特点。

病例数	完全缓解	部分缓解	轻度缓解	无效	显著有效率(％)
						26	15	6	4	1	80.7

2.2生活质量评价

所有患者经治疗疼痛都有所减轻，评定的6个生活质量指标均有较大的改善。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明做进一步的说明，实施例只用于更为详细的说明，不用于限制本发明。

实施例1：地胆草胶囊剂

配方：地胆草。

制法：取地胆草药材拣选去除杂质，用纯化水清洗干净，于55℃-65℃干燥，粉碎成细粉，装胶囊即得。

实施例2：地胆草片剂

配方：地胆草、淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠、滑石粉。

制法：取30-60％地胆草粉碎成粗粉备用。

取剩余地胆草加水煎煮煎二次，过滤(或用不同浓度的含水乙醇或乙醚、氯仿、石油醚、乙酸乙酯等有机溶剂室温浸泡，过滤)，合并水煎液(或浸泡液)，浓缩成浸膏，与所述地胆草粗粉混合均匀，于55℃-65℃干燥，粉碎成细粉。

加入乳糖、羧甲基淀粉钠混均，用淀粉浆做黏合剂，制成颗粒，干燥，加滑石粉适量，压片即得。

上述的加水煎煮煎二次，第一次8倍水量，第二次6倍水量，每次1小时(或用不同浓度的含水乙醇或乙醚、氯仿、石油醚、乙酸乙酯等有机溶剂室温浸泡二次，每次6-8小时)。

实施例3：地胆草颗粒剂

配方：地胆草、糖粉、糊精、乳糖。

制法：取地胆草药材进行拣选、洗涤，于55-65℃干燥，粉碎成细粉，装入萃取釜，排除釜内所有气体杂质，再将超临界流体CO₂(温度＞31.05℃，压力＞7.39MP)注入萃取釜，在萃取釜内药材中可溶性成分被溶解，溶有提取物质的高压CO₂气体自萃取釜顶部流入分离釜，降压，可溶性成分析出；将析出物于55℃-65℃干燥，粉碎成细粉，即得到地胆草提取物。

将上述地胆草提取物与糖粉、糊精、乳糖混均，制成颗粒，干燥制成所需剂型。

实施例4：地胆草丸剂

配方：地胆草、蜂蜜。

制法：取30-60％地胆草粉碎成粗粉备有；取剩余地胆草加水煎煮煎二次，第一次8倍水量，第二次6倍水量，每次1小时(或用不同浓度的含水乙醇或乙醚、氯仿、石油醚、乙酸乙酯等有机溶剂室温浸泡二次，每次6-8小时)，合并水煎液(或浸泡液)，浓缩成浸膏，与地胆草粗粉混合均匀，于55℃-65℃干燥，粉碎成细粉，加炼蜜与水适量，泛丸，制成水蜜丸，即得。

实施例5：地胆草擦剂

配方：地胆草提取物、甘油。

制法：取地胆草，加蒸馏水煎煮二次，第一次8倍水量，第二次6倍水量，每次1小时，合并水煎液，浓缩至相对密度1.1-1.2，加二倍量乙醇，搅拌，静置，滤过，滤液回收乙醇，冷藏24小时，滤过，滤液加甘油混均即得。

实施例6：地胆草喷雾剂

配方：地胆草提取物、尼泊金乙酯乙醇。

制法：取地胆草，加蒸馏水煎煮二次，第一次8倍水量，第二次6倍水量，每次1小时，合并水煎液，浓缩至相对密度1.1-1.2，加二倍量乙醇，搅拌，静置，滤过，滤液回收乙醇，冷藏24小时，滤过，加尼泊金乙酯乙醇液，混均，加蒸馏水即得。

实施例7：地胆草注射剂

配方：地胆草、苯甲醇、氯化钠。

制法：取地胆草，加蒸馏煎煮二次，第一次8倍水量，第二次6倍水量，每次1小时，合并水煎液，浓缩至相对密度1.1-1.2，加二倍量乙醇，搅拌，沉淀，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度1.05-1.06，再加乙醇至含醇量达80％，冷藏滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加苯甲醇、氯化钠，搅拌溶解，加注射用水，用G₃垂熔玻璃漏斗滤过，灌封于2ml的安培中，100℃灭菌30分钟即得。

实施例8：复方制剂1

配方：地胆草10-25、三七4-8。

制法：取4-10克地胆草粉碎成粗粉备用；取三七粉碎成粗粉按照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，漉液回收乙醇，浓缩至相对密度1.0-1.1(60℃)，药渣备用。取地胆草6-15克、三七药渣，加蒸馏水煎煮二次，第一次8倍水量，第二次6倍水量，每次1小时，合并水煎液及漉液，浓缩成浸膏，与地胆草粗粉混合均匀，于55℃-65℃干燥，粉碎成细粉，制成所需的剂型。

实施例9：复方制剂2

配方：地胆草10-25、丹参7-12。

制法：取4-10克地胆草粉碎成粗粉备用；取地胆草6-15克、丹参7-12克、加蒸馏水煎煮二次，第一次8倍水量，第二次6倍水量，每次1小时，合并水煎液，浓缩成浸膏，与地胆草粗粉混合均匀，于55℃-65℃干燥，粉碎成细粉，制成所需的剂型。

实施例10：复方制剂3

配方：地胆草10-25、三七4-8、丹参7-12。

制法：一、取20-40％地胆草粉碎成粗粉备用；二、取三七粉碎成粗粉，用70％乙醇渗漉，漉液及药渣备用；三、取丹参、三七药渣、剩余80-60％地胆草，加水煎煮，过滤，将煎液与漉液合并后浓缩成浸膏，与(一)混合均匀，干燥，粉碎，制成所需剂型。

取4-10克地胆草粉碎成粗粉备用；取三七粉碎成粗粉按照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，漉液回收乙醇，浓缩至相对密度1.0-1.1(60℃)，药渣备用。取地胆草6-15克、丹参7-12克、三七药渣，加蒸馏水煎煮二次，第一次8倍水量，第二次6倍水量，每次1小时，合并水煎液及漉液，浓缩成稠膏，与地胆草粗粉混合均匀，于55℃-65℃干燥，粉碎成细粉，制成所需的剂型。

实施例11：复方制剂4

配方：地胆草10-25、三七4-8、丹参7-12、接骨木10-15。

制法：取地胆草4-10克粉碎成粗粉备用；取三七4-8克粉碎成粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，漉液回收乙醇，浓缩至相对密度1.0-1.1(60℃)，药渣备用。取地胆草6-15克、丹参7-12克、接骨木10-15克、三七药渣，加蒸馏水煎煮二次，第一次8倍水量，第二次6倍水量，每次1小时，合并水煎液及漉液，浓缩成稠膏，与地胆草粗粉混合均匀，于55℃-65℃干燥，粉碎成细粉，制成所需的剂型。

上述实施例产品主要用于对创伤性疼痛、慢性钝痛、胃痛、癌痛、神经痛、痛经的治疗以及其它原因所引发疼痛的综合治疗。

Claims (7)

1、本发明涉及地胆草及提取物在治疗痛证的药物中的应用，所述的提取物为地胆草全株粉碎用溶剂室温浸提或者热回流提取所获得的提取物，所述的溶剂为水与乙醇以任何比例相混溶的液体，或者是乙醚、石油醚、氯仿、乙酸乙酯以任何比例相混溶的液体；或者是CO₂超临界萃取，所述的萃取溶剂是CO₂。

2、权利要求1所述的地胆草及提取物在治疗创伤性疼痛的药物中的应用。

3、权利要求1所述的地胆草及提取物在治疗慢性钝痛的药物中的应用。

4、权利要求1所述的地胆草及提取物在治疗胃痛的药物中的应用。

5、权利要求1所述的地胆草及提取物在治疗癌痛的药物中的应用。

6、权利要求1所述的地胆草及提取物在治疗神经痛的药物中的应用。

7、权利要求1所述的地胆草及提取物在治疗痛经的药物中的应用。