CN101022813A - 吲哚满－2－酮的吡啶衍生物，它们的制备方法与其治疗用途 - Google Patents

吲哚满－2－酮的吡啶衍生物，它们的制备方法与其治疗用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的吲哚－2－酮衍生物：式中：R0、R1、R2和R4彼此独自代表H、卤素、(C1－C6)烷基、(C1－C6)烷氧基；R3代表H、(C1－C6)烷基；－Z代表：氧、(C1－C6)烷基、四氢呋喃基团或四氢吡喃基团，所述的基团任选地被取代；B代表T－W基团，式中：T代表－(CH2)m－基团，W代表：CONR6R7基团或NR8COR9基团；它们呈碱或在药物上可接受的盐的形态，呈水合物或溶剂化物形态，以及其对映异构体、非对映异构体混合物。本发明还涉及制备所述衍生物的方法及其在治疗中的用途。

Description

吲哚满-2-酮的吡啶衍生物， 它们的制备方法与其治疗用途
本发明的目的是吲哚满-2-酮的吡啶衍生物，它们的制备方法与其治疗用途。
人们知道许多化合物具有催产素受体的活性。在文件WO 01/74775中具体地描述了吲哚满-2-酮衍生物，即催产素受体的配位体。
不过，总是有必要寻找对催产素受体有亲合性和选择性的新配位体。现在已发现一些吲哚满-2-酮的吡啶衍生物，即对催产素受体有亲合性和选择性的配位体。
本发明的目的是符合下式(I)的化合物：
式中：
-R0代表氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基基团、(C1-C6)烷氧基基团；
-R1代表氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基基团、(C1-C6)烷氧基基团；
-R2代表氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基基团、(C1-C6)烷氧基基团；
-R3代表氢原子、(C1-C6)烷基基团；
-R4代表氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基基团、(C1-C6)烷氧基基团；
-Z代表：
-氧原子，
-(C1-C6)烷基基团，它任选地被一个或多个下述基团取代：羟基、(Cx-C6)烷氧基、-COOR基团，式中R代表氢原子或(C1-C3)烷基、-CONRR′基团，式中R和R′彼此独自代表氢原子或(C1-C3)烷基，或R和R′与它们连接的氮原子一起构成吡咯烷基，哌啶基或吗啉基；
-四氢呋喃基团或四氢吡喃基团，所述的基团任选地被一个或多个(C1-C3)烷基，羟基，羧基或-CH2OH基团取代；
-B代表T-W基团，式中：
T代表-(CH2)m-基团，m可以等于0或1；
W代表：
—-CONR6R7基团，式中：
·R6代表氢原子，(C1-C6)烷基，
·R7代表(C1-C6)亚烷基；
—-NR8COR9基团，式中：
·R8代表氢原子，(C1-C6)烷基基团，
·R9代表-(CH2)n-基团，n可以是0-3的值；
该化合物呈碱或在药物上可接受的盐的形态，呈水合物或溶剂化物形态，以及其对映异构体、非对映异构体和其混合物。
这些式(I)化合物可以含有一个或多个不对称碳原子。因此，它们可以以对映异构体或非对映异构体形式存在。这些对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物，其中包括外消旋混合物，是本发明的一部分。
本发明的这些化合物还可以以碱或与酸的加成盐形态、水合物或溶剂化物形态存在。
在本发明的范围内，应该理解：
-卤素原子：氟、氯、溴或碘，
-(C1-C3)烷基基团和(C1-C6)烷基基团：直链或支链饱和脂族基团，分别含有1-3或1-6个碳原子。例如可以列举甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、叔-丁基、戊基，前面所述的烷基基团可以任选地被取代，
-(C1-C6)亚烷基：含有1-6个碳原子的直链或支链饱和二价烷基基团。例如可以列举亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基、亚丙基，
-(C1-C6)烷氧基基团：直链或支链饱和脂族基团，可以含有1-6个如前面定义的与氧原子连接的碳原子。例如可以列举甲氧基或乙氧基基团。
-四氢呋喃基团：四氢呋喃-2-基团或四氢呋喃-3-基团，前面所述的基团可以任选地被取代，
-四氢吡喃基团：四氢吡喃-2-基团、四氢吡喃-3-基团，前面所述的基团可以任选地被取代，
在本发明的目的化合物中，可以列举第一组式(I)化合物，式中：
-R0代表(C1-C6)烷氧基，具体地在苯基2位的甲氧基；
-R1代表(C1-C6)烷氧基基团，具体地在苯基4位的甲氧基；
-R2，R3，R4，Z和B是如前面所定义的；
该化合物呈碱或在药物上可接受的盐的形态，呈水合物或溶剂化物形态，以及其对映异构体、非对映异构体和其混合物。
在本发明的目的化合物中，可以列举第二组式(I)化合物，式中：
-R0代表氢原子，卤素原子，(C1-C6)烷基基团，(C1-C6)烷氧基基团；
-R1代表氢原子，卤素原子，(C1-C6)烷氧基基团，(C1-C6)烷氧基基团；
-R2，R3，R4和B是如前面所定义的；
-Z代表氧原子；
该化合物呈碱或在药物上可接受的盐的形态，呈水合物或溶剂化物形态，以及其对映异构体、非对映异构体和其混合物。
在本发明的目的化合物中，可以列举第三组式(I)化合物，式中：
-R0代表氢原子，卤素原子，(C1-C6)烷基基团，(C1-C6)烷氧基基团；
-R1代表氢原子，卤素原子，(C1-C6)烷基基团，(C1-C6)烷氧基基团；
-R2，R3，R4和B是如前面所定义的；
-Z代表：
-(C1-C6)烷基基团，它任选地被一个或多个下述基团取代：羟基，(C1-C6)烷氧基，-COOR基团，式中R代表氢原子或(C1-C3)烷基，-CONRR′基团，式中R和R′彼此独自地代表氢原子或(C1-C3)烷基基团，或R和R′与它们连接的氮原子一起构成吡咯烷基，哌啶基或吗啉基基团；
-四氢呋喃基团，具体地四氢呋喃-2-基团，或四氢吡喃基团，具体地四氢吡喃-2-基团，所述的基团可以任选地被一个或多个(C1-C3)烷基基团，羟基，羧基或-CH2OH基团取代；该化合物呈碱或在药物上可接受的盐的形态，呈水合物或溶剂化物形态，以及其对映异构体、非对映异构体及其混合物。
在本发明的目的化合物中，可以列举选自如下的第四组化合物：
·3-[({4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-苯甲酰基}-乙基-氨基)-甲基]-1-(2-羟基-乙基)-氯化吡啶，
·1-羧甲基-3-[({4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-苯甲酰基}-乙基-氨基)-甲基]-氯化吡啶，
·1-(β-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基(glucopyranuronosyl)))-3-[({4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-苯甲酰基}-乙基-氨基)-甲基]-氯化吡啶，
·3-[({4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-苯甲酰基}-乙基-氨基)-甲基]-1-(D-吡喃葡萄糖基)-氯化吡啶，
·3-[({4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-苯甲酰基}-乙基-氨基)-甲基]-1-(D-吡喃半乳糖基)-氯化吡啶，
·4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-N-乙基-N-(1-氧基-吡啶-3-基甲基)-苯甲酰胺，
·4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-N-乙基-N-(1-氧基-吡啶-3-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐，
·(+)-4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-N-乙基-N-[3-(1-氧基-吡啶-4-基)-丙基]-苯甲酰胺。
本发明的另一个目的是式(I)化合物的制备方法。
根据式(I)化合物的一般制备方式，让下式(II)化合物：
Figure A20058003116200111
式中：
R0、R1、R2、R3、R4和B是如前面所定义的，与过酸或式Z-X化合物进行反应，式中Z是如前面所定义的，X代表离去基团。
离去基团应该理解是例如在取代反应时容易被其它基团置换的基团。在《高级有机化学》(Advances Organic Chemistry)，J.March，第3版，Wiley Interscience，第310-316页中给出离去基团和制备参考方法实例。作为提示，可以列举卤素原子或活化羟基基团，例如甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲基磺酸盐、乙酸盐、磺酸盐或imidate。
在文件WO 01/74775中描述了式(II)前体化合物。在文件WO01/74775中没有具体描述式(II)化合物时，采用在文件WO 01/74775中描述的这些方法，或根据在文献中描述的该技术领域的技术人员已知的方法类似地制备这些化合物。
因此，为了得到式(I)化合物，式中Z代表氧原子，让如前面定义的式(II)化合物与氧化性衍生物进行反应，所述的氧化性衍生物例如是脂族有机过酸或芳族过酸。在这些脂族有机过酸中，例如可以列举过乙酸、过甲酸、过月桂酸或过邻苯二甲酸。在这些芳族过酸中，例如可以列举过苯甲酸或其衍生物，例如3-氯过苯甲酸。该反应在温度0-90℃，优选地在低于50℃的温度下进行。
这些酸是稳定的或是通过过氧化氢与所考虑的酸或酸酐反应就地产生的时，可以原样使用这些酸。因此，通过30-40％过氧化氢水溶液与冰醋酸、过邻苯二甲酸或过马来酸的反应，通过过氧化氢与相应的酸酐的反应可以得到过乙酸。根据在《杂环N-氧化物》(HeterocyclicN-oxydes)，CRC Press，(1991)，Albini A.，Pietra S中描述的方法也可以进行。
这些过酸特别地选自无水过酸，并在无水溶剂中使用，无水溶剂例如是脂族烃、芳族烃、含卤素溶剂、二烷或二甲氧基乙烷、脂族或芳族腈。
原样分离这些最后的化合物，或在例如醚、醇或其混合物的溶剂中，通过与强酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸或磺酸(例如甲烷磺酸)的反应进行盐化。
为了得到式(I)化合物，式中Z代表：
-(C1-C6)烷基基团，它任选地被一个或多个下述基团取代：羟基、(C1-C6)烷氧基，-COOR基团，式中R代表氢原子或(C1-C3)烷基，-CONRR′基团，式中R和R′彼此独自地代表氢原子或(C1-C3)烷基，或R和R′与它们连接的氮原子一起构成吡咯烷基、哌啶基或吗啉基基团，让式(II)化合物与Z：Z-X的反应性衍生物进行反应，式中Z如前面所定义，X代表离去基团，例如卤素原子、三氟甲基磺酸盐或磺酸盐。在溶剂中，所述的溶剂例如是芳族烃、脂族醚、醇，优选地在酮(例如丙酮)、对质子惰性的酰胺(例如二甲基甲酰胺)和脂族腈(例如乙腈)中，在温度0-110℃下进行这个反应。
使用保护基团对能进行反应的官能团(例如胺、醇或羧酸)进行保护，然后在反应后根据该技术领域的技术人员熟知的方法进行去保护。
保护基团应该理解是一种基团，它在合成期间能够一方面保护反应性的官能团，例如羟基、羧基或胺基团，并且另一方面在合成结束后能够再生完整的反应性官能团。在《有机合成中的保护基团》(Protective groups in Organics Synthesis)，T.W.Greene和P.G.M.WUTS，第3版(John Wiley & Sons，Inc.，New York，1999)中给出了保护基团以及保护和去保护方法实例。
该反应产生的这些反离子可以留下来，或者例如使用离子交换树脂进行交换。
根据在《杂环化合物化学，吡啶及其衍生物》(The Chemistry ofHeterocyclic Compounds，Pyridine and its derivatives)，第二部分(季吡啶化合物)Interscience Publishers(1962)中描述的方法也可以进行。
为了得到式(I)化合物，式中Z代表：
-四氢呋喃基团或四氢吡喃基团，所述的基团任选地被一个或多个下述基团取代：(C1-C3)烷基、羟基、羧基，或-CH2OH基团；
根据前面描述的原理操作，特别地根据G.S.Boons，《四面体》(Tetrahedron)，(1996)， 52，第1095-1121页描述的方法，让如前面定义的式(II)化合物与Z：Z-X反应性衍生物进行反应，式中Z如前面所定义，X代表离去基团，例如卤素、三氟甲基磺酸盐、乙酸盐、imidate、硫代烷基或硫代芳基。
在温度50-110℃下，在严格无水的溶剂，例如乙腈中(《JOC》，(2000)，65，第8197-8203页)，或在例如在《J.Med.Chem.》，(1988)，31，第1295-1305页和在《Chem.Pharm.Bull.》，(1987)， 35(9)，第3975-3978页中描述的在硝基甲烷中在碳酸镉存在下进行这个反应。
在Z代表能进行反应的官能团，例如羟基官能团的情况下，根据本技术领域的技术人员已知的通常技术，这些官能团可用酰基基团，例如乙酰基或苯甲酰基基团进行保护。然后，或者在酸性介质中使用在醇中的氢溴酸溶液(《JOC》，(2000)， 65，第8197-8203页)、在甲醇中的四氟硼酸溶液(《J.A.C.S.》，(1988)， 120(16)，第3887-3893页)或在乙腈中的三氟甲烷磺酸(《Bioorg.Med.Chem.Lett》，(2002)，12(8)，第1135-1138页)，或者在碱性介质中使用在甲醇中的氨溶液(《Chem.Commun.》，(1999)，8，第729-730页和《J.Med.Chem.》，(1988)， 31，第1295-1305页)对这些羟基官能团进行去保护。
还可以在含有氢氧化钠水溶液的醇中通过通常皂化反应进行操作，接着用盐酸进行酸化。
该反应产生的这些反离子可以保留或例如使用离子交换树脂操作进行交换。
下面这些实施例说明本发明而不限制其保护范围。在下文中：-PF＝沸点(℃)，用Kofler台(banc)测量。
-SM＝使用Platform LCZ型(WATERS)或ZQ 4000型(WATERS)四极谱仪，以正电喷雾电离方式测量的质谱。
-RMN＝核磁共振，其谱是使用Fourier变换谱仪(BRUKER)在温度300K下测量的。
-s＝单峰，
-t＝三重峰，
-m＝多重峰，
-DMSO＝二甲基亚砜，
-CDCl3＝氘代氯仿。
实施例1：
3-[({4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-苯甲酰基}-乙基-氨基)-甲基]-1-(2-羟基-乙基)-氯化吡啶
(I)：R0＝2-MeO；R1＝4-MeO；R2＝5-Cl；R3＝Me；R4＝4-Cl；
Figure A20058003116200141
步骤1.1：
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-IH-吲哚-3-基]-N-乙基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺
使用N-乙基-3-吡啶基甲胺处理呈外消旋形式的4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苯甲基)-3-甲基-2-氧代吲哚-3-基苯甲酸(文件WO 01/074775，实施例201a)和b))。在文件WO 01/074775，实施例101中描述了呈外消旋形式的4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苯甲基)-3-甲基-2-氧代吲哚-3-基]苯甲酸。用硅胶色谱法分离，用二氯甲烷-甲醇混合物(90/10)洗脱后，得到在甲醇中结晶(白色粉末)的呈外消旋形式的期望化合物。
PF＝98℃(0.5H2O)
步骤1.2：
3-[({4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-苯甲酰基}-乙基-氨基)-甲基]-1-(2-羟基-乙基)-氯化吡啶
在2ml乙腈中，在0.54g 2-氯乙醇的存在下，在惰性气氛下，将0.2g在步骤1.1制备的酰胺的混合物加热回流3天。真空蒸去溶剂后，采用C18反相硅胶制备色谱法进行纯化，使用乙腈-水梯度(从20/80到80/20)洗脱，得到的溶液在冻结后进行冻干。得到呈白色粉末状的期望产物。
SM[(+)ESI，m/z]＝648(M+).
RMN1H 250MHz(CDCl3)：1.35(t，3H)；1.81(s，3H)；3.61(m，2H)；3.62(s，3H)；3.90(s，3H)；4.10(t，2H)；4.70-5.2(m，6H)；6.4-9(m，13H).
实施例2：
1-羧甲基-3-[({4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-苯甲酰基}-乙基-氨基)-甲基]-氯化吡啶
(I)：R0＝2-MeO；R1＝4-MeO；R2＝5-Cl；R3＝Me；R4＝4-Cl；
Figure A20058003116200151
使用实施例1步骤1.1制备的呈外消旋形式的4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-N-乙基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺和氯乙酸，在与实施例1的相同条件下得到该期望化合物。
SM[(+)ESI，m/z]＝662(M+).
RMN1H 400MHz(CDCl3)：1.27(t，3H)；1.80(s，3H)；3.52(m，2H)；3.80(s，3H)；3.88(s，3H)；4.76(d，1H)；4.90(s，2H)；5.12(d，1H)；5.47(s，2H)；6.40-9.4(m，13H).
实施例3：
1-(β-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基))-3-[({4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-苯甲酰基}-乙基-氨基)-甲基]-氯化吡啶
(I)：R0＝2-MeO；R1＝4-MeO；R2＝5-Cl；R3＝Me；R4＝4-Cl；
Figure A20058003116200161
步骤3.1：
3-[({4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-苯甲酰基}-乙基-氨基)-甲基]-1(甲基-2，3，4-三乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基)-溴化吡啶
在1ml硝基甲烷中，在131mg乙酰基溴-α-D-葡糖醛酸甲酯和43mg碳酸镉的存在下，在惰性气氛下，100mg在专利WO 01/074775中描述的实施例201的化合物加热回流10分钟。真空蒸去溶剂后，采用硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷-甲醇混合物95/5洗脱。得到呈橙色粉末状的期望产物。
SM[(+)ESI，m/z]＝920(M+)。
步骤3.2：
1-(β-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基))-3-[({4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-苯甲酰基}-乙基-氨基)-甲基]-氯化吡啶
100mg在步骤3.1得到的化合物在1.6ml甲醇中的溶液，在1ml氢氧化钠(2M)存在下在20℃搅拌15分钟。在10℃添加3.3ml盐酸(1N；pH＝4)。蒸发至干，然后采用C18反相硅胶制备色谱法进行纯化，使用乙腈-水梯度(从40/60到80/20)洗脱，得到的溶液在冻结(congélation)后进行冻干。得到呈白色粉末状的期望产物。
SM[(+)ESI，m/z]＝780(M+).
RMN1H 400MHz(DMSO-d6)：1.17(t，3H)；1.75(s，3H)；3.3-3.6(m，5H)；3.75(s，3H)；3.83(s，3H)；4.65-5.5(m，5H)；5.77(d，1H，J＝8.51 Hz)；6.48-9.2(m，13H).
实施例4：
3-[({4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-苯甲酰基}-乙基-氨基)-甲基]-1-(D-吡喃葡萄糖基)-氯化吡啶
(I)：R0＝2-MeO；R1＝4-MeO；R2＝5-Cl；R3＝Me；R4＝4-Cl；
Figure A20058003116200171
使用在步骤1.1制备的呈外消旋形式的4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-N-乙基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺和乙酰基溴-α-D-葡萄糖，在与本发明实施例3所描述的类似操作条件下得到该期望产物。
SM[(+)ESI，m/z]＝766(M+).
RMN1H 400MHz(CDCl3)：1.21(m，3H)；1.79(s，3H)；3.45(s，2H)；3.75-4.1(m，12H)；4.70-5.15(m，4H)；5.97(m，1H)；6.40-9.50(m，13H).
实施例5：
3-[({4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-苯甲酰基}-乙基-氨基)-甲基]-1-(D-吡喃半乳糖基)-氯化吡啶
(I)：R0＝2-MeO；R1＝4-MeO；R2＝5-Cl；R3＝Me；R4＝4-Cl；
Figure A20058003116200181
使用在步骤1.1制备的呈外消旋形式的4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-N-乙基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺和乙酰基溴-α-D-半乳糖，在与本发明实施例3所描述的类似操作条件下得到该期望产物。
SM[(+)ESI，m/z]＝766(M+)，
RMN1H 400MHz(CDCl3)：1.18(m，3H)；1.77(s，3H)；3.42(s，2H)；3.76(s，3H)；3.85(s，3H)；2.86-4.3(m，6H)；4.50-5.2(m，4H)；5.83(m，1H)；6.35-9.40(m，13H).
实施例6：
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-N-乙基-N-(1-氧基-吡啶-3-基甲基)-苯甲酰胺
(I)：R0＝2-MeO；R1＝4-MeO；R2＝5-Cl；R3＝Me；R4＝4-Cl；
Figure A20058003116200182
往440mg文件WO 01/074775实施例201的化合物(在-10℃在17ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液)，添加0.22g 3-氯过苯甲酸，在约10℃下搅拌16小时。把该介质倒入碳酸氢钠水溶液中，再用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，然后蒸发至干。采用硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷-甲醇梯度(99/1至96/4)洗脱。得到呈碱形式的期望产物(白色树脂状)。
PF＝102℃
[α]D/20＝+99.4°(c＝1，在MeOH中)。
实施例7：
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-N-乙基-N-(1-氧基-吡啶-3-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐
(I)，Cl-：R0＝2-MeO；R1＝4-MeO；R2＝5-Cl；R3＝Me；R4＝4-Cl；
往270mg实施例6制备的产物中，添加1.8ml盐酸(0.5M)在乙醇中的溶液。在搅拌1小时后，过滤，然后用3ml乙醇洗涤，再真空干燥，得到呈白色粉末状的期望盐。
PF＝176℃.
SM[(+)ESI，m/z]＝620(MH+).
RMN1H 250MHz(DMSO-d6)：1.17(t， 3H)；1.75(s，3H)；3.25-3.4(m，2H)；3.77(s，3H)；3.84(s，3H)；4.60-5.1(m，4H)；8.48-8.45(m，13H).
实施例8：
(+)-4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-N-乙基-N-[3-(1-氧基-吡啶-4-基)-丙基]-苯甲酰胺
(I)：R0＝2-MeO；R1＝4-MeO；R2＝5-Cl；R3＝Me；R4＝4-Cl；
Figure A20058003116200201
与本发明实施例6化合物制备方式类似，使用文件WO 01/074775的实施例204的化合物，分离该期望产物。
PF＝95℃
[α]D/20＝+97°(c＝1，MeOH).
SM[(+)ESI，m/z]＝648(MH+).
RMN1H 250MHz(DMSO-d6)：1.15(m，3H)；1.74(s，3H)；1.93(m，2H)；2.40-2.80(m，2H)；3.15-3.60(m，4H)；3.77(s，3H)；3.84(s，3H)；4.65-5.01(m，2H)；6.40-8.20(m，13H).
本发明的这些化合物成为生物化学和药理研究主题。采用J.Elands等人，《Eur.J.Pharmacol.》，(1987)， 147：第197-207页描述的方法，通过活体外结合试验确定了本发明的这些化合物对催产素受体的亲合性。这种方法在于活体外研究在人的子宫催产素受体膜制备中，在该催产素受体的催产素放射性碘标记类似物的位移。Cl50(抑制50％催产素放射性碘标记类似物与其受体结合的浓度)是很低的，在以后试验中10-10至10-6M。作为实例，实施例2化合物的Cl50是6.9nM。
本发明的化合物对催产素受体是选择性的。
还曾研究这些化合物对人加压素V1a受体(M.Thibonnier等人在《J.Biol.Chem.》，(1994)，269，第3304-3310页中描述的方法)、V1b受体(T.Sugimoto等人在《J.Biol.Chem.》，(1994)， 269，第27088-27092页中描述的方法)和V2受体(T.Birnbaumer等人，在《自然》(Nature)(Lond.)，(1992)，357，第333-335页中描述的方法)。这些研究的化合物对V1a、V1b和V2受体的亲合性不大或没有。作为提示，以V1a、V1b和V2受体的浓度1μM试验时，实施例7化合物的Cl50低于50nM，并且抑制百分数低于50％。
根据在《Am.J.Physiol.》， 268和《Heart Circ.Physiol.》，(1995)，37，H404-H410中描述的一般技术，对表达人的催产素受体的细胞，通过细胞内钙测量试验在活体外确定这些化合物的显效药或拮抗剂特性。
本发明的化合物表现为拮抗剂时，它们的Cl50有利地是0.5μM至0.5nM。作为实例，实施例3的化合物是Cl50为3nM的拮抗剂。
本发明的化合物，即催产素受体的强而选择性的配位体是特别有意义的，在预防和治疗与催产素相关的病症时便是如此。本发明的化合物可以抑制催产素的作用。
在愈合、痛觉缺失和焦虑(anxiolyse)(防止疼痛和忧虑)、抑郁、精神分裂症、孤独症、强迫观念、强迫行为综合症、攻击行为中，在母性行为(母亲-儿女认识和接受的易化)和社会行为、记忆、食物和饮料摄取调节、善饥、对药物的依赖、断奶和性刺激中，它们是特别有意义的。有利地，它们能够用于泌尿生殖球病症，尤其用于产科和妇科学领域，特别用作子宫松驰或保胎剂，或怀孕妇女早分娩或过早分娩时，控制妊娠期到期之前的子宫收缩，用于控制产前阵痛，在分娩时如果发生胎儿窘迫时用于控制子宫活动过度(Lurie等人，《Journal ofPerinal Medicine》，(2004)， 32(2)：第137-139页)或控制准备分娩，以便采用剖腹产术分娩，用于解决不育、生育力问题，控制出生(特别是兽医用途)，控制动情期、停止哺乳、断奶、胚胎移植和植入；治疗子宫内膜组织异位、月经失调以及尿受迫失禁或尿急、前列腺轻度肥大和能勃起的机能障碍，例如早泄、高血压、低钠血、心机能不全、动脉硬化症、血管生成与通过脂肪细胞调节脂肪储存。
另外，由于催产素对控制黄体化激素的作用(JJ.Evans，《J.Endocrin.》，(1996)， 151：第169-174页)，本发明的化合物因此能够用于诱发避孕。
此外，本发明的化合物可以在分泌催产素瘤中用于它们的抗癌作用，特别是乳腺癌、肺癌和前列腺癌。因此，本发明的化合物还可以用作过表达催产素受体的肿瘤标记物(P.Cassoni，《Annals ofOncology》，(2001)， 12(2)：S37-S39；和B.Chini，《British J.OfCancer》，(2003)， 89：第930-936页)。
本发明的化合物在预防和/或治疗在前面提到的涉及催产素的疾病，以及在制备用于治疗这些疾病的药物中的用途构成本发明的主要部分。
因此，本发明还有一个目的是含有至少一种本发明化合物和合适赋形剂的药物组合物。所述的赋形剂可根据药物剂型和期望的给药方式进行选择：口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部、气管内、鼻内、经皮、直肠或眼内。特别地，在用于治疗产科和妇科学病症，例如在分娩时如果胎儿窘迫子宫活动过度的药物组合物的情况下，可以选择静脉内给药方式。
根据本技术领域的技术人员已知的技术制备这些药物组合物。
为了达到希望的预防疾病或治疗效果，每个单位剂量可以含有0.5-1000mg，优选地1-500mg与药物载体并用的活性组分。这个单位剂量可以每天给药1-5次，以便每天给药剂量为0.5-5000mg，优选地1-2500mg。
可以有剂量或高或低都合适的特殊情况，这样一些剂量也属于本发明。根据惯例，医生根据给药方式、每个病人体重和反应确定所述病人的合适剂量。
本发明的化合物还能够用于制备用于调整出生的兽医用途组合物。
本发明的化合物还能够用于制备化妆组合物。这些配方可以是局部用途的膏剂型，它们用于控制脂解作用、脂肪储存和脂肪团。
制备片剂型固体组合物时，主要活性组分与药物赋形剂进行混合，例如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶等。可以使用糖、纤维素衍生物或其它材料涂布这些片剂。可以采用不同的技术，即直接压制、干制粒、湿制粒或热熔融制备这些片剂。
本发明根据其另一个方面还涉及前面指出疾病的治疗方法，该方法包括本发明化合物或它在药物上可接受盐的给药。

Claims (12)

1.式(I)化合物：
Figure A2005800311620002C1
式中：
-R0代表氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基基团、(C1-C6)烷氧基基团；
-R1代表氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基基团、(C1-C6)烷氧基基团；
-R2代表氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基基团、(C1-C6)烷氧基基团；
-R3代表氢原子、(C1-C6)烷基基团；
-R4代表氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基基团、(C1-C6)烷氧基基团；
-Z代表：
-氧原子，
-(C1-C6)烷基基团，它任选地被一个或多个下述基团取代：羟基、(C1-C6)烷氧基、-COOR基团，式中R代表氢原子或(C1-C3)烷基、-CONRR′基团，式中R和R′彼此独自代表氢原子或(C1-C3)烷基，或R和R′与它们连接的氮原子一起构成吡咯烷基，哌啶基或吗啉基；
-四氢呋喃基团或四氢吡喃基团，所述的基团任选地被一个或多个(C1-C3)烷基，羟基，羧基或-CH2OH基团取代；
-B代表T-W基团，式中：
T代表-(CH2)m-基团，m可以等于0或1；
W代表：
--CONR6R7基团，式中：
·R6代表氢原子，(C1-C6)烷基，
·R7代表(C1-C6)亚烷基；
--NR8COR9基团，式中：
·R8代表氢原子，(C1-C6)烷基基团，
·R9代表-(CH2)n-基团，n可以是0-3的值；
该化合物呈碱或在药物上可接受的盐的形态，呈水合物或溶剂化物形态，以及其对映异构体、非对映异构体和其混合物。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，式中：
-R0代表(C1-C6)烷氧基基团；
-R1代表(C1-C6)烷氧基基团；
-R2、R3、R4、Z和B是如权利要求1中所定义的；
该化合物呈碱或在药物上可接受的盐的形态，呈水合物或溶剂化物形态，以及其对映异构体、非对映异构体及其混合物。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物，式中：
-R0代表氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基基团、(C1-C6)烷氧基基团；
-R1代表氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基基团、(C1-C6)烷氧基基团；
-R2、R3、R4和B是如权利要求1中所定义的；
-Z代表氧原子；
该化合物呈碱或在药物上可接受的盐的形态，呈水合物或溶剂化物形态，以及其对映异构体、非对映异构体及其混合物。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物，式中：
-R0代表氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基基团、(C1-C6)烷氧基基团；
-R1代表氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基基团、(C1-C6)烷氧基基团；
-R2、R3、R4和B是如权利要求1中所定义的；
-Z代表：
-(C1-C6)烷基基团，它任选地被一个或多个下述基团取代：羟基，(C1-C6)烷氧基、-COOR，式中R代表氢原子或(C1-C3)烷基基团、-CONRR′，式中R和R′彼此独自地代表氢原子或(C1-C3)烷基基团，或
R和R′与它们连接的氮原子一起组成吡咯烷基、哌啶基或吗啉基；
-四氢呋喃基团或四氢吡喃基团，所述的基团任选地被一个或多个(C1-C3)烷基基团、羟基、羧基或-CH2OH基团取代；
该化合物呈碱或在药物上可接受的盐的形态，呈水合物或溶剂化物形态，以及其对映异构体、非对映异构体及其混合物。
5.根据权利要求1所述的化合物，它选自：
·3-[({4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-苯甲酰基}-乙基-氨基)-甲基]-1-(2-羟基-乙基)-氯化吡啶，
·1-羧甲基-3-[({4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-苯甲酰基}-乙基-氨基)-甲基]-氯化吡啶，
·1-(β-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基))-3-[({4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-苯甲酰基}-乙基-氨基)-甲基]-氯化吡啶，
·3-[({4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-苯甲酰基}-乙基-氨基)-甲基]-1-(D-吡喃葡萄糖基)-氯化吡啶，
·3-[({4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-苯甲酰基}-乙基-氨基)-甲基]-1-(D-吡喃半乳糖基)-氯化吡啶，
·4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-N-乙基-N-(1-氧基-吡啶-3-基甲基)-苯甲酰胺，
·4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-N-乙基-N-(1-氧基-吡啶-3-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐，
·(+)-4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-N-乙基-N-[3-(1-氧基-吡啶-4-基)-丙基]-苯甲酰胺。
6.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述式(I)化合物的制备方法，其特征在于让下述式(II)化合物：
Figure A2005800311620005C1
式中R0、R1、R2、R3、R4和B是如前面所定义的，与过酸或式Z-X化合物进行反应，式中Z是如权利要求1所定义的，X代表离去基团。
7.药物，其特征在于它含有至少一种根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式(I)化合物。
8.药物组合物，其特征在于它含有至少一种根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式(I)化合物。
9.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备用于治疗和预防与催产素相关病症的药物中的用途。
10.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备保胎或松驰子宫药物中的用途。
11.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于促进愈合、治疗痛觉缺失、焦虑、抑郁、精神分裂症、孤独症、强迫观念强迫行为综合症、攻击行为，改善母性行为和社会行为，促进儿童对母亲的认知和接受，治疗记忆障碍，调节食物和饮料的摄取、对药物的依赖、断奶和性刺激，治疗在产科和妇科学领域的泌尿生殖球病症，治疗怀孕妇女早分娩或过早分娩，控制妊娠期到期之前的子宫收缩，控制产前阵痛，控制分娩时如果发生胎儿窘迫的子宫活动过度，控制月经失调，控制准备分娩以便剖腹产术分娩，解决不育、生育力问题，控制出生，控制动情期、停止哺乳、断奶、胚胎移植和植入；治疗子宫内膜组织异位、月经失调以及尿受迫失禁或尿急、前列腺轻度肥大和能勃起的机能障碍，早泄、高血压、低钠血、心机能不全、动脉硬化症、血管生成，通过脂肪细胞调节脂肪储存和脂肪团，特别地治疗乳腺癌、肺癌和前列腺癌。
12.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式(I)化合物作为过表达这些催产素受体的肿瘤标记物的用途。
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