CN100509055C - 使用凝血酶衍生的缩氨酸治疗慢性真皮溃疡 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示一种促进研究对象身上的诸如糖尿病溃疡之类慢性真皮皮肤溃疡痊愈的方法。该方法包括使慢性真皮皮肤溃疡接触有效量的并非通过蛋白水解激活的凝血酶受体的促效药的步骤。

Description

使用凝血酶衍生的缩氨酸治疗慢性真皮溃疡
政府的支持
这项发明按照合同1RO1-GM47572和R44-DK53580全部或部份地得到来自国立健康研究所(National Institutes of Health)的资金支持。政府在这项发明中将具有某种权利。
相关的专利申请
这份申请要求2001年7月27日申请的美国专利临时申请第60/308,198号的利益，在此通过引证将其全部教导并入本文。
本发明的现有技术
真皮皮肤溃疡是特别难以治疗的创伤的一个例子，因为它们难以痊愈并因此往往变成慢性创伤。慢性皮肤溃疡的例子包括由于静脉疾病(静脉壅滞溃疡)、过度的压力(褥疮溃疡)、动脉溃疡和糖尿病溃疡产生的那些。
糖尿病溃疡是特别棘手的。在有糖尿病的七个人中就有一个在他们易受感染的肢体上发展皮肤溃疡。糖尿病溃疡的治疗往往是长期的、强化的和昂贵的，而且治疗失败是经常的。当前的方法包括清创术、经常更换创伤敷料、特别合脚的鞋、口服或静脉注射抗生素、完全卧床休息、长期住院治疗和外科血管再造。与溃疡相关的并发症在某些情况下可能需要节肢。所以，存在用于一般地加速慢性真皮皮肤溃疡痊愈速率的治疗的需求，尤其是用于加速糖尿病溃疡痊愈速率的治疗的需求。
本发明的概述
现在业已发现，并非通过蛋白水解激活的凝血酶受体的促效药在加速糖尿病溃疡痊愈速率方面是有效的。例如，凝血酶肽衍生物TP508，按1.0微克或10.0微克的剂量一星期两次局部给药将提高糖尿病溃疡痊愈的速率，并且提高经历100％溃疡愈合的患者的百分比。基于这项发现，在本文中揭示一种促进或加速慢性皮肤溃疡痊愈的方法。
本发明的一个实施方案是一种促进研究对象身体上的慢性真皮皮肤溃疡痊愈的方法。该方法包括使慢性真皮皮肤溃疡接触有效量的并非通过蛋白水解激活的凝血酶受体的促效药的步骤。在本文揭示的方法中使用的凝血酶肽衍生物是生产成本低廉的而且在加速慢性真皮皮肤溃疡痊愈速率方面和在提高溃疡完全愈合的可能性方面是有效的。它们即使有也只引起微不足道的副作用。
本发明的详细描述
真皮皮肤溃疡指的是由于痊愈过程中的缺陷无法正常痊愈的组织表面丧失、脉管功能不全或压力在皮肤上引起的机能损害。能用本发明的方法治疗的真皮皮肤溃疡包括褥疮溃疡、糖尿病溃疡、静脉壅滞溃疡和动脉溃疡。褥疮创伤指的是起因于在延长的时间周期中施于皮肤的某些区域的压力的慢性溃疡。这个类型的创伤往往被叫做褥疮或压痛疮。静脉壅滞溃疡起因于来自缺损性血管的血液或其它流体的淤塞。动脉溃疡指的是在血流不畅的动脉附近的区域中坏死的皮肤。
申请者已揭示某些激发或激活并非通过蛋白水解激活的凝血酶受体(在下文中用“NPAR”表示)的化合物促进或激发慢性真皮皮肤溃疡的痊愈。激活NPAR的化合物被称之为NPAR促效药。NPAR是在大多数细胞表面上存在的高亲和力的凝血酶受体。这个NPAR成份对凝血酶、通过蛋白水解被钝化的凝血酶和凝血酶派生的肽对细胞的高亲和力结合有非常大的责任。NPAR似乎作为引起由凝血酶发起的与其蛋白水解活性无关的细胞信号的媒介。这样的信号的例子是通过相减杂交识别的annexin V和其它分子的向上调整【见Sower等人，Experimental CellResearch 247：422(1999)】。所以，NPAR如同下面描述的那样以它在细胞表面与凝血酶的高亲和力的相互作用和它被凝血酶和凝血酶衍生的肽促效药的无蛋白水解活性的衍生作用激活为特色。NPAR的激活可以基于分子在有低于致有丝分裂浓度的凝血酶或激活蛋白激酶C的分子存在的情况下添加到纤维原细胞中的时候激活细胞增殖的能力进行化验，如同在美国专利第5,352,664和5,500,412号中揭示的那样。这些专利的全部教导在此通过引证被并入本文。NPAR促效药能借助这种激活作用或借助它们与125I-凝血酶竞争与细胞结合的能力予以识别。
NPAR促效药的一个例子是凝血酶肽衍生物，即有少于约五十个氨基酸、优选少于约三十三个氨基酸、并且对与凝血酶原氨基酸508-530(Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val：SEQ IDNo.1)相对应的人类凝血酶的片段有充份的同源性的多肽，该多肽激活NPAR。在本文中描述的凝血酶肽衍生物优选具有大约14个到23个氨基酸，更优选具有大约19个到23个氨基酸。非必选的是，在本文中描述的凝血酶肽衍生物可能是在C-端酰胺化的和/或在N-端酰化的。
在一个实施方案中，对慢性真皮皮肤溃疡给药的凝血酶肽衍生物具有下述氨基酸序列：R1-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val-R2：SEQ ID NO.5。R1是-H或R3-C-(O)；R2是-OH或-NR4R5；R3是-H或C1-C6烷基基团(优选-CH3)；而R4和R5独立地是-H、C1-C6烷基基团、或和与它们键合的氮原子一起为非芳香族杂环基团，例如哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基(thiomorphinyl)或吡咯烷基(pyrollidinyl)(优选R4和R5两者都是-H)。优选R1是-H，而R2是-NH2；或者R1是-H，而R2是-OH。作为替代，对慢性真皮皮肤溃疡给药的凝血酶肽衍生物具有SEQ ID NO.3的氨基酸序列：Rl-Asp-Asn-Met-Phe-Cys-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val-Met-Lys-Ser-Pro-Phe-R2。R1和R2与前面描述的一样。然而，应当理解，在凝血酶肽衍生物中的位置1-9和14-23的零、一、二或三个氨基酸可以不同于在SEQ ID NO 5中对应的氨基酸。也应当理解，在凝血酶肽衍生物中的位置1-14和19-33的零、一、二或三个氨基酸可以不同于在SEQ ID NO 3中对应的氨基酸。优选的是，不同于SEQ ID NO.3或SEQ ID NO.5中对应的氨基酸的凝血酶肽衍生物中的氨基酸是保守置换，而且更优选是高度保守的置换。作为替代，可以用至少有十四个氨基酸的凝血酶肽衍生物的N-端截断片段或至少有十八个氨基酸的凝血酶肽衍生物的C-端截断片段接触慢性真皮皮肤溃疡。
“C-端截断片段”指的是从C-端除去氨基酸或氨基酸区段之后剩余的片段。“N-端截断片段”指的是从N-端除去氨基酸或氨基酸区段之后剩余的片段。人们应该理解术语“C-端截断片段”和“N-端截断片段”如同前面描述的那样包括在N-端的酰化和/或在C-端的酰胺化。
当在N-端的胺-NH2衍生为酰基基团R3-C(O)-NH-(其中R3与前面描述的一样)的时候肽在N-端酰化。因此，当R1是R3-C(O)-的时候，N-端是酰基基团；而且当R1是-H的时候，N-端是未被取代的胺。
当在C-端的羧酸-COOH衍生为酰胺-CONR4R5(其中R4和R5与前面描述的一样)的时候，肽在C-端酰胺化。因此，当R2是-OH的时候，C-端是羧酸；而当R2是-NR4R5的时候，C-端被酰胺化。
优选供所揭示的方法使用的凝血酶肽衍生物具有SEQ IDNO.2的氨基酸序列：Rl-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-X1-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-X2-Val-R2。R1和R2与前面描述的一样。另一种优选供所揭示的方法使用的凝血酶肽衍生物具有SEQ ID NO.4的氨基酸序列：Rl-Asp-Asn-Met-Phe-Cys-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-X1-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-X2-Val-Met-Lys-Ser-Pro-Phe-R2。X1是Glu或Gln；X2是Phe、Met、Leu、His或Val；而R1和R2与前面描述的一样。作为替代，在所揭示的方法中也能使用的是这些优选的凝血酶肽衍生物的N-端截断片段，至少有十四个氨基酸的N-端截断片段，或这些优选的凝血酶肽衍生物的C-端截断片段，至少有十八个氨基酸的C-端截断片段。
TP508是凝血酶肽衍生物的一个例子而且具有SEQ IDNO.5的氨基酸序列，其中R1是-H，R2是-NH2(SEQ ID NO.6)。凝血酶肽衍生物的另一个例子具有SEQ ID NO 5的氨基酸序列，其中R1是-H，R2是-OH(“去除酰胺的TP508”)。能在所揭示的方法中使用的凝血酶肽衍生物的其它例子包括TP508(或去除酰胺的TP508)的N-端截断片段，至少有十四个氨基酸的N-端截断片段，或者TP508(或去除酰胺的TP508)的C-端截断片段，至少有十八个氨基酸的C-端截断片段。
“保守的置换”是用具有相同的净余电子电荷和大体相同的大小和形状的另一种氨基酸置换原有的氨基酸。有脂肪族的或取代脂肪族的氨基酸侧链的氨基酸当它们的侧链中的碳和杂原子总数相差不超过大约4的时候具有大体相同的大小。当它们的侧链中的支链数目相差不超过1的时候，它们具有大体相同的形状。在它们的侧链中有苯基或取代苯基基团的氨基酸被认为具有大体相同的大小和形状。下面列出的是五组氨基酸。用来自同一组的另一种氨基酸替代多肽中的氨基酸将导致保守置换：
组I：甘氨酸(glycine)、丙氨酸(alanine)、缬氨酸(valine)、亮氨酸(leucine)、异亮氨酸(isoleucine)、丝氨酸(serine)、苏氨酸(threonine)、胱胺酸(cysteine)和有C1-C4脂肪族的或羟基取代的C1-C4脂肪族的侧链的非自然形成的氨基酸(直链的或单支链的)。
组II：谷氨酸(glutamic acid)、天冬氨酸(aspartic acid)和有羧酸取代的C1-C4脂肪族侧链的非自然形成的氨基酸(无支链的或一个分支点)。
组III：赖氨酸(lysine)、鸟氨酸(ornithine)，精氨酸(arginine)和有胺或胍基取代的C1-C4脂肪族侧链的非自然形成的氨基酸(无支链的或一个分支点)。
组IV：谷氨酰胺(glutamine)、天冬酰胺(asparagine)和有酰胺取代的C1-C4脂肪族侧链的非自然形成的氨基酸(无支链的或一个分支点)。
组V：苯基丙氨酸(phenylalanine)、苯基甘氨酸(phenylglycine)、酪氨酸(tyrosine)和色氨酸(tryptophan)。
“高度保守的置换”是用在侧链中有相同的官能团并且具有几乎相同的大小和形状的另一种氨基酸置换原有的氨基酸。有脂肪族的或取代脂肪族的氨基酸侧链的氨基酸当在它们的侧链中碳和杂原子总数相差不超过2的时候具有几乎相同的大小。当它们在它们的旁链中有相同的支链数目的时候，它们具有几乎相同的形状。高度保守的置换的例子包括缬氨酸代替亮氨酸、苏氨酸代替丝氨酸、天冬氨酸代替谷氨酸和苯基甘氨酸代替苯丙氨酸。非高度保守的置换的例子包括丙氨酸代替缬氨酸、丙氨酸代替丝氨酸和天冬氨酸代替丝氨酸。
“研究对象”优选是人，但也可以是需要治疗的动物，例如，陪伴动物(例如，狗、猫等)、家畜(例如，母牛、猪、马等)和实验用动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。
在本发明中用来促进慢性皮肤溃疡痊愈的组合物可以另外包括将凝血酶肽衍生物或NPAR促效药溶解或悬浮在其中的适合局部部位给药的药用载体。药学可接受的载体的例子举例来说包括盐水、气溶胶、市场上可得的惰性凝胶或得到白蛋白、甲基纤维素或胶原基质补充的液体。代表这种成形物的是软膏、乳脂和凝胶。软膏通常是使用油质基本成份(例如，包含诸如白凡士林或矿物油之类不易挥发的油类或碳氢化合物的)或能吸收的基本成份(例如，由诸如无水羊毛脂之类一种或多种能吸收的无水物质组成的)制备的。在形成基本成份之后，按需要的浓度添加活性成分。乳脂通常包括包含诸如腊、凡士林油、矿物油之类通常不易挥发的油、碳氢化合物等等的油相(分散相)和包括水和诸如被添加的盐之类水溶性物质的水相(连续相)。两相是借助使用乳化剂(例如，十二烷基硫酸钠之类的表面活性剂)和阿拉伯树胶、胶质粘土、蜂胶之类亲水胶体得以稳定的。在乳液形成之时，活性成分按需要的浓度被添加进去。凝胶是由从先前描述过的油质基本成份、水或乳液悬浮基本成份中选定的基本成份组成的。添加到基本成份中的是在基本成份中形成基质将其粘性提高到半固体稠度的胶凝剂。胶凝剂的例子是羟丙基纤维素、丙烯酸聚合物等等。活性成分在先于添加胶凝剂的点按需要的浓度被添加到配方中或者可以在凝胶化程序之后被混合进去。
本发明指向促进慢性真皮皮肤溃疡痊愈。治疗方法“促进痊愈”意味着有这种治疗与没有这种治疗相比慢性真皮皮肤溃疡将更迅速地痊愈。作为替代，治疗方法“促进痊愈”意味着与缺乏这种治疗时相比慢性真皮皮肤溃疡完全痊愈的可能性将更大。
“有效量”是与缺乏NPAR促效药或凝血酶肽衍生物之时相比导致更大的创伤痊愈和增强的内皮细胞、角化细胞和纤维原细胞的生长和繁殖的NPAR促效药或凝血酶肽衍生物的量。作为替代，“有效量”是与缺乏NPAR促效药或凝血酶肽衍生物之时相比导致慢性皮肤溃疡完全痊愈的可能性更大的NPAR促效药或凝血酶肽衍生物的量。促效药是在足以实现预期的治疗效果的时间周期中持续给药的。给药的数量将取决于需要的真皮生长量，研究对象的健康状况、大小、体重、年龄和性别，慢性真皮皮肤溃疡的性质(例如，真皮皮肤溃疡严重程度的类型)。通常，直接应用于慢性真皮皮肤溃疡的NPAR促效药或凝血酶缩氨酸衍生物的给药量在每天大约0.1微克和每天大约1毫克之间(优选在每天大约1微克和每天大约100微克之间)。通常，使用足够的药用载体或惰性溶剂来覆盖创伤。
在某些治疗慢性真皮皮肤溃疡的例证中，将一种或多种有药理活性的附加制剂与凝血酶肽衍生物或NPAR促效药一起对慢性真皮皮肤溃疡给药可能是有利的。例如，感染是一种有任何慢性真皮皮肤溃疡的迹象。本发明的一个方面是对慢性真皮皮肤溃疡将抗菌剂、消毒剂或抗生素一起给药。控制痛苦和炎症也是治疗慢性真皮皮肤溃疡的重要方面。NPAR促效药和凝血酶肽衍生物也可以与诸如止痛剂之类减轻疼痛的制剂或消炎的制剂一起对慢性真皮皮肤溃疡给药。
凝血酶肽衍生物可以是用固相缩氨酸合成(例如，BOC或FMOC)的方法、溶液相合成、或包括上述方法的组合的其它适当的技术合成的。已被建立和广泛应用的BOC法和FMOC法是在下述文献中描述的：Merrifield，J.Am.Chem.Soc.88：2149(1963)；Meienhofer，Hormonal Proteins and Peptides，C.H.Li编辑，Academic Press，1983，pp.48-267；Barany和Merrifield，ThePeptides，E.Gross和J.Meienhofer编辑，Academic Press，NewYork，1980，pp.3-285。固相缩氨酸合成的方法是在下述文献中描述的：Merrifield，R.B.，Science，232：341(1986)；Carpino，L.A.和Han，G.Y.，J.Org.Chem.，37：3404(1972)；Gauspohl，H.等人，Synthesis，5：315(1992)。这六篇文章的教导在此通过引证被全部并入本文。
下面的不倾向于以任何方式作为限制的例证将被用来举例说明本发明。
例证
方法学-研究设计
这项研究是评估用来加速慢性糖尿病溃疡痊愈的合成的凝血酶缩氨酸TP508的多中心的、随机化的、加倍盲目的(doubleblind)、三臂阶段IIa(three-arm Phase IIa)试验研究。患者被随机地分配到三个局部治疗组之一中：每周涂两次在盐水中的1微克TP508、每周涂两次在盐水中的10微克TP508、或每周涂两次盐水安慰剂。所有的患者都接受由最初的彻底清创手术、伤口清洗、伤口包扎和伤口减压组成的标准的糖尿病溃疡护理计划。创伤在长达20个星期的时间里或直到伤口愈合都被一星期评估两次，不分先后。患者如果发生临床感染或者创伤情况大大恶化就从研究中除名。
在每次创伤评估时(每周两次)，创伤的周长都被跟踪，以便确定创伤面积，而且用数码相机给创伤照相。血液化学和血液学测试是在患者登记时和在第5、10、15和20周完成的。射线照相评估是每5周一次，以便研究对下面的骨骼组成的影响。
包括/排除判据
年龄从30岁到65岁的男性和女性都被允许参加研究。可能妊娠的女性必须在进入研究之前使用可接受的避孕方法和进行怀孕尿检。为了在研究中登记，患者的糖尿病病理学除了糖尿病症状之外还必须借助血糖和HgbAlC得到临床证明，患者必须处在相当好的健康状态。将被治疗的溃疡(研究溃疡)必须位于膝盖骨以下，对骨膜(不涉及骨骼或筋腱)的Wagner等级1(创伤必须穿过表皮进入真皮)，等级2或轻微等级3。研究溃疡的直径必须介于1.0厘米(0.9cm2面积)和7.0厘米(大约38.5cm2面积)之间。研究溃疡还必须已经存在最少8周和最多两年，而且在那个时期没有痊愈。患者的创伤氧压(TcP02)按基线测量结果必须大于或等于用热的氧传感器实测的20mm Hg。除此之外，要求患者能够充分理解和服从研究指令、遵守治疗制度和任何规定的创伤减压和提供见多识广的允诺。
患者的数目(计划的和分析的)
研究是针对总共60个患者登记安排计划的，每个治疗组20个患者。在研究中总共有60个患者登记和治疗。在这60个患者当中，12个患者过早地停止研究。四个患者由于伤口感染而停止，两个由于骨髓炎而停止，一个患者因为截肢而停止，一个患者因为心肌梗塞而停止，两个患者因非医学理由从研究中撤出，一个患者由于伤口恶化，一个患者接受了未经允许的药物治疗。没有停止研究的理由与用药有关。
疗效(I)
主要的疗效边界点是实现伤口完全愈合的患者的比例。伤口完全愈合被定义为100％上皮形成，没有排脓和没有感染，如同临床医生通过视觉检验确定的那样。对治疗组之间的比例差异进行比较。次要的边界点包括达到研究创伤100％愈合的时间、达到80％和50％伤口愈合的时间和在第3、5、10、15和20周伤口愈合的数量(作为从基线伤口大小开始计算的变化百分比)。
疗效(II)
为了更好地研究疗效边界点，定义三个不同的患者分析组。Intent-To-Treat(ITT)组包括全部接受研究药物的60个患者并且主要用于安全评估。Per-Protocol组包括满足预先定义的一组意味着保证与协议高度一致的标准的40个患者。Efficacy组包括满足在未失去判断力(unblinding)之前选定的与允许正确评估伤口痊愈最相关的标准的46个患者。主要边界点和次要边界点的结果是针对每个患者组描述的。在所有的治疗组中都可以看到在主要的边界点对治疗效果有类似的肯定的剂量响应趋势，在Per-Protocol组中效果最显著。
主要的边界点
主要的疗效边界点是在20周内实现伤口完全愈合的患者的百分比。下面的表格扼要地列出三个分析组中愈合的主要疗效边界点的结果：
 
100％愈合率 盐水(％) 1.0微克(％) 10.0微克(％)
PP 5/15(33) 5/11(45) 8/14(57)
ITT 10/21(48) 11/21(52) 11/18(61)
EF 6/16(38) 8/15(53) 9/16(60)
PP-Per-Protocol组
ITT-Intent-To-Treat组
EF-Efficacy组
这些结果表明在所有被调查的人口中100％愈合的剂量响应关系，1.0微克治疗导致比盐水安慰剂对照组多4％到15％愈合，10微克治疗导致比盐水安慰剂对照组多13％到24％愈合。明确地说，在Per-Protocol治疗组(PP)中，在盐水安慰剂组中十五分之五或33％痊愈，在1微克治疗组中十一分之五或45％痊愈，而在10微克组中十四分之八或57％痊愈。在为了包括比更严谨的Per-Protocol中的那些略微小一点和略微大一点的创伤而选定的疗效(EF)组中，这种趋势被再一次看到，在安慰剂组中38％痊愈，在1微克组中53％痊愈，而在10微克组中60％痊愈。差异在Intent To Treat(ITT)组中再一次被注意到，虽然在盐水安慰剂组中痊愈百分比比较大(48％)，因为这个组包括一些虽然痊愈但是不满足被定义为用于研究的慢性糖尿病创伤的协议的小的和表面的创伤。
这些结果顺利地与
Figure C02818572D00151
的临床试验相比较，从四个受控的随机的临床试验收集的数据表明经过20周83/254或33％用赋形剂安慰剂的创伤痊愈和经过20周122/285或43％用
Figure C02818572D00152
治疗的创伤痊愈(见FOI，FDA Clinical Review ofBLA-96-1408，OMJ Pharmaceuticals，1997年12月9日，第55页，和http/www.fda.gov/cber/products.becamj121697.htm，2001年3月5日更新，2001年7月25日存取；在此通过引证将这些出版物的全部教导并入本文)。
次要边界点
次要边界点包括达到100％愈合的时间、达到80％愈合的时间、达到50％愈合的时间和作为从基线创伤大小开始改变的百分比在第3、5、10、15和20周伤口愈合的数量。Kaplan-Meier生存分析技术被用来考核达到事件边界点的时间。
在Per-Protocol组中，达到100％愈合的中值时间对于10微克治疗组是87天，而对于1微克治疗组是122天。达到100％愈合的中值时间在盐水对照组中经过140天仍未获得。因此，在这个Per-Protocol组中痊愈时间似乎是相对于安慰剂对照组在10微克治疗组中被缩短至少53天。在Per-Protocol组中用于达到100％愈合的时间的Kaplan-Meier分析预测经过14周安慰剂对照组伤口愈合将有30％的可能性，1微克治疗组伤口愈合将有大约40％的可能性，而用10微克治疗的伤口愈合将有60％以上的可能性。
类似的剂量效果可以在达到80％伤口愈合的中值时间中看到，达到80％愈合的中值时间对于10微克治疗组为32天，对于1微克治疗组为47天，而对于盐水对照组为57天。在达到50％伤口愈合的时间方面没有明显的剂量效果，达到50％愈合的中值时间在10微克组中是21天，在1微克治疗组中是32天，而在盐水对照组中是28天。
在疗效(EF)组中，达到100％伤口愈合的中值时间对于10微克治疗组是87天，对于1微克组为116天。达到100％愈合的中值时间在盐水对照组中没有获得。就达到80％伤口愈合的时间而言，中值时间在10微克剂量组中是46天，在1微克剂量组中是49天，而在盐水对照组中是39天。就达到50％愈合的时间而言，中值时间在10微克治疗组中是21天，对于1微克组和盐水对照组分别是29天和28天。
在Intent-to-Treat组中，达到100％伤口愈合的中值时间对于10微克治疗组是87天，对于1微克组是105天，而对于盐水对照组是102天。就达到80％伤口愈合的时间而言，中值时间在10微克剂量组中是31天，在1微克剂量组中是49天，而在盐水对照组中是29天。就达到50％愈合的时间而言，中值时间在10微克治疗组中是17天，在1微克组和盐水对照组中分别是29天和17.5天。
这些结果表明对于用TP508治疗的患者溃疡愈合百分比增大，而且指出反映较快的痊愈速率的痊愈中值时间。
虽然这项发明已参照其优选实施方案被具体地展示和描述，但是熟悉这项技术的人将理解：在形式和细节方面各种不同的改变可以在不脱离权利要求书所囊括的本发明的范围的情况下被完成。

Claims (9)

1.凝血酶肽衍生物单独或与抗菌剂、消毒剂、抗生素、止痛剂或抗炎药一起在制备促进慢性皮肤溃疡痊愈的药物中的应用，其中凝血酶肽衍生物的氨基酸序列为R1-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-X1-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-X2-Val-R2(SEQ ID NO.：2)，或者凝血酶肽衍生物的氨基酸序列为SEQ ID NO：2的至少14个氨基酸残基的N端截断片段，或SEQ ID NO：2的至少18个氨基酸残基的C端截断片段，其中X1是Glu或Gln，而X2是Phe、Met、Leu、His或Val；R1是-H或R3-C(O)-；R2是-OH或-NR4R5；R3是-H或C1-C6烷基基团；而R4和R5独立地是-H、C1-C6烷基基团、或者和与它们键合的氮原子一起为非芳香族的杂环基团。
2.根据权利要求1的应用，其中凝血酶肽衍生物的氨基酸序列为SEQ ID NO：2。
3.根据权利要求1的应用，其中X1是Glu，X2是Phe。
4.根据权利要求1的应用，其中R1是-H，而R2是-NH2。
5.根据权利要求1的应用，其中凝血酶肽衍生物的氨基酸序列为SEQ ID NO：6。
6.根据权利要求1-5任何一个的应用，其中慢性皮肤溃疡是糖尿病溃疡。
7.根据权利要求1-5任何一个的应用，其中慢性皮肤溃疡是褥疮溃疡。
8.根据权利要求1-5任何一个的应用，其中慢性皮肤溃疡是静脉壅滞溃疡。
9.根据权利要求1-5任何一个的应用，其中慢性皮肤溃疡是动脉溃疡。
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