CN1004587B - 用具有生物医学用途的亲水性共聚物制造接触光学制品 - Google Patents

Abstract

本发明涉及新型的交联共聚合物，这类共聚合物可由Ｎ－乙烯基吡咯烷酮，Ｎ－烷基－Ｎ－乙烯基羧酸酰胺，甲基丙烯酸酯，和其他适用的共聚合单体按照一定的组分共聚而成。水合态共聚合物的吸水能力按重量计可达８０％。共聚物适用于生产各种与生物机体组织接触的成品例如各种具有高机械强度的软性接触（隐形眼镜）镜片，巩膜镜片等，尤其适用于生产各种薄和极薄质的耐用镜片。

Description

用具有生物医学用途的亲水性共聚物制造接触光学制品

本发明涉及新型的具光学透明性的一类互穿网络结构的交联共聚物，这类共聚物可由N-乙烯基吡咯烷酮，N-烷基-N-乙烯基羧酸酰胺，甲基丙烯酸酯，和其它适用的共聚单体按一定组分共聚而成。水合态共聚物的吸水能力按重量计可达80%。它们可适用于生产各种与生物机体组织接触的成品，例如各种具有高机械强度的软性接触镜片（隐形眼镜镜片），巩膜镜片，尤其是适用于生产各种薄和极薄质的耐用镜片。

在1963至1965年期间，在世界各地尤其是在捷克，由羟乙基甲基丙烯酸酯（HEMA）组成的软质亲水性隐性眼镜片得到了应用发展。由于这类软质隐形眼镜片配戴起来舒适，因此广泛受到使用者的欢迎。此外这类镜片的机械应力比硬质镜片低，而且对眼睛角膜正常生理代谢功能的影响也较小。

由于配光方便，配戴适应时间短又感觉舒服，软质亲水性镜片在一个相当的时间内占据了眼镜片的市场。

然而经过了十多年来的应用，由HEMA制成的一类眼镜片所具有的缺陷也被人察觉。如经过较长时间使用后，这类亲水性镜片的相容性受到损害。产生损害的主要原因是由抛光磨料所含的防腐剂，混入镜片材料的磨料，或镜片材料本身的损坏作用所致。HEMA材料对于眼睛具有危害作用，从医学上看，这种危害作用可由下列病症判别出来，如眼缘部分的充血现象;除了镜片配戴者本身感觉出的不舒感外，环导管外网组织的扩大而伴随不同程度的角膜血丝等症状。角膜的血管化是不可逆转的，但如没有配戴者主观的不适感，它一般不会经常发生。此外镜片材料中所含的剩余反应物单体以及交联剂等对眼睛也有一定的损害作用。

另外，如果隐形眼镜片是由HEMA的共聚物材料组成，也可发现到同样的损害作用。

一类不含HEMA的聚合物或共聚物，例如：聚乙烯基吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸甲酯组成的共聚物也曾经被应用于制造高度亲水的隐形眼镜片。而一般认为这类镜片与HEMA镜片比较来说，对眼睛的适应性较好。这类叫做水凝胶质的镜片是一种亲水性具有网状结构，而是由水溶性单体构成的聚合物材料。其水合物的吸水能力可达重量份的25-70%以上，而吸水后则可软化。各种水溶性单体之中，比较重要的一种是能与聚丙烯基一类交联剂组合的N-乙烯基内酰胺。有关的新技术资料可以在有关文献上查阅到，如美国专利：4，158，089、4，361，657及4，341，198;欧洲专利：79，720、79，721、106，650;《壳牌公司聚合物》（《Shell Polym》），7（1983），No3，第60-70页。对比一些由聚甲基丙烯酸甲酯，聚甲硅烷基甲基丙烯酸酯及纤维素乙酰丁酸酯等一类低吸水性的硬质或半硬质聚合物材料制成的镜片来说，软质水凝胶镜片由于具有相当好的柔软性和适应性，因此配戴起来也比较舒适。然而水凝胶质镜片也有易于遭受机械损坏的缺点。曾经有人提出过在聚合单体混合物中加入0.9-5%重量份的甲基丙烯酸以加强水凝胶的机械强度（参阅欧洲专利106，650）。然而隐形镜片材料中的剩余甲基丙烯酸单体对眼睛具有很高的毒性。因此，必须寻求一种能够生产既具备高机械强度而又不需要加入甲基丙烯酸的镜片材料的工艺方法。共聚单体的甲基丙烯酸可增强聚合物对蛋白质及其它眼内代谢产物的结合力，因而由这类材料所制成的镜片就容易产生一种“胶质球孢”（jeuy bumps）的沉积物。

由N-乙基内酰胺单体聚合而成的聚合物所制成的镜片经过较长时间使用后，镜片则经常出现混浊现象或变为棕色。

本发明所发现的一类亲水性交联共聚合物所具有的特征是，它是由下列组分组成：

A）28-70重量份，而以45-65重量份为宜的N-乙烯基吡咯烷酮;

B）2-20重量份，而以4-15重量份为宜的N-乙烯基酰胺类物质，它具有以下通式：

其中R和R'分别代表含有1到4个碳原子的烷基，而最好是甲基，

C）10-70重量份，而以20-51重量份为宜的甲基丙烯酸酯类，其中醇取代部分则含有1-8个碳原子，而以1-6个碳原子为宜，尤以甲基丙烯酸甲酯为宜;

D）0-1重量份，而以0.1-0.6重量份为宜的一类含多官能团的（甲基）丙烯酸酯的一类交联剂;

E）0.01-1.5重量份，而以0.1-1.0重量份的一类带有多官能团的含乙烯基或烯丙基的一类交联剂，而下列F）组分也可供选用;

F）0-30重量份能与组分A），B）及C）共聚合的各种单体。

按照本发明方法所得的水合态共聚物，按各组份单体的不同份量比例，其吸水能力则由25至约80%重量份不等。

这类新型的共聚物可用于制造各种光学接触物品，尤其适用于制造各种薄或极薄质耐用镜片。由于其吸水量高，中心部分薄，这类镜片的透氧性能好，而且机械性能稳定。此外，长时间使用后，在眼内不会出现混浊或变棕色;而且它们没有毒害付作用。

对本发明来说，共聚单体和交联剂的组成份量是决定性的因素，该组份是指两种亲水性的N-乙烯基吡咯烷酮和N-烷基-N-乙烯基酰胺两种单体以及甲基丙烯酸酯，多官能团（甲基）丙烯酸酯、多官能团的乙烯基或烯丙基一类化合物为交联剂的组合份量。

上面所列出的共聚物组成及份量尤其对于由本发明的材料制成的各种光学接触镜片的各种性能的均衡性、以及对其水合态的高度透光性和稳定性的保证具有突出的优点。特别是两种水溶性的单体，即乙烯基吡咯烷酮A）和N-乙烯基酰胺B）按1∶0.03至1∶0.7的比例组合，以及含多官能团的乙烯基或烯丙基交联剂E的适宜份量是保证其水合态具有良好的透光性和稳定性所必需的。对于组分B）来说，以乙酸、丙酸、和丁酸的N-甲基-N-乙烯基酰胺为宜，尤以N-甲基-N-乙烯基乙酰胺更为适宜。

对组分C）来说，脂肪族、脂环族、芳香族及芳香脂肪族的各种甲基丙烯酸酯类均可适用，而其中以甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸的正、异和叔丁酯，甲基丙烯酸环已酯及甲基丙烯酸之苯酯或苯甲酯等为宜，尤其以甲基丙烯酸甲酯更为适宜。

对于组分D），它是指适用于本发明应用的各已知化合物，而其中除了（甲基）丙烯酸酯部份之外还包含至少一个以上相同或不同的烯属不饱和官能团，这类化合物包括含有2-20个碳原子的多官能醇类所生成的丙烯酸和甲基丙烯酸酯类化合物，例如：乙二醇双（甲基丙烯酸酯），二甘醇双（甲基丙烯酸酯），三甘醇双（甲基丙烯酸酯），多甘醇双（甲基丙烯酸酯），1，4-丁二醇双（甲基丙烯酸酯），1，6-已二醇双（甲基丙烯酸酯），三羟甲基丙烷双（甲基丙烯酸酯），三羟甲基丙烷三（甲基丙烯酸酯），季戊四醇三或四（甲基丙烯酸酯）甲基-1，5-戊二醇双（甲基丙烯酸酯），新戊二醇双（甲基丙烯酸酯），亚甲基双（甲基丙烯酸酯）;以及如下各化合物：二氢二环戊二烯单（甲基丙烯酸酯），烯丙基甲基丙烯酸酯，乙烯基甲基丙烯酸酯，双酚-A-双（甲基丙烯酸酯），和其他各种相应的丙烯酸酯类等。

交联剂E）是指含有至少两个烯属不饱和官能团（乙烯基或烯丙基但不含有（甲基）丙烯酸酯基团的一类化合物。属于这类型的已知单体如：丁二醇二乙烯基醚，二乙烯基-亚乙基脲，二乙烯基亚丙基脲，33-亚乙基-双（N-乙烯基-2-吡咯烷酮），二乙烯基己二酸酯，二乙烯基苯，二乙烯基邻苯二甲酸酯，三烯丙基氰脲酸酯，三烯丙基异氰脲酸酯，二亚乙基乙二醇双烯丙基碳酸酯，二烷基马来酸酯，二烯丙基亚甲基丁二酸酯，三羟甲基丙烷的双或三烯丙基醚，三烯丙基三苯六甲酸酯，N，N-二烯丙基三聚氰酰胺等。D）和E）两种交联剂的组合对于由所述的共聚合物材料所制成的镜片或薄片所具的透光性和光学稳定性是很重要的因素。另外其重要性在于能提供只占少比例份量的可被水提抽的物质。

对于可占重量份达30%组份的已知单体F）来说，生产共聚合物时，如果在不影响所需共聚合物的某些特定应用的情况下，最好能使它与组分A）及组分B）进行共聚合而取代部分组分C）的份量。可用的组分F）单体中最好是：由丙烯酸或甲基丙烯酸所生成的含1-12个碳原子的烷基或环烷基酯类;（甲基）丙烯酸所生成的单羟基或双羟基而含有2-6个碳原子的烷基酯类。或可用如下各类单体，例如各种烷基酯类：2-羟乙基-甲基丙烯酸酯，2-羟乙基丙烯酸酯，2，3-二羟丙基甲基丙烯酯酯，1，4-丁二醇单（丙烯酸酯），2-乙氧基乙基（甲基丙烯酸酯），缩水甘油基甲基丙烯酸酯，乙烯基乙酸酯，乙烯基丙酸酯，乙烯基月桂酸酯以及一种带乙烯基的含支链的烷烃羧酸酯（vinyl versatc）。组分F）对组分C）在共聚物内的重量比不能超过1∶0.5。

A）至F）各组分的交联共聚合反应可以通过常用的各种游离基来引发而进行，例如：可用加热、电子束辐射、光照或其他能产生游离基物质引发而进行共聚合作用。而利用电子束辐射和光辐射引发的聚合作用则较为适宜。其详细的说明可参阅以下文献：Int.Chim.1983，No.242，第121-126页及联邦德国专利申请3，300，345所述共聚合作用可通过“嵌段共聚”作用来进行，共聚合作用是在平板玻璃容器，玻璃管，或塑料杯内进行。所用的反应杯可具有与所制成物品相应的形状，如隐形眼镜片的半成品或成品的外形。按前面所述的组分A至F），在进行共聚合时可以加入高达200%重量份的二乙醇然后将其通过水洗除去。

根据本明方法所制得的共聚物，在其干态时所具的折射率n_e为1.5000-1.5500，而以1.5100-1.5300为宜。

按照本发明方法所制得的共聚物，若用其大小为10×10mm厚度为1mm的薄片进行测定时，在生理食盐水中吸收水份达到平衡所需的时间是2-5小时，而最好是3-4小时。

本发明要求保护的共聚物是以互透交联网状结构存在，而由亲水性和憎水性聚合物通过同时聚合作用产生。

在互透网状交联的共聚物中的亲水性聚合物成分主要是由单体A和B）所构成。单体A）和B）具有相似的共聚反应性能，因而产生无规则的共聚物，而共聚物中的憎水性聚合物成分则主要是由单体C）构成。此外，由于要求保护的共聚物是与具有交联作用的多能团单体D）和E）经交联作用而成，因此，亲水性和憎水性聚合物则互相穿透交联而难于分割，这种互穿网状的交联共聚合物干燥时是坚硬的。它由玻璃化态转换胶化态的转化温度则高于90℃。所得的聚合物在水中可以溶胀，而可吸收比它本身重4倍的水份。水合态的共聚物吸水能力为40-80%，而以55-70%为宜。

根据本发明，提出一种生产亲水性的交联共聚合物工艺方法，它具有下列特征：

A）28-70重量份的N-乙烯基吡咯烷酮;

B）2-20重量份的具有下列通式的N-乙烯基酰胺：

其中R和R'分别代表1-4个碳原子的烷基;

C）10.0-70重量份的甲基丙烯酸酯，而其中醇取代部分含有1-8个碳原子，而以1-6个碳原子为宜;

D）0-1重量份含多官能团的（甲基）丙烯酸酯类的交联剂;

E）0.01-1.5重量份的含多官能团的乙烯基或烯丙基的交联剂;或选用以下组分F）：

F）0-30重量份的能与组分A），B）及C）共聚合的单体。

将以上A）-F）各组分在20-120℃温度下进行游离基聚合反应。

所进行的聚合反应中包括同时进行的由亲水性单体A）和B）及憎水性单体C）两个方面的交联共聚合作用。由单体A）、B）及单体C）两组单体进行游离基共聚合反应常数中可以判断出单体A）和B）与单体C）进行共聚合反应是几乎不可能的。例如，在甲基丙烯酸甲酯（1）和N-乙烯基吡咯烷酮（2）单体混合物进行共聚合反应时的反应竞聚率r₁是4.7，而r₂是0.005〔有关资料可参阅J.R.博克（J.R.Bork）及L.E.科尔曼（L.E.Colmann），S.Polym.Sci.43，413/1960）〕。而由甲基丙烯酸甲酯（1）和N-甲基乙基乙酰胺（2）的单体混合物中进行共聚合反应的反应竞聚率r₁是4.9而r₂是0.08〔参阅G.P.费希尔（G.P.Fischer及S.洛辛兹（S.Losinger），Makromol.Chem.184，1247，（1983）〕。

从理论上看，乙烯基吡咯烷酮或N-甲基乙烯基乙酰胺在所有的甲基丙烯酸甲酯耗尽前将不会混杂于共聚物中。然而实际上，当聚合反应一开始时，可观察到已有相当数量的乙烯基吡咯烷酮和N-甲基乙烯基乙酰胺混杂于交联网状的共聚物之中。

按本发明所述的聚合反应一般可通过各种游离基引发物进行引发。

各类可产生游离基的物质中有过氧化物，如：叔丁基过（三甲基乙酸酯），二环己基过氧二碳酸酯，苯甲酰过氧化物，叔丁基过辛酸盐，月桂基过氧化物，过氧化氢，和二叔丁基过氧化物等;偶氮化合物，如偶氮二异丁酸二腈。按单体混合物计，所用的游离基引发物的重量份是0.01-0.1%。其它游离基引发物可用光致引发剂，如：安息香异丁基醚，联苯酰二甲基缩酮和樟脑醌等。此外当然也可应用光照射产生游离基引发而进行聚合作用。

聚合反应温度是20-80℃，而以30-50℃为宜;反应时间由5小时至6天。

聚合反应也可在溶胀剂存在下进行，所用的溶胀剂可用：乙二醇，甲基吡咯烷酮，乙醇，二甲基硫代氧化物或二甲基甲酰胺等。

由于具有突出的生物适应性，按本发明制成的共聚物可用于制造各种与生物机体组织接触的制品。其应用例子如：牙科医疗中所用的各种填充料，或透明的伤口覆盖物等，还有各种包装薄膜的生产，尤其是食品包装薄膜等。按本发明生产的聚合物材料尤其适用于生产各种薄或极薄质耐用的隐形眼镜片，各种薄或极薄质的镜片包括具有不同中心厚度的镜片。其中如设计成中心厚度为0.03-0.15mm的用于校正近视的负片，中心厚度为0.08-0.3mm的用于校正远视的正片，中心厚度为0.1-0.4mm的用于校正无晶状体的畸形镜片等。在生产中，如能采用在制造硬质镜片时所采用的现有技术，即按非球面设计将镜片边沿部份整平，则可能增强眼泪液流的交流，从而增加镜片的相容性。而因制成的镜片较薄，其透氧性可大大增加，尤其对长时间配戴的镜片，所具优点尤为突出。

生产薄或极薄质镜片时，按其制成品所含水分量，可在起始单体混合物原料中可加入一定量的水溶性溶胀剂，如：乙二醇，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，乙醇等。而当聚合作用完成后它们可与水进行交换。平整度极高的各种镜片可由所谓一步法或于塑胶杯中生产，所用的塑料杯可用各种惰性塑料原料如：聚乙烯，聚丙烯，聚甲基戊烯-1，聚酰胺类，芳香族聚酯等材料径注射成形制成。显然镜片也可应用已知的切片法从干坯上制得。

根据本发明方法生产的共聚物所制成的软隐形眼镜片所具有的突出优点是：尽管镜片经过长时间的使用，但也不会变得模糊不清或变成棕色除了极佳的眼睛相容性之外，镜片具有极佳的光辐射稳定性和光学稳定性。此外，它与含甲基丙烯酸的聚合物制成的镜片不同，长时间使用后不会产生“胶质球孢”沉积物。

按本发明制成的各种镜片与市面上出售的用N-乙烯基吡咯烷酮制成的隐形眼镜片不同，它不含可被水提取的有效组分（其可被提取的组成小于重量份的0.5%）。

按本发明方法，采用干坯切片法制得的各种光学制品（如隐形眼镜片），当将其经过再生处理时，令人意外的是，它可以转换成水合态。

工艺生产实例

实例1

按照下表所示的组成，将各单体混合物经过充分的真空脱气以后，在氮气气氛中置入容积为250×250×5mm，装有封闭螺纹的平板玻璃容器内。用紫外萤光灯照射六天。将玻璃板经过80℃，24小时及140℃，2小时两次回火处理。将直径为12.5mm的半成品从玻璃板上取出后，在去离子水中渗析6天。半成品干燥后，切成各种不同厚度的隐形眼镜片，然后经过磨光制成成品。

组分重量% Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ

N-乙烯基吡咯烷酮 55 55 50 50 60

N-甲基乙烯基乙酰胺 5 10 10 5 5

甲基丙烯酸甲酯2-羟乙基 39.99 33.99 33.99 33.99 33.99

（甲基丙烯酸酯） - - 5 - -

甲基丙烯酸

2-乙氧基乙基酯 - - - 5 -

乙二醇双（甲基丙烤酸酯） 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5

三烯丙基氰脲酸酯 0.5 0.5 - 0.5 0.5

二乙烯基己二酸酯 - - 0.5 -

偶氮二异丁酸二腈 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01

水合态时的吸水能力

（重量%） 54 62 68 56 62

实例2

按照下表所示组成，将单体混合物经过真空脱气后，以无气泡形式充入容积为12.5mm×6cm的聚丙烯反应管中，管内装置有弹簧插杆，使管内保持0.4巴的剩余压力。将各反应管经萤光灯照射3天，同时将其置于恒温箱内，以循环空气进行空气浴，而温度保持在40℃然后在80℃温度下，回火24小时。将反应管排空，取出的半成品坯料在水中溶胀之后切成薄片。将薄片经过干燥后可测定其吸水能力。经溶胀后的半成品料切成片状后即制成软性镜片。

组分重量% Ⅵ Ⅶ Ⅷ Ⅸ

A）N-乙烯基吡咯烷酮 55 55 65 55

B）N-甲基乙烯基乙酰胺 15 15 7 17

C）甲基丙烯酸甲酯 30 30 28 28

二甲基甲酰胺 40 - - -

D）乙二醇-双（甲基丙烯酸酯） 0.1 0.1 - 0.5

E）三烯丙基氰脲酸酯 1.0 1.0 1.0 0.7

安息香异丁基醚 0.05 0.05 0.05 0.05

水合态时吸水能力（重量%） 68 64.7 64.8 67

实例3

对上述实例1）及实例2）所列出的Ⅰ-Ⅸ各聚合物制成的隐形镜片来说，其中心位的厚度可达0.08mm，而以其由半径测定，其光学稳定性良好，且偏差小于0.1mm。

实例4

厚度为4.7mm的镜片所具有的透光率是90%。当测定其可被水提取的含量时，将5mm厚的干薄片浸于流动的去离子水中，经过6天后取出，将其分别经过80℃、24小时和140℃、2小时的干燥过程，经再次称重后，可测得重量的减少，在两种情况下都小于0.5%。

实例5

利用免眼做动物实验，可发现所制成的镜片材料虽然经过21天的连续使用，它仍具有良好的生物适应性。

实例6

如通过一些特定的实验，对新型的隐形眼镜片进行检测时，可观察到虽然经过了长达数个月的使用时间，产生“胶质球孢”沉积物的趋势大大降低;而对市面上一般的聚乙烯基吡咯烷酮质隐形眼镜片进行这些检测时，产生“胶质球孢”的趋势则较明显。

实例7

共聚物的折光率（以干态计）及其水合作用情况如下：

对聚合物Ⅵ来说，其折光率n_e为1.5165，用厚度为1mm的薄片测定时，其于生理食盐水中吸水的平衡时间为3小时。

对聚合物Ⅷ来说，其折光率n_e为1.5231，用厚度为1mm薄片测定时，其于生理食盐水中吸水平衡时间为3.5小时。

Claims (27)

1、一种亲水性软质镜片，其特征在于，它是由下列各组分聚合得到一类亲水性的交联共聚合物所构成的，

A）28-70重量份的N-乙烯基吡咯烷酮;

B）2-20重量份而具有以下通式的N-乙烯基酰胺：

其中R和R'分别表示1-4个碳原子烷基;

C）10.0-70重量份的一种甲基丙烯酸酯，而其醇取代部分含有1-8个碳原子;

D）0-1重量份含多官能团的（甲基）丙烯酸酯类交联剂;

E）0.01-1.5重量份的具多官能团的含乙烯基或烯丙基的交联剂;和可选用以下F）组分;

F）0-30重量份的能与组分A），B）和C）共聚的单体。

2、据权利要求1的亲水性软质镜片，其特征是，组分A）占45-65重量份。

3、据权利要求1的亲水性软质镜片，其特征是，组分B）占4-15重量份。

4、据权利要求1的亲水性软质镜片，其特征是，组分C）占20-51重量份。

5、据权利要求1的亲水性软质镜片，其特征是，组分D）占0.1-0.5重量份。

6、据权利要求1的亲水性软质镜片，其特征是，组分E）占0.1-1.0重量份。

7、据权利要求1的亲水性软质镜片，其特征是，组分B）是N-甲基-N-乙烯基乙酰胺。

8、据权利要求1的亲水性软质镜片，其特征是，组分C）是甲基丙烯酸甲酯。

9、据权利要求1-8的亲水性软质镜片，其特征是，其应用为生产与生物机体组织接触的各种制品，尤其是指光学接触制品。

10、一种生产亲水性的交联共聚合物的工艺方法，其特征是，将下列各组分在20-120℃温度下进行游离基共聚合反应，

A）28-70重量份的N-乙烯基吡咯烷酮;

B）2-20重量份而具有如下通式的N-乙烯基酰胺：

其中R和R'分别代表1-4个碳原子的烷基;

C）10.0-70重量份的甲基丙烯酸酯，而其中醇取代部分含有1-8个碳原子，而以1-6个碳原子者为宜;

D）0-1重量份的含多官能团的（甲基）丙烯酸酯类交联剂;

E）0.01-1.5重量份的具多官能团的含乙烯基或烯丙基的交联剂。或可选用以下F）组分;

F）0-30重量份的能与组分A），B）及C）共聚合的单体。

11、据权利要求10的工艺方法，其特征是，各种过氧化物，偶氮化合物，光致引发剂或光辐射等可用作游离基引发物质/媒介。