CN100446764C - 维生素c缓释小丸及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种维生素C缓释小丸及其制备方法和用途。每千克本发明的缓释小丸含有：维生素C 500-950克，空白粒心0-200克，金属螯合剂0.3-18克，包衣辅料20-180克，余量为润滑剂。本发明的缓释小丸为长效缓释制剂，其不仅可以减少服药次数，而且可以提高维生素C的生物利用度和顺应性，减少不良反应，因而能够更好地满足临床需求。

Description

维生素C缓释小丸及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种维生素C制剂，具体的说，涉及一种维生素C的缓释小丸及其制备方法和用途。

背景技术

维生素C于1932年由柠檬汁浓缩液中分出结晶，1933年开始人工合成，并应用于临床。维生素C在临床各科的应用都很广泛，主要用于预防和治疗坏血病，也可作为各种急慢性传染性疾病及紫癜等疾病的辅助治疗。

目前，随着我国人均收入上升，肉类产品消耗较多，人民群众保健意识增强，维生素类产品需求日渐攀高，维生素C产品的消费随之增加，市场容量大幅度提高。我国是维生素C原料的生产大国，价格较低，质量与国际同类产品达到同一水平，出口量大；但制剂产品相对简单，有维生素C注射剂、维生素C颗粒、维生素C片等。近年在对维生素C的研究中发现其对预防胃癌，缺血-再灌注心肌保护等方面的新用途，开发了大剂量的维生素C泡腾片，剂量1000mg，较好满足了临床需求。

我国维生素C产品的市场消费潜力巨大，据有关部门的抽样调查表明，我国30％的人维生素C摄入量不足，即4亿人缺乏维生素C，需要通过补充或服用维生素C相关产品，才能维持正常的生理需要，保障身体健康。维生素C在医药工业中的前景看好。大力开发生产多种维生素C制剂产品或相关产品，如维生素C胶囊、冲剂、咀嚼片、糖浆、含片、注射剂等单方制剂和维生素C复方制剂，拓展国内市场，对于我们这样一个经济不断增长的人口大国来说，市场前景广阔。

科学研究表明：维生素C被人体吸收是一个主动运输的过程，吸收能力与载体的数量有关。因此，瞬时大剂量服用维生素C时，由于载体饱和，大部分维生素C被排出体外，只有小部分被吸收。

采用维生素C缓释制剂是解决上述问题的有效途径。维生素C缓释制剂能够在一定时间内持续、稳定释放一定浓度的维生素C，从而可以极大提高生物利用度，保证药物的使用效果。但是，目前国内生产的维生素C制剂虽然有多种剂型，如：注射剂、丸剂、颗粒剂、片剂和泡腾片，但尚没有研制出缓释制剂。

发明内容

为了解决维生素C缓释制剂的问题，本发明人经过长期研究，通过选用合适的母核和包衣材料，通过特定的工艺制得维生素C的长效缓释制剂。

因此，本发明一方面提供了一种维生素C缓释小丸。所述小丸为长效缓释制剂，其不仅可以减少服药次数，而且可以提高药物的生物利用度和顺应性，减少不良反应，能够更好地满足临床需求。

本发明另一方面提供了一种维生素C缓释小丸的制备方法。

本发明再一方面提供了所述维生素C缓释小丸的用途，尤其是在制备缓释胶囊中的用途。

根据本发明的一个方面，本发明涉及一种维生素C缓释小丸，其中，每千克小丸含有：维生素C 500-950克，空白粒心0-200克，金属螯合剂0.3-18克，包衣辅料20-180克，余量为润滑剂；

其中，所述空白粒心可以是蔗糖微粒、玉米淀粉微粒或微晶纤维素，所述金属螯合剂可以是酒石酸、磷酸、柠檬酸、依地酸盐或二巯乙基甘氨酸，所述包衣辅料可以是丙烯酸树脂、聚维酮或虫胶，所述润滑剂可以是滑石粉或二氧化硅。

此外，本发明的维生素C缓释小丸还可以含有少量的95％乙醇。

在本发明缓释小丸中，空白粒心用作载体以负载主药；金属螯合剂有防止氧化的作用，包衣辅料兼有包衣剂和粘合剂的作用。

优选地，本发明的空白粒心是蔗糖、玉米淀粉微粒，金属螯合剂是酒石酸，包衣辅料是虫胶，润滑剂是滑石粉。

在本发明的一个优选实施方案中，每千克本发明的维生素C缓释小丸含有：维生素C 600-900克，空白粒心20-80克，金属螯合剂0.5-4克，包衣辅料50-150克，余量为润滑剂。

在本发明的另一个优选实施方案中，每千克本发明的维生素C缓释小丸含有：维生素C 855克，空白粒心44克，金属螯合剂2克，包衣辅料80克，润滑剂19克。

根据本发明的另一方面，本发明涉及一种制备上述维生素C缓释小丸的方法，包括：

1)负载主药：将空白粒心置包衣锅中，调节包衣锅温度50-90℃，转速10-60转/分，喷洒含有金属螯合剂的20％包衣辅料溶液，同时逐渐适量喷洒主药维生素C，直至加完所有主药；

2)包衣：用乙醇配制40％包衣辅料溶液，将小颗粒置包衣锅中，调节包衣锅温度和转速，喷洒包衣辅料溶液，同时逐渐适量喷洒润滑剂；

3)干燥：在65℃条件下干燥10小时；

其中，所述空白粒心可以是蔗糖微粒、玉米淀粉微粒或微晶纤维素，金属螯合剂可以是酒石酸、磷酸、柠檬酸、依地他盐或二巯乙基甘氨酸，包衣辅料可以是丙烯酸树脂、聚维酮或虫胶，润滑剂可以是滑石粉或二氧化硅。

优选的，本发明的方法还包括包衣前小颗粒在室温条件下干燥10小时的步骤。

优选的，本发明的方法还包括每次干燥前小颗粒过筛的步骤，以得到均匀颗粒。

优选的，本发明的方法还包括：最后一次干燥后加入滑石粉的步骤，以使小颗粒更加润滑。

更优选的，在制备过程中，包衣锅的温度可以是60-80℃，转速是20-30转/分。

根据本发明的再一方面，本发明涉及所述维生素C缓释小丸在制备具有治疗或保健作用的药品中的用途。

特别地，本发明的维生素C缓释小丸可以与药学上可接受的载体或赋形剂相结合，用于制备适于药用的维生素C缓释制剂，例如，缓释胶囊。

在本发明的一个优选实施方案中，用本发明的维生素C缓释小丸作为制剂中间体，灌装入合适的胶囊，即可制得维生素C缓释胶囊。其中，每粒胶囊可以含有治疗有效量的缓释颗粒。

综上所述，本发明公开了一种新的维生素C缓释小丸及其制备方法和用途，由于维生素C是生物体新陈代谢过程中(例如抗体胶原形成，组织修补(包括某些氧化还原作用)，苯丙胺酸、酪氨酸、叶酸的代谢，铁、碳水化合物的利用，脂肪、蛋白质的合成，保持血管的完整)必不可少的重要物质，本发明为维生素C制剂的应用和发展提供了广阔的空间。

具体而言，本发明缓释小丸的特点和优点如下：

(1)长效缓释。本发明的缓释小丸能够以均一、稳定、逐步释放维生素C，因此，不仅可以减少服药次数，而且可以提高药物的生物利用度和顺应性。

(2)稳定性好。高温、高压和强光照射的试验结果表明：本发明的缓释小丸稳定性极高，对多种外界因素变化不敏感。室温留样观察24个月后，本发明缓释小丸的外观、组分含量和维生素C释放度均无明显差异，各检测指标均在合格范围内。

(3)安全性好，无毒、副作用，能够更好地满足临床需求。维生素C在人体总储备量约为900-1700mg，生理剂量的维生素C几乎无毒性，剂量大时，人体可自发调节吸收。

(4)药代动力学研究表明：本发明的缓释小丸经胃肠道吸收，主要在空肠处被吸收，蛋白结合率低，少量贮藏于血浆和细胞，以腺体组织内的浓度为最高。肝内代谢，极少数以原形物或代谢物经肾排泄，当血浆浓度＞14ug/ml时，尿内排出量增多。本发明的缓释小丸可经血液透析清除。

此外，本发明缓释小丸的制备工艺设计合理，便于操作，适于大规模工业化生产。

为了更好地理解本发明，参照以下附图和实施例解释本发明，但实施例和附图不以任何方式限制本发明。

附图说明

图1是本发明缓释小丸DV000701的释放均一性检测图谱。

具体实施方式

实施例一、缓释小丸(含510克维生素C)的制备

1.1原料和辅料

选用微晶纤维素作空白粒心，柠檬酸作金属螯合剂，丙烯酸树脂作为包衣辅料，滑石粉作为润滑剂。

1.2制备工艺

1)负载主药：将空白粒心(微晶纤维素)置包衣锅中，调节包衣锅温度55℃，转速40转/分，喷洒含有柠檬酸的20％丙烯酸树脂溶液，同时逐渐适量喷洒主药维生素C，直至加完所有主药500克；

2)包衣：用乙醇配制40％丙烯酸树脂溶液，将小颗粒置包衣锅中，调节包衣锅温度55℃和转速40转/分，喷洒丙烯酸树脂溶液，同时逐渐适量喷洒滑石粉；

3)干燥：在65℃条件下干燥10小时；

1.3组分和含量

每千克缓释小丸约含有：维生素C 510克，空白粒心(微晶纤维素)200克，柠檬酸15克，丙烯酸树脂175克，滑石粉100克，以及适量的95％乙醇。

实施例二、缓释小丸(含650克维生素C)的制备

选用玉米淀粉微粒作空白粒心，二巯乙基甘氨酸作金属螯合剂，虫胶作为包衣辅料，二氧化硅作为润滑剂。

参照实施例一描述的工艺步骤，依次添加各组分，制备含有650克维生素C的缓释小丸。制备过程中控制包衣锅的温度70℃，转速60转/分。

制得的每千克缓释小丸约含有：维生素C 650克，空白粒心(玉米淀粉)150克，二巯乙基甘氨酸10克，虫胶110克，滑石粉80克，以及适量的95％乙醇。

实施例三、缓释小丸(含800克维生素C)的制备

选用蔗糖微粒作空白粒心，酒石酸作金属螯合剂，聚维酮作为包衣辅料，二氧化硅作为润滑剂。

参照实施例一描述的工艺步骤，依次添加各组分，制备含有800克维生素C的缓释小丸。制备过程中控制包衣锅的温度89℃，转速35转/分。

制得的每千克缓释小丸约含有：维生素C 800克，空白粒心(蔗糖微粒)80克，酒石酸5克，聚维酮70克，二氧化硅45克，以及适量的95％乙醇。

实施例四、缓释小丸(含920克维生素C)的制备

选用蔗糖微粒作空白粒心，磷酸作金属螯合剂，内烯酸树脂作为包衣辅料，滑石粉作为润滑剂。

参照实施例一描述的工艺步骤，依次添加各组分，制备含有920克维生素C的缓释小丸。制备过程中控制包衣锅的温度70℃，转速15转/分。

制得的每千克缓释小丸约含有：维生素C 920克，空白粒心(蔗糖微粒)30克，磷酸1克，丙烯酸树脂25克，滑石粉24克。

实施例五、用优化工艺制备缓释小丸(含855克维生素C)

5.1原料和辅料

选用蔗糖、玉米淀粉微粒作空白粒心，酒石酸作金属螯合剂，虫胶作为包衣辅料，滑石粉作为润滑剂。

5.2优化的制备工艺

1)、负载主药

用乙醇配制20％虫胶溶液，并加入处方量的酒石酸，搅拌均匀，

将空白粒心(蔗糖、玉米淀粉微粒)44克置包衣锅中，调节包衣锅温度20-30℃，转速30rpm，喷洒虫胶溶液，同时逐渐适量喷洒上维生素C，重复此过程，直至加完所有维生素C共计855克；

2)、小颗粒过筛(14目)，以便得到规整的小颗粒；

3)、小颗粒置包衣锅，在室温条件下干燥10小时；

4)、小颗粒包衣

用乙醇配制40％虫胶溶液，

将小颗粒置包衣锅中，调节包衣锅温度和转速，喷洒虫胶溶液，同时逐渐洒上滑石粉，重复此过程；

5)、小颗粒过筛(14目)，以便得到规整的小颗粒；

6)、小颗粒置包衣锅，在65℃条件下干燥10小时；

7)、加入滑石粉使小颗粒润滑；

8)、小颗粒贮存于双层塑料袋，避光，密闭，于干燥处保存。

5.3组分和含量

每千克缓释小丸约含有：维生素C 855克，空白粒心(蔗糖、玉米淀粉微粒)44克，酒石酸2克，虫胶80克，滑石粉19克，以及少量的95％乙醇。

实施例六、缓释小丸(含855克维生素C)的批量生产

采用实施例五的原、辅料，维生素为上海三维制药有限公司产品，空白粒心(蔗糖、玉米淀粉微粒)由法国Ethypharm公司提供，虫胶为昆明虫胶厂产品，酒石酸为宜兴市达华化工有限公司产品，滑石粉为辽宁海城医药滑石粉厂产品。

按照实施例五的描述，用优化工艺分三个批次制备维生素C缓释小丸。各批次的缓释小丸依次命名为DV000701、DV000702和DV000703。

每千克缓释小丸约含有：维生素C 855克，空白粒心(蔗糖、玉米淀粉微粒)44克，酒石酸2克，虫胶80克，滑石粉19克，以及少量的95％乙醇。

实施例七、缓释小丸样品含量的测定

精密称取584克缓释小丸样品(约相当于维生素C 500mg)，至研磨加少量水研细，全部转移置500ml量瓶中，加水200ml，充分振摇至完全溶解，加水稀释至刻度，摇匀(至少1小时)，滤过，精密量取续滤液适量，称取Titriplex V溶液II(1000ml溶液含有0.049gTitriplex V(C₁₄H₂₃N₃O₁₀.Merck公司产品)，0.024g焦亚硫酸钠)稀释制成每1ml中约含10ug的溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在245±2nm的波长处测定吸收度；另精密称取维生素C对照品100mg，加Titriplex V溶液II溶解并定量稀释制使每1ml中约含10μg的溶液，同法测定吸收度，E^1％ _1cm在502.25-522.75时方可作为参照品。计算样品含量。

结果：计算出的样品含量见表1。

表1.样品的维生素C含量

样品	DV000701	DV000702	DV000703
				含量(mg/g)	816.23	812.54	811.47

实施例八、缓释小丸的释放度研究

8.1释放度测定

分别取DV000701、DV000702、DV000703缓释小丸约584克(约相当于维生素C 500mg)，照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第二法的装置，以Titrilex V溶液I[精密称取0.49g Titrilex V(美国Merck出产，为Diethylenetriaminepentaacetic acid和3-aza-3(carboxymethyl)pentamethyl-lenedinitrilotetraacetic acid混合物。)至1000ml容量瓶，加水500ml稀释，磁力搅拌(至少30分钟)，加焦亚硫酸钠0.24g，振摇至溶，加水稀释至刻度，摇匀，即得]1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经1、4和8小时时各取溶液10ml滤过，取滤液用Titrilex V溶液稀释制成每1ml中约含10ug的溶液，作为供试品溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在243±2nm的波长处分别测定吸收度；另精密称取维生素C对照品500mg，加Titrilex V溶液溶解并定量稀释制使每1ml中约含10μg的溶液，同法测定吸收度，分别计算出本品在不同时间的释放量。

结果：三个样品在1、4和8小时的释放度测定结果如表2所示；各样品平均释放度与质量标准的比较见表3，样品在1、4和8小时的平均释放量分别为标识量的45％以下、75％以下和65％以上，均符合质量标准。

表2.维生素C缓释小丸的释放度测定结果

表3.样品平均释放度与质量标准的比较

8.2释放均一性试验

取样品DV000701，按照4.1描述的方法进行释放均一性试验，并绘制释放曲线。

结果：如图1和表4所示，样品000701的释放均一性良好。

表4.样品DV000701的释放均一性测定结果

	1h	4h	6h	8h	10h	12h
							1	32.34	65.35	74.2	78.89	81.32	82.92
2	31.25	65.87	75.26	80.32	83.11	84.53
							3	34.12	68.52	76.65	81.16	84.13	85.01
4	36.29	67.62	75.20	79.16	81.59	82.65
							5	34.86	69.64	78.33	83.39	85.98	87.41
6	36.47	72.32	80.12	85.36	87.77	87.57
							平均	34.22	68.22	76.63	81.38	83.98	85.02
RSD％	6.15	3.77	2.91	3.12	3.01	2.49

实施例九、稳定性影响因素试验

测试样品DV000701，除去外包装置在不同影响因素条件下分别放置10天，考察样品外观性状、释放度、含量的变化。

9.1高温试验

样品开口置密封洁净容器中，60℃温度下放置10天，于第5、10天时取样考察。

结果：如表5所示，在高温条件下，留样10天，样品外观，含量和释放度无明显差异，各检测指标均在合格范围内。

表5.高温试验(60℃)

9.2高湿试验

样品开口置恒湿密封容器中，在25℃分别于相对湿度90％±5％条件下放置10天，于第5、10天时取样考察。若吸湿增重5％以上，则在相对湿度75％±5％条件下，同法进行试验。恒湿条件可通过在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液实现，在此我们选择KNO₃饱和溶液(25℃，相对湿度92.5％)

结果：如表6所示，在相对湿度90％±5％条件下，留样5天，吸湿增重超过5％。如表7所示，在相对湿度75％±5％条件下，留样10天，吸湿增重0.72％，样品外观变微黄，含量和释放度无明显差异，各检测指标均在合格范围内。

表6 温度：25℃ 相对湿度：90％±5％

表7 温度：25℃ 相对湿度：75％±5％

9.3强光照射试验

样品开口在光照装置内，于照度为4500±500Lx的条件下放置10天。于第5、10天时取样考察。

结果：如表8所示，在强光4500±500Lx条件下，留样10天，样品外观变微黄，含量和释放度无明显差异，各检测指标均在合格范围内。

表8.光影响因素试验(4500±500Lx 10天)

实施例十、加速试验

试制样品DV000701、DV000702、DV000703，分别置于温度40±2℃、相对湿度75±5％，在塑料瓶中加盖放置6个月。依次于1、2、3、6个月时分别取样考察，并与0月结果相比较，以考察试制样品外观性状、释放度及含量的变化。

结果：如表9所示，在加速试验条件下，留样6个月，样品外观变微黄，含量和释放度无明显差异，各检测指标均在合格范围内。

表9.加速试验(40℃，RH 75％±5％)

实施例十一、室温留样稳定性考察

试制样品DV000701、DV000702、DV000703，分别置于塑料瓶中，加盖放置。依次于3、6、9、20、24个月时取样考察，并与0月结果相比较。以考察试制样品外观性状、释放度及含量的变化.

结果：如表10所示，室温留样考察24个月，样品外观无显著变化，含量和释放度无明显差异，各检测指标均在合格范围内。

表10.室温留样考察试验

Claims (8)

1.一种维生素C缓释小丸，其中每千克缓释小丸含有：

维生素C 500-950克，空白粒心0-200克，金属螯合剂0.3-18克，

包衣辅料20-180克，余量为润滑剂；

其中，所述空白粒心是蔗糖微粒、玉米淀粉微粒或微晶纤维素，所述金属螯合剂是酒石酸、磷酸、柠檬酸、依地酸盐或二巯乙基甘氨酸，所述包衣辅料是丙烯酸树脂、聚维酮或虫胶，所述润滑剂是滑石粉或二氧化硅，其中包衣辅料一部分用作粘合剂，一部分用作包衣剂。

2.根据权利要求1所述的缓释小丸，其中，每千克缓释小丸含有：

维生素C 600-900克，空白粒心20-80克，金属螯合剂0.5-4克，

包衣辅料50-150克，余量为润滑剂。

3.根据权利要求1所述的缓释小丸，其中，每千克缓释小丸含有：

维生素C 855克，空白粒心44克，金属螯合剂2克，

包衣辅料80克，润滑剂19克。

4.根据权利要求1-3任一项所述的缓释小丸，其中，所述空白粒心是蔗糖、玉米淀粉微粒，金属螯合剂是酒石酸，包衣辅料是虫胶，润滑剂是滑石粉。

5.一种制备权利要求1所述维生素C缓释小丸的方法，包括：

1)负载主药：将空白粒心置包衣锅中，调节包衣锅温度50-90℃，转速10-60转/分，喷洒含有金属螯合剂的20％包衣辅料溶液，同时逐渐适量喷洒上维生素C，直至加完所有维生素C；

2)包衣：用乙醇配制40％包衣辅料溶液，将小颗粒置包衣锅中，调节包衣锅温度和转速，喷洒包衣辅料溶液，同时逐渐适量喷洒润滑剂；

3)干燥：在65℃条件下干燥10小时；

其中，所述空白粒心是蔗糖微粒、玉米淀粉微粒或微晶纤维素，金属螯合剂是酒石酸、磷酸、柠檬酸、依地酸盐或二巯乙基甘氨酸，包衣辅料是丙烯酸树脂、聚维酮或虫胶，润滑剂是滑石粉或二氧化硅。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述方法还包括：包衣前在室温条件下小颗粒干燥10小时的步骤。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述方法还包括：干燥前前小颗粒过筛的步骤，以得到均匀颗粒。

8.根据权利要求5-7任一项所述的制备方法，其中，包衣锅的温度是60-80℃，转速是20-30转/分。

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