CN100435807C - 药物凝胶组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于局部治疗烧伤、割伤、创伤、擦伤等的改良药物组合物，以及治疗受损体表如皮肤的方法。

Description

药物凝胶组合物

技术领域

本发明涉及可以用于局部治疗烧伤、割伤、创伤、擦伤等的改良药物组合物，以及治疗烧伤或其它方式损伤的皮肤的方法。

背景技术

烧伤的治疗中难于避免肥大性瘢痕的形成，其随后会收缩并对肌肉运动的恢复产生不利影响。而且难于克服感染，尤其是在感染部位被例如焦痂遮蔽时。

治疗烧伤时通常利用在惰性药物载体中包含一种或多种活性成分的组合物来抵抗感染。

典型地，活性成分是抗生素，如硫酸新霉素或微粉化的磺胺嘧啶银；抗细菌剂，如西曲溴铵、葡萄糖酸洗必泰或依西双溴丙脒；和用于轻微烧伤的局部麻醉剂如利多卡因；或这些成分的混合物。

惰性载体或媒介物一般根据待携载的活性成分的溶解性来选择，对于上述那些活性成分，惰性载体或媒介物常是基于石蜡的软膏或水包油乳剂型乳膏。对于轻微损伤，使用羊毛脂和凡士林基质。迄今未发现水凝胶，如使用羟基甲基纤维素或聚丙烯酸形成的那些对治疗有皮肤受损的损伤或烧伤有利。

在讨论的此类药物组合物中，所有的活性成分均发挥其预期的功能。许多此类制剂中的惰性载体除了作为活性成分的媒介物外，还起到防止水分蒸发的屏障作用。

通常，活性成分和媒介物对于皮肤的再生不起治疗作用。可能的例外是在此类组合物中使用据说可以促进肉芽组织快速形成的石蜡、以及在一些组合物中包括据说可以辅助组织再生的尿囊素。

澳大利亚专利558482描述了一种用于局部治疗创伤的药物凝胶组合物，其由丙二醇和羟基乙基纤维素组成。此组合物可以有效地治疗创伤并防止细菌感染和机械性擦伤。

然而，仍然需要用于治疗创伤、割伤、擦伤等的改良组合物。

本发明目的在于提供用于局部治疗创伤等的改良组合物，或至少提供有用的可选择方案。

发明概述

我们意外发现，与描述在例如AU558482(完整地并入本文作为参考)中本文称作SOLUGEL的、仅包括二元醇和纤维素衍生物的组合在内的组合物相比，含铝化合物和二元醇及纤维素衍生物的组合可以产生具有改良性质的制剂。

因此，第一方面，本发明提供用于治疗创伤的局部用组合物，其包括二元醇、纤维素衍生物和铝化合物。

优选地，该局部用组合物按每100份组合物重量包括：

15至30份重量的二元醇，

1至4份重量的纤维素衍生物，

0.5至10份重量的铝化合物，和

剩余部分的水。

组合物还可以任选地包括氯化钠，其量优选不超过2份组合物重量。

优选地，铝化合物是乙酸铝，然而本领域技术人员将明了也可以在该组合物的制剂中使用其它铝化合物，尤其是水溶性盐。

优选地，二元醇是丙二醇，并占组合物的20至30％w/v。甚至更优选22至28份组合物重量的二元醇含量。

理想地，纤维素衍生物是羟基乙基纤维素并按少于组合物的4％w/v的量使用。然而，应当理解，当期望用于如口腔或肛管的较高粘度制剂时，可以使用较高含量的纤维素衍生物或类似药剂。例如，可以使用10至20份重量的纤维素衍生物含量。制剂中使用的最终含量可以容易地由药物制剂配制领域的技术人员参考标准教科书如“Remington：药物科学和实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)”1995(MackPublishing Company，Easton Pennsylvania)(并入本文作为参考)来确定。

示例制剂使用的水可以部分地被一种或多种其它可药用载体或赋形剂替代，如描述在“Remington：药物科学和实践”1995(Mack PublishingCompany，Easton Pennsylvania)(并入本文作为参考)中的那些。

组合物优选是水凝胶组合物。而且，组合物可以通过已知手段灭菌但优选通过热如通过高压进行灭菌。

第二方面，本发明提供包括根据第一方面的组合物的创伤敷料。

优选地，将组合物加到创伤敷料上或浸透在其中，所述创伤敷料的例子有如粘性敷料、绷带等。也可以使用用于口腔或肛管的适当敷料。

第三方面，本发明提供局部治疗创伤的方法，包括步骤：向伤口局部使用根据第一方面的组合物或根据第二方面的创伤敷料。

优选地，待治疗的创伤位于皮肤上，但应当理解也可以使用本发明组合物治疗存在于例如口腔或肛管中的伤口。理想地，用于此用途的组合物可以通过添加较高含量的粘度剂如纤维素衍生物进行改进。

优选待治疗的创伤为烧伤、割伤或擦伤，甚至更优选其是术后手术创伤。

第四方面，本发明提供根据第一方面的组合物在制备用于局部治疗创伤的药物中的用途。

当将根据本发明的组合物施用于烧伤、割伤、创伤或擦伤的皮肤表面时，形成粘着的柔软固定凝胶，可以通过使用的敷层数量控制其厚度和强度。

一旦形成后，该凝胶即可起到有效屏蔽感染和机械干扰的作用。

令人惊奇的是，将铝化合物包括在内加强了二元醇/纤维素组合的作用，以致可以加速伤口愈合反应，并降低在治疗如烧伤时必需的皮肤移植物数量。而且，这还可以更为有效地抑制或防止肥大性瘢痕组织的形成，以致大多数患者在伤愈后保留了完全的(正常的)肌肉运动。此敷层允许男性面部毛发的正常生长，上皮完全重新形成后，敷层自然脱落。

根据本发明的优选组合物是无色的，患者可以不受限制地使用而不会污染衣物。

组合物可以通过高压进行热灭菌，并且被认为仍可以发挥出固有的抑菌作用以及一定程度的抗一系列病毒或支原体的活性。作为独立的药剂，它对于清洁表面的烧伤、割伤、创伤、擦伤等的治疗是有效的。

根据本发明的组合物的优点在于它能够接受广范围的各种药剂，这些药剂可以根据细菌培养所揭示的患者个体的敏感性情况被加入用于治疗污染或感染的伤口。

优选地，根据待治疗的创伤的情况和性质，组合物包括一种或多种抗生素、防腐剂、皮质类固醇或其它活性剂，或它们的组合。这些药剂中的许多是已知的，并且本领域技术人员通过参考标准教科书和手册如英国药典2000(伦敦)(并入本文作为参考)可以容易地对其进行选择。

该凝胶大大地提高了抗生素和其它药剂对非活性组织如焦痂和肉芽的渗透，并且在烧伤情况下通过将活性剂带入烧伤的深处使得可以有效地破坏烧伤部位的致病性菌群。活性剂的释放可以考虑通过组合物的物理性质来控制。

本文所用术语“创伤”或“伤口”意在包括任何表面损伤，其可以包括烧伤、擦伤、割伤和其它类型的创伤。创伤或伤口可以位于身体的外部或内表面上，但优选待治疗的创伤是皮肤创伤。

优选实施方案的描述

现在仅通过举例的方式更为具体地描述本发明的各个实施方案。

含有二元醇和纤维素衍生物的组合物描述在澳大利亚专利558482(完整地并入本文作为参考)中，在本文中称作SOLUGEL。本发明的某些实施方案使用SOLUGEL作为基础组合物并通过添加含铝化合物制备改良组合物。

根据本发明的优选组合物典型地如下(本文中称作组合物X)：

                                  百分数w/w

AR级丙二醇                        25.0％

羟基乙基纤维素                    2.0％

氯化钠                            0.9％

乙酸铝                            2％

蒸馏水                            70.1％

                                  100.0％

示例制剂使用的水可以部分被一种或多种其它可药用载体或赋形剂替代，如描述在“Remington：药物科学和实践”1995(Mack PublishingCompany，Easton Pennsylvania)(并入本文作为参考)中的那些。

优选丙二醇作为组合物的二元醇成分。然而，据信具有三个以上碳原子的其它可药用二元醇可以替代丙二醇。此类可选择的二元醇和诸如此类的药剂可以容易地根据标准制剂教科书，如“Remington：药物科学和实践”1995(Mack Publishing Company，Easton Pennsylvania)(并入本文作为参考)来确定。

如果丙二醇的存在量超过化合物的30％w/v，则该组合物有对某些患者产生刺激的倾向。当将丙二醇的比例降低至低于30％w/v后，引起刺激的倾向降低。丙二醇为25.0％时，报道的刺激发生率达到可接受的低水平。丙二醇浓度低于15％w/v时，效力被发现减小，因此优选大于15％、理想地大于20％的浓度。更加优选的是22.5至27.5％w/v的范围。

重要的是羟基乙基纤维素是一种可热灭菌的物质(此性质是有利的)，其与水形成凝胶并且可以根据期望的凝胶稠度选择所需的量。优选范围是0.5至4％w/v，更优选1％至3％w/v。可以使用其它能形成凝胶的可热灭菌纤维素，而且可以容易地从标准制剂教科书如“Remington：药物科学和实践”1995(Mack Publishing Company，Easton Pennsylvania)(并入本文作为参考)鉴定出该药剂。可从A.C.Hatrick获得的名为Natrosol^＊(^＊Natrosol是注册商标)的羟基乙基纤维素被发现比羟基甲基纤维素可以更容易地与丙二醇形成具有适当均一稠度的凝胶，并且被发现在高压灭菌后可以保留令人满意的凝胶结构。

优选的含铝化合物是乙酸铝，其典型地可以在组合物中以约0.5至约10％w/v，优选约2％w/v的量存在。

在组合物中包括氯化钠是随意的，当凝胶应用于破皮部位时这起到降低刺激的作用。存在的盐量优选在0至2％范围。

作为凝胶制备方法的例子，首先将羟基乙基纤维素制剂分散在丙二醇制剂中。如果有的话，将盐溶解在加热至约60℃的制剂水中。然后在水中缓慢搅拌羟基乙基纤维素/丙二醇分散体。一直进行搅拌和加热直到变得浓稠。该组合物在本文中称作SOLUGEL。然后使温度保持在约60℃至80℃之间，同时加入乙酸铝。或者作为替代方案将已知量的SOLUGEL制备物加热至60至80℃，并用乙酸铝粉末质量5倍的SOLUGEL将该细碎乙酸铝粉末熟化为细糊，之后将此糊加入加热的SOLUGEL团中，并通过温和搅拌使其分散。搅拌混合物直到乙酸铝溶解在凝胶中。然后将由此制备的本发明组合物分装到可密封的耐热容器中，并蒸汽高压灭菌以达到外科无菌状态。

根据本发明的凝胶组合物还可以含有诸如以下的一种或多种特殊添加剂：

1.防腐剂，其典型地可以以组合物的0.02至1.0％w/v的量存在。适当的例子是乙酸洗必泰或葡萄糖酸洗必泰。

2.抗生素，其可以以组合物的约0.1至约0.4％w/v的量存在。适当的例子是硫酸庆大霉素。

3.具有多种功能但尤其用作抗炎剂的局部用皮质类固醇，其典型地可以以不超过组合物1％w/w的量、优选0.4至0.6％的量存在。

已经清楚地证明，典型地按0.5％浓度添加的氢化可的松使凝胶可以显著有效地治疗晒伤、一度烧伤、急性溃疡、昆虫叮咬等。症状在几分钟内缓解并且炎症典型地在24小时内得到抑制。

根据本发明的组合物可以在严重和轻度烧伤中用作主要的敷料剂以及用于创伤如静脉曲张性溃疡和褥疮的处理。可以想到，该组合物还可以通过加入适当的特定添加剂用于皮肤病制剂中，以及用于家用治疗轻度烧伤、晒伤、割伤、创伤、擦伤等。本发明组合物还可以用作口服制剂以治疗例如牙龈疾病，或在龈切除术后用作敷料。而且，本发明组合物可以用于治疗例如痔切除术的伤口等。

当与敷伤巾一起以令人舒适的方式被包裹在封闭敷裹物中时，此凝胶可以保持其物理状态多达5天，由此防止敷料与破皮表面粘着并使得敷料携带起来不会有严重的不适和疼痛，因此使得在一般麻醉下对敷料的需要变得最小。

当重复施用于暴露的表面时，该凝胶干燥成柔软的不透水覆盖物，与伤口的表面流出物反应，之后形成坚硬结合物，其可以在需要时容易地浸泡脱落或可以在上皮重新形成后原位自然剥落。处于原位时，此覆盖物是极为有效地防止细菌感染和机械性擦伤的屏障。可以防止结痂和瘢痕形成，并允许正常的毛发生长。(这在男性面部的胡须生长部位受到烧伤的情况下是尤其有利的)。该凝胶对于面部和会阴处的烧伤、以及面部皮肤磨削术后的护理是有效的；其极大地增加了患者的舒适感并极大地减少了细菌感染的机会。

已经发现适当施用(见以下的治疗方案)后该凝胶可以使确实的深度皮肤烧伤以及第二期愈合的小面积完全皮层烧伤中肥大性瘢痕的形成最少。它还可以促进良好血管化的密集无菌肉芽形成，原因是移植物的嵌入和移植物的接受已经显著地得到改善并且已经证实继发性瘢痕肥大和横跨屈肌表面的移植物挛缩被极大地减少了。

当用于有毛细血管渗出物的新鲜伤口，如移植物供体部位和新鲜进行皮肤磨削术的区域时，发现在敷伤巾下使用该凝胶并给予压力可以在几分钟内有效止血，由此消除了干燥凝血块的存在以及不适感的产生来源并且可以不需使用控制细菌增殖的药物。

本发明组合物可以用于敷料上，如粘性带状敷料、垫、绷带等，并可以立即用于敷裹伤口或储存起来以备将来使用。可以用本发明组合物浸透敷料或可以简单地将本发明组合物施用在敷料的一个表面。这些敷料可以通过已知手段利用已知的材料进行适当地改变或制备，以适用于口腔或肛管。

以下病例记录进一步举例说明根据本发明的治疗方法。在这些病例中提及的“凝胶”是指根据本发明的改良组合物。

实施例

病例1

患者的双手手指在浸入丙酮中时被意外烧伤，为深度皮肤烧伤，双手手指和拇指的周缘皮肤有完全丧失皮层的明确损伤区域。患者被送入医院并接受装有SOLUGEL的聚乙烯袋的治疗、且进行了提升(elevation)和运动理疗。图1显示了损伤情况。

10天后手指的活动性恢复，烧伤部位无菌感染。此阶段的计划是使部分皮层丧失的部位康复、然后将特制的移植物放在具有完全皮层的区域上。

不幸的是，患者逃离了医院并失踪了几周，在此期间未恢复的区域严重感染了混合的细菌生物，造成明显的大面积整个皮层丧失的区域以及脓性冗长肉芽。48小时彻底清洗并敷裹SOLUGEL后，对患者的冗长肉芽进行了手术削刮，在稍后阶段又对患者实施了皮肤移植手术。

在削刮肉芽后，患者自愿接受本发明改良组合物即组合物X的治疗。前所未有地而且是完全意外地，在将组合物X施用于创伤后，创伤迅速并完全地得到复原(图2)。6周的治疗期后，双手完全治愈并且没有残留任何瘢痕且功能正常(图3)。

此病例的独特之处在于甚至在明显完全丧失皮层的区域，患者的正常指纹也得以正确再现。最初受伤后两年，没有迟发出现烧伤后瘢痕，而且再生的指甲和甲沟褶(paronychial folds)没有残余瘢痕或出现变形(图4)。

病例II

一名58岁男性在鼻梁右侧的皮肤上出现鳞状细胞癌。他的皮肤曾被严重晒伤，在所有的本可以用作匹配皮瓣或皮肤移植物以闭合上述缺陷的区域中均有极为大量的皮肤恶化和恶化前组织。

因此，经患者同意选择使用组合物X的保守性闭合方式作为修复手段。图5显示了刚切除癌后的区域。图6显示了切除癌并初次使用组合物X治疗后18天的收缩和复原进程。值得注意的是，尽管事实上该病例中未使用抗生素，但完全没有出现炎症或感染。图7显示在最初使用组合物X治疗后48天创伤已经复原并且没有肥大性瘢痕，眼睑、颊线或鼻孔边缘也无任何变形。

病例III

保守性闭合方式治疗手术后完全丧失皮层的区域的另一例子是一名家庭使用覆有组合物X的敷料的患者。该患者在康复期保持正常的走动且没有疼痛感，而手术本身仅需要一个辅助操作。

患者在右腓中部皮肤上有大面积上皮内鳞状细胞癌。经诊断她并发中等严重程度的曲张穿静脉，还注意到有中等程度的下部小腿和脚踝水肿。对此区域进行了广泛切除，留下皮层完全丧失而以皮下脂肪为表面的区域(图8)。

在此操作时，引入了SOLUGEL敷裹疗法。可能由于患者并发静脉曲张和水肿，复原速度缓慢，不到约10周，此部位出现肿胀并发痒，且似乎已停止愈合(图9)。由此经患者同意，使用带组合物X的敷料替代SOLUGEL。我们注意到肿胀和瘙痒在两天内消退，而且有力地重新激发了自发愈合。

之后的复原快速且无症状出现，已经证实伤口在初次使用组合物X治疗后6周愈合(图10)。完全丧失皮层的区域被具有正常密度和颜色、仅缺少毛囊的小得多的皮肤区域覆盖。

病例IV

一名60岁金属工人，由于熔化的锌渗透其防护胶靴造成其左足跟和足背的侧表面出现完全皮层烧伤。

两年前患者左腓的侧表面受到较不严重的金属烧伤，使用SOLUGEL和Sofra Tulle已成功治愈。因此此次事故后他没有返回我处进行护理，而是在别处接受了SOLUGEL治疗。该治疗的结果是尽管伤口清洁且有某种程度的范围减小，但深度完全皮层丧失的区域未再生上皮，患者来到我处(图11)。

经患者同意，通过引入组合物X修改了治疗方案。

治疗不到2周观察到整个区域的上皮化得到推进(图12)，且不到3周除足跟侧表面后部区域外，所有区域均出现上皮化进程。对敷裹技术进行修改以使组合物X在此区域有更好的分布，两周后上皮完全形成。涉及到的创伤区域复原为几乎正常的皮肤，有绝对小的瘢痕(图13)，此瘢痕被局限在足跟的侧表面。

我们注意到，尽管该瘢痕的前部区域超过了足背的背屈线，但没有发生屈肌挛缩。

患者在最近进行复查后，足侧面上的深度烧伤部位已经复原到完全检测不到的程度，整个区域(包括该区域后部末端侧表面上缓慢愈合的部位)的皮肤正常且有明显的正常运动皮下组织。有趣的是我们注意到皮下静脉血管正常通过此部位，并与此部位之上和之下的皮下静脉血管相连续。在同一条腿较上部的侧表面上几年前使用SOLUGEL治疗的区域中，我们注意到尽管伤口保持严格愈合但有明显的瘢痕粘着在该区域的深筋膜上。

病例V

56岁男性曾患有多发性皮下基底细胞癌和鳞状细胞癌，在10年时间内我多次对其进行了切除手术。以前他接受保守性SOLUGEL闭合法治疗术后手臂和腿部缺陷，在需要从其右手掌蹼(thenar web)相邻的皮肤上大范围切除鳞状细胞癌时，他同意试验使用组合物X进行的保守性团合疗法。由于与手指和手的正常功能运动不可分的高度活动性和皮肤伸展性，此处涉及的具体区域有着特殊的困难。

患者进行了手术(图14)并且我们在不到6天(图15)注意到该部位经常存在的皮肤张力已经使手术造成的皮肤缺陷扩大约30％。患者自己敷用组合物X，使用组合物X治疗不到10周，该部位明显完全复原，并有最小的线形肥大性瘢痕(图16)，此瘢痕自此复原。更重要的是，手的此部位表现出保持了全部功能且整个瘢痕稳定。

本发明组合物提供的一个优点是用该组合物治疗的创伤比用SOLUGEL组合物治疗的创伤能显著快地康复并且瘢痕的形成受到显著强的抑制。

据报道证实，尽管在几个病例中横跨屈肌的完全皮层缺失的区域增大，以致在这些部位挛缩的肥大性瘢痕将是保守性治疗完全皮层丧失所不可避免的结果，但大范围无疑完全皮层丧失的区域已经快速康复到一定情况，以致该区域并没有出现预期的肥大性瘢痕而是量新为具有正常纹理和柔性的皮肤所覆盖。而且，在延伸至下层结构如肌肉和腱的完全丧失皮层的区域，也已经发现治疗后的康复皮肤覆盖物并不粘着下层结构，这说明皮下软组织得到至少某种复原。

此外，我们注意到立即在术后使用本发明改良组合物敷裹手术创伤可以诱导显著快的复原且无并发症；并可早期确立良好性质的极细瘢痕，在这些瘢痕中缺少或显著缩短了粉红色肥大性瘢痕的出现时期。

正如本领域技术人员已知的，对本文组合物和治疗方法的修饰和改动也被认为在本公开的范围内。

Claims (24)

1.用于治疗全层皮肤创伤的局部用组合物，每100重量份组合物包括

不超过组合物2重量份的氯化钠，

15至30重量份的二元醇，

1至4重量份的纤维素衍生物，

2重量份的铝化合物，和

剩余部分的水。

2.根据权利要求1的组合物，其中铝化合物是水溶性化合物。

3.根据权利要求2的组合物，其中铝化合物是乙酸铝。

4.根据权利要求1-3中任一项的组合物，其中二元醇是丙二醇。

5.根据权利要求4的组合物，其中二元醇以组合物22至28重量份的量存在。

6.根据权利要求1-3中任一项的组合物，其中纤维素衍生物是羟基乙基纤维素。

7.根据权利要求1-3中任一项的组合物，还包括选自以下的药剂：防腐剂、抗生素和局部用皮质类固醇，或这些药剂中的一种或多种的组合。

8.根据权利要求1-3中任一项的组合物，其中组合物是水凝胶组合物。

9.根据权利要求1-3中任一项的组合物，其中组合物被灭菌。

10.根据权利要求9的组合物，其中组合物是通过热进行灭菌的。

11.创伤敷料，其包括根据权利要求1-10中任一项的组合物。

12.根据权利要求11的创伤敷料，其是粘性敷料。

13.根据权利要求1至10之任一项的组合物在制备用于全层皮肤创伤局部治疗的药物中的用途。

14.根据权利要求13的用途，其中全层皮肤创伤是烧伤。

15.根据权利要求13的用途，其中全层皮肤创伤是擦伤。

16.根据权利要求13的用途，其中全层皮肤创伤是割伤。

17.根据权利要求13的用途，其中全层皮肤创伤是术后手术创伤。

18.根据权利要求11或12的创伤敷料在制备用于全层皮肤创伤局部治疗的药物中的用途。

19.根据权利要求18的用途，其中全层皮肤创伤是烧伤。

20.根据权利要求18的用途，其中全层皮肤创伤是擦伤。

21.根据权利要求18的用途，其中全层皮肤创伤是割伤。

22.根据权利要求18的用途，其中全层皮肤创伤是术后手术创伤。

23.根据权利要求13至22之任一项的用途，其中全层皮肤创伤是皮肤创伤。

24.根据权利要求13至22之任一项的用途，其中全层皮肤创伤位于口腔或肛管。

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