CN100434084C

CN100434084C - 一种治疗风湿、类风湿性疾病的药物组合物及制备工艺

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Publication number: CN100434084C
Application number: CNB2005100431516A
Authority: CN
Inventors: 张喜民; 连珠; 田薇; 王建红; 张训凯; 邓科雯; 任一杰; 刘静; 何霞; 南建理; 窦霞
Original assignee: LANZHOU HESHENGTANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: LANZHOU HESHENGTANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2005-08-23
Filing date: 2005-08-23
Publication date: 2008-11-19
Anticipated expiration: 2025-08-23
Also published as: CN1733025A

Abstract

本发明提供了一种治疗风湿、类风湿性疾病的药物组合物，该药物组合物是将“五味甘露即麻黄、刺柏、水柏枝、大籽蒿、烈香杜鹃”与丹参、黄芪进行组合，使得各药物功效产生协同作用，具有通络化湿、清热解毒、祛风除寒、消肿止痛、抗炎、改善机体免疫之功效，可用于痹症、类风湿性关节炎引起的关节疼痛、肿胀、四肢屈伸不利、晨僵等症。

Description

一种治疗风湿、类风湿性疾病的药物组合物及制备工艺

技术领域

本发明属于中药领域，涉及一种治疗风湿、类风湿性疾病的药物组合物，同时还涉及该药物组合物的制备工艺。

背景技术

风湿、类风湿性关节炎是一种以关节慢性炎症为主要表现的自身免疫性疾病，也是目前世界上较难治愈的病症之一，发病机理尚不清楚。据调查显示，初步确定此病患者约超过360万。目前临床上多以化学药物镇痛抗炎治疗为主，西药如“阿司匹林”、“保泰松”、“布洛芬”等只能缓解症状，减小疼痛，但其副作用较多，又给病人带来其他的痛苦和负担，而国内技术大部分还停留在膏药和洗剂阶段，不能从根本上解除病痛、治愈疾病。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗风湿、类风湿性疾病的药物组合物；

本发明的另一目的是提供该药物组合物的制备工艺。

(一)组方原理

据藏医经典医著《四部医典》记载：五味甘露汤(即麻黄、刺柏、水柏枝、大籽蒿、烈香杜鹃)有祛痰化湿、清热解毒、活血化淤、益肾壮腰之功效，是治疗各类关节炎的最常用的基本药方之一。藏医理论认为“五味甘露汤”药性为湿、热性。热作用刺激神经、血管，使毛孔扩张；湿作用使体内毒素经汗液，由毛孔排出体外，减少脂肪，软化血管、韧带、肌肉和关节等。方中刺柏清热解毒，治疗肾热、炭疽；烈香杜鹃温阳除寒，滋阴益寿，祛一切寒气；大籽蒿止血，消肿、祛风，治四肢肿胀；麻黄清热解表，发汗益疮，特别能清陈旧热；水柏枝清毒热、血热，治黄水病；丹参祛瘀止血，活血通经，主治热痹疼痛；黄芪补气固表，主治气虚乏力，表虚自汗，可提高机体免疫力。七药共奏清热解毒、祛风除寒、消肿止痛、滋阴益寿的功效。

本发明将藏医治疗关节炎的五味甘露(麻黄、刺柏、水柏枝、大籽蒿、烈香杜鹃)及丹参、黄芪进行组合，使得各药物功效产生协同作用，具有通络化湿、清热解毒、祛风除寒、消肿止痛、抗炎、改善机体免疫之功效，可用于痹症，类风湿性关节炎引起的关节疼痛、肿胀、四肢屈伸不利、晨僵等症。

(二)本发明的药物组合物的配方(以重量百分比计)

麻黄10％-20％刺柏10％-20％丹参5％-15％黄芪5％-15％

水柏枝10％-20％大籽蒿10％-20％烈香杜鹃10％-20％

经过大量的实验，确定了本发明药物组合物各原料的最佳重量配比为：

麻黄13％-17％刺柏13％-17％丹参8％-12％黄芪8％-12％

水柏枝13％-17％大籽蒿13％-17％烈香杜鹃13％-17％

本发明治疗风湿、类风湿性疾病的药物组合物，可以配以相应的辅料制备成药剂学上的任何一种剂型。

(三)制备工艺

制备工艺包括以下步骤：

①按所述比例取刺柏、烈香杜鹃、大籽蒿和水柏枝四味，加水，采用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，并将挥发油在30-60℃水浴中用β-环糊精包合，干燥后粉碎；提取挥发油的药渣及滤液留下备用；

②取所述比例量的丹参，用60％-95％乙醇提取1-2小时，回收提取液中的乙醇，过滤、浓缩得稠膏；

③取所述比例量的麻黄、黄芪，加8-12倍量水煎煮1-3次，每次1-2小时，合并煎液，静置，除去沉淀，过滤，浓缩得稠膏；

④将步骤②、步骤③所得稠膏混匀、干燥、粉碎；

⑤将步骤④所得粉末与步骤①所得挥发油包合物粉末混匀，即得本发明药物的活性组分。

为了充分利用药材原料，在制备过程中将步骤①及步骤②所得药渣加8-12倍量水煎煮1-2小时，除去沉淀，过滤，浓缩得稠膏，并将该稠膏与步骤②、步骤③所得稠膏混匀、干燥、粉碎后，再与步骤①所得挥发油包合物粉末混匀。

为了进一步利用药材原料，在制备过程中将步骤①中提取挥发油的滤液除去沉淀，过滤，浓缩得稠膏，并将该稠膏与步骤②、步骤③所得稠膏混匀、干燥、粉碎后，再与步骤①所得挥发油包合物粉末混匀。

将制得的粉末装入明胶硬胶囊或与常用的黏合剂及辅料，压制成颗粒装入明胶硬胶囊制成胶囊剂。

将制得的粉末与片剂常用辅料混合，压制成片剂。

将制得的粉末与常用的黏合剂及辅料混合，压制成颗粒剂。

(四)工艺研究

1、丹参乙醇提取

(1)方法：称取丹参20g，加10倍量乙醇，按正交试验表设计方案，提取，浓缩，定容至50ml，用高效液相色谱法测丹参酮II _A的含量。

(2)结果见表1、表2、表3：

表1 试验因素水平表

表2 正交试验表

表3 方差分析表

(3)结论：从表2中可以看出丹参乙醇提取工艺为用95％乙醇回流提取2次，每次1.5小时的方案最好；用80％乙醇回流提取1次，提取时间为1小时次之。考虑到大生产的需要和节约能源，确定丹参醇提工艺为用95％和80％乙醇各提取一次，每次1.5小时。从方差分析表中也可以看出乙醇浓度和提取时间对丹参提取有显著影响，而提取次数影响不明显。

2、麻黄、黄芪的提取

(1)方法：以麻黄碱为指标，以三因素三水平正交试验进行优选。称取麻黄、黄芪分别为30g、20g，按正交试验表设计方案，用水提取，浓缩，定容至50ml，用酸碱滴定法测定麻黄碱的含量。

(2)结果见表4、表5、表6：

表4 试验因素水平表

表5 正交试验表

表6 方差分析表

(3)结论：从表5的正交试验结果中可以确定麻黄、黄芪水提工艺的最佳方案为加12倍量的水提取三次每次1小时。从方差分析表中可以得出提取次数对试验影响较显著，水量和提取时间的影响较小。

3、挥发油提取时间的确定

(1)方法：称取刺柏、烈香杜鹃、大籽蒿、水柏枝各50g，加入2000ml，水蒸汽蒸馏，每隔2小时记录挥发油蒸出量。

(2)结果：

表7 挥发油提取时间确定表

(3)结论：根据上表结果，提取8小时为最适宜时间。

4、挥发油的包合

(1)方法：称取一定量的β-环糊精加入一定量水中，加热使β-环糊精溶解，置与适当温度中水浴，在搅拌下缓慢滴加挥发油于β-环糊精溶液中，搅拌1.5h，从水浴中取出，再搅拌0.5h，自然冷却至室温，静置，冷藏存放过夜，抽滤，用蒸馏水洗涤得到的沉淀，抽干后干燥，即得β-环糊精包合物。按《中国药典》2000年版一部附录X D所载方法测定包合物中油的含量。

(2)包合条件的选择

a)包合温度的选择：温度不同，所得包合物量也不同，包合油的量也不同，所以选择在不同温度(30℃、40℃、50℃、60℃)，β-环糊精与水的比例为1∶10进行包合。根据试验结果，40℃包合效果最好。

结果见下表。

表8 包合温度确定表

b)β-环糊精与油的比例选择：分别选择β-环糊精与油的不同比例，用10倍量水溶解β-环糊精，于40℃水浴中包合。

结果见下表：

表9 β-环糊精与油的比例选择表

c)β-环糊精与水的比例选择：以油：β-环糊精为1∶8，选择β-环糊精与水的不同比例，于40℃水浴中包合。结果见下表。

表10 β-环糊精与水的比例选择表

通过上述配比试验比较，可以确定β-环糊精包合挥发油的条件为包合温度为40℃，油：β-环糊精∶水＝1∶8∶100。

5.成型性工艺研究

为了使胶囊内容物制备工艺规范，易成型，同时要求颗粒不吸潮、流动性好，故对以上优选工艺制成的稠膏烘干、粉碎，进行颗粒成型工艺的考察研究。

(1)粘合剂的选择

a)方法：将药粉与糊精按照5∶1比例混合，用不同浓度的乙醇制粒，过14目筛制粒，于50℃干燥后用50目筛筛去细粉，观察比较。

B)结果见表11：

表11 成型比较表

c)结论：根据以上试验结果，选用80％乙醇制粒效果最好。

(2)辅料的选择

a)方法：将药粉与辅料按照5∶1比例混合，用80％乙醇制粒，过14目筛制粒，用50目筛筛去细粉，观察比较。

b)结果见下表：

表12 不同辅料制粒结果

c)结论：以上三种单一辅料制成的颗粒，相比较以糊精和乳糖制成的颗粒较好，由于糊精价格较低，故选用糊精。

(五)毒性研究

1.急性毒性研究

表13：本发明胶囊制剂一日最大给药量试验结果表

2.长期毒性研究

表14：本发明胶囊制剂长期毒性试验大鼠体重变化(g)(X±SD)(n＝5)

表15 本发明胶囊制剂长期毒性试验大鼠每日进食量(g/只)(X±SD)(n＝20)

3、血液学检查：

对实验大鼠分别进行红细胞计数(RBC)、白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)测定(见表16、表17)：

表16：本发明给药13周后血液学检查(X±SD)(n＝10)

表17 停药后血液学检查结果(X±SD)(n＝10)

4、血液生化学检查：

对实验大鼠进行天冬酸氨基转移酶(AST)IU/L、丙氨酸氨基转移酶(ALT)IU/L、AST/ALT(A/A)、总胆红素(TBIL)umol/L、碱性磷酸酶(ALP)IU/L、尿素氮(BUN)mmol/L、肌酐(CREA)umol/L、尿素氮/肌酐(B/C)、总胆固醇(CHOL)mmol/L的测定。结果见表18、19：

表18 给药13周后血液生化学检查(X±SD)(n＝10)

表19 停药3周后血液生化学检查结果表(X±SD)(n＝10)

5、脏器指数：分别测量各试验大鼠心、肝、脾、肺、肾、睾丸(或子宫)的脏器指数，结果详见表20、21。

表20：给药13周后大鼠脏器指数(g/100g体重)(X±SD)(n＝10)

表21：停药后大鼠脏器指数(g/100g体重)(X±SD)(n＝10)

6、病理检查：心、肝、脾、肺、肾、睾丸(或子宫)。

经光学显微镜观察和对比观察，未发现高剂量给药组和高剂量停药组各大鼠各脏器有病理学意义的组织学改变。也未发现给药组和对照组、停药组和对照组、以及给药组和停药组之间对应各脏器在组织学表现上有病理学意义的差异，并未发现高剂量通络化湿胶囊的实验大鼠的心、肝、脾、肺、肾、性腺(睾丸、卵巢)有光学显微镜可见的病理组织学改变。

本发明经临床前动物急性毒性试验研究证明，该药一日最大给药量为90g/kg(折合原生药总量计)相当于临床成人日规定用量0.3g/kg d(折合原生药总量计)的300倍；经过长期毒性试验研究证明，大鼠连续给药13周及停药3周后饮食、大小便、活动均正常，未出现不良反应的症状及死亡现象；经血液学检查、血液生化学检查、病理学检查等结果表明，连续给药13周后和停药3周后，大、中、小剂量组的血液学、血液生化学检查均在正常范围内，病理学检查指标未发现明显的病理学改变，因此本品在规定的剂量和疗程范围内使用是安全可靠的。

(六)临床研究

五味甘露汤在《四部医典》中记载主要用于治疗“真布”，在藏医学中“真布”与现代医学中类风湿性病相似，属于湿痹症，在青藏高原高寒阴湿地区已使用多年，临床疗效非常显著。青海省藏医院用五味甘露汤治疗了223例类风湿性关节炎(RA)，10天为1疗程，参照全国中西医结合风湿病学会“风湿四病”疗效判定标准，制定了疗效标准。治愈：临床症状(疼痛、肿胀沉降、功能受限等)和阳性体征消失，各关节活动功能恢复正常，生活自理，血沉降至正常，类风湿因子转阴，随访一年以上未复发；显效：临床症状减轻，体重增加，各关节活动功能部分恢复正常，X线摄片示软组织肿胀消失，骨质疏松及骨质破坏稳定，经随访5个月以上无复发与加重；好转：疼痛肿胀减轻，各关节活动功能有所改善，血沉，类风湿因子明显改变；无效：经治疗一疗程后，各关节肿痛无好转。治疗1～3疗后观察，223例中，治愈65例，占29.14％；显效89例，占39.91％；有效56例，占25.19％；无效13例，占5.85％。总有效率达94.15％。血沉下降106例，占45.3％；RF因子转阴44例，占19.8％，下降102例，占45.7％。入院时部分患者关节肿胀、疼痛僵硬、活动受限等症状经治疗后均有减轻或消失。青海医学院还对50例类风湿性关节炎患者在用五味甘露汤治疗前后进行了类风湿因子(RF)、免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA)及补体C₃的对比及变化观测。结果经五味甘露汤治疗后患者RF转阴或下降达72％，IgG、IgM、IgA水平显著降低。说明五味甘露汤可有效调节患者机体的免疫功能。

本发明是基于传统经典的民族医学和严谨的现代科学紧密结合，在“五味甘露汤”临床研究的基础上，将原处方化载进行加味，对该药的药效毒理进行详尽的研究。初步临床试验表明，本发明的药物具有通络化湿的功能，对风湿、类风湿性疾病的疗效非常显著。目前本品已上报国家食药监局申请临床研究(受理号：CXZL0500303)。

(七)药理研究

1、方法：按《中药新药研究指南》药理学部分中的《治疗痹症中药的药效学研究》采用二甲苯、蛋清、甲醛、佐剂等致炎剂，产生的小鼠耳廓肿胀、大鼠实验性关节炎造成的足跖肿胀及实验性佐剂性关节炎的影响；对小鼠热刺激和化学刺激所致疼痛的影响；对小鼠凝血时间的变化影响；对小鼠巨噬细胞吞噬免疫功能调节作用。

2、结果：本发明的药物可抑制蛋清、甲醛、佐剂所致大鼠实验性关节炎造成的足跖肿胀；对二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀有明显抑制作用；可明显降低小鼠的热刺激甩尾次数和醋酸造成的扭体次数，且能显著的延长小鼠的凝血时间。

3、结论：本品有明显的抗炎、镇痛、活血、免疫调节作用。

(八)服用方法

用法与用量口服，一次0.8～1.2g，一日3次。

附图说明

图1为本发明的工艺流程图

具体实施方式

实施例1：本发明药物颗粒剂的制备

1、配方(以重量百分比计)

麻黄10％刺柏15％丹参10％黄芪10％

水柏枝15％大籽蒿20％烈香杜鹃20％

2、工艺

①取刺柏、烈香杜鹃、大籽蒿和水柏枝四味，加10倍量水，采用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，并将挥发油在45℃水浴中用β-环糊精包合，干燥后粉碎；提取挥发油的药渣及滤液留下备用；

②将丹参用95％乙醇提取，回收提取液中的乙醇，过滤、浓缩得稠膏；

③将麻黄、黄芪，加10倍量水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，静置，除去沉淀，过滤，浓缩得稠膏；

④将步骤①所得药渣、挥发油滤液及步骤②所得药渣加10倍量水煎煮1小时，除去沉淀，过滤，浓缩得稠膏，

⑤将步骤②、③、④所得稠膏混匀、干燥、粉碎；

⑥将步骤⑤所得粉末与步骤①所得挥发油包合物粉末混匀，并以80％乙醇为黏合剂、糊精为辅料(将药粉与糊精按照5∶1比例混合，用80％乙醇制粒，过14目筛制粒，于50℃干燥后用50目筛筛去细粉)制成颗粒剂。

实施例2：本发明药物片剂的制备

1、配方(以重量百分比计)

麻黄20％刺柏20％丹参15％黄芪5％

水柏枝20％大籽蒿10％烈香杜鹃10％

2、工艺

⑤将步骤②、③、④所得稠膏混匀、干燥、粉碎；

⑥将步骤⑤所得粉末与步骤①所得挥发油包合物粉末混匀，以糊精为辅料压制成片剂。

实施例3：本发明药物胶囊剂的制备

1、配方(以重量百分比计)

麻黄15％刺柏10％丹参5％黄芪15％

水柏枝20％大籽蒿20％烈香杜鹃15％

2、工艺

⑤将步骤②、③、④所得稠膏混匀、干燥、粉碎；

⑥将步骤⑤所得粉末与步骤①所得挥发油包合物粉末混匀，直接装入明胶硬胶囊制成胶囊剂或并以乙醇为黏合剂、糊精为辅料制成颗粒装入明胶硬胶囊制成胶囊剂。

实施例4：本发明药物胶囊剂的制备

1、配方(以重量百分比计)

麻黄20％刺柏20％丹参10％黄芪5％

水柏枝10％大籽蒿15％烈香杜鹃20％

2、工艺：与实施例3同。

实施例5：本发明药物胶囊剂的制备

1、配方(以重量百分比计)

麻黄17％刺柏17％丹参8％黄芪12％

水柏枝17％大籽蒿12％烈香杜鹃17％

2、工艺：与实施例3同。

实施例6：本发明药物胶囊剂的制备

1、配方(以重量百分比计)

麻黄13％刺柏13％丹参12％黄芪12％

水柏枝17％大籽蒿17％烈香杜鹃13％

2、工艺：与实施例3同。

实施例7：本发明药物胶囊剂的制备

1、配方(以重量百分比计)

麻黄17％刺柏17％丹参11％黄芪8％

水柏枝13％大籽蒿17％烈香杜鹃17％

2、工艺：与实施例3同。

Claims

1、一种治疗风湿、类风湿性疾病的药物组合物，由下述重量百分比的原料药制备而成：

麻黄10％-20％刺柏10％-20％丹参5％-15％黄芪5％-15％

水柏枝10％-20％大籽蒿10％-20％烈香杜鹃10％-20％。

2、如权利要求1所述的治疗风湿、类风湿性疾病的药物组合物，其特征在于：所述各组分的重量百分比为：

麻黄13％-17％刺柏13％-17％丹参8％-12％黄芪8％-12％

水柏枝13％-17％大籽蒿13％-17％烈香杜鹃13％-17％。

3、一种制备权利要求1所述治疗风湿、类风湿性疾病的药物组合物的工艺，包括以下步骤：

④将步骤②、步骤③所得稠膏混匀、干燥、粉碎；

4、如权利要求3所述制备治疗风湿、类风湿性疾病的药物组合物的工艺，其特征在于：将步骤①及步骤②所得药渣加8-12倍量水煎煮1-2小时，除去沉淀，过滤，浓缩得稠膏，并将该稠膏与步骤②、步骤③所得稠膏混匀、干燥、粉碎后，再与步骤①所得挥发油包合物粉末混匀。

5、如权利要求3所述制备治疗风湿、类风湿性疾病的药物组合物的工艺，其特征在于：将步骤①中提取挥发油的滤液除去沉淀，过滤，浓缩得稠膏，并将该稠膏与步骤②、步骤③所得稠膏混匀、干燥、粉碎后，再与步骤①所得挥发油包合物粉末混匀。

6、如权利要求3、4或5所述制备治疗风湿、类风湿性疾病的药物组合物的工艺，其特征在于：将制得的粉末装入明胶硬胶囊或与常用的黏合剂及辅料，压制成颗粒装入明胶硬胶囊制成胶囊剂。

7、如权利要求3、4或5所述制备治疗风湿、类风湿性疾病的药物组合物的工艺，其特征在于：将制得的粉末与片剂常用辅料混合，压制成片剂。

8、如权利要求3、4或5所述制备治疗风湿、类风湿性疾病的药物组合物的工艺，其特征在于：将制得的粉末与常用的黏合剂及辅料混合，压制成颗粒剂。