CN112168929A - 一种药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种药物组合物及其制备方法和应用。该药物组合物包括白茅根、分枝亚菊和/或灌木亚菊、刺柏、烈香杜鹃和水柏枝，该药物组合物具有较好的抗炎的功效。该药物组合物以白茅根、刺柏、分枝亚菊和/或灌木亚菊、烈香杜鹃和水柏枝复配得到的药物组合物，在患者应用时，提高了耐受性和依从性，治愈效果得到明显提高。

Description

一种药物组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
藏药浴室藏医独特的外治方法之一，它是在温泉浴疗法的基础上依据传统藏医药的基础理论而创造出来的，具有适应症广、安全性强、疗效好，在藏区广为使用。
白茅根为禾本科植物白茅(学名：Imperata cylindrica Beauv.var.major(Nees)C.E.Hubb.)的干燥根茎，春、秋二季采挖，洗净，晒干，除去须根和膜质叶鞘，捆成小把；烈香杜鹃为杜鹃花科植物烈香杜鹃(学名：Rhododendron anthopogonoides Maxim.)、毛喉杜鹃(学名：Rhododendron cephalanthum Franch.)和报春花状杜鹃(学名：Rhododendronprimulaeflarum Bur.et Franch.)的干燥花和叶，生于海拔2500-4200米林缘或林间间隙地，或混交林中，产中国四川、云南、西藏；水柏枝为柽柳科植物水柏枝(学名：Myricariagermanica(L.)Desv.)及同属数种植物的干燥嫩枝；刺柏(学名：Juniperus formosanaHayata)是柏科、刺柏属乔木，分布很广；白茅根、烈香杜鹃、水柏枝、刺柏是常用的药材。
中国专利文献CN106806713A，公开了一种缓解骨膜炎症状的中西结合药油，包括中药制剂、西药组合物、烈香杜鹃等组分，其中，中药制剂由刺柏、白茅根、水柏枝、烈香杜鹃、大籽蒿、独一味等组分构成；该中药药油具有消除水肿、除菌阵痛、恢复关节功能功效，但是该中药药油的组分和制备方法较为复杂，且抗炎功效不显著。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的抗炎药物组合物的抗炎作用效果不明显等缺陷，从而提供一种药物组合物及其制备方法和应用。
为此，本发明提供了以下技术方案。
本发明提供了一种药物组合物，以重量份数计，包括以下原料，
1-50重量份白茅根、1-50重量份灌木亚菊和/或分枝亚菊、1-50重量份刺柏、1-50重量份烈香杜鹃和1-50重量份水柏枝。
进一步地，以重量份数计，所述的药物组合物包括以下原料，
1-5重量份白茅根、20-30重量份灌木亚菊和/或分枝亚菊、10-20重量份刺柏、25-35重量份烈香杜鹃和40-50重量份水柏枝；或，
10-20重量份白茅根、25-35重量份灌木亚菊和/或分枝亚菊、20-30重量份刺柏、40-50重量份烈香杜鹃和1-10重量份水柏枝；或，
15-25重量份白茅根、30-40重量份灌木亚菊和/或分枝亚菊、25-35重量份刺柏、37-45重量份烈香杜鹃和1-10重量份水柏枝；或，
18-25重量份白茅根、35-45重量份灌木亚菊和/或分枝亚菊、32-45重量份刺柏、42-50重量份烈香杜鹃和5-15重量份水柏枝；或，
25-35重量份白茅根、41-48重量份灌木亚菊和/或分枝亚菊、40-48重量份刺柏、1-7重量份烈香杜鹃和12-20重量份水柏枝；或，
30-38重量份白茅根、43-50重量份灌木亚菊和/或分枝亚菊、45-50重量份刺柏、5-13重量份烈香杜鹃和18-26重量份水柏枝；或，
43-50重量份白茅根、10-18重量份灌木亚菊和/或分枝亚菊、2-8重量份刺柏、19-26重量份烈香杜鹃和34-41重量份水柏枝；或，
45-50重量份白茅根、30-35重量份灌木亚菊和/或分枝亚菊、12-18重量份刺柏、18-27重量份烈香杜鹃和1-5重量份水柏枝；或，
6-12重量份白茅根、15-22重量份灌木亚菊和/或分枝亚菊、15-23重量份刺柏、29-35重量份烈香杜鹃和45-50重量份水柏枝；或，
2-8重量份白茅根、15-22重量份灌木亚菊和/或分枝亚菊、21-28重量份刺柏、35-45重量份烈香杜鹃和45-50重量份水柏枝；或，
42-50重量份白茅根、1-5重量份灌木亚菊和/或分枝亚菊、31-39重量份刺柏、40-48重量份烈香杜鹃和19-25重量份水柏枝；或，
2-9重量份白茅根、12-20重量份灌木亚菊和/或分枝亚菊、36-45重量份刺柏、45-50重量份烈香杜鹃和29-35重量份水柏枝。
所述药物组合物的原料包括质量比为1:1:1:1:1的白茅根、灌木亚菊和/或分枝亚菊、刺柏、烈香杜鹃和水柏枝。
所述药物组合物的原料还包括碱性物质；所述碱性物质的用量与剩余原料用量总和的质量比为(2-5)：100；其中，剩余原料用量总和是指白茅根、灌木亚菊和/或分枝亚菊、刺柏、烈香杜鹃、水柏枝的用量之和；
所述碱性物质为碱花和/或小苏打。
本发明还提供了一种上述药物组合物的制备方法，将各原料药粉碎、混合，即得。
进一步地，将各原料药混合之后还包括发酵的步骤；和/或，
按照常规提取方法提取的步骤；
所述常规提取方法为水提法或醇提法。
所述常规提取方法包括萃取、浸渍提取、煎煮提取、回流提取、渗漉提取、超声提取和水蒸气蒸馏中的一种或几种；提取的溶剂为水或醇溶液。
进一步地，在水提过程中，还包括加入碱花和/或小苏打的步骤。
所述制备方法包括，各原料药混合后，加入碱花和/或小苏打，回流提取，浓缩后得到浓缩物，干燥，即得。
所述浓缩物的密度为1.05-1.15g/ml。
所述发酵的温度为30-36℃，时间为1-7天；优选地，所述发酵的温度为33-34℃。
所述发酵的发酵菌液的用量为药物组合物原料药总量的2-6wt％，所述发酵菌液中菌种的浓度不低于1×106CFU/ml；
所述发酵菌液的菌种为酵母菌和/或根霉菌。
所述酵母菌是休哈塔假丝酵母和/或酿酒酵母。
所述根霉菌是米根霉。
发酵菌液的培养液是可以为发酵菌种提供营养的物质。
所述药物组合物的制备方法还包括制备发酵菌液的步骤，所述发酵菌液的制备方法包括菌种活化和至少一步扩大培养的步骤；
所述菌种的活化步骤包括，将菌种转入培养基中进行培养，培养的温度为32-34℃，培养时间为24-72h；
所述菌种扩大培养的步骤包括，将活化后菌种置入培养基中，在32-34℃下培养24-48h。
所述发酵前还包括进行灭菌的操作步骤，所述灭菌的温度为110-121℃、时间为0.5-1.5h。
所述灭菌的方法包括高压蒸汽灭菌法。
此外，本发明还提供了一种药物制剂，采用上述药物组合物或者上述制备方法制得的药物组合物为活性组分加入常规辅料按照常规工艺制备得到。
所述药物制剂为凝胶剂、乳霜剂、片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂、煎膏剂、贴膏剂、栓剂、气雾剂、软膏剂、注射剂、喷剂、搽剂、酊剂、湿敷剂、乳膏剂、糊剂或洗剂；
所述药学上可接受的辅料选自药学上可接受的溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗粘合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂、抗菌剂、高分子骨架材料和成膜材料中的至少一种。
本发明还提供了一种上述药物组合物或者上述制备方法制得的药物组合物或者上述药物制剂在制备抗炎药物中的应用。
所述药物组合物或所述药物制剂在制备治疗风湿类风湿性关节炎药物中的应用。
分枝亚菊(学名：Ajania ramosa)为双子叶植物纲菊科亚菊属的植物，是中国的特有植物，分布于中国大陆的四川、西藏等地。
灌木亚菊(学名：Ajania fruticulosa)是双子叶植物纲菊科亚菊属的植物。分布于俄罗斯以及中国大陆的新疆、西藏、青海、内蒙古、甘肃、陕西等地，生长于海拔550米至4,400米的地区，常生于荒漠以及荒漠草原。
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明提供的药物组合物，包括白茅根、分枝亚菊和/或灌木亚菊、刺柏、烈香杜鹃和水柏枝，该药物组合物具有较好的抗炎的功效。该药物组合物以白茅根、刺柏、分枝亚菊和/或灌木亚菊、烈香杜鹃和水柏枝复配得到的药物组合物，在患者应用时，提高了耐受性和依从性，治愈效果得到明显提高。
2.本发明提供的药物组合物，通过在该药物组合物中加入碱花和/或小苏打，可以提高药物组合物的活性，提高抗炎治疗效果。
3.本发明提供的药物组合物的制备方法，该方法简单可行；通过控制发酵温度和时间，极大的缩短了整体的发酵进程，缩短了传统的发酵时间，同时整个发酵过程可控。
通过在该药物组合物中加入发酵菌种，对药物组合物进行发酵，可以使有效成分更容易提取出来，药物组合物的抗炎的功效远高于五味甘露药浴颗粒的功效。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明对比例1药物组合物的指纹色谱图和光谱图；其中，a为指纹色谱图，a’为光谱图；
图2是本发明对比例2药物组合物的指纹色谱图和光谱图；其中，b为指纹色谱图，b’为光谱图；
图3是本发明对比例3药物组合物的指纹色谱图和光谱图；其中，c为指纹色谱图，c’为光谱图；
图4是本发明实施例1药物组合物的指纹色谱图和光谱图；其中，d为指纹色谱图，d’为光谱图；
图5是本发明试验例3中不同发酵温度下药物组合物液相色谱图总峰面积与时间的关系图；
图6是本发明试验例4中不同发酵菌液用量下药物组合物液相色谱图总峰面积与时间的关系图；
图7是试验例5中不同发酵温度、时间下药物组合物液相色谱图总峰面积与时间的关系图；
图8是试验例5中不同发酵温度、发酵菌液用量下药物组合物液相色谱图总峰面积与时间的关系图；
图9是试验例5中不同发酵菌液用量、发酵时间下药物组合物液相色谱图总峰面积与时间的关系图。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例1
本实施例提供了一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物的原料包括2.5kg白茅根、2.5kg分枝亚菊、2.5kg刺柏、2.5kg烈香杜鹃和2.5kg水柏枝；
上述药物组合物的制备方法包括，
将各个原料粉碎成粒径为150μm的细粉，得到散剂。
实施例2
本实施例提供了一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物的原料包括2.5kg白茅根、2.5kg灌木亚菊、2.5kg刺柏、2.5kg烈香杜鹃和2.5kg水柏枝；
上述药物组合物的制备方法包括，
(1)发酵菌液的制备方法，包括菌种活化和扩大培养(扩培)的步骤，具体如下：
菌种活化：选取酒曲根霉(米根霉AS3.866和米根霉AS3.851冻干粉各一支)，无菌水溶解，接种于4支斜面培养基，33℃下培养48h，冷冻保存，此步骤为第一次生产或菌种换代时进行；另选取米根霉AS3.851冻干粉一支，无菌水溶解，接种于4支斜面培养基，33℃下培养48h，冷冻保存，此步骤为第一次生产或菌种换代时进行；
第一次扩培：分别挑取1-2环健康茁壮的两种菌种，接种于沙氏葡萄糖液体培养基(SDB)100ml，33℃培养24h，每30min振摇一次；
第二次扩培：将第一次扩培的液体培养基转入500ml沙氏葡萄糖液体培养基(SDB)中，33℃培养24h，每30min振摇一次；
第三次扩培：将第二次扩培的液体培养基转入4000ml沙氏葡萄糖液体培养基(SDB)中，33℃培养24h，每30min振摇一次，得到培养菌液，即发酵菌液(米根霉AS3.866和米根霉AS3.851，菌液中菌种的浓度为1.58×106CFU)；
(2)制备药物组合物
将白茅根、灌木亚菊、刺柏、烈香杜鹃、水柏枝，粗碎至粒径为2000μm，加12.5kg水后进行润湿，搅拌后置入高压蒸汽灭菌锅中，在115℃下灭菌30min，然后取出灭菌后的药材，置于灭菌后的环境中晾至30℃，加入0.25kg培养菌液进行搅拌接种，密闭后置于33℃的环境中发酵72h，干燥后，粉粹成细粉后得到散剂。
实施例3
本实施例提供了一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物的原料包括2.5kg白茅根、2.5kg分枝亚菊、2.5kg刺柏、2.5kg烈香杜鹃、2.5kg水柏枝和0.4375kg碱花；
上述药物组合物的制备方法包括以下步骤，
将白茅根、分枝亚菊、刺柏、烈香杜鹃和水柏枝混合，加入10倍量水和碱花提取2次，每次提取时间1h，过滤后，合并收集滤液，减压浓缩，得到密度为1.13g/mL的浓缩物，经喷雾干燥，流化床制粒，得到颗粒剂。
实施例4
本实施例提供了一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物的原料包括2.5kg白茅根、2.5kg分枝亚菊、2.5kg刺柏、2.5kg烈香杜鹃和2.5kg水柏枝；
上述药物组合物的制备方法包括，
将白茅根、分枝亚菊、刺柏、烈香杜鹃、水柏枝，粗碎，加12.5kg水后进行润湿，搅拌后置入高压蒸汽灭菌锅中，在115℃下灭菌30min，然后取出灭菌后的药材，置于灭菌后的环境中晾至30℃，加入0.25kg发酵菌液(CICC31077-酿酒酵母菌液，扩培方法同实施例2，菌液中菌种的浓度4.29×107CFU/ml)进行搅拌接种，密闭后置于33℃的环境中发酵72h，然后加入10倍量水提取2次，每次提取时间1h，过滤后，合并收集滤液，减压浓缩，得到密度为1.12的浓缩物，经喷雾干燥后，流化床制粒后得到颗粒剂。
实施例5
本实施例提供了一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物的原料包括2.5kg白茅根、2.5kg分枝亚菊、2.5kg刺柏、2.5kg烈香杜鹃和2.5kg水柏枝；
上述药物组合物的制备方法包括以下步骤，
将白茅根、分枝亚菊、刺柏、烈香杜鹃和水柏枝混合，加入80vt％乙醇提取两次，每次提取1h，过滤后，合并收集滤液，减压浓缩至无醇味，得到密度为1.10的浓缩物，经喷雾干燥后，流化床制粒，得到颗粒剂。
实施例6
本实施例提供了一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物的原料包括2.5kg白茅根、2.5kg灌木亚菊、2.5kg刺柏、2.5kg烈香杜鹃和2.5kg水柏枝；
上述药物组合物的制备方法包括以下步骤，
将白茅根、灌木亚菊、刺柏、烈香杜鹃和水柏枝粗碎后，加入70vt％乙醇提取两次，每次提取1h，过滤后，合并收集滤液，减压浓缩至无醇味，得到密度为1.12的浓缩物，经喷雾干燥后，流化床制粒，得到颗粒剂。
实施例7
本实施例提供了一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物的原料包括2.5kg白茅根、2.5kg分枝亚菊、2.5kg刺柏、2.5kg烈香杜鹃和2.5kg水柏枝；
上述药物组合物的制备方法包括以下步骤，
将白茅根、分枝亚菊、刺柏、烈香杜鹃和水柏枝混合，加入10倍量水提取2次，每次提取时间1h，过滤后，合并收集滤液，减压浓缩，得到密度为1.15g/mL的浓缩物，经喷雾干燥，流化床制粒，得到颗粒剂。
实施例8
本实施例提供了一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物的原料包括2.5kg白茅根、2.5kg分枝亚菊、2.5kg刺柏、2.5kg烈香杜鹃和2.5kg水柏枝；
上述药物组合物的制备方法包括以下步骤，
将白茅根、分枝亚菊、刺柏、烈香杜鹃和水柏枝粗碎后，加入12.5kg水进行润湿后，经搅拌后置入高压蒸汽灭菌过，在115℃下灭菌30min，然后取出灭菌后的药材，置于灭菌后的环境中晾至30℃，加入0.25kg发酵菌液(发酵菌种和制备方法同实施例4，菌液中菌种的浓度为1.66×108CFU/ml)进行搅拌接种，密闭后置于33℃的环境中发酵72h；干燥后，粉粹成细粉后得到散剂。
实施例9
本实施例提供了一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物的原料包括2.5kg白茅根、2.5kg灌模亚菊、2.5kg刺柏、2.5kg烈香杜鹃和2.5kg水柏枝；
上述药物组合物的制备方法包括以下步骤，
将各个原料粉碎成粒径为150μm的细粉，得到散剂。
实施例10
本实施例提供了一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物的原料包括2.5kg白茅根、2.5kg灌木亚菊、2.5kg刺柏、2.5kg烈香杜鹃、2.5kg水柏枝和0.27kg小苏打；
上述药物组合物的制备方法包括以下步骤，
将白茅根、灌木亚菊、刺柏、烈香杜鹃和水柏枝混合，加入10倍量水和小苏打提取2次，每次提取时间1h，过滤后，合并收集滤液，减压浓缩，得到密度为1.15g/mL的浓缩物，经喷雾干燥，流化床制粒，得到颗粒剂。
实施例11
本实施例提供了一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物的原料包括2.5kg白茅根、2.5kg灌木亚菊、2.5kg刺柏、2.5kg烈香杜鹃和2.5kg水柏枝；
上述药物组合物的制备方法包括以下步骤，
将白茅根、灌木亚菊、刺柏、烈香杜鹃和水柏枝混合，加入10倍量水提取2次，每次提取时间1h，过滤后，合并收集滤液，减压浓缩，得到密度为1.14g/mL的浓缩物，经喷雾干燥，流化床制粒，得到颗粒剂。
实施例12
本实施例提供了一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物的原料包括2.5kg白茅根、2.5kg灌木亚菊、2.5kg刺柏、2.5kg烈香杜鹃和2.5kg水柏枝；
上述药物组合物的制备方法包括以下步骤，
将白茅根、灌木亚菊、刺柏、烈香杜鹃和水柏枝粗碎后，加入12.5kg水进行润湿后，经搅拌后置入高压蒸汽灭菌锅，在115℃下灭菌30min，然后取出灭菌后的药材，置于灭菌后的环境中晾至30℃，加入0.25kg发酵菌液(发酵菌种和制备方法同实施例2，菌液中菌种的浓度为7.22×106CFU/ml)进行搅拌接种，密闭后置于33℃的环境中发酵72h；然后加入10倍量水提取2次，每次提取时间1h，过滤后，合并收集滤液，减压浓缩，得到密度为1.15的浓缩物，经喷雾干燥后，流化床制粒后得到颗粒剂。
实施例13
本实施例提供了一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物的原料包括2.0kg白茅根、25kg灌木亚菊、15kg刺柏、30kg烈香杜鹃和49kg水柏枝；
上述药物组合物的制备方法包括，
将各个原料粉碎成粒径为150μm的细粉，得到散剂。
实施例14
本实施例提供了一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物的原料包括13kg白茅根、30kg分枝亚菊、22kg刺柏、50kg烈香杜鹃和5kg水柏枝；
上述药物组合物的制备方法包括，
将各个原料粉碎成粒径为150μm的细粉，得到散剂。
实施例15
本实施例提供了一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物的原料包括20kg白茅根、35kg分枝亚菊、31kg刺柏、42kg烈香杜鹃、6kg水柏枝；
上述药物组合物的制备方法包括以下步骤，
将白茅根、分枝亚菊、刺柏、烈香杜鹃和水柏枝粗碎后，加入134kg水进行润湿后，经搅拌后置入高压蒸汽灭菌锅，在115℃下灭菌30min，然后取出灭菌后的药材，置于灭菌后的环境中晾至30℃，加入2.68kg发酵菌液(发酵菌种和制备方法同实施例4，菌液中菌种的浓度为5.28×106CFU/ml)进行搅拌接种，密闭后置于33℃的环境中发酵72h，干燥后，粉粹成细粉，得到散剂。
实施例16
本实施例提供了一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物的原料包括22kg白茅根、40kg灌木亚菊、37kg刺柏、50kg烈香杜鹃和9kg水柏枝；
上述药物组合物的制备方法包括，
将白茅根、灌木亚菊、刺柏、烈香杜鹃、水柏枝，粗碎至粒径为3000μm，加158kg水后进行润湿，搅拌后置入高压蒸汽灭菌锅中，在115℃下灭菌30min，然后取出灭菌后的药材，置于灭菌后的环境中晾至30℃，加入3.16kg发酵菌液(发酵菌种及制备方法同实施例4，菌液中菌种的浓度为3.37×107CFU/ml)进行搅拌接种，密闭后置于33℃的环境中发酵72h，干燥后，粉粹成细粉，得到散剂。
实施例17
本实施例提供了一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物的原料包括30kg白茅根、45kg灌木亚菊、45kg刺柏、1kg烈香杜鹃和17kg水柏枝；
上述药物组合物的制备方法包括以下步骤，
将白茅根、灌木亚菊、刺柏、烈香杜鹃和水柏枝混合，加入80vt％乙醇提取两次，每次提取1h，过滤后，合并收集滤液，减压浓缩至无醇味，得到密度为1.11的浓缩物，经喷雾干燥后，流化床制粒，得到颗粒剂。
实施例18
本实施例提供了一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物的原料包括34kg白茅根、49kg分枝亚菊、50kg刺柏、7kg烈香杜鹃和22kg水柏枝；
上述药物组合物的制备方法包括以下步骤，
将白茅根、分枝亚菊、刺柏、烈香杜鹃和水柏枝混合，加入70vt％乙醇提取两次，每次提取1h，过滤后，合并收集滤液，减压浓缩至无醇味，得到密度为1.15的浓缩物，经喷雾干燥后，流化床制粒，得到颗粒剂。
实施例19
本实施例提供了一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物的原料包括48kg白茅根、14kg分枝亚菊、5kg刺柏、22kg烈香杜鹃、37kg水柏枝和5.04kg碱花；
上述药物组合物的制备方法包括以下步骤，
将白茅根、分枝亚菊、刺柏、烈香杜鹃和水柏枝混合，加入10倍量水和碱花进行提取2次，每次提取时间1h，过滤后，合并收集滤液，减压浓缩，得到密度为1.08的浓缩物，经喷雾干燥成粉，经流化床制粒后得到颗粒剂。
实施例20
本实施例提供了一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物的原料包括48kg白茅根、33kg灌木亚菊、16kg刺柏、24kg烈香杜鹃、2kg水柏枝和6.15kg小苏打；
上述药物组合物的制备方法包括以下步骤，
将白茅根、灌木亚菊、刺柏、烈香杜鹃和水柏枝混合，加入10倍量水和小苏打进行提取2次，每次提取时间1h，过滤后，合并收集滤液，减压浓缩，得到密度为1.15的浓缩物，经喷雾干燥成粉，经流化床制粒后得到颗粒剂。
实施例21
本实施例提供了一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物的原料包括9kg白茅根、15kg灌木亚菊、20kg刺柏、32kg烈香杜鹃和50kg水柏枝；
上述药物组合物的制备方法包括以下步骤，
将白茅根、灌木亚菊、刺柏、烈香杜鹃和水柏枝混合，加入10倍量水进行提取2次，每次提取时间1h，过滤后，合并收集滤液，减压浓缩，得到密度为1.05的浓缩物，经喷雾干燥成粉，经流化床制粒后得到颗粒剂。
实施例22
本实施例提供了一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物的原料包括4kg白茅根、19kg分枝亚菊、25kg刺柏、40kg烈香杜鹃和48kg水柏枝；
上述药物组合物的制备方法包括以下步骤，
将白茅根、分枝亚菊、刺柏、烈香杜鹃和水柏枝混合，加入10倍量水进行提取2次，每次提取时间1h，过滤后，合并收集滤液，减压浓缩，得到密度为1.10的浓缩物，经喷雾干燥成粉，经流化床制粒后得到颗粒剂。
实施例23
本实施例提供了一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物的原料包括50kg白茅根、1kg灌木亚菊、35kg刺柏、44kg烈香杜鹃和22kg水柏枝；
上述药物组合物的制备方法包括以下步骤，
将白茅根、灌木亚菊、刺柏、烈香杜鹃和水柏枝粗碎后，加入136kg水进行润湿后，经搅拌后置入高压蒸汽灭菌锅，在115℃下灭菌30min，然后取出灭菌后的药材，置于灭菌后的环境中晾至30℃，加入2.72kg发酵菌液(发酵菌种和制备方法同实施例2，菌液中菌种的浓度为6.21×106CFU/ml)进行搅拌接种，密闭后置于33℃的环境中发酵72h；然后加入10倍量水提取2次，每次提取时间1h，过滤后，合并收集滤液，减压浓缩，得到密度为1.15的浓缩物，喷雾干燥，95％醇湿法制粒，得到颗粒剂。
实施例24
本实施例提供了一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物的原料包括5kg白茅根、16kg分枝亚菊、40kg刺柏、49kg烈香杜鹃和32kg水柏枝；
上述药物组合物的制备方法包括以下步骤，
将白茅根、分枝亚菊、刺柏、烈香杜鹃和水柏枝粗碎后，加入142kg水进行润湿后，经搅拌后置入高压蒸汽灭菌锅，在115℃下灭菌30min，然后取出灭菌后的药材，置于灭菌后的环境中晾至30℃，加入2.84kg发酵菌液(发酵菌种和制备方法同实施例2，菌液中菌种的浓度为2.11×108CFU/ml)进行搅拌接种，密闭后置于33℃的环境中发酵72h；然后加入10倍量水提取2次，每次提取时间1h，过滤后，合并收集滤液，减压浓缩，得到密度为1.12的浓缩物，喷雾干燥，流化床制粒，得到颗粒剂。
对比例1
本对比例提供了一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物的原料包括2.5kg白茅根、2.5kg分枝亚菊、2.5kg刺柏、2.5kg烈香杜鹃和2.5kg水柏枝；
上述药物组合物的制备方法包括以下步骤，
将白茅根、分枝亚菊、刺柏、烈香杜鹃、水柏枝，粗碎至粒径为2000μm，加12.5kg水后进行润湿，搅拌后置入高压蒸汽灭菌锅中，在115℃下灭菌30min，然后取出灭菌后的药材，置于灭菌后的环境中晾至30℃，干燥，粉碎成粒径为150μm的细粉，得到散剂。
对比例2
本对比例提供了一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物的原料包括2.5kg白茅根、2.5kg刺柏、2.5kg大籽蒿、2.5kg烈香杜鹃和2.5kg水柏枝；
上述药物组合物的制备方法包括以下步骤，
将白茅根、刺柏、大籽蒿、烈香杜鹃、水柏枝，粗碎至粒径为2000μm，加50kg水后置入水浴锅中煮沸30min，然后取出灭菌后的药材，置于灭菌后的环境中晾至30℃，干燥后，粉粹成粒径为150μm的细粉后得到散剂。
对比例3
本对比例提供了一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物的原料包括2.5kg白茅根、2.5kg刺柏、2.5kg大籽蒿、2.5kg烈香杜鹃和2.5kg水柏枝；
上述药物组合物的制备方法包括以下步骤，
将白茅根、刺柏、大籽蒿、烈香杜鹃、水柏枝，粗碎至粒径为2000μm，将其置于紫外线下进行杀菌30min，紫外线灭菌的波长为254nm，粉粹成粒径为150μm的细粉后得到散剂。
对比例4
本对比例提供了一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物的原料包括2.5kg白茅根、2.5kg刺柏、2.5kg烈香杜鹃和2.5kg水柏枝；
上述药物组合物的制备方法包括以下步骤，
将白茅根、刺柏、烈香杜鹃和水柏枝混合，加入10倍量水提取2次，每次提取时间1h，过滤后，合并收集滤液，减压浓缩，得到密度为1.15g/mL的浓缩物，经喷雾干燥，流化床制粒，得到颗粒剂。
试验例1
本试验例提供了实施例1-24和对比例4制备得到的药物制剂的抗炎试验测试，测试方法如下：
取检疫合格的336只小鼠，雄性、体重20±2g；小鼠在试验前天晚上禁食，但不禁水，过夜，按体重分层区随机分组，每组12只小鼠，分为28组，依次标记为模型对照组、阳性对照组1、阳性对照组2、试验组1-24、对比组4，称空腹体重；模型对照组的动物皮下注射生理盐水0.2ml/20g(体重)；阳性对照组1的动物皮下注射地塞米松磷酸钠注射液1mg/kg；试验组1-24和对比组4分别皮下注射相同浓度的溶液(12.4g(生药)/kg)，(生药是按照处方比例配制的未经过加工的原药材，12.4kg生药/kg表示每1kg重量的小鼠需要用本发明制剂药材12.4kg，药材进行加工处理后按照每只小鼠的具体重量进行折算给药)，其中，试验组、对比组4或者阳性对照组中的颗粒剂直接加水配制，试验组、或对照组中的散剂加水提取浓缩后得到的(提取浓缩的方法为，取散剂，加10倍水提取2次，每次提取1h，过滤后，合并收集滤液，减压浓缩，得到密度为1.15g/mL的浓缩物)。连续给药3天，每天1次，末次给药60min后，各组动物右耳片两面均匀涂抹致炎剂30μL/只，左耳不做任何处理为正常耳。1h后小鼠脱颈处死，沿耳廓基线剪下双耳用8mm直径打孔器分别在双耳同一部位打下圆形耳片并称量，计算耳肿胀度和耳肿胀抑制率；同时，在给药3天后，小鼠禁食，但不禁水，过夜，称取空腹体重。其中，阳性对照组2用到的药剂为五味甘露颗粒，五味甘露药浴颗粒是由烈香杜鹃、水柏枝、刺柏、大籽蒿、麻黄组成的，购买于西藏奇正藏药股份有限公司。试验组1-24用到的药剂分别对应实施例1-24制备得到的药物组合物；对比组4用到的药剂分别对应对比例4制备得到的药物组合物。
耳肿胀度＝右耳片质量-左耳片质量；
Figure BDA0002707768600000171
在给药的3天内观察到模型对照组、阳性对照组1小鼠被毛柔顺光滑，自主活动、摄食、饮水、大小便均正常；眼、耳、鼻、口腔、肛门、生殖器口无异常分泌出现；实验组和阳性对照组2中的小鼠被毛蓬乱、缩腰弓背、自主活动减少，眼睑四周有分泌物出现，鼻腔及尿道口四周污脏；未见其他异常反应。
表1小鼠试验前后体重情况
Figure BDA0002707768600000172
Figure BDA0002707768600000173
Figure BDA0002707768600000181
表2药物组合物对小鼠耳肿胀度的影响
Figure BDA0002707768600000182
Figure BDA0002707768600000191
注：与模型对照组比较，*P﹤0.05，**P﹤0.01；“—”表示无内容。
从表2中可以看出，本发明提供的药物组合物具有明显的抗炎作用，尤其是，当药物组合物的原料白茅根、灌木亚菊或分枝亚菊、刺柏、烈香杜鹃和水柏枝的质量比为1:1:1:1:1，加入碱花或小苏打制备得到的药物组合物(实验组3和实验组10)以及经发酵、水提后制备得到的药物组合物(实验4和12)的抗炎作用最为显著。
从表2的结果中可以看出，当药物组合物去掉分枝亚菊或灌木亚菊后，药物组合物的抗炎作用明显下降，说明在分枝亚菊和/或灌木亚菊对药物组合物的抗炎作用具有显著影响。
通过采用特定的配方和特定的方法，得到了本发明的药物组合物，该药物组合物具有较好的抗炎作用。
试验例2
本试验例提供了灭菌方法对药物组合物成分的影响，具体如下，
实施例1和对比例1-3的区别在于灭菌的方法不同，图1是对比例1药物组合物的液相色谱图和光谱图，图2是对比例2药物组合物的液相色谱图和光谱图，图3是对比例3药物组合物的液相色谱图和光谱图；图4是实施例1药物组合物的液相色谱图和光谱图。
从图1-4中可以看出，采用高压蒸汽灭菌法进行灭菌，不会影响药物组合物的成分；紫外线灭菌法、煮沸灭菌法会影响药物组合物的成分，因此，本发明采用高压蒸汽灭菌法。
试验例3
本试验例提供了温度对发酵性能的影响，以实施例3为基础实验，以温度作为变量研究了温度对发酵的影响，研究了温度分别在30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃和37℃的条件下的菌种的活性，见图5，图5是各个发酵温度条件下药物组合物液相色谱图总峰面积与时间的关系图，总峰面积是所有峰面积的总和。
从图5中可以看出，在30-36℃中，菌种的活性较好，发酵效果也较好，当发酵温度为37℃时，菌种的活性明显下降。
试验例4
本试验例提供了发酵菌液对发酵性能的影响，以实施例3为基础实验，以发酵菌液用量作为变量研究了温度对发酵的影响，研究了发酵菌液分别在2wt％、4wt％、6wt％、8wt％、10wt％和12wt％的条件下的菌种的活性，见图6，图6是不同发酵菌液用量下药物组合物液相色谱图总峰面积与时间的关系图。
从图6中，当发酵菌液用量超过6wt％时，药物组合物的总峰面积明显下降，说明菌种的活性明显下降。
试验例5
本试验例提供了不同因素对发酵的影响，具体如下：
A、发酵温度和时间对发酵的影响
以温度和时间作为变量，研究温度(A表示)和时间(B表示)对发酵结果的影响，温度为30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃和36℃，时间为1天、2天、3天、4天和5天，图7为不同发酵温度、时间下药物制剂液相色谱图总峰面积与时间的关系图。
B、发酵温度和发酵菌液用量对发酵的影响
以温度和发酵菌液用量作为变量，研究温度和发酵菌液用量(即接种量，用C表示)对发酵结果的影响，温度为30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃和36℃，发酵菌液用量为1wt％、2wt％、3wt％、4wt％和5wt％，图8为不同发酵温度、发酵菌液用量下药物制剂液相色谱图总峰面积与时间的关系图。
C、发酵菌液用量和发酵时间对发酵的影响
以发酵菌液用量和发酵时间作为变量，研究发酵菌液用量和发酵时间对发酵结果的影响，发酵菌液用量为1wt％、2wt％、3wt％、4wt％和5wt％，时间为1天、2天、3天、4天和5天，图9为不同发酵菌液用量、发酵时间下药物制剂液相色谱图总峰面积与时间的关系图。
从图7-9中可以看出，发酵温度和发酵菌液用量的交互作用显著，等高线呈椭圆形，发酵温度和发酵时间、发酵时间和发酵菌液用量的等高线呈圆形，说明交互作用不显著，发酵温度和发酵菌液用量对发酵结果有重要的影响。本发明提供的药物组合物的制备方法通过控制发酵温度和发酵菌液用量，可以使有效成分易于提取出来，进一步提高药物组合物的抗炎功效。
试验例6
临床试验
本发明实施例1-12得到的药物制剂以及五味甘露药物用于风湿类风湿性关节炎的临床试验研究。
1.研究对象
选取390例风湿类风湿性关节炎患者。
2.藏医诊断标准
主要临床表现：关节、肌肤、筋骨等部位痛，或肿胀僵晨、麻木重着、或屈伸不利，甚则关节肿大变形，强直不伸或肌肉萎缩等。
(1)纳入病理标准：
a.符合藏医诊断标准者；
b.年龄为18-70岁。
(2)排除病例标准
a.类风湿性关节炎的晚期畸形、残废、丧失劳动力者；
b.年龄18岁以下，75岁以上，孕妇或哺乳期妇女；
c.虽为本病，但长期服用西药或其他药物者，必须停用，否则宜排除；
d.合并心血管、肝、胃和造血系统等严重原发疾病、精神病患者；
e.高血压、心脏病、高烧患者及妊娠期、月经期妇女禁止药浴。有眼病、胆囊疾病、浮肿、睾丸病、低血压、低血糖、传染病的患者不宜药浴。
f.不符合纳入标准，未按规定用药，无法判定疗效或资料不全等，影响疗效或安全性判断者。
(3)疗效判定标准
a.显效：全部症状消除或主要症状消除，关节功能基本恢复，能参加正常工作和劳动。
b.有效：主要症状基本消除，主要关节功能基本恢复或有明显进步，生活不能自理转为能够自理，或失去工作和劳动能力转为劳动和工作能力有所恢复。
c.无效：与治疗前比较无任何改变或加重。
3.研究方法
(1)治疗方法
设计类型及盲法水平
试验组1-12和对照组采用平行对照、随机盲法临床试验设计。
(2)随机分组方法
试验组1-12与对照组的例数为1:1，采用一级盲法设计(从事药物安全性和疗效性评定的研究者和受试者均处于盲态)。采用两组随机化方法。借助Excel软件随机函数，给定种子数，产生390例(试验组和对照组)受试者所接受处理的随机安排，列出流水号为风湿、类风湿关节炎001-390所对应的治疗分配(随机编码表)。
(3)对照形式
本研究采用了实施例1-12与“五味甘露药浴颗粒”作为对照药，五味甘露药浴颗粒的主要成分为：麻黄、刺柏、大籽蒿、水柏枝、烈香杜鹃，具有发汗、消炎、止痛、干黄水、活血通络的作用。用于弊病即风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风、偏瘫等。
4.试验结果
(1)各组别资料情况
试验共收集病例373例风湿类风湿性关节炎患者，其中，五味甘露药浴颗粒组27例，其中，男性：7例，女性：20例；试验组1共26例，其中，男性：6例；女性：20例；试验组2共29例，其中，男性：8例，女性：21例；试验组3共28例，其中，男性：10例，女性：18例；试验组4共30例，其中，男性：12例，女性：18例；试验组5共29例，其中，男性：7例，女性：22例；试验组6共28例，其中，男性：11例，女性：17例；试验组7共28例，其中，男性：5例，女性：23例；试验组8共30例，其中，男性：11例，女性：19例；试验组9共29例，其中，男性：17例，女性：12例；试验组10共30例，其中，男性：14例，女性：16例；试验组11共30例，其中，男性：8例，女性：22例；试验组12共29例，其中，男性：13例，女性：16例。试验组1-12分别对应实施例1-12得到的药物制剂，五味甘露药物颗粒组为对照组。各个试验组和对照组的患者的年龄见表3。
表3试验组1-12和对照组的患者的年龄
Figure BDA0002707768600000231
Figure BDA0002707768600000241
(2)总疗效比较
Figure BDA0002707768600000242
试验结果见表4。
表4试验组1-12和对照组的临床结果
Figure BDA0002707768600000243
注：P＜0.05说明没有显著性差异；
表4中，从总有效率来看各组疗效，本发明提供的药物组合物对风湿、类风湿性关节炎具有明显的治疗作用，尤其是，当药物组合物原料中白茅根、灌木亚菊或分枝亚菊、刺柏、烈香杜鹃和水柏枝的质量比为1:1:1:1:1，加入碱花或小苏打制备得到的药物组合物(实验组3和实验组10)以及经发酵、水提后制备得到的药物组合物(实验4和12)的治疗风湿类风湿性关节炎的疗效最为显著(P＜0.05)。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (13)

1.一种药物组合物，其特征在于，以重量份数计，包括以下原料，
1-50重量份白茅根、1-50重量份灌木亚菊和/或分枝亚菊、1-50重量份刺柏、1-50重量份烈香杜鹃和1-50重量份水柏枝。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以重量份数计，包括以下原料，
1-5重量份白茅根、20-30重量份灌木亚菊和/或分枝亚菊、10-20重量份刺柏、25-35重量份烈香杜鹃和40-50重量份水柏枝；或，
10-20重量份白茅根、25-35重量份灌木亚菊和/或分枝亚菊、20-30重量份刺柏、40-50重量份烈香杜鹃和1-10重量份水柏枝；或，
15-25重量份白茅根、30-40重量份灌木亚菊和/或分枝亚菊、25-35重量份刺柏、37-45重量份烈香杜鹃和1-10重量份水柏枝；或，
18-25重量份白茅根、35-45重量份灌木亚菊和/或分枝亚菊、32-45重量份刺柏、42-50重量份烈香杜鹃和5-15重量份水柏枝；或，
25-35重量份白茅根、41-48重量份灌木亚菊和/或分枝亚菊、40-48重量份刺柏、1-7重量份烈香杜鹃和12-20重量份水柏枝；或，
30-38重量份白茅根、43-50重量份灌木亚菊和/或分枝亚菊、45-50重量份刺柏、5-13重量份烈香杜鹃和18-26重量份水柏枝；或，
43-50重量份白茅根、10-18重量份灌木亚菊和/或分枝亚菊、2-8重量份刺柏、19-26重量份烈香杜鹃和34-41重量份水柏枝；或，
45-50重量份白茅根、30-35重量份灌木亚菊和/或分枝亚菊、12-18重量份刺柏、18-27重量份烈香杜鹃和1-5重量份水柏枝；或，
6-12重量份白茅根、15-22重量份灌木亚菊和/或分枝亚菊、15-23重量份刺柏、29-35重量份烈香杜鹃和45-50重量份水柏枝；或，
2-8重量份白茅根、15-22重量份灌木亚菊和/或分枝亚菊、21-28重量份刺柏、35-45重量份烈香杜鹃和45-50重量份水柏枝；或，
42-50重量份白茅根、1-5重量份灌木亚菊和/或分枝亚菊、31-39重量份刺柏、40-48重量份烈香杜鹃和19-25重量份水柏枝；或，
2-9重量份白茅根、12-20重量份灌木亚菊和/或分枝亚菊、36-45重量份刺柏、45-50重量份烈香杜鹃和29-35重量份水柏枝。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的原料包括质量比为1:1:1:1:1的白茅根、灌木亚菊和/或分枝亚菊、刺柏、烈香杜鹃和水柏枝。
4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的原料还包括碱性物质；所述碱性物质的用量与剩余原料用量总和的质量比为(2-5)：100；
所述碱性物质为碱花和/或小苏打。
5.一种权利要求1-4任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，将各原料药粉碎、混合，即得。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，将各原料药混合之后还包括发酵的步骤；和/或，
按照常规提取方法提取的步骤；
所述常规提取方法为水提法或醇提法。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在水提过程中，还包括加入碱花和/或小苏打的步骤。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括，各原料药混合后，加入碱花和/或小苏打，回流提取，浓缩后得到浓缩物，干燥，即得。
9.根据权利要求6-8任一项所述的制备方法，其特征在于，所述发酵的温度为30-36℃，时间为1-7天；
所述发酵的发酵菌液的用量为药物组合物原料药总量的2-6wt％，所述发酵菌液中菌种的浓度不低于1×106CFU/ml；
所述发酵菌液的菌种为酵母菌和/或根霉菌。
10.一种药物制剂，其特征在于，采用权利要求1-4任一所述的药物组合物或者权利要求5-9任一所述的制备方法制得的药物组合物为活性组分加入常规辅料按照常规工艺制备得到。
11.根据权利要求10所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为凝胶剂、乳霜剂、片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂、煎膏剂、贴膏剂、栓剂、气雾剂、软膏剂、注射剂、喷剂、搽剂、酊剂、湿敷剂、乳膏剂、糊剂或洗剂；
所述药学上可接受的辅料选自药学上可接受的溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗粘合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂、抗菌剂、高分子骨架材料和成膜材料中的至少一种。
12.权利要求1-4任一所述的药物组合物或者权利要求5-9任一所述的制备方法制得的药物组合物或者权利要求10-11任一所述的药物制剂在制备抗炎药物中的应用。
13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，所述药物组合物或所述药物制剂在制备治疗风湿类风湿性关节炎药物中的应用。
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