CN100427078C - 癸酰乙醛复合物及其药用组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种具有储存稳定性的含癸酰乙醛的复合物及其药用组合物。其技术特点是，该复合物将癸酰乙醛均匀分散至油脂介质中制备而成，复合物中癸酰乙醛质量百分数0.2%～10%，含油脂质量百分数为20%～99.8%。在此浓度范围内，该复合物中癸酰乙醛可保持良好稳定性。将上述复合物加入其他药用辅料进一步可制成软胶囊、滴丸、胶囊、片剂、粉针剂等药用组合物，该药用组合物可长期保存，达到药典有关药物稳定性要求。

Description

癸酰乙醛复合物及其药用组合物

技术领域

本发明涉及含有癸酰乙醛的复合物及其药用组合物及制备方法，尤其涉及具有良好储存稳定性的癸酰乙醛组合物。

背景技术

近年来，滥用抗生素导致细菌耐药性不断增强，同时引起很多不良反应。根据疾病谱的改变，从天然产物中开发广谱抗菌、安全高效的天然抗生素是解决化学抗生素滥用的有效途径。癸酰乙醛(decanoy acetaldehyde，CH₃(CH₂)₈COH₂CHO)是从植物鱼腥草中发现的特征化合物，故又称为鱼腥草素。现代生物化学、药理学的研究证实，癸酰乙醛对卡他球菌、流感杆菌、肺炎球菌、金黄色葡萄球菌等有明显抑制作用，是鱼腥草发挥药效的主要有效成分[吴卫，中草药，2001，32(4)：367-368]。

癸酰乙醛单体化学性质不稳定。已有研究表明，癸酰乙醛在游离状态下不稳定，易氧化聚合而失效，因此癸酰乙醛很难以单体的形式保存[陈目满，中草药通讯，1979，10(5)：18；廖德胜，  赵家振；中国食品添加剂.2002(2)：81-83]。为解决癸酰乙醛的制剂稳定性问题，70年代，国内成功研制其替代化合物“合成鱼腥草素”。合成鱼腥草素是癸酰乙醛的亚硫酸钠加成物，又称鱼腥草素钠，本品可大大改善癸酰乙醛的稳定性[李爽，于庆海，金佩珂，沈阳药科大学学报，1997，14(2)：144-147；TakuoKosug，J.pharm.Sac.Japan，1952，72：1227]。合成鱼腥草素钠是癸酰乙醛替代品，其药效与癸酰乙醛接近，广泛应用于临床。但随着鱼腥草素钠在临床上的广泛使用，也出现了不少不良反应，累及呼吸系统、心血管系统、消化系统、皮肤及附件损害等，过敏性休克占一定比重[王咏梅，王霞，刘伟首都医药，2003，18：31-32]。

鉴于人工合成的合成鱼腥草素钠的不良反应，因此，副作用少、疗效确切的含有癸酰乙醛的中药、天然药物重新受到关注。目前临床上应用的含癸酰乙醛的中药成方制剂主要是鱼腥草注射液，挥发油部分为入药部位。鱼腥草注射液制备工艺采用的水蒸气二次蒸馏制备挥发油，癸酰乙醛因长时间加热氧化降解，甚至检测不到癸酰乙醛的存在。尽管严格控制蒸馏条件，所制得的挥发油中含有少量癸酰乙醛，但在存放过程中极易析出絮状物，影响了制剂的疗效[胡邦华，沈蕴琰，中成药.1989，11(9).-5-6]。

一些新工艺，例如超临界CO₂萃取，因工艺条件温和，可以有效降低癸酰乙醛在提取过程的降解，使鱼腥草挥发油中含有一定浓度的癸酰乙醛[曾虹燕，蒋丽娟，施风姿，植物资源与环境学报.2003，12(2).-10-13]。现有文献只是根据特定条件下的气相色谱采用“面积归一”计算超临界所得鱼腥草挥发油中的癸酰乙醛的相对含量，对癸酰乙醛的均未进行绝对含量的测定，因此所得提取物中癸酰乙醛实际含量并不明确。由于现有文献中鱼腥草超临界萃取挥发油的提取条件有所不同，并且均未涉及提取物中癸酰乙醛的稳定性，因此这些提取物的药用价值并不清晰。

显然，含有癸酰乙醛的药用组合物的储存稳定性问题是制药领域尚待解决的问题，实现癸酰乙醛的储存稳定性(按药典要求，癸酰乙醛的降解速度不高于原始浓度的10％每年)对于扩大本品的临床应用，特别是对于以癸酰乙醛为活性成分的药用植物提取物的临床应用，对于将癸酰乙醛纳入质量体系，提高鱼腥草制剂的质量控制水平，保证制剂的有效性、安全性，具有特别重要的意义。

根据癸酰乙醛易氧化聚合的特点，将癸酰乙醛分散在适当介质中，利用介质的阻滞与隔断作用，减少癸酰乙醛分子间的相互作用，有利于保持癸酰乙醛的稳定性。经过一系列比较研究，本发明人在试验研究中惊奇发现，以一定浓度分散于药用油脂介质中的癸酰乙醛具有良好的稳定性。进一步研究表明，当药用分散介质中存在20％以上的脂肪酸和/或脂肪酸酯时，特别有利于癸酰乙醛的稳定保存；在这样的分散介质中，当癸酰乙醛的质量百分数为在0.2～10％范围内时，其储存稳定性可符合药用制剂的要求(年降解速度不高于10％)。

相应地，采用上述分散介质可以制备适合临床使用的、有良好稳定性的含癸酰乙醛的药用组合物，这些组合物可以是软胶囊、微胶囊、糊精包合物、滴丸等适合挥发油的剂型。这些制剂对于产生新型的鱼腥草药用组合物，对于保证鱼腥草制剂的疗效，扩大其使用范围，将起到积极的推动作用。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种含有较高浓度，并保持具有良好的储存稳定性癸酰乙醛复合物。

本发明的另一个目的是提供含有癸酰乙醛复合物的药物组合物，即药用制剂。

基于发明第一个目的，由于癸酰乙醛在单体状态下不稳定，本发明将癸酰乙醛药学上相容的药用载体混和制成均一复合物，复合物中癸酰乙醛的质量百分数为0.05～40％，优选0.2～10％。所述药用载体中一般为油脂类药用载体，所述癸酰乙醛复合物中含有不低于20％的脂肪酸和/或脂肪酸酯。该复合物在密闭、避光、室温下保存下，一年内癸酰乙醛含量保持在原始含量的90％以上，达到了药典规定的稳定性储存要求。

所述复合物中的癸酰乙醛可以是合成癸酰乙醛，其可以通过癸酰乙醛亚硫酸钠(合成鱼腥草素)在碱性条件下脱亚硫酸基而获得；也可以从含有癸酰乙醛的植物山苍子、鱼腥草中提取，优选鱼腥草药材。

从中药鱼腥草中提取癸酰乙醛的方法有水蒸气蒸馏法、有机溶剂萃取、超临界CO₂萃取等方法。癸酰乙醛在加热等剧烈条件下容易被破坏，优选超临界CO₂萃取法提取。

所述鱼腥草药材可以是新鲜鱼腥草，也可以是鱼腥草干品，还可以是粒度在20～80目之间的鱼腥草药材粉末。

癸酰乙醛复合物中的脂肪酸和/或脂肪酸酯可来源于药用载体，也可以来源于含癸酰乙醛的药用植物提取物；

所述药用载体，可以是大豆油、油菜籽油、花生油、玉米油等液态植物油，也可以是猪油、牛油等动物性固态油脂，还可以是单硬脂酸脂、蓖麻油脂肪酸、棕榈油脂肪酸等油脂类化学物，以及它们的混合物。

本发明的另一个方面，是将所述癸酰乙醛的复合物制备成可临床使用的药用组合物，该组合物可以是软胶囊，该软胶囊以癸酰乙醛复合物为内容物，明胶、、水为囊材，经旋转压模制备而成。

所述药用组合物可以是滴丸制剂，该滴丸制剂由含癸酰乙醛复合物与聚乙二醇6000混和制成。

该组合物可以是含癸酰乙醛的复合物与β-环糊精搅拌包合而成的β-环糊精包合物，并以此为原料的颗粒剂、胶囊、片剂、粉针剂、栓剂等制剂。

所述药用组合物也可以是微胶囊，该微胶囊是以癸酰乙醛复合物为芯材，阿拉伯胶与麦芽糊精为壁材，混匀后经喷雾干燥的产物。并以此为原料的颗粒剂、胶囊、片剂、粉针剂、栓剂等制剂。

本发明是通过以下实验方案实现的：

1、化学转化制备癸酰乙醛并考察其储存稳定性

将鱼腥草素钠在0.05～0.1mol/L NaOH溶液中水解。转化为癸酰乙醛后，迅速用植物油萃取，配制成0.05％～40％浓度的癸酰乙醛植物油溶液。

按药典稳定性实验要求，分别进行影响因素试验、长期稳定性试验的研究。影响因素实验通过测定0、2、5、8、10天内癸酰乙醛的浓度变化，考察温度、光照、湿度等因素对癸酰乙醛稳定性的影响。长期稳定性实验将样品在实际储存条件25±2℃，相对湿度60±5％条件下放置12个月，分别于0、3、6、9、12个月取样，测定癸酰乙醛含量，考察癸酰乙醛的长期稳定性。

2、含癸酰乙醛的鱼腥草提取物制备及其储存稳定性考察

含癸酰乙醛的鱼腥草提取物制备：将鱼腥草药材用粉碎机打碎后过筛，粒度在20～80目之间。采用水蒸气蒸馏、溶剂提取、超临界CO₂萃取方法制备。

水蒸气蒸馏：将鱼腥草药材1kg置入挥发油提取器的磨口瓶中，按药典法连续蒸馏5小时，然后停止加热，冷却后放水，收集蒸馏液表面的油状物，呈橙黄色透明状，有特殊芳香味。

有机溶剂提取法：将将鱼腥草药材1kg置入烧瓶中，正己烷作为溶剂，回流提取8h，减压蒸馏除去溶剂，得到浅黄色油状物。

超临界CO₂萃取：将鱼腥草药材放入超临界流体萃取器中，调节流体流量20～50Kg/h，在设定的温度35～65℃、压力15～30MPa下静态萃取0～1h、动态萃取0.5～3h。在分离压力0～10MPa，分离温度40～80℃下，含有癸酰乙醛的萃取物从SC-CO₂中析出，由分离器下部阀门放出，用接受瓶接受。CO₂变为气体，通过湿式流量计计量后循环使用。

含癸酰乙醛的鱼腥草提取物经进一步纯化后，按与植物油比例为1∶0～1∶199的比例(质量比)混溶，将含癸酰乙醛的复合物在接近药物的实际储存条件温度25±2℃，湿度60±10％的密闭容器中放置12个月，于0、3、6、9、12个月取样，测定癸酰乙醛含量，考察长期保存下含癸酰乙醛的复合物体稳定性。

3、含癸酰乙醛的药用组合物的制备

软胶囊制备：取明胶、保湿剂、防腐剂羟苯乙酯、色素亮蓝、去离子水按2∶1∶1(质量比，下同)，混合，加热至70～80℃溶解，制成胶液。另取鱼腥草挥发油分别按1∶2、1∶5、1∶10、1∶15的比例加入大豆油，充分搅匀，与已经制好的胶液装入自动旋转轧囊机中，温度控制在40～50℃，压制出每囊含100mg药液油的软胶囊。

滴丸的制备：取含癸酰乙醛组合物与大豆油以1∶9稀释，按1∶5、1∶8，1∶10、1∶15的比例加入聚乙二醇6000，置水浴上加热至55～60℃，药料通过2.0mm～4.0mm内径/2.6mm～6.8mm外径的滴头，以每分钟20～40滴·min-1的滴速滴入用作冷凝液的液体石蜡中，冷凝温度5～10℃，成形后将丸取出以吸水纸吸去丸表面的液状石蜡。

β-环糊精包合物制备：称取适量β-环糊精，按30∶1的比例蒸馏水加热至70℃溶解。另取鱼腥草挥发油与大豆油以1∶10(质量比)稀释，按1∶2、1∶4、1∶6、1∶9比例后加入β-环糊精饱和溶液中，包合温度为70℃，搅拌90min。

微胶囊制备：按阿拉伯胶与麦芽糊精质量比为1∶1、1∶1.5、1∶2、1∶2.5、1∶3复配为壁材材料，恒温静置2h后，另取含癸酰乙醛的组合物为芯材，按与壁材质量1∶1、1∶1.5、1∶2、1∶2.5比例确定芯材质量，将壁材芯材混和为料液，再按料液与蒸馏水质量比为1∶4、3∶7、2∶3、1∶1确加入蒸馏水加热至60℃混匀。将混合料液在50℃、20MPa的压力下均质2次。混合液进行喷雾干燥，条件是进风温度为150℃，出风温度为45℃，离心机转速8000r/min。喷雾干燥的产品过80目筛。

4、含癸酰乙醛的药用组合物稳定性研究

将含癸酰乙醛的制备的药用组合物在接近药物的实际储存条件温度25±2℃，湿度60±10％的密闭容器中放置12个月，于0、3、6、9、12个月取样，测定癸酰乙醛含量，考察含癸酰乙醛的药用组合物的长期稳定性。

5、癸酰乙醛及鱼腥草的中间体(提取物)分析

癸酰乙醛与鱼腥草中间体分析采用气相色谱法分析。色谱条件为色谱柱：HP-5 MS，石英毛细管柱(30m×250μm×0.25μm)；气化室温度：280℃；质谱检测器：离子源温度230℃；四极杆温度150℃；柱温(程序升温)：80℃(1min)→(12℃/min)→280℃(15min)；分流比1∶100；载气：He(99.999％)，流量：1.5ml/min；癸酰乙醛、甲基正壬酮及其它组分的定性分析采用Nist 98ms Library谱库检索结合质谱裂解规律确认。

由于癸酰乙醛性质不稳定，对照品较难保存，因此癸酰乙醛的定量上采取有效碳原子方法定量，利用同系物甲基正壬酮作为对照品。

有效碳原子分析具体方法为：在分析同类型化合物的混合物而无标准样品时，可用下述的有效碳数响应规律公式来计算相对质量响应值(RWRi/s)：

以甲基正壬酮(s)为参照物，计算癸酰乙醛含量：

甲基正壬酮(s)有效碳原子数：∑n_s＝10+0-1＝9

癸酰乙醛(i)有效碳原子数：  ∑n_i＝10+0+0-2＝8

癸酰乙醛的相对质量响应值(RWR_i/s)：

${\mathrm{RWR}}_{i/s}=\frac{\mathrm{\Σ}{n}_i}{\mathrm{\Σ}{n}_s}\×\frac{M_s}{M_i}=\frac{8}{9}\×\frac{170}{198}=0.76$

其中：Ms-甲基正壬酮分子量，M_i-癸酰乙醛分子量

又由癸酰乙醛的相对质量响应值定义，可得：

${\mathrm{RWR}}_{i/s}=s=\frac{s_i}{s_s}=\frac{f_s}{f_i}=\frac{\frac{m_s}{A_s}}{\frac{m_i}{A_i}}=0.76$

即： $f_i=\frac{\frac{m_s}{A_s}}{\frac{m_i}{A_i}}=0.76\×\frac{\frac{m_i}{A_i}}{\frac{m_s}{A_s}}=\frac{f_s}{0.76}$

其中：RWR_i/s-癸酰乙醛的相对质量响应值，f_i-癸酰乙醛的校正因子，； $f_i=\frac{m_i}{A_i}$

f_s-甲基正壬酮的校正因子，； $f_s=\frac{m_s}{A_s}$

A_i-癸酰乙醛的峰面积；A_s-甲基正壬酮的峰面积；

m_i-癸酰乙醛的质量(或浓度)；m_s-甲基正壬酮的质量(或浓度)。

在相同色谱条件测定甲基正壬酮的校正因子，可由下式求癸酰乙醛质量(或浓度)：

m_i＝f_i×A_i

由下式进一步求萃取物中百分含量：

$c=\frac{m_{i}V}{m}\×100\%$

其中：m-取物质量，mg或mg/ml。

C-萃取物中癸酰乙醛百分含量，％。

V-样品溶液体积，ml。

本发明的积极效果：

(1)首次发现癸酰乙醛以一定浓度分散于油脂介质中可以实现其储存稳定性，解决了癸酰乙醛难以单体形式保存的难题。稳定化方法简单有效，为制备癸酰乙醛药用组合物创造了条件。

(2)作为分散介质优选油脂类药用载体，所得癸酰乙醛复合物中一般含有不低于20％的脂肪酸和/或脂肪酸酯；这些脂肪酸和/或脂肪酸酯可以来源于药用载体，也可以来源于鱼腥草提取物，因此可以方便地通过油脂的调配来控制癸酰乙醛含量，从而保持组合物稳定性。

(3)将含有癸酰乙醛的复合物，制备为软胶囊、滴丸、微胶囊、环糊精包合物等适合脂溶性物质的药用组合物，增加了鱼腥草制剂的种类。所制备的药用组合物中癸酰乙醛保持长期稳定性，使癸酰乙醛的临床应用提供了可能，为保证中药鱼腥草的疗效，进一步提高中药鱼腥草的临床应用价值创造了条件。

为了更好地理解发明的实质，下面用实施例来详细说明本发明的技术内容，但本发明的内容并不局限于此。

附图说明

图1是本发明超临界CO₂萃取装置流程图。

图2是癸酰乙醛在不同分散介质的稳定性癸酰乙醛含量变化与时间的关系图。

图3是60℃下癸酰乙醛稳定性影响因素试验癸酰乙醛含量变化与时间的关系图。

图4是相对湿度90％下癸酰乙醛稳定性影响因素试验癸酰乙醛含量变化与时间的关系图。

图5是相对湿度75％下癸酰乙醛稳定性影响因素试验癸酰乙醛含量变化与时间的关系图。

图6是光照下癸酰乙醛稳定性试验影响因素癸酰乙醛含量变化与时间的关系图。

图7是癸酰乙醛长期稳定性试验癸酰乙醛含量变化与时间的关系图。

图8是癸酰乙醛在天然油脂介质中癸酰乙醛含量变化与时间的关系图。

图9是癸酰乙醛在油脂试剂介质中癸酰乙醛含量变化与时间的关系图。

图10是癸酰乙醛在混合油脂介质中癸酰乙醛含量变化与时间的关系图。

图11是不同方法制备的鱼腥草提取物中癸酰乙醛的稳定性试验癸酰乙醛含量变化与时间的关系图。

图12是不同方法制备的鱼腥草复合物中癸酰乙醛的稳定性试验癸酰乙醛含量变化与时间的关系图。

图13是超临界CO₂萃取制备的鱼腥草复合物中癸酰乙醛长期稳定性试验癸酰乙醛含量变化与时间的关系图。

图14是鱼腥草药用组合物中癸酰乙醛长期稳定性试验癸酰乙醛含量变化与时间的关系。

图1中：1.CO₂钢瓶、2.过滤器、3.冷机、4.高压计量泵、5.换热器、6.萃取器、7.分离器、8.分离器、9.转子流量计、10.累积流量计。

具体实施方式

实施例1鱼腥草素钠转化制备癸酰乙醛

本例研究从鱼腥草素钠转化癸酰乙醛的途径与制备方法。称取鱼腥草素钠在5～50g置于具塞烧瓶中，加入5～50ml大豆油，逐滴加入1～10mol/LNaOH 5～50mL，使癸酰乙醛亚硫酸钠分解转化为癸酰乙醛，反应式如下：

CH₃-(CH₂)₈-CO-CH₂-CH(OH)SO₃Na+NaOH→CH₃-(CH₂)₈-CO-CH₂-CHO+Na₂SO₃+H₂O

轻轻振摇，在暗处反应1h，转移到分液漏斗中，分离油层。再用大豆油分次提取两次，每次10ml，合并大豆油。制得的癸酰乙醛含量在80～99.5％之间，癸酰乙醛亚硫酸钠转化率在30～75％之间。

实施例2  不同分散介质对癸酰乙醛稳定性的影响

本例按《中国药典》2000年版二部附录药物稳定性试验指导原则，考察极端条件下，分散介质对癸酰乙醛稳定性的影响。将实施例1制备的癸酰乙醛溶于正己烷、氯仿、乙醇、大豆油等不同介质中，控制癸酰乙醛含量为2％，置于样品瓶中，照度为4500LX的光源下放置10天，按第0、2、5、8、10天取样，测定癸酰乙醛含量。癸酰乙醛含量变化与时间的关系如图2。

本例说明，癸酰乙醛在化学溶剂中极不稳定，在放置过程中析出絮状物，验证了癸酰乙醛单体容易聚合的现象。而与化学溶剂不同，癸酰乙醛却能在大豆油介质中保持稳定，在光催化的条件下，癸酰乙醛的含量保持在原有浓度的95％左右。其原因可能是大豆油的主要成分是油酸及其酯类混合物，分子量相对较高，癸酰乙醛分散在大分子的油脂分子之间，由于溶剂化效应与溶剂阻滞现象，可以减少了癸酰乙醛分子间的相互作用力，以及癸酰乙醛与氧化性物质之间的相互作用，进而使癸酰乙醛能保持稳定。

实施例3温度对癸酰乙醛稳定性的影响

本例按《中国药典》2000年版二部附录药物稳定性试验指导原则，进行稳定性因素实验，首先考察温度对癸酰乙醛稳定性的影响。将制备的癸酰乙醛溶于不同体积的大豆油中，具体浓度为0.05％、0.1％、0.2％、1.0％、2.0％、5.0％、10％、20％、40％，置于样品瓶中，于60±2℃的烘箱中放置10天，按第0、2、5、8、10天取样，测定癸酰乙醛含量。癸酰乙醛含量变化与时间的关系如图3。

本例说明，癸酰乙醛在高温下在0.2～10.0％浓度范围内保持基本稳定(保持率在90％左右)。经质谱分析，不同浓度癸酰乙醛生成产物和转化途径不尽相同，较小浓度的癸酰乙醛转化方式主要为降解成甲基正壬酮，而浓度较高的癸酰乙醛，其转化途径主要为聚合，是造成癸酰乙醛不够稳定的重要原因。

实施例3空气湿度对癸酰乙醛稳定性的影响

本例按《中国药典》2000年版二部附录药物稳定性试验指导原则，进行稳定性因素实验，考察空气湿度对癸酰乙醛稳定性的影响。将制备的癸酰乙醛溶于不同体积的大豆油中，配成0.05％～40％浓度，置于样品瓶中，分别置于相对湿度92.5％(饱和KNO₃溶液)和相对湿度75％(饱和NaCl溶液)环境中放置10天，按第0、2、5、8、10天取样，测定癸酰乙醛含量。癸酰乙醛含量变化与时间的关系如图4、图5。

本例说明，癸酰乙醛在75％湿度下0.2～10.0％浓度范围内保持稳定(保持率在95％以上)，稳定，90％湿度下在保持基本稳定(保持率率在90％左右)。这表明湿度对癸酰乙醛稳定性的有一定影响，这是因为少量水分促使癸酰乙醛水解的缘故。

实施例4光照对癸酰乙醛稳定性的影响

本例按《中国药典》2000年版二部附录药物稳定性试验指导原则，进行稳定性因素实验，考察光照对癸酰乙醛稳定性的影响。将制备的癸酰乙醛溶于不同体积的大豆油中，配成0.05％～40％浓度，置于样品瓶中，分别置于照度为4500LX的光源下放置10天，按第0、2、5、8、10天取样，测定癸酰乙醛含量。癸酰乙醛含量变化与时间的关系如图6。

本例说明，癸酰乙醛对光比较敏感，但在0.2～10.0％浓度范围内仍能保持相对稳定。实施例2～实施例5说明，在不同光照、温度、湿度下，癸酰乙醛的稳定性均保持相同关系：即与浓度密切相关，并存在稳定浓度范围。

实施例5癸酰乙醛的长期稳定性

本例按《中国药典》2000年版二部附录药物稳定性试验指导原则，进行长期稳定性实验，考察时间对癸酰乙醛稳定性的影响。将制备的癸酰乙醛溶于不同体积的大豆油中，配成0.2～10.0％浓度，置于样品瓶中，在接近药物的实际储存条件温度25±2℃，湿度60±10％的密闭容器中放置12个月，于0、3、6、9、12个月取样，测定癸酰乙醛含量。癸酰乙醛含量变化与时间的关系如图7。

本例进一步确认，在0.2～10.0％浓度范围内，癸酰乙醛能长时间保持相对稳定，这为制备含有高稳定性癸酰乙醛的中间体提供了依据。

实施例6天然油脂介质对癸酰乙醛长期稳定性影响

本例考察以天然油脂作为分散介质对癸酰乙醛稳定性的影响。将制备的癸酰乙醛溶于大豆油、油菜籽油、花生油、玉米油等植物油中，将猪油、牛油动物性油脂，加热熔化，使癸酰乙醛均匀分散在油脂介质中，控制癸酰乙醛的含量为2.0％，置于样品瓶中，分别于温度25±2℃，湿度60±10％的密闭容器中放置12个月，于0、3、6、9、12个月取样，测定癸酰乙醛含量。癸酰乙醛含量变化与时间的关系如图8。

本例说明，癸酰乙醛在天然油溶性介质中能保持相似的储存稳定性(保持率在90％左右)，植物油脂为介质对癸酰乙醛的稳定性要略好于动物性油脂，其原因可能是因为植物油为液态油脂，动物油为固态油脂，癸酰乙醛在液态油脂的分散性更均匀一些的缘故。

实施例7油脂化学物对癸酰乙醛长期稳定性影响

本例考察以油脂类化学物作为分散介质对癸酰乙醛稳定性的影响。将制备的癸酰乙醛溶于蓖麻油脂肪酸、棕榈酸酯、单硬脂酸脂等油脂溶剂中，加热熔化，使癸酰乙醛均匀分散在油脂介质中，其中控制癸酰乙醛的含量为2.0％，置于样品瓶中，分别于温度25±2℃，湿度60±10％的密闭容器中放置12个月，于0、3、6、9、12个月取样，测定癸酰乙醛含量。癸酰乙醛含量变化与时间的关系如图9。

本例说明，癸酰乙醛在油脂类化学试剂中仍能保持稳定性。

实施例8混和油脂对癸酰乙醛长期稳定性影响

本例考察以混合油脂作为分散介质对癸酰乙醛稳定性的影响。将制备的癸酰乙醛溶于大豆油-菜籽油(质量比1∶1)的植物混和油脂、猪油-牛油(质量比1∶1)混和动物油脂、棕榈酸酯-单硬脂酸脂(质量比1∶1)的混和油脂溶剂、大豆油-猪油-单硬脂酸脂(质量比1∶1∶1)的混和油脂中，加热熔化，使癸酰乙醛均匀分散在油脂介质中，其中控制癸酰乙醛的含量为2.0％，置于样品瓶中，分别于温度25±2℃，湿度60±10％的密闭容器中放置12个月，于0、3、6、9、12个月取样，测定癸酰乙醛含量。癸酰乙醛含量变化与时间的关系如图10。

本例说明，癸酰乙醛在天然油脂、动物油脂、油脂类试剂的随机混和介质中均能保持稳定。实施例6～7例说明，癸酰乙醛的稳定性与油脂种类、物理状态、化学成分的关系不大，在各种类型的油脂介质中均保持稳定性。在所试油脂中，大豆油为制剂常用介质，优选大豆油作为癸酰乙醛保存介质。

实施例9含癸酰乙醛的中药鱼腥草提取物的制备

本例考察了三种从中药鱼腥草中制备含癸酰乙醛的提取物的方法。称取20～40目的鱼腥草药材，分别采取水蒸气蒸馏、正己烷回流提取、超临界CO₂萃取制备挥发油。正己烷回流提取的条件正己烷用量为药材的5～20倍量，回流次数为1～4次，回流时间为4～8h。超临界CO₂萃取条件为萃取压力15～30Mpa，萃取温度35℃～65℃，CO₂流量为20～50Kg/h，分离压力为0～10MPa，分离温度40～60℃。萃取时间0.5～4h。三种工艺制备含癸酰乙醛的挥发油结果如表1。

表1三种工艺制备含癸酰乙醛的挥发油结果

本例说明，在严格控制水蒸气蒸馏和溶剂萃取的工艺条件下，三种方法所制得的挥发油均含有少量的癸酰乙醛。相比于水蒸气蒸馏和溶剂萃取工艺，超临界CO₂萃取鱼腥草挥发油，产率大大提高，且保留了较高含量的特征成分癸酰乙醛，萃取物满足制剂要求，可直接作为制剂的中间体，为大规模的生产制备创造了条件。

实施例10含癸酰乙醛的鱼腥草提取物稳定性

本例按《中国药典》2000年版二部附录药物稳定性试验指导原则，考察极端条件下由实施例9制备的癸酰乙醛的提取物的稳定性。将中药鱼腥草提取物，置于样品瓶中，置于照度为4500LX的光源下放置10天，按第0、2、5、8、10天取样，测定癸酰乙醛含量。癸酰乙醛含量变化与时间的关系如图11。

本例说明，超临界CO₂萃取的挥发油中癸酰乙醛保持稳定，而水蒸气制备、溶剂萃取的挥发油中癸酰乙醛不稳定，证实了鱼腥草注射液中癸酰乙醛检测不出的现象。值得注意的是，三种方法制备的癸酰乙醛在提取物中的质量百分数都在癸酰乙醛的稳定浓度范围之内，而只有超临界CO₂萃取的挥发油中癸酰乙醛保持稳定。进一步对三种挥发油的成分进行研究发现，水蒸气蒸馏的挥发油成分主要为萜类、醛酮类等小分子成分，几乎不含长链脂肪酸及其酯类，溶剂萃取挥发油与水蒸气挥发油的成分相近，含有少量的十二酸、十六酸等中短链脂肪酸，含量在10％左右，而超临界CO₂萃取的挥发油中含有大量的长链脂肪酸及其酯类，主要有十六酸、油酸、亚油酸等，含量占整个挥发油的20％以上，癸酰乙醛与这些天然油脂混溶，保持了较好的稳定性。

实施例11含癸酰乙醛的鱼腥草复合物稳定性

本例按《中国药典》2000年版二部附录药物稳定性试验指导原则，考察极端条件下，由实施例9制备的癸酰乙醛的提取物分散在油脂介质中的稳定性。将制备的含癸酰乙醛的中药鱼腥草提取物，与大豆油按1∶1的质量比混和，置于样品瓶中，置于照度为4500LX的光源下放置10天，按第0、2、5、8、10天取样，测定癸酰乙醛含量。癸酰乙醛含量变化与时间的关系如图12。

本例说明，水蒸气蒸馏、溶剂萃取的鱼腥草提取物中的癸酰乙醛分散在油脂介质中可变得稳定。实施例10、11进一步证实了油脂作为分散介质对癸酰乙醛稳定性的重要作用，另一个角度说明含有癸酰乙醛的复合物中的油脂可以是添加的，也可以是提取物中本身存在的，复合物中油脂的质量百分数不少于20％。

实施例12含癸酰乙醛复合物的长期稳定性

本例考察由超临界萃取的癸酰乙醛与油脂复合物的长期稳定性与稳定浓度范围。将超临界制备的鱼腥草提取物进一步纯化，其中的癸酰乙醛含量达到20％。称取适量提取物置于样品瓶中，按一定比例(质量比)加入大豆油，使复合物中癸酰乙醛含量为0.1％、0.2％、1.0％、2.0％、5.0％、10.0％、20.0％，在接近药物的实际储存条件温度25±2℃，湿度60±10％的密闭容器中放置12个月，于0、3、6、9、12个月取样，测定癸酰乙醛含量。考察长期保存下含癸酰乙醛的复合物的稳定性，癸酰乙醛含量变化与时间关系如图13。

本例表明，含0.2～10.0％癸酰乙醛的鱼腥草复合物能在较长时间内保持稳定，这与癸酰乙醛-植物油体系稳定浓度范围基本一致。由于超临界CO₂制备的鱼腥草中间体所含的癸酰乙醛浓度较高，可以通过添加大豆油来控制提取物中癸酰乙醛的浓度，这种浓度可调的癸酰乙醛组合物，不仅包含了较高稳定性的癸酰乙醛，而且可以为药用组合物的制备提供了合格的中间体。

实施例13含癸酰乙醛复合物的软胶囊的制备

本例将含癸酰乙醛的复合物进一步制成软胶囊形式的药用组合物。明胶液的制备：取明胶、保湿剂、防腐剂羟苯乙酯、色素亮蓝、去离子水按2∶1∶1(质量比)，混合，加热至70～80℃溶解，制成胶液。

内容物制备：取鱼腥草挥发油分别按1∶2、1∶5、1∶10、1∶15的比例加入大豆油，充分搅匀。

软胶囊制备：将过滤后的胶液压入到制囊机中，调节油轴和鼓轮，使压制成的胶带厚度0.3mm，内容物由贮液槽流经填充泵，进入滚模中填充至胶带中，经滚模旋压制成椭圆型软胶囊，温度控制在40～50℃，压制出每囊含100mg药液油的软胶囊。鱼腥草组合物与大豆油优选比例为1∶10，得到鱼腥草软胶囊1000粒。

实施例14含癸酰乙醛复合物的滴丸制备

本例将含癸酰乙醛的复合物进一步制成滴丸形式的药用组合物。取鱼腥草挥发油与大豆油以1∶10(质量比)稀释，按1∶5、1∶8，1∶10、1∶15的比例加入聚乙二醇6000置水浴上加热至55～60℃，充分搅拌至成透明液体，倾人保温滴制器中，保持温度在60～80℃。药料通过2.0mm～4.0mm内径/2.6mm～6.8外径的滴头，以每分钟20～40滴·min^-1的滴速滴入用用作冷凝液的液体石蜡中，冷凝温度5～10℃，成形后将丸取出以吸水纸吸去丸表面的液状石蜡，即得白色半透明的圆珠形滴丸。优选条件为：含癸酰乙醛的复合物与聚乙二醇的质量比为1∶10，药液温度70℃，滴头2.0mm/2.6mm，滴速20滴·min^-1，冷凝温度10℃。

实施例15含癸酰乙醛复合物的β-环糊精包合物制备

本例将含癸酰乙醛的复合物进一步制成β-环糊精包合物形式的药用组合物。称取β-环糊精适量，按30∶1的比例蒸馏水，用电动搅拌机搅，并加热至70℃左右，使β-环糊精溶解，制成饱和溶液，降温至55～60℃并保温。另取鱼腥草挥发油与大豆油以1∶10(质量比)稀释，按1∶2，1∶4、1∶6、1∶9比例后加入β-环糊精饱和溶液中，搅拌90min，包合温度为70℃。含癸酰乙醛的组合物与β-环糊精溶液优选比例为1∶6，包合物40～50℃真空干燥至恒重。

实施例16含癸酰乙醛的微胶囊制备

本例将含癸酰乙醛的复合物进一步制成微胶囊形式的药用组合物。按阿拉伯胶与麦芽糊精的质量比为1∶1、1∶1.5、1∶2、1∶2.5、1∶3比例复配为壁材材料，恒温静置2h后，另取鱼腥草挥发油与大豆油以1∶10稀释，按与壁材质量比为1∶1、1∶1.5、1∶2、1∶2.5比例确定芯材质量，再按料液重(芯材与壁材质量之和)与蒸馏水比例(质量比)为1∶4、3∶7、2∶3、1∶1确定蒸馏水质量。具体方法为在烧杯中加适量水，并加热至60℃，然后按比例称取原料，先加入少量吐温80乳化剂，待其溶解后再加入壁材，壁材溶解后加入癸酰乙醛组合物，最后加水定量至900g。将混合料液在50℃，20MPa的压力下均质2次。混合液进行喷雾干燥，条件是进风温度为150℃，出风温度为45℃，离心机转速8000r/min。喷雾干燥的产品过80目筛，可得均匀的粉状微胶囊产品。优选壁材组合为阿拉伯胶：麦芽糊精的质量比为1∶1.5、壁芯质量比为1∶1.5，料液浓度为40％，乳化剂用量0.3％。

实施例17含癸酰乙醛复合物的药用组合物稳定性考察

本例考察实施例～所制备的将含癸酰乙醛的药用组合物的长期稳定性。制备的在接近药物的实际储存条件温度25±2℃，湿度60±10％的密闭容器中放置12个月，于0、3、6、9、12个月取样，测定癸酰乙醛含量。癸酰乙醛含量变化与时间的关系如图14。

实验结果表明，含癸酰乙醛的制备的药用组合物保持长期储存稳定性，符合药品稳定性的要求。药用组合物的稳定性顺序，软胶囊＞微胶囊＞β-环糊精包合物＞滴丸，同时药用组合物的稳定性要高于同浓度的含癸酰乙醛的组合物，原因是经过制剂后，癸酰乙醛被包合，分散度增大，防止挥发性成分的挥逸，减少光、氧、水分等因素对癸酰乙醛的影响，提高了组合物的稳定性。

Claims (11)

1.一种癸酰乙醛复合物，其特征为：含有质量百分数为0.2％～10％的癸酰乙醛；其余为药学上可接受的油脂类载体，所述的复合物是油状的。

2.权利要求1所述的癸酰乙醛复合物，其特征为：所述的油脂类载体为药学上可接受的天然、合成油脂或其混合物。

3.权利要求2所述癸酰乙醛的复合物，其特征为：所述的天然油脂是动植物油脂。

4.权利要求3所述癸酰乙醛的复合物，其特征为：所述的天然植物油脂是大豆油/油菜籽油/花生油/玉米油之一或其混合物。

5.权利要求3所述癸酰乙醛的复合物，其特征为：所述的天然动物油脂是猪油/牛油之一或其混合物。

6.权利要求2所述癸酰乙醛的复合物，其特征为：所述合成油脂是单硬脂酸脂或蓖麻油脂肪酸或棕榈油脂肪酸。

7.一种含癸酰乙醛的药用组合物，该组合物含权利要求1所述的复合物。

8.如权利要求7所述的药用组合物，其特征是：该组合物是软胶囊。

9.如权利要求7所述的药用组合物，其特征是：该组合物是滴丸。

10.如权利要求7所述的药用组合物，其特征是：该药用组合物为β-环糊精的包合物，以及由该组合物进一步与药用辅料制成的组合物。

11.如权利要求7所述的药用组合物，其特征是：该药用组合物为微胶囊，以及由该组合物进一步与药用辅料制成的组合物。

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